RS58600B1 - Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora - Google Patents

Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora

Info

Publication number
RS58600B1
RS58600B1 RS20190476A RSP20190476A RS58600B1 RS 58600 B1 RS58600 B1 RS 58600B1 RS 20190476 A RS20190476 A RS 20190476A RS P20190476 A RSP20190476 A RS P20190476A RS 58600 B1 RS58600 B1 RS 58600B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dichloro
isopropylamino
benzimidazole
ribofuranosyl
compound
Prior art date
Application number
RS20190476A
Other languages
English (en)
Inventor
David Y Markevitch
Constantine G Boojamra
Kuei-Ying Lin
Lijun Zhang
Richard L Mackman
Oleg V Petrakovsky
Adrian S Ray
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of RS58600B1 publication Critical patent/RS58600B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

OBLIK VI 5,6-DIHLORO-2-(SZOPROPBLAM5NO)-1-(p-L-RIBOFURANOZIL)-1 H-BEMZIMIDAZOLA
Ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblik antivirusnog jedinjenja 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-(p-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola (poznatog takođe kao 1263VV94; jedinjenje formule (I)), na farmaceutske formulacije koje sadrže ovaj kristalni oblik ovog antivirusnog jedinjenja i na njihovu upotrebu u terapiji.
U medicinskoj terapiji koristi se derivat benzimidazola 5,6-dihloro-2-(izopropi!amino)-1-(P-L-ribofuranozil)-1H-benzimidazol. U VVO96/01833 opisuje se jedinjenje formule (I) i njegova uloga u tretmanu i profilaksi virusnih infekcija, kao što su one koje izazivaju virusi herpesa. Jedinjenje koje je opisano u VVO96/01833 je u obliku amorfnog, ne-kristalnog materijala.
Struktura 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1 -(p-L-ribofuranozil)-l H-benzimidazola, jedinjenja formule (I), pokazana je u nastavku:
Mi smo pronašli da jedinjenje formule (I) može da postoji u raznim kristalnim oblicima i u obliku solvata. Pored toga, mi smo pronašli da određeni kristalni oblik jedinjenja formule (I), Oblik VI, koji je anhidrovan i kristalan, ima iznenađujuće dobra farmaceutska svosjtva. Oblik VI je termodinamički najstabilniji oblik jedinjenja formule (I). On se može lako dobiti i može se proizvoditi na komercijalnoj skali. On je naročito stabilan i u suštini ne-higroskopan. Šarže ovog kristalnog oblika se mogu dosledno napraviti sa visokom čistoćom kristalnog oblika, tj. sa ograničenim odnosom drugih amorfnih i kristalnih oblika jedinjenja formule (I). Pored toga, ovaj anhidrovani kristalni oblik ima dobra svojstva za skladištenje i može se lako formulisati u farmaceutske preparate, kao što su tablete i kapsule. Kristalni oblici i solvati jedinjenja formule (I) se mogu karakterisati kao prah difrakcijom X-zraka.
Slika 1. Izgled spektra difrakcije X-zraka praha za Oblik I jedinjenja formule (I). Ovaj spektar se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 22.
Slika 2. Izgled spektra difrakcije X-zraka praha za Oblik II jedinjenja formule (I). Ovaj spektar se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 22.
Slika 3. Izgled spektra difrakcije X-zraka praha za etanolski solvat jedinjenja formule (I) (u nastavku "etanolat"). Ovaj spektar se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 22.
Slika 4. Izgled spektra difrakcije X-zraka praha za Oblik IV jedinjenja formule (I). Ovaj spektar se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 22.
Slika 5. Izgled spektra difrakcije X-zraka praha za Oblik V jedinjenja formule (I). Ovaj spektar se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 22.
Slika 6. Izgled spektra difrakcije X-zraka praha za Oblik VI jedinjenja formule (I). Ovaj spektar se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 22.
Slika 7. TGA termogram za Oblik VI jedinjenja formule (I). Ovaj TGA termogram je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 22.
Slika 8. Izoterma sorpcije vlage za Oblik VI jedinjenja formule (I).
Slika 9. DSC termogram za Oblik VI jedinjenja formule (I). Ovaj TGA termogram je dobijen u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 22.
Slika 10. Izgled spektra difrakcije X-zraka za monokristal Oblika VI jedinjenja formule (I). Ovaj spektar je dobijen u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 22.
U skladu sa prvim aspektom ovog pronalaska, daje se jedinjenje formule (I) u termodinamički stabilnom kristalnom obliku (u nastavku će se nazivati Oblik VI). Oblik VI je definisan spektrom difrakcije X-zraka praha, ilustrovanim na Slici 6, koji se dobija pomoću korektno podešenog difraktometra, opremljenog sa grafitnim monohromatorom sa difraktibilnim snopom, uz upotrebu X-zraka Ka bakra. Oblik VI se može dobiti iz etanolskog solvata jedinjenja formule (I) pri određenim relativnim vlažnostima. Oblik VI se takođe može dobiti zasejavanjem gustih suspenzija Oblika II, ili etanolskog solvata u vodi, sa Oblikom VI. Drugi sistemi rastvarača koji mogu dati Oblik VI zasejavanjem su etilacetat/toluen, izopropanol/toluen, 2-butaon/toluen.
U sledećem aspektu ovog pronalaska daje se jedinjenje formule (I) kao smeša Oblika VI sa jednim ili više Oblika I, II, IV, V ili sa solvatima, ili kao smeša Oblika VI sa amorfnim materijalom, ili kao smeša Oblika VI, amorfnog materijala i jednog ili više kristalnih oblika ili solvata.
Naziv "solvat" koji se ovde koristi, je kompleks varijabilne stehiometrije koji nastaje između rastvorene supstance (jedinjenje formule (I)) i rastvarača. Rastvarači, u svrhu primera, su voda, metanol, etanol ili sirćetna kiselina. U daljem tekstu, pozivanje na jedinjenje formule (I) je na amorfni oblik tog jedinjenja, ukoliko se ne označi njegov drugi oblik ili solvat.
U daljem tekstu, pod "anhidrovani kristalni oblik" u skladu sa ovim pronalaskom označava kristalni oblik koji ima suštinski isti spektar difrakcije X-zraka praha kao što je onaj pokazan na Slici 6, kada se određuje sa korektno podešenim difraktometrom koji je opremljen grafitnim monohromatorom sa difraktibilnim snopom, uz upotebu X-zraka Ka bakra.
Spektar difrakcije X-zraka praha anhidrovanog kristalnog Oblika VI ovog pronalaska se određuje upotrebom konvencionalnih tehnika i opreme, koji su poznati verziranim u stanje tehnike fizičke karakterizacije. Spektri difrakcije na Slikama 1-6 su dobijeni na sistemu Philips X-Pert MPD Diffractometer, koji je opremljen grafitnim monohromatorom sa difraktibilnim snopom i koji koristi X-zrake Ka bakra, sa automatskim divergentnim prorezom. Kao detektor korišćen je ksenonski proporcionalni brojač. Uzorak praha koji je korišćen za generisanje podataka za spektar difrakcije X-zraka dobija se konvencionalnim tehnikama pripemanja uzorka punjenjem spolja, koje koriste držač prečnika 16 mm, debljine oko 2,0 mm.
Uzorak praha za svaki od Oblika I, II, IV, V, VI i etanolat je koriššćen za dobijanje spektara difrakcije X-zraka praha na Slikama 1, 2, 4, 5, 6, i 3, respektivno. Spektri difrakcije X-zraka za svaki od različitih oblika i solvata su jedinstveni za posmatrani oblik. Svaki krisiaini anhidrovani oblik ili solvat pokazuje spektar difrakcije sa jedinstvenim setom difrakcionih pikova koji se može iskazati preko uglova 20 (°), d-rastojanja (nm) i/ili relativnih intenziteta pikova.
Difrakcioni uglovi 20 i odgovarajuće vrednosti d-rastvojanja odgovaraju položajima različitih pikova u spektru difrakcije X-zraka. Vrednosti d-rastojanja se izračunavaju iz opaženih uglova 20 i talasne dužine Ka1, koristeći Bragg-ovu jednačinu. Mogu se očekivati male varijacije u opaženim vrednostima uglova 20 i d-rastojanja zavisno od specifičnosti difraktometra koji se koristi i tehnike pripremanja uzorka koju koristi eksperimentator.
Veće varijacije se očekuju kod relativnih intenziteta pikova. Identifikacija tačnog kristalnog oblika jedinjenja treba da se zasniva prvenstveno na opaženim uglovima 20 i d-rastojanjima, sa pridavanjem manje značaja relativnim intenzitetima pikova. Da bi se identifikovao Oblik VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-((3-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola, ugao 20 najkarakterističnijeg pojedinačnog pika je na 8,53 stepeni, ili na d-io£:-?j=nju od 1,038 nm.
lako onaj ko je verziran u stanje tehnike može identifikovati Oblik VI iz ugla 20 karakterističnog pika na 8,53 stepena, pod nekim okolnostima je poželjno da se osloni na umnoške uglova 20 ili umnoške d-rastojanja, za identifikaciju Oblika VI. Oblik V! 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-(|3-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola može se takođe identifikovati preko karakterističnih pikova umnožaka uglova 20 uključujući dva, tri, četiri, pet. šest, sedam, osam, devet, deset ili svih jedanaest uglova 20 koji su prihvatljivo karakteristični posebno za ovaj kristalni oblik. Ovi pikovi se nalaze na sledećim položajima, iskazanim uglovima 20 : 8,53, 10,47, 13,51, 14,95, 15,98, 17,23, 21,41, 21,83, 22,35, 23,07 i 27,49 stepeni. U jednoj realizaciji najmanje pet od prethodnih uglova 20 se koriste za identifikaciju Oblika VI. Kristalni anhidrovani Oblik VI tipično pokazuje i druge pikove uglova 20, pored prethodnih pikova. Na primer, Oblik VI može da pokaže pikove uglova 20 na suštinski sledećim pozicijama: 8,5, 10,5, 12,8, 13,5, 14,2, 15,0, 16,0, 17,2, 17,8, 19,2, 21,4, 21,8, 22,4, 25,0, 25,4, 27,5, 29,2, 30,1, 31,1 i 32,6 stepeni.
U svakom određivanju ugla 20 navedenom gore i d-rastojanja postoji izvesna granica greške. Greška u određivanju d-rastojanja opada sa porastom ugla difrakcionog skenovanja, ili sa smanjenjem d-rastojanja. Granica greške u gornjim uglovima 20 je približno ±0,05 stepeni za svako od prethodnih određivanja pika. Granica greške u vrednostima d-rastojanjaje približno ±0,005 nm.
Pošto je u određivanju uglova 2© i d-rastojanja moguća granica greške, poželjan postupak poređenja spektara difrakcije X-zraka prahova sa ciljem identifikacije određenog kristalnog oblika je preklapanje spektra difrakcije X-zraka praha nepoznatog i spektra difrakcije X-zraka praha poznatog oblika. Na primer, onaj ko je verziran u stanju tehnike staviće spektar difrakcije X-zraka praha neidentifikovanog kristalnog oblika 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-(P-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola, dobijenog korišćenjem postupaka koji su ovde opisani, preko Slike 6 i brzo utvrditi da li je spektar difrakcije X-zraka praha praha neidentifikovanog oblika u suštini isti kao spektar difrakcije X-zraka praha Oblika VI. Ukoliko je spektar difrakcije X-zraka praha suštinski isti kao onaj na Slici 6, do tada nepoznat kristalni oblik se može brzo i tačno identifikovati kao Oblik VI. Ista tehnika se može koristiti za određivanje da li je neidentifikovani kristalni oblik bilo koji od Oblika I, II, IV, V ili etanolat, jednostavno preklapanjem spektra difrakcije X-zraka praha preko Slika 1, 2, 4, 5 ili 3, respektivno.
lako su uglovi 20 i d-rastojanja primami podaci za identifikaciju određenog kristalnog oblika, takođe može biti poželjno i poređenje relativnih intenziteta pikova. Kao što je gore ukazano, relativni intenziteti pikova mogu da variraju zavisno od difraktometra koji se koristi i tehnike pripremanja uzorka koju koristi eksperimentator. Intenziteti pikova se saopštavaju kao intenziteti relativno prema intenzitetu najjačeg pika. Jedinica intenziteta u dijagramu difrakcije X-zraka je impuls/s. Apsolutni broj impulsa = impuls/vreme * vreme brojanja impulsa = impuls/s* 10 s. Uzimajući u obzir uglove 20, d-rastojanja (nm) i relativni intenzitet pika (I), Oblik VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-l -(P-L-ribofuranozil)-l H-benzimidazola pokazuje sledeće karateristike spektra difrakcije X-zraka:
Na osnovu prethodnih karakterističnih svojstava spektra difrakcije X-zraka praha Oblika VI, onaj ko je verziran u stanje tehnike može brzo da identifikuje Oblik VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1 -(P-L-ribofuranozil)-l H-benzimidazola. Podrazumeva se da oni koji su verzirani u stanje tehnike znaju da spektar difrakcije X-zraka praha uzorka Oblika VI, dobijenog postupcima koji su ovde opisani, može da pokaže i dodatne pikove. Prethodna i tabele koje slede daju petnaest najintenzivnijih pikova koji su karakteristični za posebni kristalni oblik ili solvat. Ove tabele ne treba interpetirati kao iscrpnu listu pikova koje pokazuje određeni oblik ili solvat.
U poređenju sa prei!;cdr.;m karakteristikama spektra difrakcije X-zraka praha Oblika VI, svaki od Oblika I, II, IV, V i etanolat pokazuje jasne uglove 20, d-rastojanja i relativne intenzitete koji se mogu koristiti za pravljenje razlike između svakog od ovih oblika i Oblika VI. Oblike I, II, IV, V i etanolat definišu njihovi spektri difrakcije X-zraka prahova, koji se dobijaju sa korektno podešenim dikfraktometrom opremljenim grafitnim monohromatorom sa difraktibilnim snopom i X-zračenjem Ka bakra; ovi spektri su dati na Slikama 1, 2, 4, 5 i 3, respektivno.
Oblik I 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-(p-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola karakterišu sledeći uglovi 20, d-rastojanja i relativni intenziteti pikova, dobijeni po postupku iz Primera 22 u nastavku.
Oblik II 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1 -(p-L-ribofuranozil)-l H-benzimidazola karakterišu još sledeći uglovi 20, d-rastojanja i relativni intenziteti pikova, koji su dobijeni po postupku iz Primera 22 u nastavku.
Oblik II takođe pokazuje pikove i na sledećim uglovima 20 : 7,9, 10,9, 16,1, 17,3, 18,2, 19,6, 21,9 i 23,9 stepeni.
Oblik IV 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1 -(p-L-ribofuranozil)-l H-benzimidazola karakterišu sledeći uglovi 20, d-rastojanja i relativni intenziteti pikova, dobijeni po postupku iz Primera 22 u nastavku.
Oblik IV može takođe pokazati pikove i na suštinski sledećim uglovima 20 : 7,5, 9,3, 11,8, 16,0, 18,7, 19,4, 19,5, 22,1, 22,7, 24,4, 29,6, 30,9 stepeni.
Oblik V 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-(p-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola karakterišu sledeći uglovi 20, d-rastojanja i relativni intenziteti pikova, dobijeni po postupku iz Primera 22 u nastavku.
Oblik V takođe pokazuje pikove na suštinski sledećim uglovima 20 : 9,1, 9,3, 10,7, 13,3, 17,0, 18,1, 18,8, 20,4, 21,8, 26,9, 28,6, 30,2 stepena.
Za identifikaciju anhidrovanog kristalnog Oblika VI iz ovog pronalaska mogu se koristiti takođe i ostale metode fizičke karakterizacije. Primeri podesnih tehnika koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, a koje su korisne za karakterizaciju ili identifikaciju kristalnog oblika solvata su, ali se njima ne ogranučavaju, temperatura topljenja, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija i infracrveni apsorpcioni spektri. Ove tehnike se mogu koristiti same ili u kombinaciji za karakterisanje datog anhidrovanog kristalnog oblika ili solvata.
Ovaj pronalazak se odnosi na anhidrovani kristalni Oblik VI i u čistom obliku i u smeši sa drugim oblicima jedinjenja formule (I). Na primer, Oblik VI može biti pomešan sa jednim ili više Oblika I, II, IV, V ili etanolatom. Alternativno, Oblik VI može biti pomešan sa amorfnim jedinjenjem formule (I). U sledećoj realizaciji Oblik VI je pomešan i sa amorfnim jedinjenjem formule (I) i sa jednim ili više kristalnih oblika ili solvata, obuhvatajući Oblike I, II, IV, V i etanolat.
Ovaj pronalazak izričito razmatra prethodne smeše Oblika VI sa jednim ili više između amorfnog jedinjenja formule (I) i/ili drugih kristalnih anhidrovanih oblika i solvata. Podrazumeva se da smeše Oblika VI sa amorfnim jedinjenjem formule (I) i/ili drugim kristalnim oblicima ili solvatima mogu da dovedu do maskiranja ili odsustva jednog ili više pikova iz prethodnih spektara difrakcije X-zraka prahova, koji su gore opisani za Oblik VI. U stanju tehnike su poznate metode analiziranja takvih smeša kristalnih oblika kako bi se dobila tačna identifikacija prisustva ili odsustva određenih kristalnih oblika u smeši.
Pored prethodnih oblika, Oblik VI može takođe biti pomešan sa hidratisanim kristalnim oblicima. Na primer, u svakoj šarži koja sadrži anhidrovano kristalno jedinjenje formule (I) Oblika VI, može takođe biti i hidratisani kristalni Oblik VI. Pošto je Oblik VI anhidrovanog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) u suštini bez hidratacione vode, proporcija hidratisanih oblika Oblika VI jedinjenja formule (I) u svakoj šarži ovog jedinjenja može se meriti po ukupnom sadržaju hidratacione vode u svakoj šarži.
U skladu sa drugim aspektom ovog pronalaska daje se Oblik VI jedinjenja formule (I) koji ima ukupni isparljivi sadržaj koji nije veći od 0,3 mas%, što se određuje pomoću termogravimetrijske analize na aparatu TA Instrument Hi-Res TGA 2950 (Slika 7).
Gravirnetrijska sorpcija vodene pare pokazuje da Oblik VI absorbuje samo 0,3 % vode pri ravnotežnoj relativnoj vlažnosti od 95%, na temperaturi okoline (Slika 8).
U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska daje se postupak dobijanja jedinjenja formule (I) u anhidrovanom kristalnom Obliku VI, koji se sastoji u tretiranju jedinjenja formule (I) sa rastvaračem u kome je ono rastvorno, koji služi da konvertuje količinu jedinjenja formule (I) u anhidrovani kristalni Oblik VI.
Ovaj pronalazak takođe daje postupak za dobijanje Oblika VI jedinjenja formule (I). Ovaj postupak sadrži korake: a) formiranje ili dovođenje jedinjenja formule (I) u rastvor u obliku slobodne baze ili u obliku soli; b) izolovanje jedinjenja formule (I) iz ovog rastvora i opciono uklanjanje nevezanog rastvarača (para, koji nije solvatizovan), ostavljajući jedinjenje formule (I)
u suštinski suvom obliku;
c) tretiranje jedinjenja formule (I) sa rastvaračem u kome je ono rastvorno, koji suluži da konvertuje količinu opciono osušenog jedinjenja formule (I) iz koraka b), u
anhidrovani kristalni Oblik VI; i
d) izolovanje anhidrovanog kristalnog Oblika VI.
U jednoj realizaciji ovog pronalska Oblik VI jedinjenja formule (I) se dobija
rekristalizacijom iz etilacetat/toluena. U skladu sa ovim postupkom, jedinjenje formule (I) se tretira sa rastvaračem u kome je ono rastvorno, koji sadrži etilacetat i toluen, da bi se konvertovalo u anhidrovani kristalni Oblik VI jedinjenja formule (I), pa se anhidrovani kristalni Oblik VI izoluje iz tog rastvora, na primer uklanjanjem rastvarača u kome je ono rastvorno isparavanjem ili sušenjem. Jedinjenje formule (I) može biti u obliku ili slobodne baze ili soli.
Jedinjenje formule (I) se može dobiti po bilo kome poznatom postupku u stanju tehnike, a poželjno po postupcima koji su opisani u WO 96/01833, koji je ovde u celini uključen kroz ovaj citat.
Sinteza jedinjenja formule (I) obično vodi stvaranju rastvora u reakcionoj smeši , iz koga se ono može izdvojiti i prečistiti kao čvrst proizvod. Jedinjenje formule (I) se zatim opciono može sušiti. Brojni faktori utiču na kristalni oblik čvrstog proizvoda, a u skladu sa ovim pronalaskom, uslovi izdvajanja i/ili naknadne obrade se podešavaju tako da se dobije jedinjenje formule (I) kao anhidrovani kristalni Oblik VI, ili kao smeša Oblika VI sa jednim ili više anhidrovanih kristalnih oblika ili solvata i/ili amorfnog materijala. Na primer, oblik hidrata jedinjenja formule (I) se može konvertovati u anhidrovani kristalni oblik korišćenjem podesnog rastvarača, pod odgovarajućim uslovima.
Ovakav podesan rastvarač, poželjno je da je to organski rastvarač rastvoran u vodi, treba da omogućava dovoljnu rastvorljivost i da se koristi u količini koja dozvoljava delimičnu solubilizaciju kako bi se ostvarila konverzija i taloženje, na primer iz jednog anhidrovanog kristalnog oblika u željeni anhidrovani kristalni oblik jedinjenja formule (I). Podesno je da se rastvarač na kraju ukloni sušenjem ili pod vakuumom.
Sirovo jedinjenje formule (I) koje se dobije nakon prvog izolovanja (kao u koraku b) gore) poželjno je da se suši, na primer na oko 30°C do oko 70°C, dajući suštinski suvo jedinjenje formule (I).
Ovaj pronalazak daje takođe Oblik VI jedinjenja formule (I) koji se koristiu medicinskoj terapiji, npr. u tretmanu i profilaksi virusnih oboljenja kod životinja, npr. sisara, kao što su humana bića. Ovo jedinjenje je naročito korisno za tretman i profilksu, uključujući suzbijanje ili recidiv virusnih oboljenja, kao što su, na primer, virusne infekcije herpesa, CMV infekcije, kao i bolesti koje prouzrokuju virusi hepatitisa B i hepatitisa C.
Pored uptrebe u humanoj medicinskoj terapiji, Oblik VI jedinjenja formule VI se može ordinirati i drugim životinjama za tretman ili profilaksu virusnih oboljenja, npr. drugim sisarima.
Ovaj pronaslazak takođe daje postupak za tretman ili profilaksu, uključujući suzbijanje i recidiv, virusne infekcije, naročito infektivnog herpesa, CMV infekcije ili bolesti prouzrokovane virusima hepatitisa B ili hepatitisa C, kod životinja, npr, sisara, kao što su humana bića, koji podrazumeva ordiniranje toj životinji efikasne količine antivirusnog jedinjenja formule (I), Oblika VI.
Ovaj pronalazak daje takođe upotrebu Oblika VI jedinjenja formule (I) za dobijanje medikamenta za tretman ili profilaksu virusne infekcije.
Oblik VI jedinjenja formule (I) se može ordinirati na način koji je primeren stanju koje se tretira, ali obično je poželjan oralni put ordiniranja. Međutim, podrazumeva se da poželjan put može da varira na primer, sa stanjem primaoca.
Za svaku od gore-pomenutih upotreba i indikacija potrebna količina aktivnog sastojka (kao što je gore definisan) će zavisiti od brojnih faktora, kao što su ozbiljnost stanja koje treba da se tretira i identitet primaoca, a u krajnjoj liniji spada u diskreciju vodećeg lekara ili veterinara. Međutim, za svaku od ovih upotreba i indikacija podesna efikasna doza je u opsegu od 0,01 do 250 mg po kg telesne težine primaoca na dan, pogodno u opsegu od 0,1 do 100 mg po kg telesne težine na dan, poželjno u opsegu 0,5 do 30 mg po kg telesne težine na dan, a naročito 1,0 do 30 mg po kg telesne težine na dan (ukoliko se drugačije ne kaže, sve mase aktivnog sastojka se računaju u odnosu na slobodnu bazu jedinjenja formule (I)). Poželjno je da se željena doza daje kao jedna, dve, tri, četiri ili više subdoza, koje se ordiniraju u odgovarajućim intervalima u toku dana. Subdoze se mogu ordinirati u oblicima jedinične doze, na primer, koje sadrže oko 10 do 120 mg, ili 50 do 500 mg, poželjno oko 20 do 500 mg, a najpoželjnije 100 do 400 mg aktivnog sastojka po obliku jedinične doze.
lako je moguće da se aktivni sastojak ordinira sam, poželjno je da se daje kao farmaceutska formulacija. Ova formulacija sadrži aktivni sastojak kao što je gore definisan, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka i opciono drugih terapeutskih sastojaka. Dodatak (ili dodaci) mora biti "prihvatljiv" u smislu da
je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan po onoga ko ga prima.
Formulacije koje su podesne za ordiniranje oralnim putem pogodno je da se daju u obliku jedinične doze pripremljene na bilo koji od dobro poznatih postupaka u stanju tehnike u farmaciji. Ti postupci obuhvataju korak dovođenja u blisku vezu aktivniog sastojka i nosača, koga čini jedan ili više sporednih sastojaka. Obično se formulacije pripremaju uniformnim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili sa oboje, a zatim, ukoliko je neophodno, oblikovanjem proizvoda.
Formulacije ovog pronalaska koje su podesne za oralno ordiniranje se mogu dati kao zasebne jedinke, kao što su kapsule, kašete, vrećice granula ili tablete (kao što su
tablete za gutanje, dispergovanje ili žvakanje), od kojih svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka; zatim kao prahovi ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenom ili nevodenom tečnom medijumu; ili kao emulzije ulja u vodi ili vode u ulju. Aktivni sastojak se takođe može dati kao bolus, elektuaruijum ili pasta. Tableta se može napraviti presovanjem ili livenjem u kalup, opciono sa jednim ili više sporednih sastojaka. Presovane tablete se mogu dobiti presovanjem u podesnoj mašini aktivnog sastojka koji može slobodno da teče, kao što su prahovi ili granule, opciono pomešanog sa vezivom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, prezervativom, površinski aktivnim sredstvom ili sredstvom za dispergovanje. Livene tablete se mogu praviti livenjem u pogodnoj mašini smeše sprašenog jedinjenja ovlaženog sa inertnim razblaživačem. Opciono, tablete se mogu prevući ili obložiti, a mogu se formulisati da poseduju usporeno ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka iz njih.
Pored oralnih oblika za doziranje koji su ranije opisani, anhidrovani, kristalni Oblik VI iz ovog pronalaska se može formulisati takođe za ordiniranje površinskim, parenteralnim i drugim načinima ordiniranja, koristeći nosače i tehnike koji su opisani u VVO96/01833. Oni koji su verzirani u stanje tehnike podrazumevaju da dobijanje oblika za doziranje u formi rastvora anhidrovanog kristalnog Oblika VI u suštini potpuno rastvorenog u rastvaraču, npr. za parenteralno ordiniranje, sprečava identifikaciju određenog kristalnog oblika koji se koristi za pripremanje rastvora. Ipak, pogodno je da se anhidrovani kristalni Oblik VI koristi za dobijanje rastvora tako što se ovaj kristalni oblik ili solvat suštinski potpuno rastvori u podesnom rastvaraču.
Poželjne formulacije jediničnih doza su one koje sadrže dnevnu dozu, ili jediničnu dnevnu subdozu (kao što je gore rečeno), ili njen odgovarajući udeo, aktivnog sastojka.
Podrazumeva se da pored sastojaka koji su posebno gore pomenuti, formulacija ovog pronalaska može da sadrži i druga sredstva koja su konvencionalna u stanju tehnike, koja zavise od vrste formulacije koja je u pitanju, na primer, ona koja su podesna za oralno ordiniranje mogu da sadrže sredstva za aromatizovanje ili sredstva za maskiranje ukusa.
Namera je da primeri koji slede posluže samo za ilustrovanje, a nije im namera da na bilo koji način ograniče obim ovog pronalaska.
Primer 1
Oblik I 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1 - B- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Jedinjenje formule (I) (200 mg) se stavi u aparat Thermal Activitv Monitor (TAM), pa se doda nekoliko kapi vode da se prah ovlaži. Fiola se zatopi i stavi u komoru TAM, na 50°C. Smeša se ohladi do temperature okoline i filtrira. Ostatak pare se preko noći suši pod vakuumom na 60°C, dajući Oblik I jedinjenja formule (I).
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 1 je prikazan na Slici 1.
Primer 2
Oblik I 5, 6- dihloro- 2-(' izopropilamino)- 1 - p- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Jedinjenje formule (I) (1,5 g) se suspenduje u vodi (30 mL), pa se uz mešanje zagreva na 60°C. Posle približno 0,5 h mešanje postaje otežano, pošto se stvori guma. Posle daljeg zagrevanja ova guma se preobrati u čvrstu supstancu, koja se izlomi špatulom. Smeša se 9 h zagreva na 65-70°C. Smeša se ohladi na 20°C, a supstanca sakupi filtriranjem, pa 24 h suši pod vakuumom na 40°C, dajući Oblik I jdinjenja formule (I).
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 2 je prikazan na Slici 1.
Primer 3
Oblik I 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1 - B- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Jedinjenje formule (I) (5 g) i voda (1,5 mL) se mešaju i zagrevaju u uljanom kupatilu na 80°C. Ovaj prah se preobrati u gumu, pa se prestane sa mešanjem. Nastavi se sa zagrevanjem još 8 h. Pomoću špatule oslobodi se čvrsta supstanca, uz povremeno mešanje. Posle hlađenja na 20°C sakupi se čvrsta supstanca i 4 h suši pod vakuumom na 40°C.
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 3 je prikazan na Slici 1.
Primer 4
Oblik I 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1 - B- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Jedinjenje formule (I) (2 g) u toluenu (15 mL) zagreva se 19 h pod refluksom. Pri zagrevanju suspenzija se preobrati u gumu koja pri daljem zagrevanju očvrsne. Ova čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, pa šušti pod vakuumom na 40°C, dajući jedinjenje formule (I).
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 4 je prikazan na Slici 1.
Primer 5
Pobijanje Oblika I 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1- p- L- ribofuranozil- 1 H-benzimidazola iz Oblika II
Oblik II jedinjenja formule (I) (2 g) u toluenu (10 mL, 5 zaprem.) zagreva se na 60°C, pri čemu čvsrta supstanca počne da se lepi za strane balona. Pri nastavku zagrevanja na 95°C stvori se ulje. Sa zagrevanjem se nastavi na 105°C, pa se zatim doda toluen (2,5 zaprem.) i nastavi sa zagrevanjem. Još 3 h se produži refluksovanje, uz snažno mešanje. Temperatura uljanog kupatila se snizi na 80°C (interna temperatura 73°C), pa se sa zagtrevanjem nastavi još 3 h, ponovo uz snažno mešanje. Ponovo smeša se zagreva 16 h pod refluksom, a zatim ostavi da se ohladi do sobne temperature. Rastresita čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, opere toluenom (2x5 mL), pa suši pod vakuumom na 20°C, zatim pod vakuumom na 40°C, dajući belu supstancu. Iz balona se ukloni preostala čvrsta supstanca, sakupi filtriranjem i osuši pod vakuumom na 25°C. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom dajući čvrstu supstancu.
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 5 je prikazan na Slici 1.
Primer 6
Pobijanje Oblika I 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1- B- L- ribofuranozil- 1 H-benzimidazola iz Oblika II
Oblik II jedinjenja formule (I) (5 g) meša se sa vodom (1,5 mL) u uljanom kupatilu na 80°C. Kada temperatura uljanog kupatila dostigne 60°C, smeša se teško meša. Nastavli se 8 h sa zagrevanjem, uz povremeno mešanje, a zatim se ohladi do sobne temperature. Materijal se 4 h suši pod vakuumom na 40°C.
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 6 je prikazan na Slici 1.
Primer 7
Oblik II 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1 - B- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Jedinjenje formule (I) (100 g) doda se mešanom toluen/metanolu (4:1, 440 mL), pa se zagreje do 65°C, dajući bistar rastvor. Ovaj rastvor se izbistri kroz filter, sa linijom ispiranja (toluen/metanol 4:1, 110 mL). Rastvor se ponovo zagreje do 65°C, pa se lagano dodaje toluen (4,5 zaprem.), uz održavanje interne temperature iznad 65°C. Po završetku dodavanja, rastvor se tokom 1 h ohladi na 40°C, pa se ostavi da stari na 40°C. Posle 0,5 h smeša se zaseje Oblikom II jedinjenja formule (I), a zatim ostavi da stari još 4,5 h. Suspenzija se tokom 1 h ohladi na 20°C, a zatim ostavi da stari 12 h na 20°C, pa se tokom 1 h ohladi na 5°C, gde se ostavi da stari 3 h. Talog se sakupi filtriranjem i opere toluenom (2*100 mL). Vlažan kolač se prenese u sušnicu i pod vakuumom suši na 20°C.
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 7 je prikazan na Slici 2.
Primer 8
Oblik II 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1- B- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Jedinjenje formule (l)(1,0 masa) se rastvori u etilacetatu (6,0 zaprem.) i podvrgne završnom filtriranju. Filtrat se koncentriše na približno 3 zapremine. Predpostavljajući da je došlo do potpune zamene rastvarača, rastvor se rekonstituiše do 3,5 zapremine sa metanolom. Doda se voda (0,5 zaprem.), pa se rastvor ohladi na 0-5°C. Začne se kristalizacija zasejavanjem malom količinom jedinjenja formule (I), pa se rastvor drži 2 h na 0-5°C. Proizvod se filtrira (bez ispiranja) i 24-48 h suši pod vakuumom na temperaturi okoline. Druga žetva se dobija isparavanjem filtrata na polovinu, a nakon toga hlađenjem, zasejavanjem i kristalizacijom, na sličan način kao gore.
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 8 je prikazan na Slici 2.
Primer 9
Oblik II 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1 - B- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Jedinjenje formule (I) (10 g) se rastvori u metanolu (20 mL), uz zagrevanje na 50°C. Doda se voda (5 mL), pa se ova smeša lagano ohladi na 5°C i meša 1 h na 5°C. Sakupi se talog filtriranjem, pa 15 h suši pod vakuumom na 20°C, zatim 4 h na 40°C, dajući jedinjenje formule (I).
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 9 je prikazan na Slici 2.
Primer 10
Pobijanje smeše oblika 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1 - B- L- ribofuranozil- 1 H-benzimidazola
Jedinjenje formule (I) se može rastvoriti u 2M HCI (60 mL), pa se 0,5 h meša i zatim filtrira. Filtrat se zagreje na 60°C, pa se lagano dodaje 2M NaOH (55 mL), uz održavanje interne temperature između 60-70°C za vreme ovog dodavanja. Smeša se 2 h meša na 65-70°C, a zatim 2 h hladi do 20°C. Talog se sakupi filtriranjem, opere vodom (2*30mL) i 16 h suši pod vakuumom na 40°C, dajući jedinjenje formule (I) (8,8 g, 88%).
Primer 11
Etanolat 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1 - B- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Jedinjenje formule (I) (1,0 masa) se 2 h suspenduje u etanol/vodi (10,0 zaprem.) na 70°C. Odnosi etanol/voda su bili kao što sledi: 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 i 30/70. Nastala čvrsta supstanca bila je slobodno lebdeći rah koji se filtrira i osuši na vazduhu. Na sličan način dobije se etanolski solvat iz rastvora etanol/toluen (odnosi 5/95, 10/90, 15/85, 20/80, 25/75 i 30/70).
Rekristalizacija jedinjenja formule (I) iz etanol/vode daje etanolski solvat koji sadrži 0,5 mol etanola na mol jedinjenja formule (I).
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 11 je prikazan na Slici 3.
Primer 12
Etanolat 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1 - p- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Jedinjenje formule (I) (20 g) doda se mešanom toluen/etanolu (7:1, 200 mL), pa se zagreva pod refluksom (81 °C), dajući bistar rastvor. Ovaj rastvor se ohladi na 20°C, a do kristalizacije dolazi na približno 50°C. Ova suspenzija se ohladi na 0-5°C, pa se ostavi da stari 2 h. Talog se sakupi filtriranjem i opere toluenom (2*20 mL). Vlažan kolač se suši pod vakuumom na 40°C.
Rekristalizacija jedinjenja formule (I) iz etanol/toluena daje etanolski solvat koji sadrži 0,5 mol etanola na mol jedinjenja formule (l).
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 12 je prikazan na Slici 3.
Primer 13
Oblik IV 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1- B- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Doda se voda (300 mL) Obliku I (4 g) dobijenom u Primeru 1, pa se 20 min meša. Smeša se zatim 5 dana zagreva na 50°C, a zatim ohladi do sobne temperature. Talog, zrnast kristalni materijal, se filtrira i suši pod vakuumom na 60°C.
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 13 je prikazan na Slici 4.
Primer 14
Oblik V 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1- B- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Jedinjenje formule (I) (2,0 g) se tokom 2 h postepeno dodaje vodi (40 mL) na 70°C, uz snažno mešanje. Posle još 7 h zagrevanja uz mešanje na 65-70°C, prekine se sa zagrevanjem i mešanjem. Posle stajanja 2,5 dana na temperaturi okoline, smeša se filtrira, a zrnasti beli ostatak se ostavi da se preko noći suši, dajući Oblik V jedinjenja formule (I).
Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda Primera 14 je prikazan na Slici 5.
Primer 15
Oblik VI 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1 - B- L- ribofuranozil- 1 H- benzimidazola
Etanolat jedinjenja formule (I) (200 mg) se odmeri u male fiole. Unutar fiola unesu se hidrostati sa zasićenim rastvorom NaCI sa viškom NaCI. Fiole se zatim dobro zatvore i čuvaju na 80°C. Iz fiola se uzmu uzorci i zagrevaju do 170°C u diferencijalnom skenirajućem kalorimetru, pa se zatim ohlade do sobne temperature. Sakupi se prah iz DSC lađica i analizira difrakcijomX-zraka.
Karakteri sa nje: Spektar difrakcije X-zraka praha ovog proizvoda iz Primera 15 (Oblik VI) prikazan je na Slici 6. DSC termogram Oblika VI je ilustrovan na Slici 9. TGA termogram Oblika VI je ilustrovan na Slici 7. Izoterma sorpcije vlage Oblika VI je prikazana na Slici 8.
Primer 16
Konverzija Oblika II 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1-( B- L- ribofuranoziQ- 1 H-benzimidazola u Oblik VI
Oko 200 mg Oblika II zasejanog sa 5 mg Oblika VI se suspenduje u 1 mL destilovane vode, pa se meša u vodenom kupatilu na 45°C. posle 28 h mešanja, supstanca se ispita difrakcijom X-zraka. Rezultati difrakcije X-zraka pokazuju da se Oblik II potpuno konvertovao u Oblik VI.
Karakterizacija: Isto kao u Primeru 15.
Primer 17
Konverzija etanolskog solvata 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1-( B- L- ribofuranozil)-1 H- benzimidazola u Oblik VI
Oko 200 mg etanolata zasejano sa 5 mg Oblika VI se supsenduje u 1 mL destilovane vode, pa se meša u vodenom kupatilu na 45°C. Posle 28 h mešanja čvrsta supstanca se ispita difrakcijom X-zraka.. Rezultati difrakcije X-zraka pokazuju da se etanolski solvat jedinjenja formule (I) potpuno konvertovao u Oblik VI.
Karakterizacija: Isto kao u Primeru 15.
Primer 18
Konverzija etanolskog solvata 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1( B- L- ribofuranozil)- 1H-benzimidazola u Oblik VI
Etanolat (10 g), zasejan sa 100 mg Oblika VI, dobijenog u gornjoj konverziji, suspenduje se u 50 mL destilovane vode na 45°C. Posle 5 h sav etanolat se konvertuje u Oblik VI, što je određeno ispitivanjem difrakcije X-zraka. Čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, opere vodom (3*5 mL) i 3 h suši u vakuum sušnici na 100°C.
Karakterizacija: Isto kao u Primeru 15.
Primer 19
Konverzija etanolskog solvata 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1-( B- L- ribofuranoziQ-1 H- benzimidazola u Oblik VI
Uzorci za ispitivanje stabilnosti etanolata čuvani na 80°C/50% relativne vlažnosti (RV), 60°C/75%RV, 60°C/50% RV i 40°C/75% RV, pod hermetičkim uslovima, u periodu od 2 meseca, takođe su se delimično ili potpuno konvertovali u Oblik VI. Karakterizacija: Isto kao u Primeru 15.
Primer 20
Dobijanje Oblika VI 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1-( B- L- ribofuranozil)- 1H-benzimidazola zasejavanjem
Rastvor 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-(p-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola (10 g) u etilacetatu (25 mL) i toluenu (30 mL) zasejan je sa Oblikom VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-(p-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola (100 mg). Smeša se zagreva 3 h na 50°C dajući suspenziju. Tokom 30 min doda se još toluena (70 mL). Ova suspenzija se ohladi na 25°C, pa se ostavi 2 h da stari na 25°C. Rastvor se sakupi filtriranjem i opere etilacetat/toluenom (1:4, 20 mL). Čvrsta supstanca se osuši pod vakuumom na 40°C, dajući Oblik VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-(1-p-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola.
Karakterizacija: kao u Primeru 15.
Primer 21
Pobijanje Oblika VI 5, 6- dihloro- 2-( izopropilamino)- 1-( p- L- ribofuranoziD- 1 H-benzimidazola rekristalizacijom iz etilacetat/ toluena
U gustu suspenziju 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1 -(2,3,5-tri-O-acetil-p-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola (358 g) u TMBE (1790 mL), koja sadrži metanol (179 mL), doda se NaOH (2M, 1790 mL). Ova smeša se meša na 25-30°C sve dok se reakcija ne završi. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj još ekstrahuje sa TBME (716 mL). Sjedinjeni organski rastvori se operu sa 10% rastvorom NaCI (2*1790 mL). Organski rastvor se koncentriše na atmosferskom pritisku do oko 2,5 zapremine (895 mL). Poda se etilacetat (2864 mL), pa se rastvor ponovo koncentriše do oko 2,5 zapremine. Ovaj rastvor se ohladi na 40-50°C, a dobijeni rastvor se izbistri, opere etilacetatom (716 mL). Bistar rastvor se koncentriše pod atmosferskim pritiskom do oko 3,3 zapremine (1180 mL).
Ovaj rastvor se zagreje do 60°C. Zagreje se toluen (3000 mL) na 60°C, pa se tokom 1 h dodaje etilacetatnom rastvoru. Nastaa smeša se ostavi da preko noći stari na 60°C, pre nego što se tokom 1 h ohladi na 0-5°C, a zatim ostavi 2 h da stari na 0-5°C. Gusta suspenzija se filtrira, opere etilacetat:toluenom (1:4, 2*716 mL), pa 18 h suši pod vakuumom na 40°C, dajući Oblik VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-(P-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola.
Karakterizacija: kao u Primeru 15.
Primer 22
Eksperimentalne metode karakterizacije Oblika VI
Diferencijalna skenirajuća kalorimetriia i termogravimetrijska analiza
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) se obavlja u TA instrumentu DSC 2920 Differential Scanning Calorimeter, koji je opremljen sa automatskim uzimanjem uzoraka za DSC. Uzorci od 1 do 3 mg su utisnuti u standardne aluminijumske lađice sa otvorima, pa zagrevani od 25°C do 250°C, brzinom od 10°C/min, uz produvavanje azota. Procenat ukupnog gubitka mase supstance leka je određen u TA instrumentu Hi-Res TGA 2950 Thermogravimetric Analvzer (TGA), uz produvavanje azota.
Difrakcija X- zraka praha
Spektri difrakcije X-zraka prahova su određivani na aparatu Philips X'Pert MPD Diffractometer, koji je opremljen grafitnim monohromatorom sa difraktibilnim snopom, koristeći X-zračenje Ka bakra i prorez sa automatskom divergencijom. Difraktometar je korišćen u opciji koračnog skenovanja, sa 0,04° po koraku i sa 1 s brojanja impulsa po koraku. Kao detektor korišćen je ksenonski proporcionalni brojač sa grafitnim monohromatorom. Uzorci su stavljani sa strane u držač prečnika 16 mm, debljine oko 2,0 mm. Spektri difrakcije X-zraka prahova za Oblike I, II, IV, V, VI i etanolat su dati na Slikama 1, 2, 4, 5, 6 i 3, respektivno. Dobijeni su seledeći podaci pri merenju 2© uglova, d-rastojanja, relativnih intenziteta i Miller-ovih indeksa:
Sorpciia vlage
Izčavanja adsorpcije/desorpcije vlage su obavljena na VTI vakuum mikrovagi, na 25°C, posle sušenja uzorka u vakuumu na 60°C. Adsorpcija vlage je praćena pod vakuumom u opsegu od 0 do 95% relativne vlažnosti, a desorpcija je praćena od 95% naniže, sve do 5% relativne vlažnosti. Kriterijum ravnoteže pri datoj relativnoj vlažnosti bio je gubitak mase manji od 3 ug u periodu od 18 min.
Difrakcija X- zraka na monokristalu
Kristalna struktura monokristala Oblika VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-(P-L-ribofuranozil)-1 H-benzimidazola određena je korišćenjem difrakcije X-zraka na monokristalu. Podaci o difrakciji X-zraka na monokristalu su dobijeni na aparatu Bruker AXS SMART Diffractometer, koji je bio opremljen grafitnim monohromatorom sa difraktibilnim snopom, koji koristi X-zračenje Ka molibdena (X=0,071071 nm) pri 160K. Parametri jedinične ćelije i prostorna grupa su određeni za tetragonalni kristalni sistem, P4(3)2(1)2, sa vrednostima a=b=0,91542 nm, c=4,1687 nm i a=p=y=90°. Parametri jedinične ćelije pod uslovima okoline: a=b=0,927924 nm, c=4,1593 nm i a=3=Y=90,000° izračunati su preko indeksa eksperimentalnog spektra difrakcije X-zraka.
Koristeći koordinate atoma iz podataka za monokristal i parametre jedinične ćelije iz indeksa eksperimentalnog spektra X-zraka, izračunat je teorijski spektar difrakcije X-zraka praha. Spektar difrakcije X-zraka monokristala Oblika VI za jedinjenje 1263VV94 dat je na slici 10. Niže su dati 15 najintenzivnijih pikova od 2. do 35, vrednosti 20 su date kao uglovi 20, d-rastojanja, relativni intenziteti i Miller-ovi indeksi.
Vrednosti 20 koje su izvedene iz podataka za monokristal, pokazane u grafiku, se razlikuju od eksperimentalnih vrednosti za difrakciju praha koje su gore date, prvenstveno zbog grešaka u pripremanju uzoraka, kao što je greška u izmeštanju uzorka, manje greške u podešavanju difraktometra i razlike u metodologiji određivanja pika pomoću kompjutera. Na relativni intenzitet pikova u izračunatom spektru utiču ne samo ulazni podaci za monokristal, nego takođe i profil pika (oštar i raširen), koji su korišćeni pri izračunavanju simuliranog spektra praha.
Primer 23
Formulacija tableta
Pripremlje su sledeće formulacije koristeći Oblik VI jedinjenja formule (I).
Formulacija A
<3>ekvivalentno 400 mg jedinjenja 1263VV94 po tableti
4 potrebna količina
Postupak proizvodnje direktnim presovanjem:
Svi sastojci se proseju, izuzev magnezijum-stearata, koristeći sito od 20 ili 30 meš. Svi sastojci se mešaju, izuzimajući magnezijum-stearat, do uniformnosti. Proseje se magnezijum-stearat kao gore, pa se doda ostalim sastojcima smeše i izmeša. Tablete se presuju koristeći rotacionu presu. Pripemi se 10% suspenzija za prevlaku, mešanjem Opadrv sa vodom. Tablete se prevlače dok priraštaj mase ne iznese približno 3%.
Formulacija B
<1>izgubi se tokom rada
<2>ekvivalnetno 100 mg jedinjenja 1263VV94 po tableti<3>ekvivalentno 400 mg jedinjenja 1263VV94 po tableti
4 potrebna količina
Formulacija B- 1
Postupak proizvodnje vlažnom granulacijom.
Proseju se sastojci za granule, koristeći sito od 20 ili 30 meš. Sastojci za granule se mešaju na suvo u granulatoru sa visokim smicanjem do uniformnosti, a zatim se granuliraju u granulatoru sa visokim smicanjem koristeći prečišćenu vodu. Granule se osuše sve dok sušenjem ne izgube manje od 2%. Granule se proseju kao i gore.
Preostali sastojci se proseju kao gore. Granula se meša sa preostalim sastojcima.
Tablete se presuju u rotacionoj presi. Pripremi se 10% suspenzija za prevlaku mešanjem Opadrv u vode. Tablete se prevlače do priraštaja mase od približno 3%.
Primer 24
Formulacija kapsula
Sledeća formulacija se priprema korišćenjem Oblika VI jedinjenja formule (I).
Postupak proizvodnje kapsula.
Sastojci za punjenje kapsule se pomešaju, koristeći geomerijsko razblaživanje u avanu sa tučkom. Sjedinjeni sastojci za punjenje kapsule se pune ručno u želatinske kapsule. Kapsule se ručno zatvaraju.
Primer 25
Formulacija oralnog rastvora
Formulacija koja sledi dobijena je koristeći Oblik VI jedinjenja formule (I):
1263VV94 oralni rastvor ( pripremljen sa Oblikom VI)
Postupak proizvodnje oralnog rastvora.
Sjedine se propilenglikol, voda i HCI )6,9 mL) i uniformno izmešaju. Doda se limunska kiselina, pa se smeša meša dok se ne rastvori limunska kiselina. Doda se aktivni sastojak i rastvori mešanjem. Ukoliko je potrebno podesi se pH između 2,0 i 2,5 dodavanjem 1M rastvora HCI ili 1M rastvora NaOH. Zatim se doda rastvor sorbitola i meša do uniformnosti. Podesi se konačna zapremina na 100 mL dodavanjem prečišćene vode.
Primer 26
Formulacija oralne suspenzije
Sledeća formulacija se dobija koristeći Oblik VI jedinjenja formule (I).
Postupak proizvodnje oralnog rastvora.
Rastvori se saharoza u prečišćenoj vodi do približno 70% od ukupne zapremine šarže. Uz kontinualno mešanje dodaju se NaCI, limunska kiselina, natrijum-citrat i natrijum-benzoat i rastvore. Ukoliko je potrebno, podesi se pH da bude između 5,0 i 6,0 dodavanjem dovoljno limunske kiseline ili natrijum-citrata, prema potrebi. Uz mešanje dodaju se mikrokristalnaceluloza i natrijum-karboksimetilceluloza (Avicel RC 591), pa se sa mešanjem nastavi dok se ne dobije uniformna potpuna disperzija. Uz mešanje se doda Polisorbat 80. U odvojenom sudu rastvori se metilparaben u propilenglikolu, pa se disperguje natrijum-karboksimetilceluloza (0,25 g) i onda se ova tečnost doda masi disperzije, uz mešanje. Aktivni sastojak se lagano disperguje u masi tečnosti uz kontinualno mešanje, gradeći uniformnu disperziju. Dodaju se sredstva za ukus i bojenje, a zapremina se podesi do 100 mL dodavanjem prečišćene vode. Susenzija se zatim homogenizuje propuštanjem kroz pumpu i koloidni mlin.
Prethodni primeri su ilustracija ovog pronalaska i nije im svrha da ga ograniče. Ovaj proalazak se definiše sledećim zahtevima, uključujući njihove ekvivalente.

Claims (15)

1. Oblik VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola ima spektar difrakcije X-zraka praha koji se iskazuje preko uglova 20, a dobija se pomoću difraktometra opremljenog sa grafitnim monohromatorom sa difrakcionim snopom koji koristi X-zračenje Ka bakra, naznačen time, što pomenuti spektar difrakcije X-zraka praha ima ugao 20 na 8,53±0,05 stepeni.
2. Oblik VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola ima suštinski isti spektar difrakcije X-zraka praha kao što je onaj na Slici 6, naznačen time, što se pomenuti spektar difrakcije X-zraka dobija sa difraktometrom opremljenim sa grafitnim mnohromatorom sa difrakcionim snopom koji koristi X-zračenje Ka bakra.
3. Kristalni oblik 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola ima spektar difrakcije X-zraka praha koji se iskazuje preko uglova 20, a dobija se pomoću difraktometra opremljenog sa grafitnim monohromatorom sa difrakcionim snopom koji koristi X-zračenje Ka bakra, naznačen time, što pomenuti spektar difrakcije X-zraka praha ima uglove 20 na pet ili više položaja koji se biraju iz grupe koju čine: 8,53±0,05, 10,47±0,05, 13,51±0,05, 14,95±0,05, 15,98±0,05, 17,23±0,05, 21,41±0,05, 21,83±0,05, 22,35±0,05, 23,07±0,05 i 27,49±0,05 stepeni.
4. Kristalni oblik 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola, naznačen time, što ima spektar difrakcije X-zraka praha dobijen sa difraktometrom opremljenim sa grafitnim monohromatorom sa difrakcionim snopom koji koristi X-zračenje Ka bakra, a iskazuje se sledećim vrednostima uglova 20 i relativnim intenzitetima pikova (I):
5. Preparat, naznačen time, što sadrži Oblik VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola prema bilo kome od Zahteva 1 do 4 i amorfni 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazol.
6. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži kristalni oblik jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 4 i najmanje jedan njegov farmaceutski prihvatljiv nosač. i
7. 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazol prema bilo : kome od Zahteva 1 do 4, naznačen time, što se koristi u medicinskoj terapiji.
8. Upotreba 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola prema bilo kome od Zahteva 1 do 4, naznačena time, što je za dobijanje medikamenta za tretman ili profilaksu virusne infekcije.
9. i Postupak proizvodnje 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1H-benzimidazola prema bilo kome od Zahteva 1 do 4, naznačen time, što se sastoji od dodavanja Oblika VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola vodenosuspenziji Oblika II 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola ili etanolskog solvata 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola.
10. Postupak proizvodnje 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola u anhidrovanom kristalnom obliku VI, naznačen time, što se pomenuti postupak sastoji od koraka: a) prevođenje 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola u rastvor, ili u obliku slobodne baze ili u obliku soli; b) izolovanje 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1 -p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola iz rastvora i opciono uklanjanje nevezanog rastvarača uz ostavljanje 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1 -p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola u suštinski suvom obliku; c) tretiranje 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola sa rastvaračem u kome je on rastvoran, koji služi za konverziju količine pomenutog suvog 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1 -p-L-ribofuranozil-1 H-\benzimidazola u pomenuti anhidrovani kristalni oblik VI 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-l-p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola; i d) izolovanje pomenutog anhidrovanog kristalnog oblika VI.
11. Postupak za proizvodnju 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1-p-L-irbofuranozil-1 H-benzimidazola prema bilo kome od Zahteva 1 do 4, naznačen time, što se kristalizacija 5,6-dihloro-2-(izopropilamino)-1 -p-L-ribofuranozil-1 H-benzimidazola obavlja iz rastvora etilacetata i toluena.
12. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 6, naznačen time, što je u obliku praha. i i
13.^Farmaceutski preparat prema Zahtevu 6, naznačen time, što je u obliku tablete.
14 Farmaceutski preparat prema Zahtevu 6, naznačen time, što je u obliku kapsule.
15. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 6, naznačen time, što je u obliku suspenzije.
RS20190476A 2004-07-27 2005-07-26 Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora RS58600B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59181104P 2004-07-27 2004-07-27
EP10178348.8A EP2258376B1 (en) 2004-07-27 2005-07-26 Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58600B1 true RS58600B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=35502668

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190476A RS58600B1 (sr) 2004-07-27 2005-07-26 Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora
RSP20110303 RS51799B (sr) 2004-07-27 2005-07-26 Nukleozid-fosfonatni konjugati kao sredstva protiv hiv-a

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20110303 RS51799B (sr) 2004-07-27 2005-07-26 Nukleozid-fosfonatni konjugati kao sredstva protiv hiv-a

Country Status (35)

Country Link
US (11) US8318701B2 (sr)
EP (4) EP1778251B1 (sr)
JP (3) JP2008508291A (sr)
KR (2) KR101233824B1 (sr)
CN (4) CN101027062A (sr)
AP (2) AP2412A (sr)
AR (1) AR051922A1 (sr)
AT (2) ATE505196T1 (sr)
AU (2) AU2005330489B2 (sr)
BR (2) BRPI0512690A (sr)
CA (2) CA2574514A1 (sr)
CY (2) CY1111709T1 (sr)
DE (2) DE602005027466D1 (sr)
DK (2) DK2258376T3 (sr)
EA (2) EA019419B1 (sr)
ES (3) ES2720618T3 (sr)
HR (4) HRP20110527T1 (sr)
HU (1) HUE043207T2 (sr)
IL (2) IL180758A (sr)
IS (2) IS8595A (sr)
LT (1) LT2258376T (sr)
ME (2) ME03423B (sr)
MX (2) MX2007001053A (sr)
NO (5) NO339020B1 (sr)
NZ (2) NZ553405A (sr)
PL (4) PL1778251T3 (sr)
PT (2) PT2258376T (sr)
RS (2) RS58600B1 (sr)
SG (1) SG155164A1 (sr)
SI (2) SI2258376T1 (sr)
TR (1) TR201906416T4 (sr)
TW (1) TWI362934B (sr)
UA (2) UA88313C2 (sr)
WO (2) WO2006110157A2 (sr)
ZA (2) ZA200701466B (sr)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PY0111577A (es) 2000-05-23 2017-01-02 Idenix Cayman Ltd Métodos y composiciones para el tratamiento del virus de la hepatitis c
RU2005118421A (ru) 2002-11-15 2006-01-20 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) 2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae
PL1628685T3 (pl) 2003-04-25 2011-05-31 Gilead Sciences Inc Przeciwwirusowe analogi fosfonianowe
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
US20080076740A1 (en) * 2005-07-27 2008-03-27 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2008100447A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US8263613B2 (en) * 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AU2009268681B2 (en) * 2008-07-08 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
CL2009002206A1 (es) * 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
CL2011000716A1 (es) 2010-03-31 2012-04-20 Gilead Pharmasset Llc Formas cristalinas 1 6 de (s)-isopropil-2-(((s)-(((2r.3r.4r.5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metil tetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato; composicion y combinacion farmaceutica; y su uso para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis c.
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
CN103842369A (zh) 2011-03-31 2014-06-04 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
PT2710019T (pt) * 2011-05-19 2017-07-21 Gilead Sciences Inc Processos e intermediários para preparar agentes anti-hiv
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
EP2567961A1 (en) 2011-09-08 2013-03-13 Straitmark Holding AG Method for the manufacture of compounds containing an alpha-oxyphosphorus group by using an activator
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
SI2709613T2 (sl) 2011-09-16 2020-12-31 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Postopki za zdravljenje HCV
TWI613211B (zh) 2011-10-07 2018-02-01 基利科學股份有限公司 抗病毒核苷酸類似物的製備方法
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
AP3913A (en) 2012-05-22 2016-11-26 Idenix Pharamaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
HUE029038T2 (en) 2012-05-25 2017-01-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracil spirooxetan nucleosides
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
SG11201502750UA (en) 2012-10-08 2015-06-29 Idenix Pharmaceuticals Inc 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US20140187501A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Blend Therapeutics, Inc. Targeted Conjugates Encapsulated in Particles and Formulations Thereof
NZ729172A (en) 2013-01-31 2018-06-29 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357B1 (en) 2013-03-13 2025-01-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
JP2016529293A (ja) 2013-08-27 2016-09-23 ギリアド ファーマセット エルエルシー ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3273028B1 (en) * 2014-05-28 2019-07-10 Volvo Truck Corporation A turbocompound unit
NO2717902T3 (sr) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
WO2016030863A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds and methods for treating viral infections
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
ES2735087T3 (es) 2014-12-24 2019-12-16 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirimidina fusionados para el tratamiento de VIH
EP3237397B1 (en) 2014-12-24 2018-11-21 Gilead Sciences, Inc. Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
IL296496B2 (en) 2014-12-26 2024-10-01 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
DK3097102T3 (en) 2015-03-04 2018-01-22 Gilead Sciences Inc TOLL-LIKE RECEPTOR MODULATING 4,6-DIAMINO-PYRIDO [3,2-D] PYRIMIDINE COMPOUNDS
TR201905009T4 (tr) 2015-04-02 2019-05-21 Gilead Sciences Inc Polisiklik-karbamoilpiridon bileşikleri ve bunların farmasötik kullanımları.
JP2018525412A (ja) 2015-08-26 2018-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 重水素化トール様受容体調節因子
JP2018529714A (ja) 2015-09-30 2018-10-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物および組合せ物
PL3390441T3 (pl) 2015-12-15 2022-01-10 Gilead Sciences, Inc. Przeciwciała neutralizujące ludzki wirus niedoboru odporności
AU2017231824B2 (en) * 2016-03-09 2021-07-01 Alios Biopharma, Inc. Acyclic antivirals
EP4483875A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-RELATED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
TW202138365A (zh) 2016-08-19 2021-10-16 美商基利科學股份有限公司 治療性化合物
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
EP3518935A1 (en) 2016-09-27 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
US10800772B2 (en) 2016-09-28 2020-10-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US10407438B2 (en) 2016-10-27 2019-09-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir
AR110768A1 (es) 2017-01-31 2019-05-02 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de tenofovir alafenamida
AR110922A1 (es) 2017-02-06 2019-05-15 Gilead Sciences Inc Compuestos inhibidores del vih
RU2647576C1 (ru) * 2017-02-28 2018-03-16 Васильевич Иващенко Александр Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения
EP3641762B1 (en) 2017-06-20 2026-02-18 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
TWI728250B (zh) 2017-06-21 2021-05-21 美商基利科學股份有限公司 靶向hiv gp120及cd3之多特異性抗體
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
US20190151307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
KR102626210B1 (ko) 2017-12-07 2024-01-18 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
CN111836805B (zh) 2018-02-15 2023-07-14 吉利德科学公司 吡啶衍生物及其用于治疗hiv感染的用途
TWI745652B (zh) 2018-02-16 2021-11-11 美商基利科學股份有限公司 用於製備有療效化合物之方法及中間物
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
HUE071524T2 (hu) 2018-07-03 2025-09-28 Gilead Sciences Inc HIV GP120-at célzó antitestek és alkalmazási eljárások
US11944611B2 (en) 2018-07-16 2024-04-02 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
PE20211655A1 (es) 2018-10-31 2021-08-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
CN113543851B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
IL286328B1 (en) 2019-03-22 2026-04-01 Gilead Sciences Inc Tricyclic bridging compounds of carbamoylpyridone and their pharmaceutical use
US12419902B2 (en) 2019-03-31 2025-09-23 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-viral and anti-tumoral compounds
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020214647A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
AU2020301161B2 (en) 2019-06-25 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. FLT3L-Fc fusion proteins and methods of use
AU2020315598B2 (en) 2019-07-16 2024-12-12 Gilead Sciences, Inc. HIV vaccines and methods of making and using
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
EP4643882A3 (en) 2019-11-26 2026-01-14 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of hiv
EP4445902A3 (en) 2019-12-24 2024-12-18 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CR20220418A (es) 2020-02-24 2022-10-10 Gilead Sciences Inc Compuestos tetracíclicos para el tratamiento de infecciones por vih
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
JP7520162B2 (ja) 2020-06-25 2024-07-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤
ES3054072T3 (en) 2020-08-07 2026-01-29 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
WO2022038539A2 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-viral and anti-tumoral compounds
CN114262348A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 上海本仁科技有限公司 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用
CA3192145A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
JP7659628B2 (ja) 2020-11-11 2025-04-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位指向性抗体による治療に感受性のＨＩＶ患者を特定する方法
JP7591155B2 (ja) 2021-01-19 2024-11-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 置換ピリドトリアジン化合物及びその使用
US20240261317A1 (en) * 2021-05-17 2024-08-08 Rome Therapeutics, Inc. Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptaseusing a substituted 4-fluoro-2,5-dihydrofuranyl phosphonic acid or related compound
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023076392A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Southern Research Institute Development of novel clofarabine analogs for cancer therapy
PT4440702T (pt) 2021-12-03 2025-08-13 Gilead Sciences Inc Compostos terapêuticos para a infecção pelo vírus do hiv
JP7765637B2 (ja) 2021-12-03 2025-11-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
EP4547659A1 (en) 2022-07-01 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
KR20250036855A (ko) 2022-07-12 2025-03-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 면역원성 폴리펩타이드 및 백신, 및 이들의 용도
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
EP4598934A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
AR132464A1 (es) 2023-04-19 2025-07-02 Gilead Sciences Inc Régimen de dosificación de inhibidor de la cápside
US20240383932A1 (en) * 2023-05-16 2024-11-21 Lilac Therapeutics, Inc. Phenol Prodrugs
EP4719608A1 (en) 2023-05-31 2026-04-08 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinyl-indazole derivatives as therapeutic compounds for hiv
AU2024283382A1 (en) 2023-05-31 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
AU2024281548A1 (en) 2023-05-31 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of compounds useful in the treatment of hiv
KR20260046169A (ko) 2023-07-28 2026-04-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료 및 예방을 위한 레나카파비르 주간 투여 레지먼
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025076542A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Jones R Brad Atovaquone as an ros inducer for use in the elimination of hiv-infected t-cells
TW202515549A (zh) 2023-10-11 2025-04-16 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
AU2024360779A1 (en) 2023-10-11 2026-04-16 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
CN122055369A (zh) 2023-10-11 2026-05-15 吉利德科学公司 桥连三环氨基甲酰基吡啶酮化合物及其用途
US20250230163A1 (en) 2023-12-22 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250296932A1 (en) 2024-03-01 2025-09-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
US20250333424A1 (en) 2024-03-01 2025-10-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20250289822A1 (en) 2024-03-01 2025-09-18 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
TW202602461A (zh) 2024-04-03 2026-01-16 美商基利科學股份有限公司 抗ｈｉｖ化合物
US20260007683A1 (en) 2024-06-14 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
WO2026076265A1 (en) 2024-10-03 2026-04-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and p-glycoprotein inhibitors

Family Cites Families (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276351A (en) 1980-06-30 1981-06-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyvinyl butyral plasticized with tetraethyleneglycol di-2-ethylhexanoate
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4649041A (en) 1983-07-20 1987-03-10 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates of antinauseants
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
JPH035439Y2 (sr) 1985-06-04 1991-02-12
WO1987001284A1 (en) 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine
US6492352B1 (en) 1985-10-31 2002-12-10 Astra Lakemedel Aktiebolag Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5455339A (en) * 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
US4978655A (en) 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5028595A (en) 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5466793A (en) * 1988-03-01 1995-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
ZA894534B (en) * 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
CA2001715C (en) 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5366972A (en) 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
CA2479846C (en) * 1989-05-15 2007-07-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5539122A (en) 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JP2722673B2 (ja) 1989-05-31 1998-03-04 住友化学工業株式会社 光学活性なアシルビフェニル誘導体の製造法
GB8927915D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5563142A (en) 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
DE4003574A1 (de) 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
AU651835B2 (en) 1990-06-13 1994-08-04 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
ATE133678T1 (de) 1990-07-04 1996-02-15 Merrell Dow Pharma 9-purinyl-phosphonsäurederivate
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
EP0468119A1 (en) 1990-07-24 1992-01-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE4138584A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Hoechst Ag Carbocyclische phosphonat-nucleotidanaloge, deren herstellung und verwendung
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
US5663169A (en) 1992-08-07 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE4308096A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5654286A (en) 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
JPH09500120A (ja) 1993-07-14 1997-01-07 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト 環式ヒドラジン化合物
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
EP0719273B1 (en) 1993-09-17 2010-11-03 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5493030A (en) 1994-02-18 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-substituted derivatives of mycophenolic acid
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
WO1997011092A1 (en) 1994-04-07 1997-03-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Cyclosporin phosphate derivatives and medicinal composition
DE69532245T2 (de) 1994-09-26 2004-09-16 Shionogi & Co., Ltd. Imidazolderivat
WO1996014314A2 (en) 1994-11-04 1996-05-17 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
ES2097703B1 (es) 1995-04-12 1997-12-01 Decox S L Una nueva composicion estimulante de la actividad cerebral basada en alcaloides de nucleo de eburnamenina, y sus metodos de preparacion.
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
EP0836604A1 (en) 1995-06-29 1998-04-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azabicyclic compounds
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
RU2106353C1 (ru) 1996-03-19 1998-03-10 Корпорация "С энд Ти Сайенс энд Текнолоджи Инк." Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
WO1998004569A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
EP0919562B1 (en) 1996-08-13 2002-11-06 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate nucleotide compounds
JP2002514183A (ja) 1996-09-17 2002-05-14 スーパージェン・インコーポレーテッド リン脂質薬剤誘導体
JP4118958B2 (ja) 1996-10-09 2008-07-16 ファーマセット，リミティド テトラホスホネート二環式トリス無水物
DE69728180T2 (de) 1996-12-26 2005-03-17 Shionogi & Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von carbamoylsubstituierten imidazolderivaten
AU1810399A (en) 1997-12-10 1999-06-28 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Method for synthesizing
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6174888B1 (en) 1998-05-28 2001-01-16 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones
WO1999062921A1 (en) 1998-06-01 1999-12-09 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
IL145052A0 (en) 1999-03-05 2002-06-30 Metabasis Therapeutics Inc Novel phosphorus-containing prodrugs
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
US6258831B1 (en) 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
DE19927689A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
DK1196414T3 (da) 1999-06-25 2003-11-24 Vertex Pharma Prolægemiddel af carbamathæmmer for IMPDH
US6581606B2 (en) 1999-07-06 2003-06-24 The Rx Files Corporation Method, apparatus and system for use in treating patient with a drug having an antineoplastic effect to optimize therapy and prevent an adverse drug response
MXPA02001857A (es) 1999-08-24 2003-07-14 Cellgate Inc Composiciones y metodos para incrementar la entrega de drogas a traves y dentro de tejidos epiteliales.
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
AU785355B2 (en) 1999-12-03 2007-02-01 Regents Of The University Of California At San Diego, The Phosphonate compounds
WO2001046204A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
US6767900B2 (en) 2000-02-29 2004-07-27 Mitsubishi Pharma Corporation Phosphonate nucleotide compound
PY0111577A (es) * 2000-05-23 2017-01-02 Idenix Cayman Ltd Métodos y composiciones para el tratamiento del virus de la hepatitis c
KR20030019423A (ko) 2000-06-13 2003-03-06 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 프로페논 유도체를 함유하는 의약 조성물
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
CN1291994C (zh) 2000-07-21 2006-12-27 吉里德科学公司 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法
US6420586B1 (en) 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
JP4876367B2 (ja) 2000-09-08 2012-02-15 ゼリア新薬工業株式会社 アミノチアゾール誘導体を有効成分とする大腸運動不全治療剤
RU2188203C2 (ru) 2000-10-05 2002-08-27 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин-5'[(этоксикарбонил)(этил)фосфонат]- ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека
GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
SI1354888T1 (sl) 2000-12-28 2009-10-31 Kissei Pharmaceutical Glukopiranoziloksipirazolni derivati in njihova uporaba v zdravilih
SI1355916T1 (sl) 2001-01-22 2007-04-30 Merck & Co Inc Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze
KR100567706B1 (ko) 2001-01-31 2006-04-05 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알코올의 카르바모일화 방법
EP2319826A1 (en) 2001-02-12 2011-05-11 Wyeth LLC Succinate salt of O-desmethyl-venlafaxin
EP1262458B1 (en) 2001-05-31 2008-03-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing an activated alumina formed body
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
CN1539014A (zh) 2001-06-20 2004-10-20 ŦΤ¬ɭ��˾ 模控分子和使用这种分子的方法
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
PT1408984E (pt) 2001-07-20 2008-12-26 Bioagency Ag Compostos organofosforosos para activar células t gama/delta
KR100879693B1 (ko) * 2001-08-17 2009-01-21 상꾜 아그로 가부시키가이샤 2-시클로프로필-6-메틸페놀
WO2003028737A1 (en) 2001-08-30 2003-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon
CA2468705A1 (en) 2001-11-29 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
KR20050044587A (ko) 2001-12-07 2005-05-12 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 Ｂ형 간염 바이러스 감염 치료용 포스포네이트뉴클레오타이드 유사체의 용도
AP2004003059A0 (en) 2001-12-12 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Salt forms of E-2-methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxyl)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
CA2470423C (en) 2001-12-21 2011-03-15 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing water-soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
BR0307544A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Ariad Gene Therapeutics Inc Compostos contendo fósforos, componentes e composição bem como, sua utilização através de métodos de tratamentos
EP1472230B1 (en) 2002-02-08 2009-06-17 Conforma Therapeutic Corporation Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
AU2003216523A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
EP1495017A2 (en) * 2002-04-10 2005-01-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
AU2003231765B9 (en) 2002-04-26 2010-01-28 Gilead Sciences, Inc. Cellular accumulation of phosphonate analogs of HIV protease inhibitor compounds and the compounds as such
ATE541840T1 (de) 2002-09-30 2012-02-15 Gea Farmaceutisk Fabrik As Raloxifene-l-lactat oder ein hemihydrat davon, deren verwendungen, pharmazeutischen zusammensetzungen und herstellungsverfahren
WO2004043402A2 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides as antiviral agents
BRPI0407374A (pt) 2003-02-19 2006-01-10 Univ Yale Análogos de nucleosìdeo antiviral e métodos para tratar infecções virais, especialmente infecções de hiv
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
PL1628685T3 (pl) 2003-04-25 2011-05-31 Gilead Sciences Inc Przeciwwirusowe analogi fosfonianowe
US7300924B2 (en) 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
EA200501678A1 (ru) 2003-04-25 2006-10-27 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие иммуномодулирующие соединения (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способы модулирования или ингибирования иммунного ответа у млекопитающего
KR20060028632A (ko) 2003-04-25 2006-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항염증 포스포네이트 화합물
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
JP2006524710A (ja) 2003-04-25 2006-11-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターホスホネート抱合体
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2004096237A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
AU2004233989A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
MXPA05011287A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Analogos de fosfonato anti-cancer.
WO2005000786A1 (en) 2003-05-23 2005-01-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sertraline compositions
JP4656604B2 (ja) * 2003-06-16 2011-03-23 味の素株式会社 イノシン誘導体及びその製造方法
EP1656387A2 (en) 2003-07-30 2006-05-17 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
PL1658277T3 (pl) 2003-08-18 2012-10-31 H Lundbeck As Sól bursztynianowa i malonianowa trans-4-((1R,3S)-6-chloro-3-fenyloindan-1-ylo)-1,2,2-tri-metylopiperazyny i zastosowanie jako lek
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
AU2004286239A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
DE602004019815D1 (de) 2003-12-22 2009-04-16 Gilead Sciences Inc 4'-substituierte carbovir- und abacavir-derivate sowie verwandte verbindungen mit hiv- und hcv-antiviraler wirkung
WO2005063258A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1550665A1 (en) * 2003-12-26 2005-07-06 Ajinomoto Co., Inc. A process for the production of purine nucleoside compounds
US7404949B2 (en) 2004-03-15 2008-07-29 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Methods and compositions useful to prevent in-grown hair arising from shaving
JP2008502609A (ja) 2004-06-17 2008-01-31 オステオロジックス エイ／エス リウマチおよび関節性疾患の治療改善方法
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
US20060181714A1 (en) 2004-07-29 2006-08-17 Coherix, Inc Method for processing multiwavelength interferometric imaging data
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
US7154505B2 (en) 2004-11-11 2006-12-26 Stonecube Limited Method of and apparatus for generating a representation of an object
KR20060080817A (ko) 2005-01-06 2006-07-11 씨제이 주식회사 시부트라민의 디카복실산염
MY148074A (en) 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
WO2007019255A2 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
DE102005041860A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
US20070149552A1 (en) 2005-12-16 2007-06-28 Wyeth Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound
US20060223820A1 (en) 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
EP4403221A3 (en) * 2007-02-23 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20090163449A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Eastman Chemical Company Sulfo-polymer powder and sulfo-polymer powder blends with carriers and/or additives
AU2009268681B2 (en) 2008-07-08 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
JP4330086B1 (ja) 2009-02-09 2009-09-09 株式会社テクネス 非酸化物セラミックス製品の製造方法
EP2305680A3 (en) 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
WO2014055603A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
WO2014055618A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor: hemi-succinate of (2s)-2-tert-butoxy-2-(4-(2,3-dihydropyrano[4,3,2-de]quinolin-7-yl)-2-methylquinolin-3-yl)acetic acid)

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005330489B2 (en) 2011-08-25
AR051922A1 (es) 2007-02-21
KR20070053722A (ko) 2007-05-25
NZ553405A (en) 2010-03-26
EP2258376B1 (en) 2019-02-27
NO342571B1 (no) 2018-06-18
US9457035B2 (en) 2016-10-04
WO2006110157A2 (en) 2006-10-19
AU2005267800A1 (en) 2006-02-09
US8318701B2 (en) 2012-11-27
MX2007001053A (es) 2007-07-25
IS8595A (is) 2007-01-23
CN101935333A (zh) 2011-01-05
DE602005027466D1 (de) 2011-05-26
NO20180243A1 (no) 2007-04-26
KR101233824B1 (ko) 2013-02-18
CN101914124B (zh) 2012-07-18
NO342132B1 (no) 2018-03-26
ME01945B (me) 2011-12-31
AU2005267800B2 (en) 2012-05-24
JP2008508291A (ja) 2008-03-21
HRP20070078A2 (hr) 2007-05-31
ES2363160T3 (es) 2011-07-22
US20170210770A1 (en) 2017-07-27
IL180758A0 (en) 2007-07-04
US20170088576A1 (en) 2017-03-30
IL180758A (en) 2011-12-29
IL180781A0 (en) 2007-06-03
US20090202470A1 (en) 2009-08-13
ZA200701466B (en) 2008-04-30
ATE469163T1 (de) 2010-06-15
CN101027062A (zh) 2007-08-29
HK1103648A1 (en) 2007-12-28
IS8594A (is) 2007-01-23
NO20161521L (no) 2007-04-26
AP2629A (en) 2013-03-28
EP1778251B1 (en) 2011-04-13
EA200700363A1 (ru) 2009-12-30
CA2574121A1 (en) 2006-02-09
NO20161612A1 (no) 2007-04-26
MX2007001059A (es) 2008-01-16
PL2258376T3 (pl) 2019-09-30
DK1778251T3 (da) 2011-07-18
CN101031306A (zh) 2007-09-05
CA2574514A1 (en) 2006-10-19
NO20071078L (no) 2007-04-26
ATE505196T1 (de) 2011-04-15
US20190315785A1 (en) 2019-10-17
US9579332B2 (en) 2017-02-28
KR20070043867A (ko) 2007-04-25
US20140288294A1 (en) 2014-09-25
SI1778251T1 (sl) 2011-07-29
BRPI0512690A (pt) 2007-11-27
JP4954877B2 (ja) 2012-06-20
EA019559B1 (ru) 2014-04-30
WO2006110157A3 (en) 2007-01-18
ME03423B (me) 2020-01-20
SI2258376T1 (sl) 2019-04-30
PL230036B1 (pl) 2018-09-28
US20090012037A1 (en) 2009-01-08
AU2005330489A1 (en) 2006-10-19
CA2574121C (en) 2014-07-15
RS51799B (sr) 2011-12-31
US20130090302A1 (en) 2013-04-11
NO20071077L (no) 2007-04-26
US20190345190A1 (en) 2019-11-14
US20130090299A1 (en) 2013-04-11
AP2412A (en) 2012-06-01
HUE043207T2 (hu) 2019-08-28
PL216369B1 (pl) 2014-03-31
ES2720618T3 (es) 2019-07-23
UA88313C2 (ru) 2009-10-12
PL1778251T3 (pl) 2011-09-30
TR201906416T4 (tr) 2019-05-21
US20070049754A1 (en) 2007-03-01
WO2006015261A3 (en) 2006-11-16
SG155164A1 (en) 2009-09-30
DE602005021506D1 (de) 2010-07-08
IS2840B (is) 2013-06-15
JP2011201911A (ja) 2011-10-13
IL180781A (en) 2011-12-29
PL382846A1 (pl) 2008-01-21
HK1103649A1 (en) 2007-12-28
US7871991B2 (en) 2011-01-18
CN101031306B (zh) 2010-09-22
DK2258376T3 (en) 2019-04-15
PL382843A1 (pl) 2008-01-21
BRPI0512683A (pt) 2008-04-01
EP3539546A1 (en) 2019-09-18
EP1778249B1 (en) 2010-05-26
EP2258376A1 (en) 2010-12-08
HRP20110527T1 (hr) 2011-08-31
LT2258376T (lt) 2019-05-10
NZ553406A (en) 2010-08-27
ZA200701465B (en) 2008-09-25
HRP20190712T1 (hr) 2019-05-31
US8697861B2 (en) 2014-04-15
CY1121623T1 (el) 2020-07-31
US20180086784A1 (en) 2018-03-29
NO339020B1 (no) 2016-11-07
WO2006110157A9 (en) 2007-03-08
EP1778251A2 (en) 2007-05-02
UA91688C2 (en) 2010-08-25
CN101914124A (zh) 2010-12-15
US8329926B2 (en) 2012-12-11
EA019419B1 (ru) 2014-03-31
NO339222B1 (no) 2016-11-21
TWI362934B (en) 2012-05-01
JP2008508315A (ja) 2008-03-21
HRP20070079A2 (en) 2007-05-31
PT2258376T (pt) 2019-05-31
AP2007003912A0 (en) 2007-02-28
AP2007003899A0 (en) 2007-02-28
TW200618804A (en) 2006-06-16
EA200700362A1 (ru) 2008-08-29
KR101233823B1 (ko) 2013-02-18
EP1778249A2 (en) 2007-05-02
CY1111709T1 (el) 2015-10-07
WO2006015261A2 (en) 2006-02-09
PT1778251E (pt) 2011-06-29
ES2346454T3 (es) 2010-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60900B1 (sr) Jedinjenja 6-heterociklil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona korisna za lečenje kancera i dijabetesa
AU752877B2 (en) Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound
AU753527B2 (en) Form VI 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-(beta-L- ribofuranosyl)-1H-benzimidazole
MXPA00009703A (en) Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)- 1-(&amp;bgr;-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole
CZ20003716A3 (cs) Forma VI 5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-l-betaL-ribofuranosyl-lH-benzimidazolu
HK1032060B (en) Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-beta-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole
MXPA00009734A (en) Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound
CZ20003709A3 (cs) Nové krystalické formy protivirivé benzimidazolové sloučeniny
WO2024125361A1 (zh) N-取代苯基磺酰胺类化合物的固体形式