RS57778B1 - Inhibitori crevnog transportera žučne kiseline (ibat) za lečenje bolesti jetre - Google Patents

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

[0001] Crevni transporter želudačne kiseline (IBAT) je glavni mehanizam za ponovnu apsorpciju želudačnih kiselina iz gastrintestinalnog (GI) trakta. Delimična ili puna blokada tog mehanizma će kao rezultat imati manju koncentraciju želudačnih kiselina u zidu tankog creva, portalnoj veni jetre, parenhimskom tkivu jetre, žučnom vodu unutar jetre, žučnom vodu izvan jetre, uključujući žučnu kesu.

[0002] Bolesti koje mogu napredovati usled delimične ili potpune blokade mehanizma crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) mogu da budu one koje imaju bilo primarni patofiziološki nedostatak, što prouzrokuje ili ima simptome previše visoke koncentracije žučnih kiselina u serumu i u gornjim organima. WO 2008/058630 opisuje dejstvo izvesnog crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) kod lečenja bolesti jetre koje se odnose na poremećaje masnoće.

[0003] WO 2004/089350 opisuje upotrebu inhibitora crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) kod lečenja konstipacije.

[0004] EP 1535913 opisuje upotrebu derivata 1,4-benzotiazepina kao inhibitora crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) za lečenje hiperlipidemije, holestazom prouzrokovane hepatopatije, gojaznost, masne jetra i steatohepatitisa.

[0005] WO 03/106482 i WO 03/022286 opisuju izvesne derivate 1,5-benzotiazepina i 1,2,5-benzotiadiazepina kao inhibitore crevnog transportera žučne kiseline (IBAT), koji su korisni za lečenje hiperlipidemije.

[0006] Angulo (Curr. Gastroenterol. Rep.2002, vol.4, pp.37-44) opisuje upotrebu ursodezoksiholne kiseline kod pacijenata sa oboljenjem jetre.

[0007] Evropsko udruženje za proučavanje jetre (European Association for the Study of the Liver (EASL)) je objavilo Vodič za kliničku praku za upravljanje holestatičnim oboljenjima jetre u J. Hepatol.2009, vol.51, pp.237-267.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0008] Ovaj pronalazak u vezi sa specifičnim inhibitorom crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0009] Ovaj pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima, Ovde su opisana inhibitorna jedinjenja crevnog transportera žučne kiseline iz formule (I):

pri čemu:

M je CH2, NH

Jedan od R<1>i R<2>je izabran iz vodonika ili C1-6alkil i drugi je izabran iz C1-6alkila;

R<x>i R<y>je nezavisno izabran iz vodonika, hidroksi, amino, merkapto, C1-6alkil, C1-6alkoksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2 R<z>je izabran iz halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, k arbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil i N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil;

v je 0-5;

jedan od R<4>i R<5>je grupa iz formule (IA):

R<3>i R<6>i drugi od R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C1-4alkanoil, C1-4alkanoiloksi, N-(C1-4alkil)amino, N,N-(C1-4alkil)2amino, C1-4alkanoilamino, N-(C1-4alkil)karbamoil, N,N-(C1-4alkil)2karbamoil, C1-4alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2, C1-4alkoksikarbonil, N-(C1-4alkil)sulfamoil i N,N-(C1-4alkil)2sulfamoil; pri čemu R<3>i R<6>i drugi od R<4>i R<5>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<16>;

X je -O-, -N(R<a>)-, -S(O)b- ili -CH(R<a>)-; pri čemu R<a>je vodonik ili C1-6alkil i b je 0-2;

Prsten A je aril ili heteroaril; pri čemu Prsten A je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<17>;

R<7>je vodonik, C1-4alkil, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R<7>je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<18>;

R<8>je vodonik ili C1-4alkil;

R<9>je vodonik ili C1-4alkil;

R<10>je vodonik, C1-4alkil, karbociklil ili heterociklil; pri čemu R<10>je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<19>;

R<11>je karboksi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR<c>)(OR<d>), -P(O)(OH)(OR<c>), -P(O)(OH)(R<d>) ili -P(O)(OR<c>)(R<d>) pri čemu R<c>i R<d>su nezavisno izabrani iz C1-6alkil; ili R<11>je grupa iz formule (IB) ili (IC):

pri čemu:

Y je -N(R<n>)-, -N(R<n>)C(O)-, -N(R<n>)C(O)(CR<s>R<t>)vN(R<n>)C(O)-, -O-, i -S(O)a-; pri čemu a je 0-2, v je 1-2, R<s>i R<t>su nezavisno izabrani iz vodonika ili C1-4alkila opciono supstituisani putem R<26>i R<n>je vodonik ili C1-4alkil;

R<12>je vodonik ili C1-4alkil;

R<13>i R<14>su nezavisno izabrani iz vodonik, C1-4alkil, karbociklil ili heterociklil; i pri čemu q je 0, R<14>može dodatno biti izabran iz hidroksi pri čemu R<13>i R<14>može biti nezavisno opciono supstituisan putemjednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>;

R<15>je karboksi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR<e>)(OR<f>), -P(O)(OH)(OR<e>), -P(O)(OH)(R<e>) ili -P(O)(OR<e>)(R<f>) pri čemu R<e>i R<f>su nezavisno izabrani iz C1-6alkil; p je 1-3; pri čemu vrednosti za R<13>mogu biti iste ili različite;

q je 0-1;

r je 0-3; pri čemu vrednosti za R<14>mogu biti iste ili različite;

m je 0-2; pri čemu vrednosti za R<10>mogu biti iste ili različite;

n je 1-3; pri čemu vrednosti za R<7>mogu biti iste ili različite;

Prsten B je azotom spojen heterociklil supstituisan na uljeniku jednom grupom izabranom iz R<23>, i opciono i dodatno supstituisan na ugljenim putem jednog ili više R<24>; i pri čemu ako pomenuti azotom povezan heterociklil sadrži -NH- deo, da azot može da bude opciono supstituisan putem grupe izabrane iz R<25>;

R<16>, R<17>i R<18>su nezavisno izabrani iz halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C1-4alkanoil, C1-4alkanoiloksi, N-(C1-4alkil)amino, N,N-(C1-4alkil)2amino, C1-4alkanoilamino, N-(C1-4alkil)karbamoil, N,N-(C1-4alkil)2karbamoil, C1-4alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2, C1-4alkoksikarbonil, N-(C1-4alkil)sulfamoil i N,N-(C1-4alkil)2sulfamoil; pri čemu R<16>, R<17>i R<18>mogu biti nezavisno opciono supstituisan na ugljeniku jedne ili više R<21>;

R<19>, R<20>, R<24>i R<26>su nezavisno izabrani iz halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C1-4alkanoil, C1-4alkanoiloksi, N-(C1-4alkil)amino, N,N-(C1-4alkil)2amino, C1-4alkanoilamino, N-(C1-4alkil)karbamoil, N,N-(C1-4alkil)2karbamoil, C1-4alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2, C1-4alkoksikarbonil, N-(C1-4alkil)sulfamoil, N,N-(C1-4alkil)2sulfamoil, karbocikl, heterociklil, benziloksikarbonilamino, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O)(OR<a>)(OR<b>), -P(O)(OH)(OR<a>), -P(O)(OH)(R<a>) ili -P(O)(OR<a>)(R<b>), pri čemu R<a>i R<b>su nezavisno izabrani iz C1-6alkil; pri čemu R<19>, R<20>, R<24>i R<26>mogu biti nezavisno opciono supstituisan na ugljeniku putem jednog ili više R<22>;

R<21>i R<22>su nezavisno izabrani iz halo, hidroksi, cijano, karbamoil, ureido, amino, nitro, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, trifluorometil, trifluorometoksi, metil, etil, metoksi, etoksi, vinil, alil, etinil, metoksikarbonil, formil, acetil, formamido, acetilamino, acetoksi, metilamino, dimetilamino, N-metilkarbamoil, N,N-dimetilkarbamoil, metiltio, metilsulfinil, mezil, N-metilsulfamoil i N,N-dimetilsulfamoil;

R<23>je karboksi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR<g>)(OR<h>), -P(O)(OH)(OR<g>), -P(O)(OH)(R<g>) ili -P(O)(OR<g>)(R<h>) pri čemu R<g i>R<h>su nezavisno izabrani iz C1-6alkil;

R<25>je izabran iz C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u profilaksi ili lečenju bolesti jetre.

[0010] Jedinjenja kada se koriste u skladu sa ovim pronalaskom poboljšavaju testove jetre (amino transferaze u krvi) i tkiva jetre i značajno smanjuju sadržaj hidroksiprolina i broj neutrofila koji se infiltriraju i hepatocita i holangiocita koji se umnožavaju (proliferacija).

[0011] U litetraturi se inhibitori crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) često pominju pod različitim nazivima. Treba razumeti da kada se ovde pominju inhibitori crevnog transportera žučne kiseline (IBAT), ovaj pojam takođe obuhvata jedinjenja poznata u literaturi kao: i) inhibitori crevnog apikalnog natrijuma kozavisnog transportera žučne kiseline (ASBT); ii) inhibitori transportera žučne kiseline (BAT); iii) crevni inhibitori sistema kotransportera natrijuma/žučne kiseline; iv) inhibitori kontransportera apikalnog natrijuma-žučne kiseline; v) crevni inhibitori žučne kiseline zavisnog od natrujma; vi) inhibitori ponovne apsorpcije žučne kiseline (BARI); i vii) inhibitori transportera natrijuma žučne kiseline (SBAT), pri čemu oni deluju inhibicijom crevnog transportera žučne kiseline (IBAT).

[0012] U ovom spisu pojam "alkil" obuhvata alkil grupe i pravog i razgranatog lanca ali upućivanja na pojedinačne alkil grupe kao "propil" su specifična samo za verziju pravog lanca. Na primer, "C1-6alkil" obuhvata C1-4alkil, C1-3alkil, propil, izopropil i t-butil. Međutim, upućivanja na pojedinačne alkil grupe kao ’propil’ su specifična samo za verziju pravog lanca i upućivanja na pojedinačne alkil grupe razgranatog lanca kao ’izopropil’ su specifična samo za verziju razgranatog lanca. Sličan dogovor važi i za druge radikale, na primer "fenilC1-6alkil" bi obuhvatio fenilC1-4alkil, benzil, 1-feniletil i 2-feniletil. Pojam "halo" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo.

[0013] Kada su opcioni supstituenti izabrani iz "jedne ili više" grupa treba razumeti da ta definicija obuhvata sve supstituente koji su izabrani iz jedne od preciziranih grupa ili supstituenata izabranih iz dve ili više od preciziranih grupa.

[0014] "Heteroaril" je potpuno nezasićen, monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 3 - 12 atoma od kojih je barem jedan atom izabran iz azota, sumpora ili kiseonika, koji mogu, osim ako nije drugačije precizirano, biti povezani na ugljenik ili azot. Poželjno "heteroaril" se odnosi na potpuno nezasićen, monociklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma ili biciklični prsten koji sadrži 9 ili 10 atoma od kojih je barem jedan atom izabran iz azota, sumpora ili kiseonika, koji mogu, osim ako nije drugačije precizirano, biti povezani na ugljenik ili azot. U nekom drugom slučaju, "Heteroaril" se odnosi na potpuno nezasićen, monociklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma ili biciklični prsten koji sadrži 8, 9 ili 10 atoma od kojih barem jedan atom je izabran iz azota, sumpora ili kiseonika, koji mogu, osim ako nije drugačije precizirano, biti povezani na ugljenik ili azot. Primeri i pogodne vrednosti pojma "heteroaril" su tienil, izoksazolil, imidazolil, pirolil, tiadiazolil, izotiazolil, triazolil, piranil, indolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, piridil i hinolil. Poželjno je da se pojam "heteroaril" odnosi na tienil ili indolil.

[0015] "Aril" je potpuno nezasićen, monocikličan ili biciklični prsten ugljenika koji sadrži 3 -12 atoma.

[0016] Poželjno je da "aril" monociklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma ili biciklični prsten koji sadrži 9 ili 10 atoma. Pogodne vrednosti za "aril" obuhvataju fenil ili naftil. Specifično "aril" je fenil.

[0017] "Heterociklil" je zasićen, delimično zasićen ili nezasićen, monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 3 - 12 atoma od kojih je barem jedan atom izabran iz azota, sumpora ili kiseonika, koji mogu, osim ako nije drugačije precizirano, biti povezani na ugljenik ili azot, pri čemu -CH2- grupa može opciono biti zamenjena pomoću -C(O)- ili prsten atoma sumpora može opciono biti oksidiran da bi se formirali S-oksidi. Poželjno je da je "heterociklil" zasićen, delimično zasićen ili nezasićen, monociklični ili biciklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma od kojih je barem jedan atom izabran iz azota, sumpora ili kiseonika, koji mogu, osim ako nije drugačije precizirano, biti povezani na ugljenik ili azot, pri čemu -CH2-grupa može opciono biti povezana na -C(O)- ili prsten atoma sumpora može opciono da bude oksidovan da formira S-oksid(e). Primeri i pogodne vrednosti pojma "heterociklil" su tiazolidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2,5-dioksopirolidinil, 2-benzoksazolinonil, 1,1-dioksotetrahidrotienil, 2,4-dioksoimidazolidinil, 2-okso-1,3,4-(4-triazolinil), 2-oksazolidinonil, 5,6-dihidrouracilil, 1,3-benzodioksolil, 1,2,4-oksadiazolil, 2-azabiciklo [2.2.1] heptil, 4-tiazolidonil, morfolino, 2-oksotetrahidrofuranil, tetrahidrofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzotienil, tetrahidropiranil, piperidil, 1-okso-1,3-dihidroizoindolil, piperazinil, tiomorfolino, 1,1-dioksotiomorfolino, tetrahidropiranil, 1,3-dioksolanil, homopiperazinil, tienil, izoksazolil, imidazolil, pirolil, tiadiazolil, izotiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-triazolil, piranil, indolil, pirimidil, tiazolil, pirazinil, piridazinil, piridil, 4-piridonil, hinolil i 1-izohinolonil.

[0018] "Karbocikl" je zasićen, delimično zasićen ili nezasićen, mono ili biciklični prsten ugljenika koji sadrži 3- 12 atoma; pri čemu grupa -CH2- može opciono biti zamenjena putem grupe -C(O)-. Poželjno je da je "karbociklil" monociklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma ili biciklični prsten koji sadrži 9 ili 10 atoma. Pogodne vrednosti za "karbociklil" obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, 1-oksociklopentil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, fenil, naftil, tetralinil, indanil ili 1-oksoindanil. Specifično "karbociklil" je ciklopropil, ciklobutil, 1-oksociklopentil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, fenil ili 1-oksoindanil.

[0019] Primer z a "C1-6alkanoiloksi" i "C1-4alkanoiloksi" je acetoksi. Primeri za "C1-6alkoksikarbonil" i "C1-4alkoksikarbonil" obuhvataju metoksikarbonil, etoksikarbonil, n- i tbutoksikarbonil. Primeri za "C1-6alkoksi" i "C1-4alkoksi" obuhvataju metoksi, etoksi i propoksi. Primeri za "C1-6alkanoilamino" i "C1-4alkanoilamino" obuhvataju formamido, acetamido i propionilamino. Primeri za "C1-6alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2" i "C1-4alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2" obuhvataju metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mezil i etilsulfonil. Primeri za "C1-6alkanoil" i "C1-4alkanoil" obuhvataju C1-4alkanoil, propionil i acetil. Primeri za "N-(C1-6alkil)amino" i "N-(C1-4alkil)amino" obuhvataju metilamino i etilamino. Primeri za "N,N-(C1-6alkil)2amino" i "N,N-(C1-4alkil)2amino" obuhvataju di-N-metilamino, di-(N-etil)amino i N-etil-N-metilamino. Primeri za "C2-6alkenil" i "C2-4alkenil" su vinil, alil i 1-propenil. Primeri za "C2-6alkinil" i "C2-4alkinil" su etinil, 1-propinil i 2-propinil. Primeri za "N-(C1-6alkil)sulfamoil" i "N-(C1-4alkil)sulfamoil" su N-(C1-3alkil)sulfamoil, N-(metil)sulfamoil i N-(etil)sulfamoil. Primeri za "N-(C1-6alkil)2sulfamoil" i "N- 4alkil)2sulfamoil" su N,N-(dimetil)sulfamoil i N-(metil)-N-(etil)sulfamoil. Primeri za "N-(C1-6alkil)karbamoil" i "N-(C1-4alkil)karbamoil" su metilaminokarbonil i etilaminokarbonil. Primeri za "N,N-(C1-6alkil)2karbamoil" i "N,N-(C1-4alkil)2-karbamoil" su dimetilaminokarbonil i metiletilaminokarbonil. Primeri za "C1-6alkoksikarbonilamino" su etoksikarbonilamino i t-butoksikarbonilamino. Primeri za "N’-(C1-6alkil)ureido" su N’-metilureido i N’-etilureido. Primeri za "N-(C1-6alkil)ureido su N-metilureido i, N-etilureido. Primeri za "N’,N’-(C1-6alkil)2ureido su N’,N’-dimetilureido i N’-metil-N’-etilureido. Primeri za "N’-(C1-6alkil)-N-(C1-6alkil)ureido su N’-metil-N-metilureido i N-propil-N-metilureido. Primeri za "N’,N’-(C1-6alkil)2-N-(C1-6alkil)ureido su N’,N’-dimetil-N-metilureido i N’-metil-N’-etil-N’-propilureido.

[0020] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja je, na primer, so sa dodatom kiselinom jedinjenja koje je dovoljno bazno, na primer, so sa dodatom kiselinom, na primer, sa neorganskom ili organskom kiselinom, na primer hlorvodonična, bromvodonična, sumporna, fosforna, trifluorosirćetna, limunska ili maleinska kiselina.

[0021] Pored toga, pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koje je dovoljno kiselo je so alkalnog metala, na primer natrijumova so ili kalijumova so, so zemnoalkalnog metala, na primer kalcijumova ili magnezijumova so, amonijačna so ili so sa organskom bazom koja daje fiziološki prihvatljiv katjon, na primer so sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2-hidroksietil) aminom.

[0022] Treba razumeti i da izvesna jedinjenja iz formule (I) mogu da postoje u solvatnom kao i u nesolvatnom obliku, na primer, hidratni oblici. Treba razumeti da formula (I) obuhvata sve takve solvatne oblike koji poseduju inhibitornu aktivnost crevnog transportera žučne kiseline (IBAT).

[0023] Poželjnije vrednosti za R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao u nastavku. Takve vrednosti moguće je koristiti gde odgovara sa bilo kojom od definicija, zahteva ili izvođenja kako je definisano prethodno ili naknadno ovde u tekstu.

[0024] Poželjno je da R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz C1-4alkila.

Još poželjnije R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz etila ili butila.

Još poželjnije R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz etila, propila ili butila.

U jednom slučaju, specifično R<1>i R<2>su specifično butil.

U još jednom novom slučaju, specifično R<1>i R<2>su oba specifično propil.

U nekom drugom slučaju, specifično jedan od R<1>i R<2>je etil i taj drugi je butil.

[0025] Poželjno je da su R<x>i R<Y>nezavisno izabrani iz vodonika ili C1-6alkila. Još poželjnije, R<x>i R<Y>su specifično vodonik.

Poželjno je da R<Z>je izabran iz halo, amino, C1-6alkil, C1-6alkoksikarbonilamino ili N’-(C1-6alkil)ureido.

[0026] Još poželjnije R<Z>je izabran iz hloro, amino, t-butil, t-butoksikarbonilamino ili N’-(tbutil)ureido.

[0027] Poželjno je da v je 0 ili 1.

U jednom slučaju, još poželjnije v je 0.

U jednom slučaju, još poželjnije v je 1.

U jednom slučaju, poželjno je da R<4>je grupa iz formule (IA) (kao što je prikazano gore u tekstu).

U nekom drugom slučaju, poželjno je da je R<5>grupa iz formule (IA) (kao što je prikazano gore u tekstu).

[0028] Poželjno je da su R<3>i R<6>vodonik.

Poželjno, taj drugi od R<4>i R<5>nije grupa iz Formule (IA) je izabran iz halo, C1-4alkoksi ili C1-4alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2; pri čemu taj R<4>ili R<5>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jednog ili više R<16>; pri čemu R<16>je nezavisno izabran iz hidroksi i N,N-(C1-4alkil)2amino.

[0029] Još poželjnije taj drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa iz Formule (IA) je izabran iz bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, etiltio, izopropiltio ili mezil; pri čemu taj R<4>ili R<5>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<16>; pri čemu je R<16>nezavisno izabran iz hidroksi i N,N-dimetilamino.

[0030] Specifično taj drugi od R<4>i R<5>koja nije grupa iz Formule (IA) je izabran iz bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, etiltio, izopropiltio, 2-hidroksietiltio, 2-(N,N-dimetilamino) etiltio ili mezil.

[0031] Još specifičnije taj drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa iz Formule (IA) je metiltio. Poželjno je da taj drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa iz Formule (IA) je izabran iz vodonik, halo, C1-4alkoksi ili C1-4alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2; pri čemu taj R<4>ili R<5>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<16>; pri čemu R<16>je nezavisno izabran iz hidroksi, karboksi i N,N-(C1-4alkil)2amino.

[0032] Još poželjnije taj drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa iz Formule (IA) je izabran iz vodonik, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, etiltio, izopropiltio ili mezil; pri čemu ti R<4>ili R<5>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<16>; pri čemu R<16>je nezavisno izabran iz hidroksi, karboksi i N,N-dimetilamino.

[0033] Specifično taj drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa iz Formule (IA) je izabran iz vodonik, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, karboksimetiltio, etiltio, izopropiltio, 2-hidroksietiltio, 2-(N,N-dimetilamino) etiltio ili mezil.

U nekom drugom slučaju, još poželjnije taj drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa iz Formule (IA) je izabran iz vodonika, hloro, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, etiltio ili izopropiltio grupe; pri čemu taj R<4>ili R<5>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<16>; pri čemu R<16>je nezavisno izabran iz hidroksi, karboksi i N,N-dimetilamino.

[0034] U nekom drugom slučaju, specifično taj drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa iz Formule (IA) je izabran iz vodonika, hloro, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, karboksimetiltio, etiltio, izopropiltio, 2-hidroksietiltio ili 2-(N,N-dimetilamino) etiltio.

[0035] U nekom drugom slučaju, još specifičnije taj drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa iz Formule (IA) je bromo ili hloro. U nekom drugom slučaju, još specifičnije taj drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa iz Formule (IA) je metoksi.

[0036] U jednom slučaju, poželjno je da Prsten A je aril.

U nekom drugom slučaju, poželjno je da Prsten A je heteroaril.

Pri čemu Prsten A je aril, poželjno je da Prsten A je fenil.

Pri čemu Prsten A je heteroaril, poželjno je da Prsten A je tienil ili indolil.

Poželjno je da Prsten A aril ili heteroaril; pri čemu Prsten A je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<17>; pri čemu je R<17>izabran iz halo, hidroksi ili Cl 4alkil; pri čemu R<17>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<21>; pri čemu R<21>je izabran iz halo.

Poželjno je da X je-O.

[0037] Još poželjnije Prsten A je fenil, tienil ili indolil; pri čemu Prsten A je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz halo, hidroksi ili trifluorometila. Specifično Prsten A je izabran iz fenila, 4-hidroksifenil, tien-2-il, 4-trifluorometilfenil, 3-hidroksifenil, 2- fluorofenil, 2,3-dihidroksifenil ili indol-3-il. Još specifičnije Prsten A je fenil.

[0038] U nekom drugom slučaju, poželjno je da je Prsten A aril ili heteroaril; pri čemu Prsten A je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<17>; pri čemu R<17>je izabran iz halo, hidroksi, C1-4alkil ili C1-4alkoksi; pri čemu R<17>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<21>; pri čemu R<21>je izabran iz halo.

[0039] U nekom drugom slučaju, još poželjnije Prsten A je fenil, tienil ili indolil; pri čemu Prsten A je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz halo, hidroksi, metoksi ili trifluorometil.

[0040] U nekom drugom slučaju, specifično Prsten A je izabran iz fenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, tien-2-il, 4- trifluorometilfenil, 3-hidroksifenil, 2-fluorofenil, 2,3-dihidroksifenil ili indol-3-il. U još jednom novom slučaju, specifično Prsten A je izabran iz fenil, 4-hidroksifenil,

1

4-metoksifenil, tien-2-il, 4-trifluorometilfenil, 3-hidroksifenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-dihidroksifenil ili indol-3-il.

[0041] Poželjno je da R<7>je vodonik, C1-4alkil ili karbociklil.

Još poželjnije R<7>je vodonik, metil ili fenil.

Specifično R<7>je vodonik.

U jednom slučaju, poželjno je da R<8>je vodonik.

U nekom drugom slučaju, poželjno je da R<8>je C1-4alkil.

U nekom drugom slučaju, još poželjnije R<8>je vodonik ili metil.

U jednom slučaju, poželjno je da R<9>je vodonik.

U nekom drugom slučaju, poželjno je da R<9>je C1-4alkil.

U nekom drugom slučaju, još poželjnije R<9>je vodonik ili metil.

Poželjno je da R<10>je vodonik.

U jednom slučaju, poželjno je da R<11>je karboksi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(OR<c>)(OR<d>), -P (O)(OH)(OR<c>), -P(O)(OH)(R<d>) ili -P(O)(OR<c>)(R<d>) pri čemu R<c>i R<d>su nezavisno izabrani iz C1-6alkil.

[0042] U nekom drugom slučaju, poželjno je da je R<11>grupa iz formule (IB) (kao što je prikazano gore u tekstu).

[0043] Poželjno je da R<11>je karboksi, -P(O)(OH)(OR<c>) ili grupa iz Formule (IB) (kao što je prikazano gore u tekstu). Još poželjnije R<11>je karboksi, -P(O)(OH)(OEt) ili grupa iz Formule (IB) (kao što je prikazano gore u tekstu).

[0044] U nekom drugom slučaju, poželjno je da je R<11>karboksi, sulfo, -P(O)(OH)(OR<c>) pri čemu R<c>je izabrano iz C1-4alkil ili grupa iz Formule (IB) (kao što je prikazano gore u tekstu).

Poželjno je da Y je -NH- ili -NHC (O)-.

Još poželjnije Y je -NHC (O)-.

U jednom slučaju, poželjno je da je R<12>vodonik.

U nekom drugom slučaju, poželjno je da R<12>je C1-4alkil.

U nekom drugom slučaju, još poželjnije R<12>je vodonik ili metil.

Poželjno je da R<13>je vodonik, C1-4alkil ili karbociklil; pri čemu je R<13>opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; pri čemu je R<20>hidroksi.

Još poželjnije R<13>je vodonik, metil ili fenil; pri čemu je R<13>opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; pri čemu R<20>je hidroksi.

Specifično R<13>je vodonik, hidroksimetil ili fenil.

Još specifičnije R<13>je vodonik ili hidroksimetil.

[0045] U nekom drugom slučaju, poželjno je da je R<13>je vodonik, C1-4alkil ili karbociklil; pri čemu R<13>je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; pri čemu R<20>je hidroksi, karboksi, karbociklil ili amino; pri čemu R<20>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<22>; R<22>je hidroksi.

[0046] U nekom drugom slučaju, još poželjnije R<13>je vodonik, metil, etil, butil ili fenil; pri čemu R<13>je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; pri čemu R<20 je>hidroksi, karboksi, fenil ili amino; pri čemu R<20>može opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<22>; R<22>je hidroksi.

[0047] U nekom drugom slučaju, specifično R<13>je vodonik, hidroksimetil, 4-aminobutil, 2-karboksietil, 4-hidroksibenzil ili fenil.

[0048] U još jednom novom slučaju, poželjno je da je R<13>vodonik, C1-4alkil ili karbociklil; pri čemu je R<13>opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; pri čemu R<20>je hidroksi, karboksi, karbociklil, heterociklil ili amino; pri čemu R<20>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<22>; R<22>je hidroksi.

[0049] U još jednom novom slučaju, još poželjnije R<13>je vodonik, metil, etil, butil ili fenil; pri čemu R<13>je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; pri čemu R<20>je hidroksi, karboksi, fenil, imidazolil ili amino; pri čemu R<20>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<22>; R<22>je hidroksi.

[0050] U još jednom novom slučaju, specifično R<13>je vodonik, hidroksimetil, 4-aminobutil, 2-karboksietil, 4-hidroksibenzil, imidazol-5-ilmetil ili fenil.

[0051] U još jednom sledećem slučaju, poželjno je da R<13>je vodonik, C1-4alkil, karbociklili R<23>; pri čemu je R<13>opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; pri čemu R<20>je hidroksi, C1-4alkilS (O) a pri čemu a je 0, C1-4alkoksi, amino, karbociklil, heterociklil ili merkapto; pri čemu R<20>mogu biti nezavisno opciono supstituisan na ugljeniku putem jedne ili više R<22>; R<22>je izabran iz hidroksi; i R<23>je karboksi.

[0052] U još jednom sledećem slučaju, još poželjnije R<13>je vodonik, metil, etil, butil ili fenil ili R<23>; pri čemu je R<13>opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; pri čemu R<20>je hidroksi, metiltio, metoksi, amino, imidazolil ili merkapto; pri čemu R<20>mogu biti nezavisno opciono supstituisan na ugljeniku putem jedne ili više R<22>; R<22>je izabran iz hidroksi; i R<23>je karboksi.

[0053] U još jednom sledećem slučaju, specifično R<13>je vodonik, karboksi, hidroksimetil, merkaptometil, metoksimetil, metiltiometil, 2-metiltioetil, 4-aminobutil, 4-hidroksibenzil, imidazol-5-ilmetil ili fenil.

[0054] U nekom drugom slučaju još specifičnije R<13>je metiltiometil, metilsulfinilmetil ili metilsulfonilmetil.

[0055] Poželjno je da R<14>je vodonik.

[0056] U nekom drugom slučaju, poželjno je da R<14>je izabran iz vodonika, C1-4alkil ili karbociklil; pri čemu pomenut C1-4alkil ili karbociklil mogu biti opciono supstituisani putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; i R<20>je hidroksi.

U nekom drugom slučaju, još poželjnije R<14>je izabran iz vodonika, metila ili fenila; pri čemu pomenut metil ili fenil mogu biti opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; i R<20>je hidroksi.

[0057] U nekom drugom slučaju, specifično R<14>je vodonik, fenil ili hidroksimetil.

Specifično R<15>je karboksi ili sulfo.

[0058] U jednom slučaju, još specifičnije R<15>je karboksi. U nekom drugom slučaju, još specifičnije R<15>je sulfo.

[0059] Poželjno je da R<15>je karboksi, sulfo,-P(O)(OR<e>)(OR<f>), -P(O)(OH)(OR<e>), -P(O)(OH)(R<e>) ili -P(O)(OR<e>)(R<f>) pri čemu su R<e>i R<f>nezavisno izabrani iz C1-4alkil.

Još poželjnije R<15>je karboksi, sulfo, -P(O)(OR<e>)(OR<f>), -P(O)(OH)(OR<e>), -P(O)(OH)(R<e>) ili -P(O)(OR<e>)(R<f>) pri čemu su R<e>i R<f>nezavisno izabrani iz metil ili etil. Poželjno je da R<15>j e karboksi, sulfo, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) ili -P (O)(OEt)(Me).

[0060] Poželjno je da R<15>je karboksi, sulfo, fosfono, -P(O)(OR<e>)(OR<f>), -P(O)(OH)(OR<e>), -P(O)(OH) (R<e>) ili -P(O)(OR<e>)(R<f>) pri čemu R<e>i R<f>su nezavisno izabrani iz C1-4alkil ili R<15>je grupa iz formule (IC) (kao što je prikazano gore u tekstu).

[0061] Još poželjnije je da je R<15>karboksi, sulfo, fosfono,-P(O)(OR<e>)(OR<f>), -P(O)(OH)(OR<e>), - P(O)(OH)(R<e>) ili -P(O)(OR<e>)(R<f>) pri čemu R<e i>R<f>su nezavisno izabrani iz metil ili etil ili R<15>je grupa iz formule (IC) (kao što je prikazano gore u tekstu).

[0062] Poželjno je da R<15>j e karboksi, sulfo, fosfono, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) ili -P(O)(OEt)(Me) ili R<15>je grupa iz formule (IC) (kao što je prikazano gore u tekstu).

[0063] U jednom slučaju, poželjno je da R<15>je karboksi. U nekom drugom slučaju, poželjno je da R<15>je sulfo.

U nekom drugom slučaju, poželjno je da R<15>je -P(O)(OH)(OEt).

U nekom drugom slučaju, poželjno je da R<15>je -P(O)(OH)(Me).

1

U nekom drugom slučaju, poželjno je da R<15>je -P(O)(OEt)(Me).

U jednom slučaju, poželjno je da R<24>je vodonik.

U nekom drugom slučaju, poželjno je da R<24 je>C1-4alkil.

[0064] Poželjno je da R<25>je vodonik.

Poželjno je da R<26>je karboksi.

[0065] Poželjno je da p je 1 ili 2; pri čemu vrednosti za R<13>mogu biti iste ili različite.

[0066] U jednom slučaju, još poželjnije p je 1. U nekom drugom slučaju, još poželjnije p je 2; pri čemu vrednosti za R<13>mogu biti iste ili različite.

[0067] U još jednom novom slučaju, još poželjnije p je 3; pri čemu vrednosti za R<13>mogu biti iste ili različite.

U jednom slučaju, poželjno je da q je 0.

U još jednom novom slučaju, poželjno je da q je 1.

U jednom slučaju, poželjno je da r je 0.

U jednom slučaju, još poželjnije r je 1.

[0068] U nekom drugom slučaju, još poželjnije r je 2; pri čemu vrednosti za R<14>mogu biti iste ili različite.

[0069] U još jednom novom slučaju, još poželjnije r je 3; pri čemu vrednosti za

R<14>mogu biti iste ili različite. Poželjno je da m je 0.

U nekom drugom slučaju, poželjno je da m je 0 ili 1.

Poželjno je da n je 1.

U nekom drugom slučaju, poželjno je da n je 1 ili 2.

Poželjno je da z je 1.

[0070] Grupa Formule (IA) pri čemu R<7>je vodonik, metil ili fenil, n je 1, Prsten A je fenil, tienil ili indolil; pri čemu Prsten A je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz halo, hidroksi ili trifluorometil, m je 0 i R<9 je>karboksi,

-P(O)(OH)(OR<c>) ili grupa iz Formule (IB).

Grupa iz Formule (IA) pri čemu: X je -0-.

[0071] Prsten A je fenil, tienil ili indolil; pri čemu je Prsten A opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz halo, hidroksi, metoksi ili trifluorometil;

R<7>je vodonik, metil ili fenil;

R<8>je vodonik ili metil;

R<9>je vodonik ili metil;

R<10>je vodonik;

m je 0-2 pri čemu vrednosti za R<10>mogu biti iste ili različite; i R<11>je karboksi, -P(O)(OH)(OEt) ili grupa iz Formule (IB) (kako je prikazano u patentnom zahtevu 1); Grupa iz Formule (IB) pri čemu R<10>je vodonik, hidroksimetil ili fenil, p je 1 ili 2; pri čemu vrednosti za R<10>mogu biti iste ili različite i R<11>je karboksi ili sulfo.

[0072] Grupa iz Formule (IB) pri čemu:

R<12>je vodonik ili metil;

R<13>je vodonik, metil, etil, butil ili fenil ili R<23>; pri čemu je R<13>opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; R<20>je hidroksi, metiltio, metoksi, amino, imidazolil ili merkapto; pri čemu R<20>može biti nezavisno opciono supstituisan na ugljeniku putem jedne ili više hidroksi; R<23>je karboksi; Y je -NH- ili -NHC (O)-; R<14>je izabran iz vodonika, metila ili fenila; pri čemu pomenut metil ili fenil mogu biti opciono supstituisani putem jednog ili više supstituenata izabranih iz hidroksi; R<15>je karboksi, sulfo, fosfono, - P(O)(OR<e>)(OR<f>),

- P(O)(OH)(OR<e>), -P(O)(OH)(R<e>) ili -P(O)(OR<e>)(R<f>) pri čemu su R<e>i R<f>nezavisno izabrani iz metil ili etil ili R<15>je grupa iz formule (IC) (kako je prikazano u patentnom zahtevu 1);

p je 1-3 pri čemu vrednosti za R<13>mogu biti iste ili različite;

q je 0-1; i

r je 0-3 pri čemu vrednosti za R<14>mogu biti iste ili različite;

Grupa iz Formule (IC) pri čemu

R<24>je vodonik;

R<25>je vodonik;

R<26>je karboksi; i

z je 1;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0073] Takođe je ovde opisano jedinjenje iz formule (I) kao što je prikazano gore pri čemu:

R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz etil ili butil;

R<3>i R<6>su vodonik;

R<4>je izabran iz halo, C1-4alkoksi ili C1-4alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2; pri čemu to R<4>može opciono biti supstituisano na ugljeniku putem jedne ili više R<16>; pri čemu R<16>je nezavisno izabran iz hidroksi i N,N-(C1-4alkil)2amino; R<5>je grupa iz formule (IA);

1

Prsten A je aril ili heteroaril; pri čemu Prsten A je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<17>; pri čemu

R<17>je izabran iz halo, hidroksi ili C1-4alkil; pri čemu R<17>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jednog ili više

R<21>; pri čemu

R<21>je izabran iz halo;

R<7>je vodonik, C1-4alkil ili karbocikl;

R<11>je karboksi, -P(O)(OH)(OR<c>) ili a group iz Formule (IB) (kao što je prikazano gore u tekstu);

R<13>je vodonik, C1-4alkil ili karbocikill; pri čemu je R<13>opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; pri čemu

R<20>je hidroksi;

R<15>je karboksi ili sulfo;

p je 1 ili 2; pri čemu vrednosti za R<13>mogu biti iste ili različite;

m je 0; i

n je 1;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0074] Takođe je ovde opisano jedinjenje iz formule (I) kao što je prkazano gore pri čemu:

R<1>i R<2>su specifično butil ili jedan od R<1>i R<2>je etil i taj drugi je butil;

R<4>je metiltio;

R<5>je grupa iz formule (IA) (kao što je prikazano gore u tekstu);

R<3>i R<6>su vodonik;

Prsten A je fenil;

R<7>je vodonik;

R<11>je grupa iz formule (IB) (kao što je prikazano gore u tekstu);

R<13>je vodonik ili hidroksimetil;

R<15>je karboksi ili sulfo;

p je 1 ili 2; pri čemu vrednosti za R<13>mogu biti iste ili različite;

m je 0;

n je 1;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0075] Takođe je ovde opisano jedinjenje iz formule (I) kao što je prkazano gore pri čemu:

1

R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz etila ili butila;

R<3>i R<6>su vodonik;

R<4>je izabran iz halo, C1-4alkoksi ili C1-4alkilS(O)apri čemu a j e 0 do 2; pri čemu to R<4>može biti opciono supstituisano na ugljeniku putem jedne ili više R<16>; pri čemu R<16>je nezavisno izabrano iz hidroksi i N,N-(C1-4alkil)2amino;

R<5>je grupa iz formule (IA);

Prsten A je aril ili heteroaril; pri čemu Prsten A je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<17>;

R<7>je vodonik, C1-4alkil ili karbocikl;

R<8>je vodonik ili metil;

R<9>je vodonik ili metil;

R<11>je karboksi, -P(O)(OH)(OR<c>) ili grupa iz Formule (IB) (kao što je prikazano gore u tekstu);

X je -NH- ili -NHC(O)-;

R<12>je vodonik ili metil;

R<13>je vodonik, C1-4alkil ili karbocikl; pri čemu R<13>je opciono supstituisano putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>;

R<14>je vodonik;

R<15>je karboksi ili sulfo;

R<17>je izabran iz halo, hidroksi, C1-4alkil ili C1-4alkoksi; pri čemu R<17>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jednog ili više R<21>;

R<20>je hidroksi, karboksi, karbocikl ili amino; pri čemu R<20>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jednog ili višeR22;

R<21>je izabran iz halo;

R<22>je hidroksi;

p je 1-3; pri čemu vrednosti za R<13>mogu biti iste ili različite.

q je 0-1;

r je 0-3; pri čemu vrednosti za R<14>mogu biti iste ili različite; i pri čemu ako q je 1, r nije 0; m je 0-2; i

n je 1-3;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0076] Takođe je ovde opisano jedinjenje iz formule (I) kao što je prkazano gore pri čemu:

1

R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz C1-4alkil;

R<x>i R<y>su specifično vodonik;

R<z>je izabran iz halo, amino, C1-6alkil, C1-6alkoksikarbonilamino ili N’-(C1-6alkil)ureido; v je 0 ili 1;

R<3>i R<6>su vodonik;

jedan od R<4>i R<5>je grupa iz formule (IA) (kao što je prikazano gore u tekstu) i taj drugi je izabran iz vodonik, halo, C1-4alkoksi ili C1-4alkilS(O)apri čemu a je 0 do 2; pri čemu taj R<4>ili R<5>mogu opciono biti supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<16>; pri čemu R<16>je nezavisno izabran iz hidroksi, karboksi i N,N-(C1-4alkil)2amino;

X je -0-;

R<7>je vodonik, metil ili fenil;

R<8>je vodonik ili metil;

Prsten A je aril ili heteroaril; pri čemu Prsten A je opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<17>; pri čemu R<17>je izabran iz halo, hidroksi, C1-4alkil ili C1-4alkoksi; pri čemu R<17>mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku putem jedne ili više R<21>; pri čemu R<21>je izabran iz halo;

R<9>je vodonik ili metil;

R<10>je vodonik;

R<11>je karboksi, -P(O)(OH)(OR<c>) pri čemu R<c>je izabran iz C1-4alkil ili grupa iz Formule (IB) (kao što je prikazano gore u tekstu);

R<12>je vodonik ili metil;

Y je -NH- ili -NHC(O)-;

R<13>je vodonik, C1-4alkil, karbociklil ili R<23>; pri čemu je R<13>opciono supstituisan putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; pri čemu R<20>je hidroksi, C1-4alkilS(O)apri čemu a je 0, C1-4alkoksi, amino, karbociklil, heterociklil ili merkapto; pri čemu R<20>može biti nezavisno opciono supstituisan na ugljeniku putem jedne ili više R<22>; R<22>je izabran iz hidroksi; i R<23 je>karboksi;

R<14>je izabran iz vodonika, C1-4alkil ili karbociklil; pri čemu pomenut C1-4alkil ili karbociklil mogu biti opciono supstituisani putem jednog ili više supstituenata izabranih iz R<20>; i R<20>je hidroksi;

R<15>je karboksi, sulfo, fosfono, -P(O)(OR<e>)(OR<f>), -P(O)(OH)(OR<e>),

-P(O)(OH)(R<e>) ili -P(O)(OR<e>)(R<f>) pri čemu R<e i>R<f>su nezavisno izabrani iz C1-4alkil ili

1

R<15>je grupa iz formule (IC) (kao što je prikazano gore u tekstu);

R<24>je vodonik; R<25>

je vodonik; R<26>je

karboksi;

p je 1-3; pri čemu vrednosti za R<13>mogu biti iste ili različite;

q je 0-1;

r je 0-3; pri čemu vrednosti za R<14>mogu biti iste ili različite;

m je 0-2; pri čemu vrednosti za R<10>mogu biti iste ili različite;

n je 1-2; pri čemu vrednosti za R<7>mogu biti iste ili različite;

z je 0-1; pri čemu vrednosti za R<25>mogu biti iste ili različite;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0077] U nekom drugom slučaju, jedinjenja koja su poželjnija su bilo koja iz Primera ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0078] U prvom varijantnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz formule II

pri čemu

M je CH2ili NH;

R<1>je H ili hidroksi;

R<2>je H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3, ili -CH2CH2SCH3;

za upotrebu u profilaksi i ili lečenju nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH).

[0079] Primeri korisnih supstanci u skladu sa ovim pronalaskom su:

1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-(karboksimetil)karbamoil] benzil}

1

karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin,

1,1-Diokso-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)- α-[N’-((S)-1-karboksietil) karbamoil] benzil} karbamoil- metoksi)-2,3,4, 5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepin,

1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(M-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]benzil}karbamoil-metoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin,

1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-(R)- α-[N-((R)-1-karboksi-2-metiltioetil)karbamoil]benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin,

1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((R)-1-karboksi-2-metiltioetil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin,

1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksi-2-metilpropil)karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin,

1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksi-2-(R)-hidroksipropil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin,

1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksibutil) karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin,

1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksietil) karbamoil]benzil}karbamoil-metoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin,

1,1-Diokso-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{(R)- α-[N’-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi) -2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepin, 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksietil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin,

1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksi-2-metilpropil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin i

1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1’-fenil-1’-[N’-(karboksimetil) karbamoil] metil} k arbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin.

[0080] Jedinjenja iz formule (II) mogu imati hiralne centre i/ili geometrijske izomerne centre (E-i Z-izomere), i treba razumeti da taj pronalazak obuhvata sve takve optičke, diastereoizomere i geometrijske izomere koji poseduju inhibitornu aktivnost crevnog transportera žučne kiseline (IBAT). Ovaj se pronalazak odnosi na bilo koji i sve tautomerne

2

oblike jedinjenja iz formule (II) koji poseduje inhibitornu aktivnost crevnog transportera žučne kiseline (IBAT).

[0081] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na sve moguće izomere jedinjenja ovog pronalaska kao, optički i/ili geometrijski, čist ili kao mešavina, u svim razmerama, pomenutog jedinjenja iz formule II i te specifično pomenute moguće tautomerne oblike.

[0082] Kod izvesnih izvođenja, ovde opisana jedinjenja imaju jedan ili više hiralnih centara. Kao takvi, ovde su predviđeni svi stereoizomeri. U različitim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja su prisutna u optički aktivnim ili racemijskim oblicima. Treba razumeti da jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju racemijske, optički aktivne, regioizomerne i stereoizomerne oblike, ili njihove kombinacije koje poseduju ovde opisana terapijski korisna svojstva. Dobijanje optički aktivnih oblika se postiže na bilo koji pogodan način, uključujući primera radi, putem rezolucije racemijskog oblika tehnikama rekristalizacije, putem sinteze iz optički atkivnih polaznih materijala, hiralnom sintezom, ili putem hromatografske separacije korišćenjem hiralne stacionarne faze. U nekim izvođenjima, mešavine jednog ili više izomera se koriste kao ovde opisano terapijsko jedinjenje. Kod izvesnih izvođenja, jedinjenja opisana ovde, sadrže jedan ili više hiralnih centara. Ova jedinjenja se dobijaju bilo kojim sredstvima, uključujući enantioselektivnu sintezu i/ili separaciju mešavina enantiomera i/ili diastereomera. Rezolucija jedinjenja i njihovih izomera se postiže putem bilo kog sredstva uključujući, primera radi, hemijske procese, enzimske procese, frakciona kristalizacija, destilacija, hromatografija, i slično.

[0083] Jedinjenja mogu postojati u obliku slobodne kiseline ili slobodne baze, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Kod izvesnih izvođenja, jedinjenje opisano ovde postoji u nesolvatnom ili solvatnom obliku pri čemu solvatni oblici sadrže farmaceutski prihvatljiv rastvarač, npr., vodu, etanol, i slično.

[0084] Ovaj pronalazak se još odnosi na supstancu koja sadrži barem jedan inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) iz Formule (II), za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH).

[0085] Inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) iz Formule II moguće je koristiti zajedno sa barem jednim drugim terapijski aktivnim jedinjenjem kako je ovde opisano, za dobijanje leka za profilaktičko i/ili terapijsko lečenje nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH).

Bolesti jetre

[0086] Bolest jetre je ovde definisana kao bilo koja od žučne kiseline (BA) zavisna bolest u jetri i organima povezanim sa jetrom, kao što su portalna vena pankreasa, parenhimsko tkivo jetre, žučni vod unutar jetre, žučni vod izvan jetre, i žučna kesa. Crevni transporter žučne kiseline (IBAT) je glavni mehanizam za apsorpciju žučnih kiselina iz gastrointestinalnog trakta. Delimična ili potpuna blokada tog mehanizma će kao rezultat dati manju koncentraciju žučnih kiselina u zidu tankog creva, portalnoj veni jetre, parenhimskom tkivu jetre, žučnom vodu unutar jetre, žučnom vodu izvan jetre, i u žučnoj kesi. Bolesti koje mogu iskoristiti delimičnu ili potpunu blokadu mehanizma crevnog transporta žučne kiseline (IBAT) mogu biti one koje imaju primarni patofiziološki nedostatak, koji prouzrokuje ili ima simptome previše visoke koncentracije žučnih kiselina u serumu krvi i u gornjim organima.

[0087] Primeri bolesti jetre kako su ovde opisani obuhvataju parenhimsko tkivo jetre; nasleđeni metabolički poremećaj jetre; Bilerov (Byler) sindrom; primarni nedostatak sinteze žučne kiseline (BA) kao što je cerebrotendinoza, i l i ksantomatoza; sekundarni nedostatak kao Celvegerov (Zellweger) sindrom, neonatalni hepatitis, cistična fibroza, manifestacije na jetri, ALGS (Alagilov sindrom), PFIC (progresivna porodična holestaza unutar jetre, autoimuni hepatitis, primarne ciroze žuči (PBC), fibroze jetre, bolesti nealkoholičarske masne jetre, NAFLD/NASH, hipertenzija portalne vene, opša holestaza kao žutica usled lekova ili tokom trudnoće, holestaza unutar i holestaza van jetre kao što su nasledni oblici holestaze kao PFIC1, primarni sklerozni holangitis, kamenje u žuči i holedoholitiaza, malignitet koji prouzrokuje opstrukciju žučnog voda, simptomi (češanje, pruritus) usled holestaze/žutice, pankreatitisa, hronićme autoimune bolesti jetre koja vodi progresivnoj holestazi, i pruritus kao holestazna bolest jetre.

[0088] Dalji primeri bolesti jetre opisani ovde obuhvataju poremećaj jetre ili stanje koje je povezano za jetrom, masna jetra, steatoza jetre, nealkoholičarski steatohepatitis (NASH), alkoholičarski hepatitis, akutno masna jetra, masna jetra tokom trudnoće, hepatitis indukovan lekom, poremećaji prekomernog, fibroza jetre, ciroza jetre, hepatom, virusni hepatitis i problemu u vezi sa tumorima i neoplazme jetre, žučnog trakta i pankreasa.

Kombinacija sa drugim aktivnim supstancama

[0089] Detaljnije je ovde opisan inhibitor crevnog transporta žučne kiseline (IBAT) prema formuli (I) ili Formula (II) kako je definisano gore, u kombinaciji sa barem jednom drugom terapijski aktivnom supstancom. Ta barem jedna terapijski aktivna supstance može biti jedinjenje koje je inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT).

Inkretini i hormoni proizvedeni putem L ćelija

[0090] Barem jedna druga terapijski aktivna supstanca može biti Inkretin ili hormon koji proizvode L čelije.

[0091] U jednom slučaju, barem jedna druga terapijski aktivna supstanca je pospešivač endokrinog peptida L ćelije kao GLP-1 pospešivač. Primeri GLP-1 pospešivača su GLP-1, pospešivač GLP-1 izlučivanja, inhibitor GLP-1 razgradnje ili kombinacija pomenutih.

[0092] U jednom slučaju, endokrini pospešivač peptida L ćelije je GLP-2 pospešivač kao GLP-2, pospešivač GLP-2 izlučivanja, inhibitor GLP-2 razgradnje, ili njihova kombinacija. U jednom slučaju, endokrini pospešivač peptida L ćelije je PYY pospešivač kao pospešivač oksintomodulina.

Incretinski mimetiki

[0093] U jednom slučaju, barem jedna druga terapijski aktivna supstanca je inkretinski mimetik kao eksenatid (Byetta®).

[0094] Takođe je opisana oralna kombinacija inhibitora crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) iz Formule (I) ili Formula (II) kako je opisano ovde i DPP-IV inhibitor.

Enteroendokrini peptidi

[0095] U jednom slučaju, barem jedna druga terapijski aktivna supstanca je enteroendokrini peptid kao GLP- 1 ili GLP-1 analozi, na primer Taspoglutid® (Ipsen), ili slično.

Kombinovana terapija sa inhibitorom crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) i DPP-IV inhibitor

[0096] U jednom slučaju, barem jedna druga terapijski aktivna supstanca je DPP-IV inhibitor.

[0097] Takođe je opisana kombinacija IBAT inhibitora i metformina i/ili sitagliptina (Janumet®) i/ili DPP- IV inhibitora pogodnih za upotrebu sa ovde opisanim postupcima obuhvataju ali se ne ograničavaju na (2S)-1-{2-[(3-hidroksi-1- adamantil)amino]-acetil}pirolidin-2-karbonitril (vildagliptin), (3R)-3-amino-1-[9-(trifluorometil)-1,4,7,8-tetrazabiciklo[4.3.0]nona-6,8--dien-4-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-on (sitagliptin), (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroksi-1-adamantil)acetil]-2-azabiciklo[-3.1.0]heksan-3-karbonitril (saksagliptin), i 2-({6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il}metil)benzonitril (alogliptin).

Modulatori TGR5 receptora

[0098] U jednom slučaju, barem jedna od drugih terapijski aktivnih supstanci je TGR5 agonist. TGR5 modulatori (npr. agonisti) obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, jedinjenja opisana u WO 2008/091540, WO 2008/067219 i U.S. Appl. No.2008/0221161.

2

Tiazolidindioni

[0099] U jednom slučaju, barem još jedna druga terapijski aktivna supstanca je tiazolidindion kao Rosiglitazon (Avandia), Pioglitazon (Actos), Troglitazon (Rezulin), MCC-555, rivoglitazon, ciglitazon ili slični.

Kombinovana terapija sa inhibitorom crevnog transporta žučne kiseline (IBAT), žučnim šantom i DPP-IV inhibitorom

[0100] Takođe je opisano da inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) iz Formule (I) ili Formula (II) kako je ovde opisano, može biti isporučen u kombinaciji sa DPP-IV inhibitorom i/ili žučnim šantom. Primeri žučnih šantova obuhvataju ali se ne ograničavaju na šantove opisane u WO 2007/0050628.

[0101] Kada se ovde u tekstu koristi, pojam "aditivno dejstvo" opisuje kombinovano dejstvo dva (ili više) farmaceutski aktivnih agenasa koje je jednako zbiru dejstva svakog datog agensa samog za sebe. Sinergijsko dejstvo je ono u kom je kombinovnao dejstvo dva (ili više) farmaceutski aktivnih agenasa je veće od zbira dejstva svakog agensa datog samo za sebe. Bilo koja pogodna kombinacija ASBTI sa jednim ili više gode pomenutih drugih aktivnih sastojaka i opciono sa jednom ili više drugih farmaceutskih aktivnih supstanci se smatra kao obuhvaćena obimom ovde opisanih postupaka.

[0102] U nekim izvođenjima, specifičan izbor jedinjenja zavisi od dijagnoze lekara specijaliste i njihove stručne procene stanja pojedinca i odgovarajućeg protokola lečenja. Ta jedinjenja se opciono isporučuju istovremeno (npr., istovremeno, u suštini istovremeno ili u okviru istog protokola lečenja) ili u sledu, zavisno od prirode bolesti, poremećaja ili stanja, stanja tog pojedinca, i stvarnog izbora korišćenog jedinjenja. U izvesnim primerima, određivanje redosleda isporuke, i broj kojim se infiltriraju ponavljanja isporuke svakog terapijskog agensa tokom protokola lečenja, se zasniva na proceni bolesti koja se leči i stanju pojedinca.

[0103] U nekim izvođenjima, terapijski delotvorne doze variraju kada se lekovi koriste u kombinovanoj terapiji. Postupci za eksperimentalno određivanje terapijski delotvornih doza lekova i drugih agenasa za upotrebu u kombinaciji režima lečenja su opisani u literaturi.

[0104] U nekim izvođenjima ovde opisanih kombinovanih terapija, doze zajedno isporučenih jedinjenja variraju zavisno od tipa korišćenog sekundarnog leka, na specifčni lek korišćen, za bolest ili stanje koje se leči i tako dalje. Pored toga, kada je zajedno isporučen bilo istovremeno i sa biološki aktivnm agensom(ima), ili jedan za drugim. U izvesnim primerima, ako je isporučen jedan za drugim, lekar specijalista će odlučiti o odgovarajućem redosledu ovde opisanog terapijskog jedinjenja u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensima.

[0105] Više terapijskih agenasa (od kojih je barem jedan ovde opisano terapijsko jedinjenje) se opciono isporučuju bilo kojim redosledom ili čak istovremeno. Ako je istovremeno, višestruki terapijski agensi su opciono dati u pojedinačnom, unificiranom obliku, ili u više oblika (samo kao primer, bilo kao pojedinačna pilula ili kao dve zasebne pilule). U izvesnim primerima, jedan od terapijskih agenasa je opciono dat u više doza. U drugim primerima, oba se opciono daju kao više doza. Ako nije istovremeno, vremensko usklađivanje između više doza je bilo koje pogodno vremensko usklađivanje, npr., od više od nula nedelja do manje od četiri nedelje. Pored toga, kombinovane postupke, supstance i formulacije ne treba ograničiti na upotrebu samo dva agensa, upotreba više terapijskih kombinacija se takođe predviđa (uključujući dva ili više ovde opisanih jedinjenja).

[0106] Kod izvesnih izvođenja, režim doziranja za lečenje, sprečavanje ili poboljšanje stanja za koja se traži lek, je modifikovan u skladu sa različtiim faktorima. Ovi faktori obuhvataju taj poremećaj od kog pacijent boluje, kao i starosno doba, težinu, pol, način ishrane, i zdravstveno stanje pacijenta. Dakle, u različitim izvođenjima, korišćeni režim doziranja se zapravo razlikuje i odstupa od režima doziranja iznetih u daljem tekstu.

[0107] U nekim izvođenjima, farmaceutski agensi koji čine kombinovanu ovde opisanu terapiju su dati u kombinovanom dozirnom obliku ili u zasebnim dozirnim oblicima predviđenim za pretežno istovremenu isporuku. Kod izvesnih izvođenja, farmaceutski agensi koji čine kombinovanu terapiju se isporučuju u sledu, bilo kao terapijsko jedinjenje koje se isporučuje režimom koji nameće isporuku iz dva koraka. U nekim izvođenjima, režim isporuke u dva koraka poziva isporuku jednog za drugim aktivnih agenasa ili odvojenu isporuku zasebnih aktivnih agenasa. Kod izvesnih izvođenja, vremenski period između više koraka isporuke varira, primera radi, od nekoliko minuta do nekoliko sati, zavisno od svojstava svakog farmaceutskog agensa, kao jačina, rastvorljivost, poluživot u plazmi i kinetički profil farmaceutskog agensa.

[0108] Takođe je opisan inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) ovde opisanih jedinjenja u kombinaciji sa barem jednim vezivnim sredstvom žučne kiseline npr.smola kao holestiramin, holestipol i kolesevelam.

Vezivno sredstvo žučne kiseline (sekvestranti, smole žučne kisline)

[0109] Opisano je da je inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) iz Formule (I) ili Formula (II) kako je definisan gore u tekstu, može biti isporučen kao farmaceutska formulacija koja takođe sadrži barem jedno vezivno sredstvo žučne kiseline, pomenuta formulacija se projektuje da isporuči vezivno sredstvo žučne kiseline u debelom crevu i inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) u tankom crevu.

[0110] Primeri korisnih vezivnih sredstava žučne kiseline su Holestiramin, koji je hidrofilna poliakrilna četvorovalentna amonijačna anjon izmenjivačka smola, poznata da je delotvorna za smanjenje nivoa holesterola u krvi. Holestiramin, i različite supstance uključujući holestiramin, su opisane, na primer, u britanskim patentima br.929,391 i 1,286, 949; i američkim

2

patentima U. S. br. 3,383, 281; 3,308, 020; 3,769, 399; 3,846, 541; 3,974, 272; 4,172, 120; 4,252, 790; 4,340, 585; 4,814, 354; 4,874, 744; 4,895, 723; 5,695, 749; i 6,066, 336. Holestiramin je komercijalno dostupan iz kompanija Novopharm, USA Inc (Questrans Light), Upsher-Smith (PREVALITE (D), i Apothecon. Kada se ove koristi, "holestiramin" obuhvata bilo koju takvu supstancu koja sadrži holestiramin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Oni se takođe zovu Questrans™ Questran Light Questrans Light (holestiramin) je neapsorbiva smola koja vezuje anjon koju je američka Agencija za hranu i lekove /FDA odobrila za lečenje hiperholesterolemije.

[0111] Polimer amina koji ima prvi supstituent, vezan na prvi amin od polimera amina, koji obuhvata hidrofobni alifatni deo, t .j. drugi supstituent, vezan na drugi amin polimera amina, koji obuhvata alifatni četvorovalentni amin koji sadrži deo kako je opisano u USP 5,693,675 i 5,607,669.

[0112] So alkilisanog i poprečno povezanog polimera koji sadrži proizvod reakcije od: (a) jednog ili više poprečno povezanih polimera, ili soli i njihovih kopolimera koji imaju jedinicu ponovljanja izabranu iz grupe koja obuhvata: (NR- CH2CH2)n (2) i (NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n (3) pri čemu je n je pozitivni celi broj i svako R, nezavisno, je H ili C1-C8 alkil grupa; (b) barem jedan alifatni agens alkilacije, pomenuti proizvod reakcije karakteriše to što: (i) barem neki od atoma azota u pomenutim jedinicama ponavljanja koje nisu reagovale sa pomenutim agensom alkilacije; (ii) manje od 10 mol procenta atoma azota u pomenutim jedinicama ponavljanja koje reaguju sa pomenutim agensom alkilacije koji formira četvorovalentne jedinice amonijaka; i (iii) utvrđeno pozitivno naelektrisanje i jedan ili više kontra jona, kao Kolesevelam i kolesevelam hidrohlorid.

[0113] Korisno vezivno sredstvo žučne kiseline su smole, kao holestipol. Jedna prednost je to što je dozu vezivnog sredstva žučne kiseline moguće držati ispod terapijske dose za lečenje holesterolemije kod pojedinačnog lečenja koje sadrži jedino vezivno sredstvo žučne kiseline. Pod niža doza vezivnog sredstva žučne kiseline moguće je izbeći sva moguća neželjena dejstva prouzrokovana lošom tolerancijom pacijenta na terapijsku dozu.

[0114] Još jedno korisno vezivno sredstvo žučne kiseline je u vodi nerastvorljiv netoksični polimerni amin koji ima molekularnu težinu višu od 3.000, koji ima svojstvo vezivanja barem 30% od dostupne glikolne kiseline u roku od 5 minuta kada je izložen vodenom rastvoru jednake težine pomenute kiseline, ima skelet polimera inertan na enzime varenja, i ima sadržaj vode veći od 65% posle uspostavljanja ravnoteže sa vazduhom na 100% relativna vlažnost, npr., holestipol opisan u USP 3,383,281,

[0115] U jednom slučaju pogodno vezivno sredstvo žučne kiseline je jedan od holestiramina, holestipola ili kolesevelama.

[0116] U jednom slučaju, kolesevelam je korišćen kao vezivno sredstvo žučne kiseline.

[0117] Supstance mogu još da sadrže statine npr. Inhibitor HMG Co-A reduktaze, ili njegovu

2

farmaceutski prihvatljivu so, u vezi sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

[0118] Takođe je opisana kombinovana oralna farmaceutska formulacija koja sadrži inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) jedinjenja iz Formule (I) ili Formule (II) kako je definisano gore u tekstu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i vezivno sredstvo žučne kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, pomenuta formulacija je projektovana da isporuči vezivno sredstvo žučne kiseline u debelom crevu i inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) u tankom crevu.

[0119] Takođe je opisana farmaceutska formulacija koja sadrži jezgro vezivnog sredstva žučne kiseline formulisano za otpuštanje u debelom crevu, okruženo spoljni slojem koji sadrži inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) iz Formule (I) ili Formula (II) kako je definisano gore u tekstu, i formulisana za trenutno otpuštanje ili za odloženo otpuštanje u distalnom jejunumu ili proksimalnom ileumu.

Statini

[0120] Opisano je da jedinjenje inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) npr. jedinjenje iz formule (I) ili formule (II) kako je definisano gore ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu biti isporučeni u vezi sa inhibitorom HMG Co-A reduktaze, ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima. Pogodni inhibitori HMG Co-A reduktaze, njihove farmaceutski prihvatljive soli su statini dobro poznati u ovoj oblasti. Specifični statini su fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, bervastatin, dalvastatin, mevastatin i (E)-7- [4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S)-3,5-dihidroksihept-6-enoinska kiselina (rosuvastatin), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Specifično statin je atorvastatin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Još specifičnije statin je atorvastatin kalcijum so. Još jedan specifičan statin je (E)-7- [4- (4-fluorofenil)-6-izopropil-2- [metil (metil-sulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S)-3,5-dihidroksihept-6-enoinska kiselina (rosuvastatin), ili njena farmaceutski prihvatljiva so. Drugi specifičan statin su rosuvastatin kalcijum so i pitavastatin (HMG Co A reduktaza).

[0121] Takođe je opisano da jedinjenja iz formule(I) ili formula (II) kako je definisano gore, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti isporučena zajedno sa inhibitorom HMG Co-A reduktaze, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i/ili vezivno sredstvo žučne kiseline čime se izbegava mogući rizik od viška žučne kiseline u debelom crevu inhibicijom sistema crevnog transporta žučne kiseline. Višak žučnih kiselina u sadržaju unutrašnjih organa može da prouzrokuje dijareju.

[0122] Inhibitor HMG CoA reduktaze, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so će svojom aktivnošću smanjiti endogeni holesterol dostupan za sintezu žučne kiseline i imaće aditivno dejstvo u kombinaciji sa jedinjenjem iz formule (I) ili formule (II) kao što je gore definisano, ili

2

njegovom farmaceutski prihvatljivom soli na snižavanje lipida.

[0123] Supstanca može još da sadrži PPAR alfa i/ili gama agonist, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0124] Inhibitor CETP (protein tansfera holesteril estra), na primer oni navedeni i opisani u WO 00/38725 strana 7, red 22-strana 10, red 17.

[0125] Antagonist apsorpcije holesterola na primer azetidinoni kao SCH 58235 i oni koji su opisani u US 5,767,115; MTP (protein mikrozomalnog transfera) inhibitor na primer oni opisani u časopisu o nauci (Science, 282,751-54, 1998);

Derivat fibrinske kiseline; na primer klofibrat, gemfibrozil, fenofibrat, ciprofibrat i bezafibrat; Derivat nikotinske kiseline, na primer, nikotinska kiselina (niacin), acipimoks i niceritrol;

Jedinjenje fitosterol na primer stanoli ;

Probukol;

Orlistat jedinjenje protiv gojaznosti (EP 129,748) i sibutramin (GB 2,184,122 i US 4,929,629); Jedinjenje protiv visokog krvnog pritiska na primer inhibitor enzima pretvaranja angiotenzina (ACE), antagonist receptora angiotenzina II, adrenergijski blokator, alfa adrenergijski blokator, beta adrenergijski blokator, mešavina alfa/beta adrenergijskog blokatora, adrenergijski stimulant, blokator kanala kalcijuma, diuretik ili vazodilator; Insulin; Sulfoniluree uključujući glibenklamid i/ili tolbutamid.

Biguanidi

[0126] U nekim izvođenjima, taj dodatni terapijski agens je biguanid. U nekim primerima, biguanidi smanjuju nivoe glukoze u krvi i/ili plazmi. Primeri biguanida obuhvataju i ne ograničavaju se na metformin, buformin, fenformin, proguanil ili slične.

[0127] Akarboza; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za toplokrvnu životinju kao što je ljudsko biće kom je potrebno takvo terapijsko lečenje.

Antagonisti angiotenzina II

[0128] Poželjniji antagonisti angiotenzina I, njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz formule(I) obuhvataju jedinjenja: kandesartan, kandesartan cileksetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan i eprosartan. Specifično poželjniji antagonisti angiotenzina II ili njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata su kandesartan i kandesartan cileksetil.

[0129] PPAR alfa i/ili gama i/ili delta agonisti ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. Takođe se opisuje da jedinjenje inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT), ili njegova

2

farmaceutski prihvatljiva so, mogu biti isporučeni u vezi sa PPAR alfa i/ili gama agonistom, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodni PPAR alfa i/ili gama agonisti, njihove farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznati u ovoj oblasti. Oni obuhvataju jedinjenja opisana u WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996,39,665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (specifično jedinjenja opisana u prijavama patenta navedenim u spisu na strani 634) i J Med Chem, 2000,43,527. Specifično PPAR alfa i/ili gama agonist se odnosi na WY-14643, klofibrat, fenofibrat, bezafibrat, GW 9578, troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, eglitazon, proglitazon, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 i GW 2433.

[0130] Specifično PPAR alfa i/ili gama agonist se odnosi na (S)-2-etoksi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloksifenil} etoksi) fenil] propansku kiselinu i njene farmaceutski prihvatljive soli.

[0131] Takođe je opisano da jedinjenja iz formule (I) ili formule (II) kako su definisana gore u tekstu mogu biti korišćena zajedno sa jednim ili više antidijabetesnih hipoglikemijski aktivnih sastojaka, inhibitora apsorpcije holesterola, PPAR delta agonisti, fibrati, MTP inhibitori, inhibitori apsorpcije žučne kiseline, polimerni adsorbenti žučne kiseline, induktori LDL receptora, ACAT inhibitori, antioksidansi, inhibitori lipoproteinske lipaze, inhibitori liaze ATP citrata, inhibitori sinteze skvalena, antagonisti lipoprotein(a), agonisti HM74A receptora, inhibitori lipaze, insulini, sulfoniluree, biguanidi, meglitinidi, tiazolidinedioni, inhibitori alfa-glukozidaze, aktivni sastojci koji deluju na od ATP zavisan kanal kalijuma beta ćelija, inhibitori glikogen fosforilaze, antagonisti receptora glukagona, aktivatori glukokinaze, inhibitori glukoneogeneze, inhibitori fruktoze-1,6-bisfosfataze, modulatori glukoznog transportera 4, inhibitori amidotransferaze glutamin-fruktoza-6-fosfata, inhibitori dipeptidilpeptidaze IV, inhibitori 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenaze 1, inhibitori proteinske tirozinske fosfataze 1B, modulatori od natrijuma zavisnog glukoznog transportera 1 ili 2, modulatore GPR40, inhibitore na hormon osetljive lipaze, inhibitore acetil-CoA karboksilaze, inhibitore fosfoenolpiruvatne karboksikinaze, inhibitore glikogen sintaze kinaze-3 beta, inhibitore proteinske kinaze C beta, antagoniste receptora endotelina A, inhibitore I kapa B kinaze, modulatore glukokortikoidnog receptora, CART agoniste, NPY agoniste, MC4 agoniste, agoniste oreksina, H3 agoniste, TNF agoniste, CRF agoniste, CRF BP antagoniste, agonist urokortina, beta 3 agoniste, antagoniste CB1 receptora, MSH (hormon koji stimuliše melanocit) agonisti, CCK agonisti, inhibitori ponovne apsorpcije serotonina, mešavina serotoninergijskih i noradrenergijskih jedinjenja, 5HT agonista, agonista bombesina, antagoniste galanina, hormone rasta, hormone koji otpuštanju hormon rasta, TRH agoniste, modulatore odspajanja proteina 2 ili 3, agoniste leptina, DA agoniste (bromokriptin, Dopreksin), inhibitore lipaze/amilaze, PPAR modulatore, RXR modulatore ili TR-beta agoniste ili amfetamina.

2

[0132] Opisano je da inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) iz Formule (I) ili Formula (II) kako je definisan gore, je isporučen u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom izabranim iz DPP-IV inhibitorom, tiazolidinediona, ili njegov analog, ili TGR5 agonist.

[0133] Ovde je opisano da ovde opisana jedinjenja inhibitora crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) mogu biti kombinovana sa ili korišćena u kombinaciji sa jednim ili više sledećih terapijskih agenasa u bilo kojoj kombinaciji: insulin, insulinski mimetiki, DPP-IV inhibitori, ili TGR5 modulatori.

[0134] Dodatne aktivne supstance koje treba kombinovati sa jednim ili više inhibitora crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) iz ovog pronalaska mogu biti izabrane iz jedne ili više sledećih supstanci:

Ursodezoksiholna kiselina; norursodezoksiholna kiselina; Rifampicin i derivati povezani sa rifamicinom kako je opisano u US 3,342,810; antagonisti opijata kao Nalokson i Naltrekson; antagonist serotonina kao antagonisti 5-HT3 receptora i 5 HT2 antagonisti, npr. Trazodon, Nefazodon, Amoksapin, Klozapin; antihistamini kao Bromfeniramin, Hlorfeniramin dimenhidrinat, Difenhidramin, Doksilamin Loratadin Cetirizin; inhibitori ponovne apsorpcije serotonina kao Citalopram, Dapoksetin, Escitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin, lindalpin, Paroksetin, Sertralin, Zimelidin; kortikosteroidi kao glukokortikoidi i mineralokortikoidi npr. izabrani iz Hidrokortizona (Kortizol), Kortizon i acetat, Prednizon, Prednizolon, Metilprednizolon, Deksametazon, Betametazon, Triamcinolon, Beklometazon, Fludrokortizon i acetat, Dezoksikortikosteron i acetat (DOCA) Aldosteron.

[0135] Primeri PPAR delta agonista su GW-501516 (501516, GSK-516, GW-516, GW-1516; peroksizom proliferatorom aktiviran receptor (PPAR)-delta agonista, i nekoliko drugih jedinjenja razvijenih iz GW-501516, uključujući GI-262570, GW-0072, GW-7845 i GW-7647.

[0136] Opisano je da je inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) moguće je kombinovati sa jedne ili više od sledećih: Atreleuton, Eprotirom, Losmapimod, Ezetimib (SCH58235) Bezafibrat, Fenofibrat, Varespladib, Darapladib, Lomitapid, Implitapid, Rosiglitazon, Dalcetrapib, Anacetrapib, Lorkaserin, Dapagliflozin, Kanagliflozin, Sergliflozin ASP-1941 Orlistat, Pioglitazon, Sodelglitazar, Netoglitazon, Indeglitazar, Naveglitazar, Lobeglitazon, Aleglitazar, Bromokriptin, Tesofensin, Monoamin, Alogliptin, Vildagliptin, Saksagliptin, Sitagliptin, Denagliptin, Gemigliptin, Linagliptin, Dutogliptin, Teneligliptin, LC-150444, Laropiprant niacin sa produženim otpuštanjem, Simvastatin ezetimib, Rosuvastatin fenofibrat, Rosuvastatin ezetimib i Atorvastatin ezetimib.

[0137] Moguće je koristiti kombinacije sa lekovima kao što je Tredaptiv, Vitorin i Certriad.

[0138] Prema jednom izvođenju inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) moguće je kombinovati sa jednim ili više od jednog od gore pomenutih drugih jedinjenja.

[0139] Opisano je da je inhibitore crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) moguće kombinovati sa barem jednom aktivnom supstancom izabranom iz inhibitora dipeptidil peptidaze IV, PPAR γ agonista, statina i vezivnih sredstava žučne kiseline u bilo kojoj kombinaciji.

[0140] Opisano je da je inhibitore crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) moguće kombinovati sa barem jednim DPPIV, barem jednim PPAR γ agonistom, kao Sitagliptinom i Pioglitazonom.

[0141] Opisano je da je inhibitore crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) moguće je kombinovati sa barem jednim DPPIV i barem jednim statinom npr. Sitagliptin i Simvastatin.

[0142] Još jedna aktivna supstanca koju je moguće kombinovati sa inhibitorom crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) iz ovog pronalaska je ursodezoksiholna kiselina.

Nosači i ekscipijenti

[0143] Supstance iz ovog pronalaska mogu još da sadrže farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.

[0144] Farmaceutske supstance mogu biti formulisane kao što je poznato u ovoj oblasti korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača uključujući, npr., ekscipijente i zavisno od izabrane putanje isporuke.

[0145] Nosač obuhvata, u nekim izvođenjima, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i izabran je na bazi kompatibilnosti sa jedinjenjima opisanim ovde, kao, jedinjenja iz bilo koje od Formula I i II, i svojstva profila otpuštanja željenog dozirnog oblika. Materijali nosača koje je moguće uzeti kao primer obuhvataju, npr., vezivno sredstvo, suspenzioni agens, agense razgradnje, agense punioce, površinski aktivna sredstva, razblaživače, stabilizatori, lubrikanse, agense ovlaživanja, razblaživače.

[0146] Farmaceutske supstance i nosači su opisani, na primer, u farmaceutskom priručniku kompanije Remington (Remington: The Science i Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. i Lachman, L., Eds.), Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms i Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)).

[0147] Mešavina jedinjenja iz formule I i II i po mogućstvu takođe druga aktivna jedinjenja pomenuta ovde, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, disperzioni agens, suspenzioni agens, agensi zgušnjavanja, i/ili ekscipijenti mogu biti formulisani u neku supstanvu. Kod izvesnih izvođenja, terapijski delotvorne količine ovde opisanih jedinjenja su isporučene u farmaceutskoj supstanci pojedincu koji ima bolest, poremećaj, ili stanje koje treba lečiti. U specifičnim izvođenjima, pojedinac je ljudsko biće. Ovde opisana jedinjenja su korišćena bilo odvojeno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih

1

agenasa.

[0148] Kod izvesnih izvođenja, ovde opisane farmaceutske formulacije se isporčuju pojedincu na bilo koji način, obuhvata jednu ili više putanja isporuke, kao što je, primera radi, oralna, parenteralna (npr., intravenozna, potkožna, intramuskularna), intranazalna, bukalna, topikalna, rektalna, ili transdermalna putanja isporuke.

[0149] Farmaceutske supstance opisane ovde su formulisane kao dozirni oblik. Kao takve, u nekim izvođenjima, ovde dat dozirni oblik obuhvata jedinjenje opisano ovde, pogodno za isporuku pojedincu. Kod izvesnih izvođenja, pogodni dozirni oblici obuhvataju, primera radi kod izvesnih izvođenja, pogodni dozirni oblici obuhvataju, primera radi, disperzije vodenog rastvora za oralnu isporuku, tečnosti, gelovi, sirupi, eliksiri, emulzije, suspenzije, čvrste dozirne oblike za oralnu isporuku, aerosole, formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem, brzo topive formulacije, šumeće formulacije, liofilisane formulacije, tablete, praškaste oblike, pilule, dražeje, kapsule, formulacije sa odloženim otpuštanjem, formulacije sa produženim otpuštanjem, formulacije sa pulsirajućim otpuštanjem, formulacije sa više čestica, i mešovite formulacije sa otpuštanjem bez odlaganja ii sa kontrolisanim otpuštanjem.

[0150] Farmaceutski čvrsti dozirni oblici opisani ovde opciono obuhvataju dodatno jedinjenje za lečenje opisano ovde jedan ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva kao što je kompatibilni nosač, vezivno sredstvo, agens punilac, suspenzioni agens, aromatizacioni agens, sredstvo zaslađivanja, agens razgradnje, disperzioni agens, surfaktant, lubrikant, sredstvo za bojenje, razblaživač, rastvarač, agens vlaženja, plastifikator, stabilizator, pospešivač prodora, agens ovlaživanja, agens protiv penušanja, antioksidans, konzervans, ili kombinacija jednog ili više pomenutih. Kod nekih varijantnih rešenja, upotreba standardnih potupaka oblaganja, kao što su postupci opisani u Remington priručniku za farmaceute (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)), tankoslojna obloga se postavlja oko formulacije jedinjenja iz formule I-II. U jednom izvođenju, jedinjenje opisano ovde je u obliku čestice i neke ili sve čestice jedinjenja su obložene. Kod izvesnih izvođenja, neke ili sve od čestica jedinjenja opisanog ovde su mikroenkapsulirane. U nekim izvođenjima, čestice jedinjenja opisanog ovde nisu mikroenkapsulirane i nisu obložene.

Dozirni oblici

[0151] Farmaceutski čvrsti dozirni oblici mogu opciono da obuhvate dodatna terapijska jedinjenja jedan ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva kao što je kompatibilni nosač, vezivno sredstvo, agens punilac, suspenzioni agens, agens aromatizacije, sredstvo zaslađivanja, agens razgradnje, disperzioni agens, površinski aktivno sredstvo, lubrikant, sredstvo za bojenje, razblaživač, rastvarač, agens vlaženja, plastifikator, stabilizator, pospešivač prodora, agens ovlaživanja, agens protiv penušanja, antioksidans, konzervans, ili kombinacija jednog ili

2

više pomenutih. antioksidans, konzervans, ili kombinacija jednog ili više pomenutih. Kod nekih varijantnih rešenja, upotreba standardnih postupaka oblaganja, kao što su postupci opisani u Remington priručniku za farmaceute (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)), tankoslojna obloga se postavlja oko formulacije jedinjenja iz formuleI-II. U jednom izvođenju, ovde opisano jedinjenje je u obliku čestice i neke ili sve čestice tog jedinjenja su obložene. Kod izvesnih izvođenja, neke ili sve čestice jedinjenja opisanog ovde su mikroenkapsulirane. U nekim izvođenjima, čestice jedinjenja opisanog ovde nisu mikroenkapsulirane i nisu obložene.

[0152] Dozirni oblik obuhvata matricu koja omogućava kontrolisano otpuštanje aktivnog agensa u distalnom jejunumu (prazno crevo), proksimalnom ileumu, distalnom ileumu i/ili debelom crevu. U nekim izvođenjima, dozirni oblik obuhvata polimer koji je pH osetljiv (npr., MMX.TM. matrica iz kompanije Cosmo Pharmaceuticals) i omogućava regulisano otpuštanje aktivnog agensa u ileumu i/ili debelom crevu. Primeri takvih pH osetljivih polimera pogodnih za kontrolisano otpuštanje obuhvataju ali se ne ograničavaju na poliakrilne polimere (npr., anjonski polimeri metakrilne kiseline i/ili estri metakrilne kiseline, npr., Carbopol.RTM. polimeri, (CAS broj 9063-87-0;) koji sadrže kiselinske grupe (npr., -COOH, -SO3H) i otiču u baznoj pH tankog creva (npr., pH od oko 7 do oko 8). U nekim izvođenjima, dozirni oblik pgodan za kontrolisano otpuštanje u distalnom ileumu obuhvata mikročestični aktivni agens (npr., mikronizovani aktivni agens). U nekim izvođenjima, ne-enzimsko razgrađivanje poli(dl-laktidko-glikolid) (PLGA) jezgra je pogodno za isporuku crevnog transprotera žučne kiseline (IBAT) do distalnog ileuma. U nekim izvođenjima, dozirni oblik koji obuhvata isporuku crevnog transprotera žučne kiseline (IBAT) je obložen enternim polimerom (npr., Eudragit.RTM. S- 100, cas broj 25086-15-1), celulozni acetat ftalat, polivinilacetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, anjonski polimeri metakrilne kiseline, estri metakrilne kiseline ili slično) za isporuku na specifično mesto u ileum i/ili debelo crevo. U nekim izvođenjima, bakterijski aktivirani sistemi su pogodni za ciljanu isporuku u ileum. Primeri mikro-florama aktiviranih sistema obuhvataju dozirne oblike koji obuhvataju pektin, galaktomanan, i/ili Azo hidrogelove i/ili glikozidne konjugate (npr., konjugate D-galaktozida, beta -D-ksilopiranozida i slično) od tog aktivnog agensa. Primeri gastrointestinalnih enzima mikro-flore obuhvataju bakterijske glikozidaze kao što je, na primer, D-galaktozidaza, beta-D-glukozidaza, alfa-L-arabinofuranozidaza, beta-D-ksilopiranozidaza ili slično.

[0153] Obložene jedinice mogu biti napunjene u tvrde kapsule od želatina ili pomešane sa ekscipijentima u obliku tablete, kao što su punioci, vezivno sredstvo, sredstva razgradnje, lubrikansi i drugi farmaceutski prihvatljivi aditivi, i da budu komprimovani u tablete. Komprimovana tableta je opciono pokrivena sa agensima za formiranje tankoslojne podloge da bi se dobila glatka površina tablete i da bi se dodatno pospešila mehanička stabilnost tablete tokom pakovanja i transporta. Takva obloga tablete, koju je moguće naneti na višestruku tabletnu jedinicu ili uobičajenu tabletu, može još da obuhvati aditive kao što su sredstva protiv slepljivanja, sredstva za bojenje i pigmenti ili drugi aditivi da bi se poboljšao izgled tablete.

[0154] Pogodni lekovi za nove formulacije su jedinjenja inhibitora crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) kao što je opisano u gore razmatranim dokumentima.

[0155] Jedinjenje inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) bi alternativno mogao biti slabo propusni lek kako je definisano u Biofarmaceutskom sistemu klasifikacije koji je predložila Agencija za hranu i lekove (FDA) SAD.

[0156] Kombinovana terapija kako je ovde opisano bi mogla poželjno da obuhvati isporuku istovremeno, odvojeno ili jednog za drugim jedinjenja inhibitora crevnog transportera žučne kiseline i vezivno sredstvo žučne kiseline. Inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) bi poželjno mogao da bude formulisan za isporuku u uleum i vezivno sredstvo žučne kiseline bi poželjno bilo formulisano za otpuštanje u debelom crevu.

Doziranje

[0157] Jedinjenja iz formule(II), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, će uobičajeno biti isporučena toplokrvnoj životinji u jediničnoj dozi u opsegu od 5-5000 mg po kvadratnom metru područja tela te životinje, t.j. približno 0,1-100 mg ili 0,01-50 mg, i ovo normalno obezbeđuje terapijski delotvornu dozu. Oblik jedinične doze kao što je tableta ili kapsula će obično sadržati, na primer 1-250 mg aktivnog sastojka. Poželjnije je da se koristi dnevna doza u opsegu od 1-50 mg. U nekom drugom slučaju, koristi se dnevna doza u opsegu od 0,02-20 mg. Međutim dnevna doza će neizostavno biti varirana zavisno od pacijenta koji se leči, specifične putanje isporuke, i ozbiljnosti bolesti koja se leči, Prema tome, optimalnu dozu može da odredi lekar koji leči bilo kog određenog pacijenta.

[0158] Veličina doze neophodne za terapijsku ili profilaktičku terapiju će neizostavno varirati zavisno od pacijenta koji se leči, putanje isporuke i ozbiljnosti bolesti koja se leči, Predviđa se jedinična doza u opsegu, na primer, 1-100, poželjno 1-50.

Dnevnu dozu je moguće isporučiti kao pojedinačnu dozu ili podeliti u jednu, dve, tri ili više jediničnih doza.

[0159] Farmaceutska formulacija prema ovom pronalasku sa ciljanom isporukum u gastrointestinalnom traktu obezbeđuje smanjeno sistemsko izlaganje, kao što je moguće izmeriti prema području koje je pod koncentracijom leka u plazmi naspram vremenske krivulje (AUC) ili 7 α-hidroksi-4-holesten-3-on (C4), pri čemu se zadržava ili čak povećava terapijsko dejstvo, kao npr. izmereno prema smanjenju holesterola u serumu.

[0160] Kombinovana terapija obuhvata inhibtior crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) i vezivno sredstvo žučne kiseline obuhvata poželjno malu dnevnu dozu vezivnog sredstva žučne kiseline, kao što je manje od 5 g smole, i još poželjnije manje od 2 g. Dozirni oblik sa

4

otpuštanjem u debelom crevu vezivnog sredstva žučne kiseline bi mogao biti konstruisan pomoću bilo kog od gore opisanih principa za formulacije sa odloženim otpuštanjem.

[0161] Kombinovana terapija obuhvata inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) i vezivno sredstvo žučne kiseline može sadržati donju dnevnu dozu vezivnog sredstva žučne kiseline, kao manju od 5 g smole, i još poželjnije manje od 4, 3, 2 ili manje od 1 g. Pogodni opsezi mogu biti 0,1-5 g, 0,5- 4 g, 1-3 g, 2-4 g, 2-3 g na dan. Dozirni oblik za otpuštanje u debelom crevu vezivnog sredstva žučne kiseline bi bilo moguće konstruisati putem bilo kog od gore opisanih principa za formulacije sa odloženim otpuštanjem.

[0162] Tableta može sadržati unutrašnje jezgro od 1-1000 mg, npr.200-800 mg, 10-400 mg, 10-200mg ili 20-80 mg vezivnog sredstva kiseline u formulaciji predviđenoj za isporuku u debelom crevu i spoljnu tankoslojnu opnu sa 1-100 mg, 5-50 mg npr.1-20 mg od inhibitora (IBAT).

[0163] Dnevna doza inhibitora crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) i/ili vezivnog sredstva žučne kiseline može biti isporučena kao pojedinačna doza ili podeljena u jednu, dve, tri ili više jediničnih doza.

[0164] Doziranje tri puta dnevno sa 400 mg kolesevelama u formulaciji za otpuštanje u debelom crevu će dati odgovarajuće vezivanje žučnih kiselina u debelom crevu kako je otprilike očekivano da ukupna količina tankoslojne opne (luminalna količina) bude oko 100 ml, što je u skladu sa prihvaćenom farmakokinetički proračunatom količinom od 250 do 300 ml za tanko crevo. Dnevno preporučena ukupna doza kolesevelama da bi se blokirala apsorpcija žučne kiseline u svim crevima ljudi je 3750 mg/dan.

[0165] Sledeći ramatrani Primeri su predviđeni da ilustruju ovaj pronalazak.

[0166] Izraz "sadrži" kada se koristi ovde treba razumeti tako da obuhvata, ali se ne ograničava na, navedene stavke.

Primer 1

[0167]1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-(karboksimetil)karbamoil] benzil} karbamoil- metoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.696,89. Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 2 u WO3022286.

Primer 2

[0168] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-h α-[N’-((S)-1-karboksietil) karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin, Mw.709,92. Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 2 u WO03106482.

Primer 3

[0169] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.724,94.

[0170] Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 6 u WO3022286.

Primer 4

[0171] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((R)-1-karboksi-2-metiltioetil)karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.757,01.

[0172] Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 7 u WO3022286.

Primer 5

[0173] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.740,94.

[0174] Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 29 u WO3022286.

Primer 6

[0175] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((R)-1-karboksi-2-metiltioetil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.773,00.

[0176] Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 30 u WO3022286.

Primer 7

[0177] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksi-2-metilpropil)karbamoil]benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.738,97.

[0178] Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 15 u WO3022286.

Primer 8

[0179] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-((R)- α-[N-((S)-1-karboksi-2-(R)hidroksipropil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.756,94.

[0180] Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 26 u WO3022286.

Primer 9

[0181] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksibutil) karbamoil]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.754,97.

[0182] Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 28 u WO3022286.

Primer 10

[0183] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksietil)karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.710,91.

[0184] Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 5 u WO3022286.

Primer 11

[0185] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-h α-[N’-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]-4-hidroksi-benzil} karbamoilmetoksi) -2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepine, Mw.739,95.

[0186] Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 1 u WO3022286.

Primer 12

[0187] 1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksietil)karbamoil]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.726,91. Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 11 u WO3022286.

Primer 13

[0188]1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksi-2-metilpropil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mw.754,97.

[0189] Ovo jedinjenje je dobijeno kako je opisano u Primeru 27 u WO3022286.

Primer 14

[0190]1,1-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1’-fenil-1’-[N’-(karboksimetil) karbamoil] metil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin, Mw. 695,90. Ovo jedinjenje je pripremljeno kako je opisano u Primeru 43 u WO0250051.

Primer 15

Srednjie inhibitorno dejstvo farmaceutskog dejstva (%)

[0191] ISBT Hu HEK ponovna apsorpcija SPA 13203 IBAT HUM crevnog transportera žučne kiseline kod ljudi HEK radiometrijska ponovna apsorpcija glikoholne kiseline - SPA Inhibitor IC50 Mean IC50 (nM) je određeno za jedinjenja iz primera 1-14

Sistem testiranja

Životinje

[0192] Vrste miša; soj laboratorijskog ApoE; podsoj C57BL/6; pol ženski; Ukupan broj životinja 70; opseg telesne težine 20 g do 22 g; dobavljač Möllegaard’s Breeding (Skensved, Denmark); metod identifikacije ID kartice (barkod).

[0193] Aklimatizacija tokom barem jedne nedelje na odeljenju laboratorije (Section of Laboratory; Animal Resource at AstraZeneca); Uslovi smeštaja su bili po pet u kavezu (Makrolon III, 7 dm2) u prostoriji sa regulisanom temperaturom (22°C), relativna vlažnost (40% do 60%) i ciklus svetlo/tama od 12/12 sati. Dijeta neometan pristup R3 peletima (Laktamin, Vadstena, Sweden) tokom tog smeštaja i eksperimentalnog perioda. Voda, neometan pristup vodi sa česme tokom boravka u smeštaju i eksperimentalnog perioda.

[0194] Bedding Sprinkle postelja od drveta aspen (Tapvei, Finland).

Eksperimentalni postupci

[0195] Životinjama je oralno isproučeno pomoćno sredstvo (n=3) ili jedinjenje iz primera 14 (0,156 (n=3), 0,625 (n=3) ili 2,5 µmol/kg (n=3)) u 13.00 časova dana kada je rađen eksperiment. Posle trideset minuta, trag u količini od<75>SeHCAT (<75>Se- homo-tauroholne kiseline) (0,1 mCi po 0,1 mL po mišu) je oralno dat svakom mišu. Dvadeset četiri sata posle isporuke<75>SeHCAT, životinje su ubijene udisanjem CO2. Pri žrtvovanju, žučna kesa i sva creva su uklonjena, i feces tokom perioda od 24 sata posle isporuke<75>SeHCAT je prikupljen za svakog miša. Gama radioaktivnosti od<75>SeHCAT u fecesu i u žučnoj kesi tankog creva su odvojeno prebrojani pomoću 1282 CompuGamma CS Gamma brojača (Wallac oy, Turku, Finland). Stabilnost kao i količina isporučenog<75>SeHCAT svakom mišu, su kontrolisani sa dodatnim<75>SeHCAT alikvorom posle istog eksperimentalnog postupka kao za druge testirane uzorke u ovoj studiji.

Analiza podataka

[0196] Zbir gama brojeva iz fecesa i žučne kese – crva je smatran kao potpuno oporavljen<75>SeHCAT, što je prosečno iznosilo oko 85% od ukupno<75>SeHCAT isporučenog svakom mišu. Od oporavljene radioaktivnosti od<75>SeHCAT, procenat<75>SeHCAT je detektovan u fecesima je posmatran kao fekalno izlučivanje pri čemu je to isto u žučnoj kesi-crevu posmatrano kao sadržaj zadržan od strane tela. Inhibitorno dejstvo jedinjenja iz primera 14 na<75>SeHCAT crevnu apsorpciju je izračunato prema<75>SeHCAT zadržavanju od strane tela i izlučivanju fekalne mase, i ED50 jedinjenja je procenjeno prema krivulji koja se odnosi na dejstvo doze.

Rezultati

[0197] Srednje inhibitorono dejstvo (%) crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) pri dozi (µmol/kg): 0,156 je određeno za jedinjenja iz Primera 1-14 i prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1

4 (nastavak)

Primer 16

In Vivo model životinje sa primarnm skleroznim holangitisom (PSC)

[0198] Genetski miševi sa ciljanim ometanjem gena otpornog na više lekova Mdr2 (Abcb4) koji kodira flipazu fosfolipida kanalikulusa (Mdr2-l- miševi) spontano razvija sklerozni holangitis sa makroskopskim i mikroskopskim svojstvima primarnog skleroznog holangitisa kod ljudi.

Povreda žučnog voda kod ovih miševa je poremećeno izlučivanje fosfolipida iz žuči što kao rezultat daje povećanu koncentraciju slobodnih nemicelarnih žučnih kiselina koje naknadno prouzrokuju povredu ćelije epitela žučnog voda (holangiocit), periholangitis, periduktalnu fibrozu sa proliferacijom u epitelnom kanalu (duktularna proliferacija) i najzad sklerozni holangitis. Proflisanje ekspresije gena je otrkilo značajne sličnosti između Mdr2-/- i humanog PSC. Prema analogiji sa Mdr2-/- model miša koji boluje od skleroznog holangitisa, nedostaci proteina otpornog na više lekova MDR3/ABCB4 (humani ortolog pacovskog Mdr2/Abcb4) igraju ulogu u patogenezi različitih holangiopatija kod ljudi. MDR3 varjiante igraju ulogu kao gen modifikator u patogenezi različitih holangiopatija kao PSC, primarna ciroza žuči (PBC) i idiopatske duktopenije/fibroze žuči kod odraslih osoba.

[0199] Mdr2 -/- miševi su imali dnevne oralne doze jedinjenja iz Primera 14 putem gavaže tokom 2-4 nedelje i kontrolna jedinjenja su dozirala pomoćno farmaceutsko sredstvo na isti način. Testovi seruma krvi u jetri, histologija jetre i fibroza su ispitivani. Jedinjenja iz Primera 14 poboljšavaju testove jetre, histologiju jetre i fibrozu.

Primer 17

[0200] Pripremljena je formulacija za odloženo otpuštanje inhibitora crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) koja ima sledeći sastav:

Supstanca Količ./kapsula (mg)

Jedinj. inhibitor IBAT

Primer 14<10>

Dekorativne kuglice<500>

Etil celuloza<2>

Hidroksipropilmetil celuloza<10>

Eudragit L100-55, CAS br: 25212-88-8<25>

Trietilcitrat<2,4>

[0201] Inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) jedinjenja iz primera 14 je rastvoren zajedno sa etil celulozom i hidroksipropil celulozom u etanolu 99 %. Ova mešavina je zatim naprskana na dekorativne kuglice u aparatu na fluidizovanom ležištu. Posle toga, peleti su osušeni i prozračeni da bi se uklonio zaostali etanol. Eudragit L100-55 disperzija sa dodatkom trietil citrata je zatim poprskana na perlice leka u aparatu sa fluidizovanim ležitem. Posle toga, obložene perlice su napunjene u kapsule od tvrdog želatina posle sušenja i prosejavanja.

Primer 18

[0202] Dobija se formulacija za odloženo otpuštanje inhibitora crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) koja ima sledeću supstancu:

Supstanca Količ./kapsula (mg)

Jedinj. inhibitor IBAT

Primer 14<10>

Silikon dioksid<500>

Povidon K-25<20>

Eudragit FS30D, CAS br: 26936 - 24 - 30

3

Mikrokristalna celuloza<250>

Natrijum stearil fumarat<5>

[0203] Jedinjenje inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) iz primera 14 je držano u suspenziji vode i prskano na jezgra od silicijum dioksida koja imaju unapred definisanu veličinu u aparatu sa fluidizovanim ležištem. Peleti leka su osušeni u peći na 40°C tokom 24 sata. Posle toga, sloj Povidona K-25 je nanet na perlice iz etanolnog rastvora u aparat sa fluidizovanim ležištem. Finalna obloga Eudragit FS30D disperzije se nanosi posle toga u fluidizovanom ležištu. Obložena ležišta se pomešaju sa mikrokristalnom celulozom i natrijum stearil fumaratom u mešalici i posle toga se komprimuju u tablete.

Primer 19

[0204] Pripremljena je tableta inhibitor crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) – kolesevelam u kombinaciji sa inhibitorom crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) i otpuštanjem u debelom crevu vezivnog sredstva žučne kiseline koja ima sledeći sastav:

4

[0205] Kolesevelam hidrohlorid, mikrokristalna celuloza i koloidni silikonski dioksid se pomešaju i granulišu sa hidroksipropil metil celulozom rastvorenom u vodi. Granule su osušene i pomešane sa magnezijum stearatom i komprimovane u tablete. EUDRAGIT FS30D disperzija i voda se mešaju u PlasACRYL T20 i prskaju na tablete jezgra korišćenjem pogodne mašine za nanošenje sloja obloge. Suspenziona obloga inhibitora crevnog transportera žučne kiseline (IBAT) je pripremljena mešanjem IBAT inhibitora, hidroksipropil metil celuloze i kroskarmeloznog natrijuma u vodi i naprskana na jezgra tablete sa slojem otpuštanja u debelom crevu korišćenjem pogodne mašine za nanošenje sloja obloge. Najzad zaštitni rastvor obloge od hidroksipropil metil celuloze i polietilen glikola se naprska na tablete korišćenjem pogodne mašine za oblaganje.

Primer 20

[0206] Pripremljena je tableta Kolesevelama za otpuštanje u debelom crevu koja ima sledeći sastav:

[0207] Kolesevelam hidrohlorid, mikrokristalna celuloza i koloidni silikon dioksid se pomešaju i granulišu sa hidroksipropil metil celulozom rastvorenom u vodi. Granule su osušene i pomešane sa magnezijum stearatom i komprimovane u tablete. Amiloza, Eudragit 100, trietilcitrat i glicerolmonosterat su rastvoreni u pogodnim rastvaračima i naprskani na jezgra tablete korišćenjem pogodne mašine za oblaganje.

4

Claims (13)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje iz formule II

   pri čemu M je CH2ili NH; R<1>je H ili hidroksi; R<2>je H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, - CH2SCH3, ili -CH2CH2SCH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH).
2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje iz formule II izabrano iz grupe koja obuhvata: 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-(karboksimetil)karbamoil] benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N’-((S)-1-karboksietil) karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepine; 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((R)-1-karboksi-2-metiltioetil)karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; 4 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((R)-1-karboksi-2-metiltioetil)karbamoil]-4- hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksi-2-metilpropil)karbamoil]benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksi-2-(R)-hidroksipropil)karbamoil]-4- hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksibutil) karbamoil]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksietil) karbamoil]benzil}karbamoil- metoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; 1, 1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N’-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin; 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksietil)karbamoil]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksi-2-metilpropil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; i 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1’-fenil-1’-[N’-(karboksimetil) karbamoil]metil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepine, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je jedinjenja iz formule II 1,1-diokso-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksipropil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je jedinjenje iz formule II 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1’-fenil-1’-[N’-(karboksimetil)-karbamoil]metil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin, ili njegova 4 farmaceutski prihvatljiva so.
5. 5. Jedinjenje 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksipropil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH).
6. 6. Jedinjenje1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1’-fenil-1’-[N’-(karboksimetil)karbamoil]metil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepine, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH).
7. 7. Farmaceutska supstanca koja sadrži jedinjenja iz formule(II)

   pri čemu M je CH2ili NH; R<1>je H ili hidroksi; R<2>je H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3, ili -CH2CH2SCH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH).
8. 8. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je jedinjenje iz formule II 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksipropil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 4
9. 9. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je jedinjenje iz formule II 1,1-diokso-3,3- dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1’-fenil-1’-[N’-(karboksimetil)karbamoil]metil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. 10. Farmaceutska kombinacija za isporuku istovremeno ili jedno za drugim, koja sadrži jedinjenje iz formule II

    pri čemu M je CH2ili NH; R<1>je H ili hidroksi; R<2>je H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3, ili -CH2CH2SCH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i ursodezoksiholna kiselina, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH).
11. 11. Farmaceutska kombinacija za isporuku istovremenu ili jedno za drugim, koja sadrži jedinjenje iz formule II

    pri čemu M je CH2ili NH; R<1>je H ili hidroksi; R<2>je H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3, ili -CH2CH2SCH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i nor-ursodezoksiholna kiselina, za upotrebu u profilaksi i /ili lečenju nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH).
12. 12. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10 ili 11, pri čemu je jedinjenja iz formule II 1,1- diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- α-[N-((S)-1-karboksipropil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. 13. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10 ili 11, pri čemu je jedinjenje iz formule II 1,1-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1’-fenil-1’-[N’-(karboksimetil)karbamoil]metil}karbamoil- metoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5