RS59286B1 - 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze - Google Patents

1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze

Info

Publication number
RS59286B1
RS59286B1 RSP20191168A RS59286B1 RS 59286 B1 RS59286 B1 RS 59286B1 RS P20191168 A RSP20191168 A RS P20191168A RS 59286 B1 RS59286 B1 RS 59286B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
trka
pain
cancer
use according
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Shelley Allen
Steven W Andrews
Brian Baer
Zackary Crane
Weidong Liu
Daniel John Watson
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS59286B1 publication Critical patent/RS59286B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/50—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, na postupke i intermedijere za proizvodnju jedinjenja i, na jedinjenja za upotrebu u terapiji. Preciznije, odnosi se na 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-etilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureju ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, koja ispoljava inhibiciju TrkA kinaze i, koja je korisna u tretmanu bola, kancera, inflamacije/inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, izvesnih infektivnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, endometrioze, dijabetične periferne neuropatije, prostatitisa, sindroma karličnog bola, bolesti koje su povezane sa neravnotežom regulisanja koštanog remodelovanja i bolesti koje su posledica aberantnog signaliziranja faktora rasta vezivnog tkiva.
Režimi lečenja stanja bola, koji su trenutno na snazi, koriste nekoliko klasa jedinjenja. Opioidi (kao morfin) imaju nekoliko nedostataka, uključujući emetične, konstipacione i negativne efekte na disanje, kao i mogućnost stvaranja zavisnosti. Nesteroidni anti-inflamatorni analgetici (NSAIDs, kao COX-1 ili COX-2 vrste) isto tako, imaju nedostatke, uključujući nedovoljnu efikasnost u lečenju teških bolova. Osim toga, COX-1 inhibitori mogu prouzrokovati ulcere mukoze. Prema tome, postoji stalna potreba za novim i efikasnijim tretmanima za uklanjanje bola, a posebno hroničnog bola.
Trk su receptori tirozin kinaza velikog afiniteta, koje aktivira grupa rastvorljivih faktora rasta, nazvanih neurotrofinima (NT). Familija Trk receptora ima tri člana: TrkA, TrkB i TrkC. Među neurotrofinima su (i) nervni faktor rasta (NGF) koji aktivira TrkA, (ii) neurotrofični faktor poreklom iz mozga (BDNF) i NT-4/5 koji aktiviraju TrkB i (iii) NT3 koji aktivira TrkC. Trk se široko ekspresuju u nervnom tkivu i uključeni su u održavanje, signaliziranje i održavanje u životu nervnih ćelija (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Pokazano je da su inhibitori puta Trk/neurotrofin efikasni u brojnim prekliničkim modelima bola na životinjama. Pokazano je, na primer, da su antagonistička NGF i TrkA antitela, kao što je RN-624, efikasna u modelima inflamacije i neuropatskog bola na životinjama (Woolf, C. J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P. K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) i životnjskim modelima neuropatskog bola (Ramer, M. S. and Bisby, M. A. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999)Pain 79, 265-274; Herzberg, U. et al., (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).
Takođe je pokazano da NGF, kog sekretuju ćelije tumora, kao i makrofagi koji napadaju tumor, direktno stimulišu TrkA, lociranu na vlaknima perifernog bola. Primenom različitih modela tumora, kako na miševima tako i na pacovima, pokazano je da neutralisanje NGF pomoću monoklonskog antitela inhibira kancer povezan s bolom i to do stepena sličnog ili većeg od najviše doze morfina koja se toleriše. Kako TrkA kinaza može biti medijator bioloških odgovora vođenih NGF-om, inhibitori TrkA i/ili drugih Trk kinaza mogu pružiti efikasan tretman za stanja hroničnog bola i bola povezanog sa kancerom.
Skorašnja literatura, isto tako, prikazuje da je prekomerna ekspresija, aktivacija, amplifikacija i/ili mutacija Trk kinaza povezana sa mnogim kancerima, uključujući neuroblastom (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), ovarijalni (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), kolorektalni kancer (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), melanom (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2011, 3(1), pp. 32-36), kancer glave i vrata (Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10(6), pp. 644-653), želučani karcinom (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp.1431-1434), karcinom pluća (Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), kancer dojke (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), sekretorni kancer dojke (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), glioblastom (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), meduloblastom (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), kancer pljuvačne žlezde (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), papilarni tiroidni karcinom (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44-49) i adultna mijeloidna leukemija (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363). U prekliničkim modelima kancera, ne-selektivni nisko-molekularni inhibitori TrkA, B i C su delotvorni i u inhibisanju rasta tumora i u zaustavljanju metastaziranja tumora (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J., et al. (2007) Leukemia, 21(10):2171-2180; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351). Ovi podaci govore u prilog obrazloženju primene Trk inhibitora u lečenju kancera.
Sem toga, pokazalo se da je inhibicija puta neurotrofin/Trk efikasna u tretmanima pre-kliničkih modela inflamatornih bolesti sa NGF antitelima ili neselektivnim nisko-molekularnim inhibitorima TrkA. Na primer, inhibicija puta neurotrofin/Trk je obuhvaćena u prekliničkim modelima inflamatornih bolesti pluća, uključiv astmu (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), intersticijalnog cistitisa (Hu, Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), sindroma bola bešike (Liu, H.-T., et al., (2010) BJU International, 106 (11), pp. 1681-1685), inflamatorne bolesti creva, uključiv ulcerativni kolitis i Crohnovu bolest (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000) 46(5), 670-678) i inflamatornih bolesti kože, kao što je atopijski dermatitis (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), ekcem i psorijaza (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819). Ovi podaci govore u prilog obrazloženju primene Trk inhibitora u lečenju inflamatornih bolesti.
Takođe se smatra da je TrkA receptor kritičan za proces bolesti parazitarne infekcije sa Trypanosoma cruzi (Šagasova bolest) kod domaćina čoveka (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).
Inhibitori Trk mogu, isto tako, imati primenu u lečenju bolesti koje su uvezi sa neravnotežom u regulaciji remodelovanja kostiju, kao što je osteoporoza, reumatoidni artritis i koštane metastaze. Metastaze na kostima su česta komplikacija kancera, koje se javljaju i u do 70 procenata pacijenata sa uznapredovalim kancerom dojke ili prostate i u otprilike 15 do 30 procenata pacijenata sa karcinomom pluća, kolona, želuca, bešike, uterusa, rektuma, tireoideje, ili bubrega. Osteolitičke metastaze mogu proizvesti teške bolove, patološke frakture, hiperkalcemije opasne po život, kompresije kičmene moždine i drugih sindroma pritiska na nerve. Iz ovih razloga, metastaze na kostima su ozbiljna i skupa komplikacija kancera. Zbog toga, od velike koristi mogu biti agensi koji indukuju apoptozu proliferišućih osteoblasta. U modelima frakture kosti na miševima, u oblasti formiranja kosti se zapaža ekspresija TrkA receptora (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Sem toga, lokalizacija NGF je zapažena u skoro svim ćelijama koje formiraju kost (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Nedavno je prikazano da Trk inhibitor vrši inhibiciju signaliziranja, koje je aktivirano neurotrofinima koji se vezuju za sva tri Trk receptora u humanim hFOB osteoblastima (J. Pinski, et al., Cancer Research (2002) 62, 986-989). Ovi podaci govore u prilog obrazloženju primene Trk inhibitora u lečenju bolesti remodeliranja kosti, kao što su metastaze u kostima kod pacijenata sa kancerom.
Inhibitori Trk mogu, isto tako, imati primenu u lečenju bolesti i poremećaja, kao što su: Sjogrenov sindrom (Fauchais, A.L., et al., (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), pp. 50-57), endometrioza (Barcena De Arellano, M. L., et al., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pp. 1202-1210; Barcena De Arellano, et al., (2011) Fertility and Sterility, 95(3), pp.1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pp. 94-106), dijabetična periferna neuropatija (Kim, H.C., et al., (2009) Diabetic Medicine, 26 (12), pp. 1228-1234; Siniscalco, D., et al., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pp. 523-529; Ossipov, M. H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), pp. 185-192) i prostatitis i sindrom karličnog bola (Watanabe, T., et al., (2011) BJU International, 108(2), pp. 248-251; and Miller, L. J., et al., (2002) Urology, 59(4), pp.603-608).
TrkA inhibitori mogu takođe biti korisni u lečenju bolesti nastalih zbog nenormalne signalizacije faktora rasta vezivnog tkiva (CTGF, takođe označen kao CCN2), na primer, bolesti kod kojih dolazi do remodeliranja tkiva i fibroza. CTGF je centralni medijator tkivnog remodeliranja i fibroze (Lipson, K. E., et al., (2012), Fibrogenesis & Tissue Repair 2012, 5(Suppl 1):S24), a terapije kojima se smanjuje CTGF signaliziranje su se pokazale delotvornim u lečenju fibroze (Li, G., et al., J. Gene Med., 2006, 8:889-900). CTGF međusobno reaguje sa i aktivira TrkA (Wahab, N. A., (2005) J. Am. Soc. Nephrol.16:340-351), a inhibicija ovog puta pomoću TrkA inhibitora se može pokazati korisnom u lečenju raznih fibroznih bolesti, kao što je Raynaudov sindrom, idiopatska plućna fibroza, ožiljci (hipertrofični, keloidni i drugi), ciroza, endomiokardijalna fibroza, atrijalna fibroza, mijelofibroza, progresivna masivna fibroza (pluća), nefrogena sistemska fibroza, skleroderma, sistemska skleroza, artrofibroza i fibroza oka.
Poznato je nekoliko klasa inhibitora Trk kinaze koji imaju malu molekulsku težinu, a navedeni su kao delotvorni u lečenju bola ili kancera (Wang, T et al., Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319; McCarthy C. and Walker E., Expert Opin. Ther. Patents 2014, 24(7):731-744).
Međunarodna publikacija prijave br. WO 2010/032856 opisuje jedinjenja predstavljena formulom
u kojoj je prsten B aromatičan prsten, prsten D je aromatičan prsten i L je NR<3>, NR<3>C(R<4a>R<4b>), O ili OC(R<4a>R<4b>), za koje se ističe da su antagonisti tahikininskog receptora.
Međunarodna publikacija prijave br. WO 2012/158413 izlaže podgrupu jedinjenja pirolidinil ureje kao TrkA inhibitore, koji imaju opštu formulu:
gde:
Y je veza, -O- ili -OCH2-;
X je O, S ili NH;
R<1>je (1-3C alkoksi)(1-6C)alkil, (trifluorometoksi)(1-6C)alkil, (1-3Csulfanil)(1-6C)alkil, monofluoro(1-6C)alkil, difluoro(1-6C)alkil, trifluoro(1-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(1-6C)alkil, aminokarbonil(1-6C)alkil, hidroksi(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-6C)alkil, (1-3Calkilamino)(1-3C)alkil, (1-4C alkoksikarbonil)(1-6C)alkil, amino(1-6C)alkil, hidroksi(1-3Calkoksi)(1-6C)alkil, di(1-3Calkoksi)(1-6C)alkil, (1-3Calkoksi) trifluoro(1-6C)alkil, hidroksitrifluoro(1-6C)alkil, (1-4Calkoksikarbonil)(1-3C alkoksi)(1-6C)alkil, hidroksikarbonil(1-3C alkoksi)(1-6C)alkil, hetAr<5>(CH2)0-1, ili Ar<5>(CH2)0-1;
hetAr<5>je 5-6 člani heteroarilni prsten, koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu, nezavisno odabrana od N, O ili S, pri čemu je prsten eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih od: halogena, (1-6C)alkila, (1-6C)alkoksi i CF3;
Ar<5>je fenil, eventualno supstituisan sa jednom ili više grupa, nezavisno odabranih od: halogena, (1-6C)alkila, (1-6C)alkoksi, CF3O-, (1-4C)alkoksikarbonila i aminokarbonila;
B je fenil, eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih od: halogena, CF3, CF3O-, (1-4C)alkoksi, hidroksi(1-4C)alkila, (1-6C)alkila i CN; 5-6 člani heteroarilni prsten, koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu, nezavisno odabrana od N, S i O, koji je eventualno supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabrane od: (1-6C)alkila, halogena, OH, CF3, NH2i hidroksi(1-2C) alkila; 1-6C alkil; ili (1-6C)alkoksi; i
Prsten C je formula C-1, C-2 ili C-3:
Primeri ovakvih jedinjenja u WO 2012/158413 uključuju jedinjenje Primer 511, koje ima strukturu:
koje je, takođe, poznato kao: 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea (ovde u nastavku je to "Jedinjenje 2"), kao i jedinjenje Primer 441, koje ima strukturu:
a koje je, takođe, poznato kao: 1-(1’,4-dimetil-1-fenil-1H,1’H-[3,4’-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)urea (ovde u nastavku je to "Jedinjenje 3").
Sada je pronađeno da se jedinjenje, koje ima neočekivana i praktično poželjna svojstva, može dobiti izborom 2-metilpirimidin-5-ila za R<4>grupu i 3-fluorofenila za B grupu.
SUŠTINA PRONALASKA
Ovde je obezbeđeno Jedinjenje 1:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je inhibitor TrkA. Jedinjenje, takođe, može biti opisano hemijskim nazivom: 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea.
Neočekivano je otkriveno da Jedinjenje 1 ima suštinski niži prediktivni humani IV (intravenski) klirens kod pacova u odnosu na jedinjenja 2 i 3. Isto tako, neočekivano je otkriveno da Jedinjenje 1 postiže veće oralne AUC (površina ispod krive koncentracija leka u plazmi-vreme) nakon oralne doze od 10 mg/kg kod pacova u odnosu na jedinjenja 2 i 3. Isto tako, neočekivano je otkriveno da Jedinjenje 1 postiže veće Cmax(maksimalna koncentracija postignuta na krivoj koncentracija leka u plazmi-vreme) nakon oralne doze od 10 mg/kg kod pacova u odnosu na jedinjenja 2 i 3. Isto tako, neočekivano je otkriveno da Jedinjenje 1 postiže višu najnižu koncentraciju (minimalna koncentracija postignuta na krivoj koncentracija leka u plazmi-vreme) nakon oralne doze od 10 mg/kg kod pacova u odnosu na jedinjenja 2 i 3. Isto tako, neočekivano je otkriveno da Jedinjenje 1 ima izmerenu veću inhibiciju TrkA u odnosu na jedinjenja 2 i 3.
Jedinjenje 1 takođe, ima neočekivano poboljšanu distribuciju periferija-prema-centralni nervni sistem u odnosu na Jedinjenje 2, što se evidentira većim odnosom plazma prema mozgu, nakon oralne primene kod pacova. Jedinjenje 1 takođe, ima neočekivano smanjenje inhibitorne aktivnosti hERG (humani “Ether-à-go-go-Related” gen) kanala u odnosu na Jedinjenje 2.
Jedinjenje 1 je za primenu u postupcima lečenja bolesti ili poremećaja koji su modulisani sa TrkA, koji obuhvataju primenjivanje sisaru, kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenje 1 je, takođe, za primenu u postupcima lečenja hroničnog i akutnog bola, uključujući ali bez ograničavanja na: inflamatorni bol, neuropatski bol i bol koji je u vezi sa kancerom, hirurškom intervencijom ili frakturom kosti, koji obuhvataju primenjivanje sisaru, kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovde je, takođe, opisano Jedinjenje za primenu u postupcima lečenja kancera, koji obuhvataju primenjivanje sisaru, kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovde je, takođe, opisano Jedinjenje 1, za primenu u postupcima lečenja inflamacije ili inflamatornih bolesti, koji obuhvataju primenjivanje sisaru, kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovde je, takođe, opisano Jedinjenje 1, za primenu u postupcima lečenja neurodegenerativnih bolesti, koji obuhvataju primenjivanje sisaru, kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovde je, takođe, opisano Jedinjenje 1, za primenu u postupcima lečenja prostatitisa ili sindroma karličnog bola, koji obuhvataju primenjivanje sisaru, kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovde je, takođe, opisano Jedinjenje 1, za primenu u postupcima lečenja bolesti koje su u vezi sa neravnotežom regulacije koštanog remodelovanja, kao što su osteoporoza, reumatoidni artritis i metastaze na kostima, koji obuhvataju primenjivanje sisaru, kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovde je, takođe, opisano Jedinjenje 1, za primenu u postupcima lečenja bolesti i poremećaja, izdvojenih od izvesnih infektivnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, endometrioze i dijabetične periferne neuropatije, koji obuhvataju primenjivanje sisaru, kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovde je, takođe, opisano Jedinjenje 1, za primenu u postupcima lečenja bolesti, koje su posledica aberantne signalizacije faktora rasta vezivnog tkiva, koji obuhvataju primenjivanje sisaru, kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednom ostvarenju, ma koji od prethodnih tretmana obuhvataju primenjivanje sisaru, kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom.
Ovde je, takođe, obezbeđena farmaceutska kompozicija, koja sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u terapiji.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju hroničnog ili akutnog bola, uključujući ali bez ograničavanja na: inflamatorni bol, neuropatski bol i bol koji je u vezi sa kancerom, hirurškom intervencijom ili frakturom kosti.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju kancera.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju inflamacije ili inflamatornih bolesti.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju neurodegenerativnih bolesti.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju prostatitisa ili sindroma karličnog bola.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju bolesti koje se odnose na neravnotežu u regulaciji remodelovanja kosti, kao što je osteoporoza, reumatoidni artritis i metastaze na kostima.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju izvesnih infektivnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, endometrioze i dijabetične periferne neuropatije.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju bolesti, koje su posledica nenormalne signalizacije faktora rasta vezivnog tkiva.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 je grafičko poređenje koncentracije leka u plazmi (mg/mL) u odnosu na vreme (sati) za Jedinjenje 1 (trouglovi) i Jedinjenje 2 (kvadratići), posle oralne doze od 10 mg/kg kod pacova.
Slika 2 je grafičko poređenje koncentracije leka u plazmi (mg/mL) u odnosu na vreme (sati) za Jedinjenje 1 (trouglovi) i Jedinjenje 3 (kružići), posle oralne doze od 10 mg/kg kod pacova.
Slika 3 je poređenje izmerenog procenta inhibicije TrkA u odnosu na vreme (sati) za Jedinjenje 1 (trouglovi) i Jedinjenje 2 (kvadratići), posle oralne doze od 10 mg/kg kod pacova.
Slika 4 je poređenje izmerenog procenta inhibicije TrkA u odnosu na vreme (sati) za Jedinjenje 1 (trouglovi) i Jedinjenje 3 (kružići), posle oralne doze od 10 mg/kg kod pacova.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovde je obezbeđeno Jedinjenje 1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je inhibitor TrkA. Jedinjenje može, isto tako, biti opisano hemijskim nazivom: 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil) pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea.
Nađeno je da Jedinjenje 1 ima naročito neočekivana i poželjna svojstva. Jedno posebno korisno svojstvo Jedinjenja 1 je njegov predviđeni IV klirens kod ljudi, koji je suštinski niži u odnosu na predviđene IV klirense kod ljudi i za Jedinjenje 2 i za Jedinjenje 3, kako je prikazano u Tabeli 1.
Tabela 1
U Tabeli 1, predviđene vrednosti IV klirensa kod čoveka su izračunate iz podataka koncentracija jedinjenja-prema vremenu u plazmi sakupljenoj od pre-kliničkih vrsta (miš, pacov, pas i majmun) nakon intravenskih (IV) doza od 1 mg/kg. Koncentracije jedinjenja u plazmi su izmerene pomoću LC-MS (tečna hromatografija-masena spektrometrija). AUCinfvrednosti (površina ispod krive plazmatska koncentracija-vreme za dozni interval od vremenske tačke 0 pa ekstrapolisano do beskonačnosti) za pojedinačne krive Cp/t(koncentracija leka u plazmi u makojoj vremenskoj tački t) su određene primenom linearne-trapezoidne integracije i ekstrapolacije prvog reda od završnih tački na Cp/tkrivoj, dok je klirens izračunat (CL) primenom Dose/AUCinf.
Predviđena vrednost klirensa u jetri (CLh) je izračunata skaliranjem in vitro polu-života (t1/2) za stabilnost jedinjenja u mikrozomima jetre (1 mg/mL; 20 minuta), korišćenjem fizičkih i fizioloških faktora skaliranja, korišćenih za predviđanje unutrašnjeg klirensa (CLint) i klirensa u jetri (CLhep), navedenih u Tabeli 2 i primenjenih u sledećim jednačinama:
gde je D količina citohrom P450-srodnog proteina po masi jetre, W je prosečna masa prisutne jetre po težini životinje, C je koncentracija jetrenih mikrozoma i Q je protok krvi kroz jetru u zavisnosti od vrste.
Tabela 2
Zatim je određen in vivo/in vitro faktor korekcije, deljenjem mikrozomne CLhvrednosti sa vrednošću IV CL. Korišćena je aritmetička srednja vrednost pre-kliničkih faktora korekcije za svako jedinjenje radi predikcije IV klirensa kod čoveka, iz izmerenog mikrozomnog CLhkod čoveka (CLh/faktor korekcije).
Sem toga, Jedinjenje 1 neočekivano postiže više oralne AUC (površina ispod krive koncentracija leka u plazmi-vreme), više Cmax (maksimalna koncentracija postignuta na krivoj koncentracija leka u plazmi-vreme) i, višu minimalnu koncentraciju (minimalna koncentracija postignuta na krivoj koncentracija leka u plazmi-vreme) nakon oralne doze (10 mg/kg), kako je kao primer prikazano farmakokinetskim krivuljama pacova za Jedinjenje 2 i 3, što je prikazano na Slikama 1 i 2 i, zbirno u Tabeli 3.
Tabela 3
Slike 3 i 4 ilustruju inhibiciju TrkA određenu za Jedinjenje 1 nakon oralne doze od 10 mg/kg kod pacova u odnosu na Jedinjenje 2, kao i za Jedinjenje 1 u odnosu na Jedinjenje 3. Krive na Slikama 3 i 4 su izračunate korišćenjem sledeće jednačine:
gde su Imini Imaxminimum, odnosno maksimum moguće inhibicije targeta, IC50je koncentracija pri kojoj se target inhibira za 50%, C je koncentracija inhibitora i n je Hill nagib. Kako je prikazano na Slikama 3 i 4, određena inhibicija TrkA je veća za Jedinjenje 1 nego za Jedinjenje 2 i Jedinjenje 3.
Niži klirens, viši AUC, viši Cmax i viša minimalna koncentracija Jedinjenja 1 dovode do snažnije inhibicije TrkA receptora tokom dana, nakon primene Jedinjenja 1 pacijentu, a u poređenju sa Jedinjenjem 2 i 3. Ovo se prevodi u veću terapeutsku efikasnost za Jedinjenje 1 u odnosu na Jedinjenje 2 i 3. Mogućnost da se postigne poboljšana terapeutska delotvornost je važna u lečenju pacijenata koji pate od, na primer, umerenog do teškog bola, izvesnih inflamatornih stanja ili kancera (uključujući kancere vođene aberantnom TrkA signalizacijom).
Sem toga, niži klirens za Jedinjenje 1 dovodi do dužeg polu-života jedinjenja posle primenjivanja u odnosu na jedinjenja 2 i 3, što proizvodi dužu inhibiciju TrkA receptora posle oralne, intravenske ili sub-kutane primene jedinjenja. Povećani polu-život ima benefite u smislu obezbeđivanja produženije efikasnosti i/ili smanjenja učestalosti doziranja leka. Dodatno, niži humani klirens i veća oralna AUC za Jedinjenje 1 su prednosti u tome što je za delotvorno inhibisanje TrkA receptora i obezbeđivanje datog terapeutskog efekta potrebna niža doza Jedinjenja 1 u odnosu na jedinjenja 2 i 3.
Snižavanje doze jedinjenja potrebnog za efikasnost prevodi se u poboljšanja, u smislu tolerisanja leka, troška lečenja, kao i saglasnosti pacijenta sa režimima doziranja.
Jedinjenje 1 ima, isto tako, neočekivano bolju distribuciju periferija-premacentralnom nervnom sistemu u odnosu na Jedinjenje 2, što je evidentirano višim odnosom plazma-prema-mozgu posle oralnog primenjivanja kod pacova, kako je prikazano u Tabeli 4. Održavanje niskog izlaganja mozga ima benefit u smanjenju rizika centralnog nervnog sistema u odnosu na neželjene efekte, kao što su neželjeni efekti povezani sa narušavanjem kognicije ili motornim oštećenjima. Smanjeno izlaganje centralnog nervnog sistema je korisno zbog ređih ili smanjenog broja neželjenih efekata koji se javljaju kod pacijenata za dati terapeutski efekat i/ili veći terapeutski efekat se postiže pre nego što se zapazi bilo kakav neželjeni efekat koji će limitirati dozu.
Jedinjenje 1 ima, isto tako, neočekivano smanjenu inhibitornu aktivnost prema hERG (humani Ether-à-go-go-srodan gen) kanalu u odnosu na Jedinjenje 2 kako je prikazano u Tabeli 4. Inhibicija funkcije hERG kanala može dovesti do ozbiljnog neželjenog efekta sindroma dugačkog QT, kog indukuje lek (stečeni), koji može stvoriti istovremeni rizik od iznenadne smrti. Zbog ozbiljne prirode ovog neželjenog efekta, postojanje smanjenja inhibitorne aktivnosti prema hERG je veoma poželjno.
Tabela 4
Prethodno opisana, neočekivana svojstva Jedinjenja 1 u odnosu na Jedinjenje 2 ne bi mogla razumno da se anticipiraju minornoj strukturnoj razlici između ovih jedinjenja. Jedina strukturna razlika između Jedinjenja 1 u odnosu na Jedinjenje 2 je uklonjen jedan atom fluora. Međutim, u struci je pokazano da uklanjanje jednog atoma fluora iz jedinjenja generalno ne obezbeđuje jedinjenje sa poboljšanom promenom u predviđenom klirensu kod čoveka koji se zapaža za Jedinjenje 1 u poređenju sa Jedinjenjem 2. Ustvari, postoje brojni primeri u ovoj stručnoj oblasti sa drugim motivima u leku, koji pokazuju da analog koji ima više atoma fluora teži da ima niži in vivo klirens u odnosu na analog koji ima manje atoma fluora (vidi, na primer, Barker, A. J., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.11 (2001) 1911-1914; Rosenblum, S. B. et al., J. Med. Chem., 41, (1998) 973-980; Brown, M. F. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 2175-2179). Suprotno, mono-fluoro Jedinjenje 1 ima predviđen niži klirens kod čoveka u odnosu na di-fluoro Jedinjenje 2. Slično, farmakokinetske (PK) prednosti - veće Cmax, veće AUC, većeg minimalnog izlaganja i većeg ciljanog obaranja TrkA - kod Jedinjenja 1 u poređenju sa Jedinjenjem 2, kako je prikazano pre-kliničkim PK podacima pacova, zaista su izvanredne i neočekivane za toliko malu strukturnu promenu.
Dodatno, poređenje PK parametara za Jedinjenje 1 i Jedinjenje 3 pokazuje da poboljšanje farmakokinetike Jedinjenja 1 nije opšti fenomen za sve mono-fluoro analoge. Ustvari, Jedinjenje 3 pokazuje lošiji projektovani humani klirens i gore PK vrednosti u smislu Cmax, AUC, minimalnog izlaganja i TrkA ciljanog obaranja u poređenju sa Jedinjenjem 1, uprkos tome što postoji monofluoro-supstituisana fenil grupa. Jedinstvena kombinacija metilpirimidinila i monofluoro-supstituisanih fenil delova u Jedinjenju 1 neočekivano obezbeđuje superiorna svojstva, koja su prethodno istaknuta.
Ovde je, takođe, obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja 1.
Naročito, soli su hidrohloridne soli. U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđena monohidrohloridna so Jedinjenja 1. U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđena dihidrohloridna so Jedinjenja 1.
U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđeno Jedinjenje 1 u formi slobodne baze. U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegove soli mogu da se izoluju u vidu solvata i, prema tome, svaki takav solvat je obuhvaćen okvirom ovog pronalaska. Na primer, Jedinjenje 1 ili njegova so mogu postojati u nesolvatisanom, kao i u solvatisanom obliku sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda, etanol i slični.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ukazuje na to da je supstanca ili kompozicija hemijski i/ili toksikološki kompatibilna sa drugim sastojcima sadržanim u formulaciji, i/ili sisarom koji će njome biti tretiran.
Ovde je, takođe, obezbeđen postupak za proizvodnju Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata:
(a) reakciju jedinjenja koje ima formulu II-A
sa jedinjenjem koje ima formulu III
u prisustvu karbonildiimidazola ili trifozgena i baze; ili
(b) reakciju jedinjenja koje ima formulu II-A
sa jedinjenjem koje ima formulu IV
u kojoj je L<1>odlazeća grupa, u prisustvu baze; ili
(c) reakciju jedinjenja koje ima formulu V
u kojoj je L<2>odlazeća grupa, sa jedinjenjem koje ima formulu III
u prisustvu baze; ili
(d) reakciju jedinjenja koje ima formulu VI
sa difenilfosforil azidom kako se formira intermedijer, a zatim, reakciju intermedijera sa jedinjenjem koje ima formulu III
u prisustvu baze; ili
(e) reakciju jedinjenja koje ima formulu II-A
sa jedinjenjem koje ima formulu VII
u prisustvu baze; i
uklanjanje zaštitnih grupa, ukoliko ih ima, kao i eventualnu izradu njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Što se tiče postupka (a), baza može biti aminska baza, kao što je trietilamin ili diizopropilamin. Pogodni rastvarači uključuju: dihlorometan, dihloroetan, THF, DMA i DMF. Reakcija se konvencionalno izvodi na temperaturi sredine.
Što se tiče postupka (b), odlazeća grupa može biti, na primer, fenoksi ili 4-nitrofenoksi. Baza može biti aminska baza, kao što je trietilamin ili diizopropilamin. Pogodni rastvarači uključuju: DMA, DMF i DCE. Reakcija se konvencionalno izvodi na temperaturi sredine.
Što se tiče postupka (c), odlazeća grupa može biti, na primer, fenoksi ili 4-nitrofenoksi. Baza može biti aminska baza, kao što je trietilamin ili diizopropilamin.
Pogodni rastvarači uključuju DCE, DMA and DMF. Reakcija se konvencionalno izvodi na temperaturi sredine.
Što se tiče postupka (d), baza može biti aminska baza, kao što je trietilamin ili diizopropilamin. Pogodni rastvarači uključuju toluen i DMF. Reakcija se konvencionalno izvodi na povišenim temperaturama, na primer, temperaturi refluksa rastvarača.
Što se tiče postupka (e), baza može biti aminska baza, kao što je trietilamin ili diizopropilamin. Pogodni rastvarači uključuju: DCM, DCE, DMF i THF. Reakcija se konvencionalno izvodi na temperaturama između otprilike 0°C i temperaturi sredine.
Ovde je, takođe, opisan postupak za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II
u kojoj su B prsten i deo NH2u trans konfiguraciji. Jedinjenja Formule II (kao što su jedinjenja Formule II-A) su korisna za proizvodnju jedinjenja, kao što su jedinjenja inhibitori TrkA, kao što je Jedinjenje 1.
Prema tome, ovde je opisan postupak za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II
u kojoj:
prsten B je Ar<1>ili hetAr<1>;
Ar<1>je fenil, eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih od: halogena, CF3, CF3O-, (1-4C)alkoksi, hidroksi(1-4C)alkila, (1-6C)alkila i CN; i
hetAr<1>je5 -6 člani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu, nezavisno odabrana od N, S i O i, koji je eventualno supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabrane od: (1-6C)alkila, halogena, OH, CF3, NH2i hidroksi(1-2C)alkila, navedeni postupak obuhvata:
(a) reakciju jedinjenja formule (a)
u kojoj je prsten B, kao što je definisan za Formulu II, sa 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanaminom, koji ima formulu
u prisustvu katalitičke količine kiseline, kako se dobija jedinjenje formule (b)
u kojoj je prsten B, kao što je definisan za Formulu II;
(b) reakciju navedenog jedinjenja formule (b) sa karbonil diimidazolom, u prisustvu katalitičke količine imidazol hidrohlorida, a zatim tretman sa amonijakom, kako se dobija jedinjenje koje ima formulu (c)
u kojoj je prsten B, kao što je definisan za Formulu II; i
(c) reakciju navedenog jedinjenja formule (c) sa natrijum hipohloritom, zatim obradu sa KOH, potom obradu sa HCl, da bi se obezbedilo navedeno jedinjenje Formule II u vidu racemske smeše trans Formule II.
Što se tiče koraka (a), kiselina može biti organska kiselina, kao što je trifluorosirćetna kiselina.
U jednom ostvarenju gornjeg postupka za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II, prsten B je fenil, eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih od halogena, CF3, CF3O-, (1-4C)alkoksi, hidroksi(1-4C)alkila, (1-6C)alkila i CN.
U jednom ostvarenju gornjeg postupka za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II, prsten B je fenil, eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih od halogena.
U jednom ostvarenju gornjeg postupka za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II, prsten B je fenil, eventualno supstituisan sa jednim ili više fluora.
U jednom ostvarenju gornjeg postupka za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II, prsten B je 3-fluorofenil.
U jednom ostvarenju gornjeg postupka za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II, prsten B je 3,4-difluorofenil.
U jednom ostvarenju gornjeg postupka za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II, prsten B je 5-6 člani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu, nezavisno odabrana od N, S i O i, koji je eventualno supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabrane od: (1-6C)alkila, halogena, OH, CF3, NH2i hidroksi(1-2C)alkila.
U jednom ostvarenju gornjeg postupka, prsten B je piridilni, tiofenilni, tiazolilni, oksazolilni, ili izoksazolilni prsten, eventualno supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabrane od (1-6C)alkila, halogena, OH, CF3, NH2i hidroksi(1-2C)alkila.
U jednom ostvarenju gornjeg postupka za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II, prsten B je piridilni, tiofenilni, tiazolilni, oksazolilni, ili izoksazolilni prsten, eventualno supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabrane od halogena i (1-6C)alkila.
U jednom ostvarenju gornjeg postupka proizvodnje racemske smeše jedinjenja Formule II, 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamina, koji ima formulu
može se proizvesti postupkom, koji obuhvata:
(i) reakciju (hlorometil)trimetilsilana sa 2-metoksietanaminom kako se dobija (2-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)etanamin, koji ima strukturu
i
(ii) obradu navedenog (2-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)etanamina sa formaldehidom u metanolu, kako se dobija navedeni 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamin.
Dalje je ovde opisan postupak za izolovanje enantiomera 1 trans Formule II, bilo u vidu slobodne baze bilo u vidu soli di-p-toluoil-D-vinske kiseline, koji obuhvata:
obradu racemske trans Formule II sa di-p-toluoil-D-vinskom kiselinom kako se obezbeđuje so di-p-toluoil-D-vinske kiseline racemske trans II;
rekristalizaciju soli di-p-toluoil-D-vinske kiseline trans II kako se obezbeđuje so dip-toluoil-D-vinske kiseline enantiomera 1 trans II; i
eventualno obradu soli di-p-toluoil-D-vinske kiseline enantiomera 1 trans II sa neorganskom bazom da bi se obezbedila slobodna baza enantiomera 1 trans Formule II koja ima apsolutnu konfiguraciju, kako je prikazana:
U jednom ostvarenju, so di-p-toluoil-D-vinske kiseline enantiomera 1 trans II se koristi za proizvodnju jedinjenja, kao što su jedinjenja inhibitori TrkA, kao što je Jedinjenje 1. Na primer, u jednom ostvarenju, so di-p-toluoil-D-vinske kiseline enantiomera 1 trans Formule II se koristi za proizvodnju jedinjenja, kao što su jedinjenja inhibitori TrkA, kao što je Jedinjenje 1 u Shotten-Baumann uslovima, pod kojima se oblik slobodne baze od soli di-p-toluoil-D-vinske kiseline enantiomera 1 trans Formule II generiše u sistemu dvo-faznog rastvarača, sastavljenog od vode i organskog rastvarača (kao što je dihlorometan), u prisustvu baze, kao što je natrijum hidroksid i, reakcijom sa jedinjenjem koje ima formulu IV.
U jednom ostvarenju, oblik slobodne baze enantiomera 1 trans Formule II se koristi za proizvodnju jedinjenja, kao što su jedinjenja inhibitori TrkA, kao što je Jedinjenje 1.
U jednom ostvarenju prethodnog postupka za izolovanje enantiomera 1 trans Formule II, prsten B je fenil, eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih od halogena, CF3, CF3O-, (1-4C)alkoksi, hidroksi(1-4C)alkila, (1-6C)alkila i CN.
U jednom ostvarenju prethodnog postupka za izolovanje enantiomera 1 trans Formule II, prsten B je fenil, eventualno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih od halogena.
U jednom ostvarenju prethodnog postupka za izolovanje enantiomera 1 trans Formule II, prsten B je fenil, eventualno supstituisan sa jednim ili više fluora.
U jednom ostvarenju prethodnog postupka za izolovanje enantiomera 1 trans Formule II, prsten B je 3-fluorofenil.
U jednom ostvarenju prethodnog postupka za izolovanje enantiomera 1 trans Formule II, prsten B je 3,4-difluorofenil.
U jednom ostvarenju prethodnog postupka za izolovanje enantiomera 1 trans Formule II obezbeđen je postupak za proizvodnju (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina.
U jednom ostvarenju prethodnog postupka za izolovanje enantiomera 1 trans Formule II, prsten B je 5-6 člani heteroaril, koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu, nezavisno odabrana od N, S i O, a eventualno je supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabrane od: (1-6C)alkila, halogena, OH, CF3, NH2i hidroksi(1-2C)alkila.
U jednom ostvarenju prethodnog postupka za izolovanje enantiomera 1 trans Formule II, prsten B je piridil, tiofenil, tiazolil, oksazolil ili izoksazolil prsten, eventualno supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabrane od: (1-6C)alkila, halogena, OH, CF3, NH2i hidroksi(1-2C)alkila.
U jednom ostvarenju prethodnog postupka za izolovanje enantiomera 1 trans Formule II, prsten B je piridil, tiofenil, tiazolil, oksazolil ili izoksazolil prsten, eventualno supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabrane od halogena i (1-6C)alkila.
Gornji postupak za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II nudi nekoliko prednosti u poređenju sa postupcima, opisanim u publikaciji Međunarodne prijave br. WO 2012/158413. Na primer, postupak opisan u WO 2012/158413 uključuje Nitro-Aldol reakciju između benzaldehidnog reagensa i nitrometana. Dobijeni 2-nitrovinilbenzenski intermedijer se onda redukuje hidrogenacijom pod visokim pritiskom. Oba ova koraka reakcije nisu primenjiva za sinteze velikih količina, s obzirom na to da su Nitro-Aldol reakcije, kao i nitro intermedijeri koji njima nastaju, nestabilni i mogu biti opasni. Suprotno, prethodni postupak za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II ne primenjuje nikakvu visoko-rizičnu hemiju i nema intermedijera koji sadrže nitrogrupe, a nema ni hidrogenacija. Sem toga, svi uslovi primenjeni u prethodnom postupku za proizvodnju racemske smeše jedinjenja Formule II su u okviru standardnih radnih parametara, koji se obično pojavljuju u pilot postrojenjima za sinteze velikih razmera, npr., postupak ne primenjuje ekstremne temperature i ne zahteva sudove pod visokim pritiskom.
Mogućnost da Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so deluje kao inhibitor TrkA može se prikazati testom, opisanim u Primerima A i B.
Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je korisno za lečenje bolesti ili poremećaja, uključujući bol, kancer, inflamaciju/inflamatorne bolesti, neurodegenerativne bolesti, izvesne infektivne bolesti, Sjogrenov sindrom, endometriozu, dijabetičnu perifernu neuropatiju, prostatitis, sindrom karličnog bola, bolesti povezane sa neravnotežom regulacije remodelovanja kosti i bolesti koje nastaju zbog aberantne signalizacije faktora rasta vezivnog tkiva.
Kako su ovde korišćeni, izrazi "lečenje" ili "tretman" se odnose na terapeutske ili palijativne mere. Korisni ili željeni klinički rezultati obuhvataju, ali nisu ovim ograničeni, olakšavanje, u potpunosti ili delom, simptoma koji su u vezi sa poremećajem ili stanjem, umanjivanje stepena bolesti, stabilizovanje (tj., ne-pogoršavanje) stadijuma bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje ili prikrivanje stepena bolesti, kao i remisiju (bilo delimičnu ili potpunu), bez obzira da li su primetljivi ili neprimetljivi. "Tretman" može, takođe, značiti prolongiranje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ukoliko se tretman ne primeni.
U nekim ostvarenjima, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, korisni su za prevenciju bolesti i poremećaja, kako su ovde definisani. Izraz "prevencija", kako je ovde korišćen, označava prevenciju otpočinjanja, vraćanja ili širenja, u potpunosti ili delom, bolesti ili stanja, kako su ovde opisani, ili njihovih simptoma i, uključuje primenjivanje Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pre otpočinjanja simptoma.
Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, koji deluju putem istog ili različitog mehanizma dejstva.
Izraz "farmaceutska kombinacija", kako je ovde korišćen, odnosi se na farmaceutsku terapiju, proizašlu mešanjem ili kombinovanjem više od jednog aktivnog sastojka i, uključuje obe fiksne i ne-fiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Izraz "fiksna kombinacija" označava da se Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i najmanje još jedan dodatni terapeutski agens oba primenjuju pacijentu istovremeno, u vidu jednog entiteta ili doze. Izraz "ne-fiksna kombinacija" označava da se Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i najmanje još jedan dodatni terapeutski agens primenjuju pacijentu u vidu zasebnih entiteta, bilo istovremeno ili uzastopno sa promenljivim granicama interventnog vremena, pri čemu takvo primenjivanje obezbeđuje efektivne nivoe dva ili više jedinjenja u organizmu pacijenta. Ovo se isto primenjuje u koktel terapijama, npr., primenjivanje tri ili više aktivnih sastojaka.
Kako je ovde korišćen, izraz "ko-primenjivanje" treba da označi primenjivanje odabranih terapeutskih sredstava jednom pacijentu i, treba da obuhvati režime tretmana u kojima se sredstva primenjuju istim ili različitim putevima primenjivanja ili u isto ili različita vremena. Ovim izrazom je obuhvaćeno primenjivanje dva ili više sredstava sisaru, tako da su oba sredstva i/ili njihovi metaboliti u isto vreme prisutni u sisaru. Ono uključuje istovremeno primenjivanje u zasebnim kompozicijama, primenjivanje u različitim vremenima u zasebnim kompozicijama i/ili primenjivanje u kompoziciji, u kojoj su prisutna oba sredstva. U jednom ostvarenju, jedinjenje(a) pronalaska i druga terapeutska sredstva se primenjuju u jednoj kompoziciji. U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugi agens(i) se pomešaju u kompoziciji.
U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je korisno za lečenje bola, uključujući hronični i akutni bol. Na primer, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, korisno je u lečenju višestrukih vrsta bola, uključujući inflamatorni bol, neuropatski bol, leđni bol i bol povezan sa kancerom, hirurškom intervencijom ili frakturom kosti.
U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je korisno za lečenje akutnog bola. Akutni bol, kako ga je definisala Međunarodna asocijacija za ispitivanje bola, posledica je bolesti, inflamacije, ili povrede tkiva. Ova vrsta bola generalno se pojavljuje iznenada, na primer, nakon traume ili hirurške intervencije i, može biti udružena sa strahom ili stresom, a ograničena je datim vremenskim periodom i težinom. U izvesnim situacijama, može postati hronični.
U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je korisno za lečenje hroničnog bola. Hronični bol, kako ga je definisala Međunarodna asocijacija za ispitivanje bola, široko je prihvaćeno da predstavlja bolest samu po sebi. Može se učiniti težim psihološkim i faktorima okruženja. Hronični bol perzistira tokom dužeg vremenskog perioda u odnosu na akutni bol i, rezistentan je na većinu medicinskih tretmana, generalno preko 3 meseca ili duže. Može i često prouzrokuje ozbiljne probleme za pacijente.
Prema tome, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je za primenjivanje u postupku lečenja bola kod sisara, koji obuhvata primenjivanje navedenom sisaru kome je neophodno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u količini delotvornoj za lečenje navedenog bola. U jednom ostvarenju, bol je akutni bol. U jednom ostvarenju, bol je hronični bol. U jednom ostvarenju, bol je hronični bol u leđima. U jednom ostvarenju, bol je neuropatski bol, kao što je bol povezan sa dijabetičnom perifernom neuropatijom ili ne-dijabetičnom (npr., indukovan hemoterapijom) perifernom neuropatijom. U jednom ostvarenju, bol je inflamatorni bol, kao što je bol koji je u vezi sa osteoartritisom. U jednom ostvarenju, bol je bol koji je u vezi sa kancerom. U jednom ostvarenju, bol je bol koji je u vezi sa hirurškom intervencijom. U jednom ostvarenju, bol je bol koji je u vezi sa frakturom kosti.
Ovde je, takođe, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u prevenciji bola kod sisara, obuhvatajući primenjivanje navedenom sisaru kome je neophodno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, količine delotvorne za lečenje navedenog bola. U jednom ostvarenju, bol je akutni bol. U jednom ostvarenju, bol je hronični bol. U jednom ostvarenju, bol je hronični bol u leđima. U jednom ostvarenju, bol je neuropatski bol, kao što je bol povezan sa dijabetičnom perifernom neuropatijom ili ne-dijabetičnom (npr., indukovan hemoterapijom) perifernom neuropatijom. U jednom ostvarenju, bol je inflamatorni bol, kao što je bol koji je u vezi sa osteoartritisom. U jednom ostvarenju, bol je bol koji je u vezi sa kancerom. U jednom ostvarenju, bol je bol koji je u vezi sa hirurškom intervencijom. U jednom ostvarenju, bol je bol koji je u vezi sa frakturom kosti.
Ovde je, takođe, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju bola kod sisara, obuhvatajući ko-primenjivanje sisaru kome je to neophodno delotvorne količine: (a) Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) najmanje jednog dodatnog terapeutskog agensa, odabranog od: anti-inflamatornih jedinjenja, steroida (npr., deksametazona, kortizona i flutikazona), analgetika, kao što su NSAIDs (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen), opioida (kao što je morfin), antagonistai receptora kalcitonin gen-srodnog peptida, potip-selektivnih modulatora jonskih kanala, antikonvulziva (na primer, pregabalin i gabapentin), dvostrukih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonin-norepinefrina (na primer, duloksetin, venlafaksin i milnacipran), inhibitora familije JAK kinaza (kao što su ruksolitinib ili tofacitinib) i tricikličnih antidepresiva (kao što su: amitriptilin, nortriptilin i desipramin). Ovi dodatni terapeutski agensi mogu da se primene sa Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli kao deo iste ili u zasebnoj doznoj formi, istim putem ili različitim putevima primenjivanja, kao i istim ili različitim šemama primenjivanja, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom, poznatom stručnom licu.
Prema tome, ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kombinacija koja sadrži delotvornu količinu: (a) Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) najmanje jednog dodatnog terapeutskog agensa, odabranog od: anti-inflamatornih jedinjenja, steroida (npr., deksametazona, kortizona i flutikazona), analgetika, kao što su NSAIDs (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen), opioida (kao što je morfin), za primenu u lečenju bola kod sisara, pri čemu (a) i (b) mogu biti u zasebnim doznim oblicima ili u istom doznom obliku. U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđena farmaceutska kombinacija koja sadrži (a) delotvornu količinu Jedinjenje 1 Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) delotvornu količinu analgetika, kao što su NSAID (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen).
Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, takođe je korisno za lečenje kancera. Posebni primeri obuhvataju neuroblastom, ovarijalni, pankreasni, kolorektalni i kancer prostate.
Prema tome, ovde je, isto tako, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju kancera kod sisara, podrazumevajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je neophodno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, delotvorne količine za lečenje navedenog kancera.
Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, takođe je korisno za lečenje kancera sa disregulacijom TrkA.
Prema tome, ovde je, isto tako, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju pacijenta kome je dijagnostikovan kancer sa disregulacijom TrkA, podrazumevajući primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine Jedinjenje 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednom ostvarenju, disregulacija TrkA podrazumeva prekomernu ekspresiju divljeg tipa TrkA (autokrina/parakrina aktivacija).
U jednom ostvarenju, disregulacija TrkA obuhvata amplifikaciju gena ili jednu ili više hromozomskih translokacija ili inverzija koje dovode do fuzija TrkA gena. U jednom ostvarenju, disregulacija je rezultat genske translokacije u kojoj je ekspresovani protein fuzionisani protein koji sadrži ostatke iz ne-TrkA i TrkA proteina, i najmanje domen TrkA kinaze. U jednom ostvarenju, TrkA fuzionisani protein je LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCANTrkA, ili TPR-TrkA. U jednom ostvarenju, TrkA fuzionisani protein je LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, TP53-TrkA, RNF213-TrkA, RABGAP1L-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA, ili TPR-TrkA, gde:
U jednom ostvarenju, disregulacija TrkA obuhvata jednu ili više delecija, insertacija ili mutacija u TrkA proteinu. U jednom ostvarenju, disregulacija podrazumeva deleciju jednog ili više ostataka sa TrkA proteina, koje dovode do konstitutivne aktivnosti TrkA kinaze. U jednom ostvarenju, delecija obuhvata deleciju ostataka 303-377 u TrkA Izoformi 2.
U jednom ostvarenju, disregulacija TrkA obuhvata splet varijacija u kojima je ekspresovani protein alternativno upletena varijanta TrkA, koja ima jednu ili više rezidua obrisanih što rezultira konstitutivnom aktivnošću TrkA kinaze. U jednom ostvarenju, alternativno upleteni oblik TrkA sa konstitutivnom aktivnošću ima deleciju eksona 8, 9, i 11, što dovodi do toga da ekspresovani protein nema 192-284 i 393-398 u poređenju sa TrkA Izoformom 2.
Kanceri, identifikovani da poseduju disregulaciju TrkA (vidi literaturne reference u nastavku; takođe vidi www.cancer.gov i www.nccn.org) obuhvataju:
(A) Kanceri kod kojih disregulacija TrkA obuhvata gensku amplifikaciju ili jedne ili više hromozomskih translokacija ili inverzija, dovodeći do fuzionisanja TrkA gena, uključuju:
(B) Kanceri kod kojih disregulacija TrkA obuhvata jednu ili više delecija, insertacija ili mutacija u TrkA proteinu, uključuju:
(C) Kanceri vođeni prekomernom ekspresijom divljeg-tipa TrkA (autokrina aktivacija), uključuju:
U jednom ostvarenju, ovde je opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju pacijenta kome je dijagnostikovan kancer sa disregulacijom TrkA, koje podrazumeva primenjivanje pacijentu Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje pomenutog kancera, pri čemu je kancer izdvojen od: ne-mikrocelularnog kancera pluća, papilarnog tiroidnog karcinoma, multiformnog glioblastoma, akutne mijeloidne leukemije, kolorektalnog karcinoma, neuroendokrinog karcinoma velikih ćelija, kancera prostate, neuroblastoma, karcinoma pankreasa, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata i želučanog karcinoma. U jednom ostvarenju, ovde je opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju pacijenta kome je dijagnostikovan kancer sa disregulacijom TrkA, koje podrazumeva primenjivanje pacijentu Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje pomenutog kancera, pri čemu je kancer izdvojen od: ne-mikrocelularnog kancera pluća, papilarnog tiroidnog karcinoma, multiformnog glioblastoma, akutne mijeloidne leukemije, kolorektalnog karcinoma, neuroendokrinog karcinoma velikih ćelija, kancera prostate, neuroblastoma, karcinoma pankreasa, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, želučanog karcinoma, holangiokarcinoma, ili sarkoma.
Opisano je, takođe, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju kancera kod sisara kojima je to neophodno, postupak obuhvata: (a) određivanje da li je kancer u vezi sa disregulacijom TrkA kinaze; i (b) ukoliko je određeno da je kancer u vezi sa disregulacijom TrkA kinaze, primenjivanje sisaru terapeutski delotvorne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 je dihidrohloridna so.
U jednom ostvarenju, disregulacija TrkA podrazumeva jednu ili više hromozomskih translokacija ili inverzija koje dovode do fuzija TrkA gena. U jednom ostvarenju, fuzija TrkA gena je: LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, TP53-TrkA, RNF213-TrkA, RABGAP1L-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA, ili TPR-TrkA. U jednom ostvarenju, kancer je ne-mikrocelularni kancer pluća, papilarni tiroidni karcinom, multiformni glioblastom, kolorektalni karcinom, melanom, holangiokarcinom, ili sarkom.
U jednom ostvarenju, disregulacija TrkA podrazumeva jednu ili više delecija, insertacija ili mutacija u TrkA proteinu. U jednom ostvarenju, kancer je akutna mijeloidna leukemija, neuroendokrini karcinom velikih ćelija, ili neuroblastom.
U jednom ostvarenju, disregulacija TrkA je prekomerna ekspresija divljeg-tipa TrkA (autokrina aktivacija). U jednom ostvarenju, kancer je karcinom prostate, neuroblastom, pankreasni karcinom, melanom, karcinom skvamoznih ćelija glave i repa, ili karcinom želuca.
U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su za primenu u lečenju kancera kod sisara kojima je to neophodno, obuhvatajući primenjivanje efektivne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa efektivnom količinom najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva, odabranog od jedne ili više dopunske terapije ili hemoterapeutskog agensa.
U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su za primenu u lečenju kancera kod sisara kojima je to neophodno, obuhvatajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je to neophodno, efektivne količine Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa jednim ili više dodatnih hemoterapeutskih agenasa.
U jednom ostvarenju, dodatni hemoterapeutski agens(i) se bira od terapeutskih sredstava, koji ciljaju receptor tirozin kinaze, uključujući: kabozantinib, krizotinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, pertuzumab, regorafenib, sunitinib i trastuzumab.
U jednom ostvarenju, dodatni hemoterapeutski agens(i) se bira od inhibitora puta signalne transdukcije, uključujući: inhibitore puta Ras-Raf-MEK-ERK (npr. binimetinib, selumetinib, enkorafinib, sorafenib, trametinib, vemurafenib), inhibitore PI3K-Akt-mTOR-S6K puta (npr. everolimus, rapamicin, perifozin, temsirolimus) i modulatore apoptotičnog puta (npr. obataklaks).
U jednom ostvarenju, dodatni hemoterapeutski agens(i) se bira od: citotoksičnih hemoterapeutika, uključujući arsen trioksid, bleomicin, kabazitaksel, kapecitabin, karboplatin, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daunorubicin, docetaksel, doksorubicin, etopozid, fluorouracil, gemcitabin, irinotekan, lomustin, metotreksat, mitomicin C, oksaliplatin, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid i vinkristin.
U jednom ostvarenju, dodatni hemoterapeutski agens(i) se bira od terapija koje ciljaju angiogenezu, uključiv aflibercept i bevacizumab.
U jednom ostvarenju, dodatni hemoterapeutski agens(i) se bira od imunociljajućih agenasa, uključujući aldesleukin, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, sipuleucel-T.
U jednom ostvarenju, dodatni hemoterapeutski agens(i) se bira od sredstava koji su aktivni prema TrkA putu, uključiv NGF-ciljajuće biofarmaceutike, kao što su NGF antitela i panTrk inhibitore.
U jednom ostvarenju, dodatni terapeutski agens ili terapija je radioterapija, uključujući terapiju radiojodidom, zračenje spoljnim zracima i terapiju radijumom 223.
U jednom ostvarenju, dodatni terapeutski agens(i) uključuje ma koju od gore nabrojanih terapija ili terapeutskih sredstava koje(i) su standardi zaštite kod kancera, pri čemu kancer ima disregulaciju TrkA.
U jednom ovde opisanom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju kancera kod pacijenata kojima je to neophodno, obuhvaćeno je primenjivanje pomenutom pacijentu Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa najmanje jednom dodatnom terapijom ili hemoterapeutskim sredstvom, odabranim od radioterapije (npr. terapija radiojodidom, zračenje spoljašnjim zracima, terapija radijumom 223), citotoksičnih hemoterapeutika (npr. arsen trioksid, bleomicin, kabazitaksel, kapecitabin, karboplatin, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daunorubicin, docetaksel, doksorubicin, etopozid, fluorouracil, gemcitabin, irinotekan, lomustin, metotreksat, mitomicin C, oksaliplatin, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid, vinkristin), terapeutika koji ciljaju tirozin kinazu (npr., afatinib, kabozantinib, cetuksimab, krizotinib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, regorafenib, sunitinib, trastuzumab), modulatora apoptoze i inhibitora signalne transdukcije (npr., everolimus, perifozin, rapamicin, binimetinib, selumetinib, enkorafinib, sorafenib, temsirolimus, trametinib, vemurafenib), imuno-ciljanih terapija (npr., aldesleukin, interferon alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednizon, sipuleucel-T) i terapija koje ciljaju angiogenezu (npr., aflibercept, bevacizumab), pri čemu je količina Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa dodatnom terapijom ili terapeutskim agensom, delotvorna u lečenju navedenog kancera. Ovi dodatni terapeutski agensi mogu da se primene sa Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli kao deo iste ili zasebne dozne forme, preko istog ili različitog puta primenjivanja, kao i istim ili različitim šemama primenjivanja prema standardnoj farmaceutskoj praksi, poznatoj stručnoj osobi.
Ovde je, isto tako, obezbeđena: (i) farmaceutska kombinacija za primenu u lečenju kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koja uključuje (a) Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) dodatni terapeutski agens i (c) eventualno najamnje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu primenu u lečenju kancera, pri čemu količina Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i dodatnog terapeutskog agensa su zajedno delotvorne u lečenju pomenutog kancera; (ii) farmaceutska kompozicija koja sadrži takvu kombinaciju; (iii) primena takve kombinacije u izradi leka za lečenje kancera; i (iv) komercijalno pakovanje ili proizvod, koji sadrži takvu kombinaciju, kao kombinovani preparat za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu primenu; i postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno.
U jednom ostvarenju, kombinovana terapija je za primenu u lečenju kancera odabranog od: ne-mikrocelularnog kancera pluća, papilarnog tiroidnog karcinoma, multiformnog glioblastoma, akutne mijeloidne leukemije, kolorektalnog karcinoma, neuroendokrinog karcinoma velikih ćelija, kancera prostate, neuroblastoma, karcinoma pankreasa, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata i želučanog karcinoma. U jednom ostvarenju, kombinovana terapija je za primenu u lečenju kancera odabranog od: ne-mikrocelularnog kancera pluća, papilarnog tiroidnog karcinoma, multiformnog glioblastoma, akutne mijeloidne leukemije, kolorektalnog karcinoma, neuroendokrinog karcinoma velikih ćelija, kancera prostate, neuroblastoma, karcinoma pankreasa, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, želučanog karcinoma, holangiokarcinoma, ili sarkoma.
Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, isto tako je korisno u lečenju inflamacije ili inflamatorne bolesti ili poremećaja.
Prema tome, ovde je opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju inflamacije ili inflamatorne bolesti ili poremećaja kod sisara, podrazumevajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je to neophodno, Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje pomenute upale.
U jednom ostvarenju, inflamatorna bolest se izdvaja od: inflamatornih bolesti pluća (kao što je astma), intersticijalnog cistitisa (IC), sindroma bolne bešike (PBS), inflamatorne bolesti creva (uključujući ulcerativni kolitis i Crohnovu bolest) i inflamatornih kožnih bolesti, kao što je atopijski dermatitis i psorijaza.
U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju inflamacije ili inflamatorne bolesti ili poremećaja, podrazumeva se primenjivanje sisaru kome je to neophodno, Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa. Primeri dodatnih agenasa obuhvataju: anti-TNF agense (na primer, monoklonsko antitelo, kao infliksimab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) i golimumab (Simponi), ili cirkulišući receptorski fuzioni protein, kao što je etanercept (Enbrel)), lekove antimetabolite i antifolate (na primer, metotreksat), ili inhibitore koji ciljaju kinaze (na primer, inhibitore JAK familije ruksolitinib, tofacitinib, CYT387, lestaurtinib, pakritinib i TG101348). Ovi dodatni terapeutski agensi mogu da se primene sa Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli kao deo iste ili zasebne dozne forme, preko istog ili različitog puta primenjivanja, kao i istim ili različitim šemama primenjivanja prema standardnoj farmaceutskoj praksi, poznatoj stručnoj osobi.
Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, takođe je korisno u lečenju neurodegenerativne bolesti kod sisara. U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu, isto tako, da se primene u lečenju demijelinizacije i dismijelinizacije putem podsticanja mijelinizacije, preživljavanja neurona i diferencijacije oligodendrocita preko blokiranja interakcije Sp35-TrkA.
Prema tome, ovde je opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju neurodegenerativne bolesti kod sisara, podrazumevajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je to neophodno, Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje pomenute neurodegenerativne bolesti. U jednom ostvarenju, neurodegenerativna bolest je multipla skleroza. U jednom ostvarenju, neurodegenerativna bolest je Parkinsonova bolest. U jednom ostvarenju, neurodegenerativna bolest je Alzheimerova bolest.
Ovde je, isto tako, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju izvesnih infektivnih bolesti, kao što je infekcija sa Trypanosoma cruzi, in a mammal, kod sisara, podrazumevajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je to neophodno, Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje navedene infekcije sa Trypanosoma cruzi.
Ovde je, isto tako, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju Sjogrenovog sindroma kod sisara, podrazumevajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je to neophodno, Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje navedenog sindroma.
Ovde je, isto tako, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju endometrioze kod sisara, podrazumevajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je to neophodno, Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje navedene endometrioze.
Ovde je, isto tako, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju dijabetične periferne neuropatije kod sisara, podrazumevajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je to neophodno, Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje navedene dijabetične periferne neuropatije.
Ovde je, isto tako, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju prostatitisa kod sisara, podrazumevajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je to neophodno, Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje navedenog prostatitisa.
Ovde je, isto tako, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju sindroma karličnog bola kod sisara, podrazumevajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je to neophodno, Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje navedenog sindroma karličnog bola.
Ovde je, isto tako, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju bolesti koja je u vezi sa neravnotežom u regulaciji remodelovanja kosti kod sisara, podrazumevajući primenjivanje pomenutom sisaru kome je to neophodno, Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini delotvornoj za lečenje navedene bolesti. U jednom ostvarenju, bolest je osteoporoza, reumatoidni artritis, ili metastaze na kostima.
U jednom ostvarenju, Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koje je za primenu u lečenju bolesti koje su povezane sa neravnotežom u regulaciji remodelovanja kosti kod sisara kojima je to neophodno, podrazumeva se primenjivanje Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava ili terapija. Primeri dodatnih terapeutskih sredstava ili terapija obuhvataju: anti-TNF tretmane (na primer, monoklonsko antitelo, kao infliksimab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) i golimumab (Simponi), ili sa cirkulišućim receptorskim fuzionim proteinom, kao što je etanercept (Enbrel)), lekove antimetabolite i antifolate (na primer, metotreksat), ili inhibitore koji ciljaju kinaze (na primer, inhibitore JAK familije ruksolitinib, tofacitinib, CYT387, lestaurtinib, pakritinib i TG101348). Ova dodatna terapeutska sredstva mogu da se primene sa Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, kao deo iste ili zasebne dozne forme, preko istog ili različitog puta primenjivanja, kao i istim ili različitim šemama primenjivanja prema standardnoj farmaceutskoj praksi, poznatoj stručnoj osobi.
Ovde je, takođe, opisano Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju bolesti, koje su posledica aberantne signalizacije faktora rasta vezivnog tkiva kod sisara kojima je to neophodno, što podrazumeva primenjivanje Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli navedenom sisaru, u delotvornoj količini za lečenje navedene bolesti. U jednom ostvarenju, bolest, koja je posledica aberantnog signaliziranja faktora rasta vezivnog tkiva je: Raynaudov sindrom, idiopatska fibroza pluća, ožiljci (hipertrofični, keloidni i drugi), ciroza, endomiokardialna fibroza, atrijalna fibroza, mijelofibroza, progresivna masivna fibroza (pluća), nefrogena sistemska fibroza, skleroderma, sistemska skleroza, artrofibroza ili fibroza oka.
Kako je ovde korišćena, "efektivna količina" označava količinu jedinjenja koja je, kada se primeni sisaru kome je takav tretman neophodan, dovoljna da (i) leči naročitu bolest, stanje ili poremećaj, koje se može lečiti sa Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili (ii) ublaži, poboljša, ili eliminiše jedan ili više simptoma naročite bolesti, stanja ili poremećaja, koji su ovde opisani. Količina Jedinjenja 1 koja će odgovarati takvoj količini, variraće od faktora, kao što su bolesno stanje i njegova ozbiljnost, kao i od pojedinosti (npr., težine) sisara kome je tretman neophodan, ali ipak, stručno lice je može rutinski odrediti.
Kako je ovde korišćen, izraz "sisar" se odnosi na toplokrvnu životinju, koja boluje ili je u riziku od razvoja bolesti koje su ovde opisane i uključuje, ali nije ovima ograničen, zamorce, pse, mačke, pacove, miševe, hamstere i primate, uključujući ljude.
Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se mogu primeniti ma kojim prikladnim putem, npr. u gastrointestinalni trakt (npr. rektalno ili oralno), nos, pluća, muskulaturu ili vaskulaturu, irigacijom rane, ili transdermalno ili dermalno. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se primeniti u ma kom prikladnom obliku primenjivanja, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Ove kompozicije mogu sadržavati komponente, konvencionalne za farmaceutske preparate, npr. diluente, nosače, pH modifikatore, zaslađivače, sredstva za masu, kao i još aktivnih sredstava. Ukoliko je poželjno parenteralno primenjivanje, kompozicije će biti sterilne i u vidu rastvora ili suspenzija, pogodnih za injekciju ili infuziju. Ove kompozicije su sledeći aspekt pronalaska.
Druga formulacija se može proizvesti mešanjem Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa nosačem ili podlogom. Pogodni nosači ili podloge su dobro poznati licima koji se bave ovom stručnom oblasti. Formulacije, takođe, mogu uključiti jedan ili više pufera, sredstva za stabilizaciju, surfaktanate, vlažeća sredstva, sredstva za podmazivanje, emulgatore, suspenzujuća sredstva, konzervanase, antioksidanase, sredstva za izgled, sredstva za vezivanje, pomoćna sredstva u izradi, boje, zaslađivače, sredstva za miris, sredstva za aromu, diluente i druge poznate aditive kako bi se obezbedio što bolji oblik leka (tj., ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) ili kao pomoć u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj.,leka).
Prema tome, ovde je, isto tako, obezbeđena farmaceutska kompozicija, koja sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačem. U jednom ostvarenju, farmaceutska kompozicija koja sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, formulisana je za oralno primenjivanje. U jednom ostvarenju, farmaceutska kompozicija koja sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i koja je formulisana je za oralno primenjivanje, u obliku je tablete ili kapsule.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu bola kod sisara. U jednom ostvarenju, bol je hronični bol. U jednom ostvarenju, bol je akutni bol. U jednom ostvarenju, bol je hronični bol u leđima, inflamatorni bol, neuropatski bol, ili bol koji je u vezi sa kancerom, hirurškom intervencijom ili frakturom kosti.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu kancera kod sisara. U jednom ostvarenju, kancer se izdvaja od: ne-mikrocelularnog kancera pluća, papilarnog tiroidnog karcinoma, multiformnog glioblastoma, akutne mijeloidne leukemije, kolorektalnog karcinoma, neuroendokrinog karcinoma velikih ćelija, kancera prostate, neuroblastoma, pankreasnog karcinoma, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, želučanog karcinoma, holangiokarcinoma i sarkoma.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu inflamacije ili inflamatorne bolesti ili poremećaja kod sisara. U jednom ostvarenju, inflamatorna bolest je inflamatorna bolest pluća (kao što je astma), intersticijalni cistitis, sindrom bola bešike, inflamatorna bolest creva (uključujući ulcerativni kolitis i Crohnovu bolest) i inflamatorne bolesti kože, kao što je atopijski dermatitis.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu infektivnih bolesti, na primer, infekcije sa Trypanosoma cruzi, kod sisara.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu Sjogrenovog sindroma kod sisara.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu endometrioze kod sisara.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu dijabetične periferne neuropatije kod sisara.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu prostatitisa kod sisara.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu sindroma karličnog bola kod sisara.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu neurodegenerativne bolesti kod sisara.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu bolesti, koja je u vezi sa neravnotežom regulacije remodelovanja kosti.
Ovde je, takođe, obezbeđeno Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za korišćenje u tretmanu bolesti koje su posledica aberantne signalizacije faktora rasta vezivnog tkiva.
Ovde je, takođe, obezbeđena upotreba Jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje stanja izdvojenog od: bola, kancera, inflamacije, neurodegenerativne bolesti, infekcije sa Trypanosoma cruzi i bolesti, koje su posledica aberantnog signaliziranja faktora rasta vezivnog tkiva. U jednom ostvarenju, stanje je hronični bol. U jednom ostvarenju, stanje je akutni bol. U jednom ostvarenju, bol je hronični bol u leđima. U jednom ostvarenju, bol je inflamatorni bol, neuropatski bol, ili bol koji je u vezi sa kancerom, hirurškom intervencijom ili frakturom kosti. U jednom ostvarenju, stanje je kancer. U jednom ostvarenju, stanje je inflamacija. U jednom ostvarenju, stanje je neurodegenerativna bolest. U jednom ostvarenju, stanje je infekcija sa Trypanosoma cruzi. U jednom ostvarenju, stanje je Sjogrenov sindrom. U jednom ostvarenju, stanje je endometrioza. U jednom ostvarenju, stanje je dijabetična periferna neuropatija. U jednom ostvarenju, stanje je prostatitis. U jednom ostvarenju, stanje je sindrom karličnog bola. U jednom ostvarenju, bolest je bolest, koja je posledica neravnoteže u regulaciji remodelovanja kosti. U jednom ostvarenju, bolest je bolest, koja je posledica aberantne signalizacije faktora rasta vezivnog tkiva.
Ovde je, isto tako, obezbeđen lek koji sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za tretman bola kod sisara u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom, odabranim od: anti-inflamatornih jedinjenja, steroida (npr., deksametazon, kortizon i flutikazon), analegetika, kao što su NSAIDs (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen), opioida (kao što je morfin), antagonistai receptora kalcitonin gen-srodnog peptida, potip-selektivnih modulatora jonskih kanala, antikonvulziva (na primer, Pregabalin i gabapentin), dvostrukih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonin-norepinefrina (na primer, duloksetin, venlafaksin i milnacipran), inhibitora familije JAK kinaza (kao što su ruksolitinib ili tofacitinib) i tricikličnih antidepresiva (kao što su: amitriptilin, nortriptilin i desipramin). U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđen lek koji sadrži Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za tretman bola kod sisara i u kombinaciji sa NSAID.
Ovde je, isto tako, obezbeđen lek koji sadrži terapeutsko sredstvo, izdvojeno od: anti-inflamatornih jedinjenja, steroida (npr., deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetika, kao što su NSAIDs (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen) i, opioida (kao što je morfin), za tretman bola kod sisara u kombinaciji sa Jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
Primeri
Izrada sintetskih intermedijera
Izrada A
(3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid
Korak A: Izrada terc-butil (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-ilkarbamata: Rastvor terc-butil (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamata (250 mg, 0.89 mmol, komercijalno dostupan), DIEA (0.48 mL, 2.68 mmol) i 1-bromo-2-metoksietan (149 mg, 1.07 mmol) u DMF-u (3 mL) se meša na temperaturi sredine u toku 2 sata, zatim se greje na 60 °C u toku 4 sata, onda se ohladi do sobne temperature za 16 sati. Kada se podeli između EtOAc i zasićenog NaHCO3(10 mL svaki), organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom (2 x 10 mL svakog), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše kako se dobija terc-butil (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-ilkarbamat (250 mg, 83% prinos) u vidu viskoznog ulja narandžaste boje. LCMS (apci) m/z = 339.1 (M+H). Korak B: Izrada (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida: Rastvor terc-butil (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil) pirolidin-3-ilkarbamata (250 mg, 0.74 mmol) u 5-6N HCl u izopropil alkoholu (14.8 mL, 73.9 mmol), meša se na sobnoj temperaturi 1 sat. Mešavina se ukoncentriše pod vakuumom i izvrši se trituracija sa Et2O kako se dobija naslovljeno jedinjenje (230 mg, 100% prinos) u vidu žućkaste čvrste materije. LCMS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
Izrada B
4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazo1-5-amin
Korak A: Izrada 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazo1-3(2H)-ona: Smeša etil 2-cijanopropanoata (50.5 g, 397.2 mmol) i fenilhidrazina (39 mL, 397.2 mmol) u dioksanu (100 mL) se greje na 110°C 5 dana. Ohlađena smeša se ukoncentriše do 1/2 zapremine i onda, ohladi na ledu i izvrši se triturisanje sa hladnim Et2O. Dobijena čvrsta materija se filtrira, intenzivno ispere sa Et2O i osuši pod vakuumom kako se dobija 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-on (34.69 g, 46% prinos) u vidu paperjastog belog praška. MS (apci) m/z = 190.1 (M+H).
Korak B: Izrada 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il trifluorometan sulfonata: Suspenzija 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona (13.72 g, 72.5 mmol) i N-fenilbis(trifluorometilsulfonamida) (27.2 g, 76.1 mmol) u DMF-u (100 mL) se obradi sa DIEA (37.9 mL, 217.5 mmol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Mešavina se podeli između zasićenog NaHCO3(400 mL) i EtOAc (200 mL) i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 200 mL). Spojene organske faze se isperu sa vodom (5 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), zatim osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečišćava putem hromatografije na koloni silike uz eluiranje sa 4:1 heksani/EtOAc, kako se dobija 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il trifluorometan sulfonat (23.1 g, 99% prinos) u vidu čvrste materije bledo žute boje. MS (apci) m/z = 322.0 (M+H).
Korak C: Izrada 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina: 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il trifluorometan sulfonat (900 mg, 2.8 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin (925 mg, 4.2 mmol), K2CO3(1.55 g, 11.2 mmol) i Pd(PPh3)4(324 mg, 0.28 mmol) se stave u toluen (10 mL), vodu (5 mL) i EtOH (2.5 mL) i smeša se greje na 95°C u zatvorenoj epruveti u toku 16 sati. Ohlađena smeša se filtrira i filtrat se podeli između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL) i, spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom (30 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečišćava putem hromatografije na koloni silike uz eluiranje sa 2% MeOH/DCM, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (533 mg, 72% prinos) u vidu ružičaste čvrste materije. MS (apci) m/z = 266.1 (M+H).
Izrada C
2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamin
Korak A: Izrada 2-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)etanamina: U DMSO rastvor (15 mL) 2-metoksietanamina (14.2 mL, 163 mmol) na 90°C dodaje se DMSO (10 mL) rastvor (hlorometil)trimetilsilana (11.4 mL, 81.5 mmol) preko levka za dodavanje tokom 40 minuta. Smeša se greje na 90°C 3.5 sata i zatim, ohladi do sobne temperature. Smeša se onda razblaži sa H2O (150 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 150 mL). Spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (150 mL), osuše sa MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija 2-metoksi-N((trimetilsilil)metil)etanamin (8.14 g, 62% prinos) u vidu žutog ulja. MS (apci) m/z = 162.0 (M+H).
Korak B: Izrada 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamina: MeOH (2.45 mL) rastvor formaldehida (37% vodeni, 4.91 g, 60.6 mmol) se ohladi na 0°C i, obradi sa 2-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)etanaminom (8.14 g, 50.5 mmol) koji se dodaje kap po kap. Bifazna smeša se meša na 0°C u toku 3 sata, zatim se doda K2CO3(6.97 g, 50.5 mmol) i, smeša se meša na 0°C 1 sat. Ulje žute boje se dekantuje na K2CO3(2.00 g, 14.4 mmol) i, smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Kada se žuto ulje dekantuje, čvrsti K2CO3se ispere sa Et2O (2 x 10 mL) i, Et2O ispirci se spoje sa dekantovanim žutim uljem i, ukoncentriše se sve na rotacionom uparivaču kako se dobija naslovljeno jedinjenje (9.92 g, 96% prinos) u vidu žutog ulja.<1>H NMR (CDCl3) δ 4.00 (s, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 0.00 (s, 9H) ppm.
Izrada D
(3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin
Korak A: Izrada (trans)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksilne kiseline: (E)-3-(3-fluorofenil)akrilna kiselina (25.20 g, 151.7 mmol) se uzastopno obradi sa EtOAc (75 mL) i heptanom (75 mL), a zatim sa TFA (1.17 mL, 15.17 mmol). Mešavina se stavi u vodeno kupatilo za hlađenje (unutrašnja temperatura 15°C) i, kap po kap, tokom 20 minuta, iz levka za dodavanje se doda 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamin [Izrada C] (69.82 g, 197.2 mmol), uz dodavanje leda u vodeno kupatilo kako bi se unutrašnja temperatura održala između 13-19°C tokom dodavanja. Ledeno kupatilo se ukloni i smeša se meša na sobnoj temperaturi 18 sati, zatim ohladi (unutrašnja temperatura 13°C) i, u vidu kapi se doda još 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamina (Izrada C; 34 g) preko levka za dodavanje tokom 6 minuta. Ledeno kupatilo se ukloni i posle mešanja od još 4 sata na sobnoj temperaturi, smeša se ukoncentriše do polovine zapremine. Doda se heptan (100 mL) i smeša delimično ukoncentriše, uklanjajući otprilike 150 mL rastvarača. Ovo se ponovi dva puta, uklanjajući 100 mL rastvarača svaki put. Zaostala žitka masa se ispere na dnu boce sa heptanom (50 mL) zatim se zatvori i meša na sobnoj temperaturi u toku 64 sata. Čvrste materije se filtriraju, isperu sa heptanom (2 x 50 mL) i osuše pod vakuumom kako se dobija (trans)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (44.99 g, 111% prinos) u vidu čvrste materije bledo žute boje, a koja je direktno korišćena u sledećem koraku računajući da je 100% prinos. MS (apci) m/z = 268.1 (M+H). Korak B: Izrada (trans)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksamida: U suspenziju (trans)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksilne kiseline (40.54 g, 151.7 mmol) u THF-u (440 mL) se doda CDI (31.97 g, 197.2 mmol) i zatim, imidazol hidrohlorid (3.171 g, 30.33 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 sati i, dodaje se preko levka za dodavanje amonijak (135.0 mL, 2M u iPrOH, 270.0 mmol) tokom 30 minuta. Nakon mešanja još 3 sata, dobijene čvrste materije se filtriraju, isperu sa EtOAc i filtrat se ukoncentriše. Ostatak se rastvori u EtOAc (200 mL) i ispere sa 25/75 smešom voda/slani rastvor (2 x 200 mL). Organska faza se osuši preko MgSO4, filtrira, ukoncentriše i osuši pod vakuumom kako se dobija (trans)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksamid (54.97g, 136% prinos) u vidu čvrste materije žute boje što je uzeto računajući da je 100% prinos. MS (apci) m/z = 267.2 (M+H). Korak C: Izrada (trans)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina: U rastvor (trans)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksamida (29.33 g, 85.90 mmol) u MeOH (345 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu, u 1-L-skom balonu zaobljenog dna i sa tri grla, koji je opremljen sa termometrom, doda se NaOCl (10-15% dostupnog Cl, vodeni rastvor) (116.3 mL, 189.0 mmol) u toku 20 minuta [unutrašnja temperatura je bila između 7-13°C], a preko levka za dodavanje. Ledeno kupatilo se uklanja i heterogena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 90 minuta, a zatim na 55°C u toku 3 sata. Doda se rastvor KOH (67.48 g, 1203 mmol) u H2O (225.9 mL, 12,542 mmol) i rastvor se meša na 75°C tokom 19 sati. Smeša se ohladi na 0°C i, polako se dodaje, u toku 30 minuta, koncentrovana HCl (147.1 mL, 4,802 mmol). pH se podesi na 6 dodatkom vodenog K3PO4(30 tež%, 155 mL) i, mešavina se delimično ukoncentriše radi uklanjanja organskih rastvarača. Vodeni K3PO4(30 tež%, 280 mL) se dodaje sve dok pH ne bude 10, pa se mešavina ekstrahuje sa EtOAc (2 x 450 mL). Spojeni organski ekstrakti se ukoncentrišu i osuše pod vakuumom kako se dobija (trans)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (28.08 g, 91% prinos) u vidu tamno smolastog sirupa. MS (apci) m/z = 239.2 (M+H).
Korak D: Izrada (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin(2S,3S)-23-bis((4-metilbenzoil)oksi)sukcinata: (trans)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil) pirolidin-3-amin (125 mg, 0.52 mmol) i (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi) ćilibarna kiselina (222.9 mg, 0.58 mmol) odmere se i stave u 4 mL-sku bočicu i zatim, tretiraju se sa MeOH (1.57 mL) i potom sa vodom (0.175 mL). Bočica se zatvori i reakciona smeša meša na 50°C 5 minuta, a zatim se ostavi da se polako zagreje do sobne temperature u toku 17 sati. Dobijena čvrsta materija se filtrira, ispere sa Et2O (4 x 0.2 mL) i osuši pod vakuumom kako se dobija -(3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin(2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi) sukcinat (131.6 mg, 40% prinos) u vidu bele čvrste materije. Hiralnom SFC analizom uzorka slobodne baze potvrdilo se > 95% ee. Ovaj materijal je korišćen kao kristali za zasejavanje u sledećem koraku:
(Trans)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (7.39 g, 18.61 mmol) se rastvori u MeOH (52.7 mL) i obradi sa (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi)ćilibarnom kiselinom (10.78 g, 27.91 mmol) a zatim sa H2O (9.3 mL). Smeša se meša na 50°C tokom 5 minuta. U rastvor se dodaju kristali za zasejavanje (90 mg) i, smeša se ostavi da se polako zagreje do sobne temperature u toku 16 sati. Dobijena čvrsta materija se filtrira, ispere sa Et2O (4 x 5 mL) i osuši pod vakuumom. Ostatak se prevede u žitku masu sa MeOH (15 mL) i H2O (2.7 mL), meša se na 50°C tokom 15 minuta i zatim, ostavlja da se polako zagreje do sobne temperature u toku 19 sati. Ćvrsta materija se filtrira, ispere sa Et2O (mL) i osuši pod vakuumom kako se dobija (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin(2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi)sukcinat (3.12 g, 27% prinos) u vidu bele čvrste materije. Analiza hiralnosti na uzorku slobodne baze pokazuje > 99.7% ee (enantiomernog viška, prim. prev.).
Korak E: Izrada (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina: Suspenzija (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (2S,3S)-2,3-bis((4-metil-benzoil)oksi)sukcinata (2.89 g, 4.63 mmol) u DCM (25 mL) se ispere sa 1M vodenim NaOH (2 x 15 mL). Spojene vodene faze se ekstrahuju sa DCM (25 mL) i, spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (30 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju, ukoncentrišu i osuše pod vakuumom, kako se dobija (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (998 mg, 90% prinos) u vidu ulja svetlo bež boje. MS (apci) m/z = 239.2 (M+H).
Sintetski primeri
Primer 1
1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea dihidrohlorid
Korak A: Izrada 1-((3SAR)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureje: U rastvor 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (Izrada B; 61 mg, 0.16 mmol) u DCM (2 mL) se doda trifozgen (24 mg, 0.08 mmol) i zatim, DIEA (84 µL, 0.48 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta i zatim, obradi sa (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Izrada A; 50 mg, 0.16 mmol) i DIEA (84 µL, 0.48 mmol). Reakciona smeša se meša 16 sati. Smeša se podeli između vode (10 mL) i DCM (10 mL) i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (2 x 10 mL). Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom (10 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silike, eluirajući sa 2.5-5% MeOH/DCM. Frakcije koje sadrže proizvod se dalje prečiste reverzno-faznom HPLC (5-95% ACN/voda/0.1% TFA) kako se dobija naslovljeno jedinjenje posle obrade sa baznom vodom (28 mg, 33% prinos) u vidu bele čvrste materije. MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
Korak B: Izrada 1-((3SAR)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea dihidrohlorida: U rastvor 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (Izrada B; 2.56 g, 9.64 mmol) u DCM (96 mL) koji je ohlađen na 0°C se doda trifozgen (1.72 g, 5.78 mmol) iz jednog dela, a zatim, kap po kap, DIEA (8.40 mL, 48.20 mmol). Mešavina se meša na 0°C tokom 1 sata. U smešu se doda (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (Izrada A; 3.0 g, 9.64 mmol) tokom 10 minuta, deo po deo. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 40 minuta i zatim izruči u vodu (100 mL). Kada se faze razdvoje, vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (2 x 100 mL). Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečišćava reverzno-faznom hromatografijom (SNAP 120g C18, 5 do 75% MeOH/voda sa 0.1% HCl) i osuši pod vakuumom kako se dobija naslovljeno jedinjenje (3.33 g, 57% prinos) u vidu kremasto obojene pene. MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
Primer 2
1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1Hpirazol-5-il)urea
U suspenziju 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (Izrada B; 800 mg, 3.02 mmol) u DCM (15 mL) se doda trietilamin (2.1 mL, 15.1 mmol) i zatim CDI (587 mg, 3.62 mmol). Mešavina se zatvori pod N2i meša na sobnoj temperaturi 22 sata, zatim tretira sa (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-aminom (Izrada D; 826 mg, 3.47 mmol) u DCM (4 mL). Mešanje se nastavlja još 100 minuta. Smeša se podeli između DCM (60 mL) i vode (100 mL). Kada se faze razdvoje, DCM sloj se ekstrahuje sa 0.5 N HCl (50 mL) i zatim sa 0.2 N HCl (2 x 25 mL). Kiseli ekstrakti se spoje, dekantuju u čist balon, ostave u vodenom kupatilu na sobnoj temperaturi i, podigne im se pH sa 6N NaOH (aq) i zatim sa 1 N NaOH (aq) na pH 9-10, sve uz mešanje. Suspenzija se meša u ledenom kupatilu 5 minuta. Dobijena čvrsta materija se filtrira, ispere sa vodom i sa etrom (3 x 20 mL svaki) i osuši pod vakuumom kako se dobija naslovljeno jedinjenje (1.44 g, 90% prinos) u vidu bele čvrste materije. MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
Primer 3
Izrada (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi)sukcinata
Korak A: Izrada (2-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)etanamina: Balon se napuni sa (hlorometil)trimetilsilanom (3300.0 g, 1.0 eq.), acetonitrilom (5.28 L) i 2-metoksietanaminom (4041.0 g, 2.0 eq.). Reakciona smeša se meša na 74°C tokom 16 sati i, ostavlja se da se reakciona smeša ohladi na 25°C. Pentan (16 L) se doda i, reakciona smeša meša u toku 1 minuta. Slojevi se razdvoje. Donji sloj (acetonitrilni sloj) se vreti u levak za razdvajanje i, u levak za razdvajanje se doda pentan (16 L). Nakon mućkanja, slojevi se razdvoje. Ekstrakcija sa pentanom (16 L) se ponovi. Spojeni pentanski slojevi se dodaju u levak za razdvajanje i, doda se voda (3.3 L). Posle mućkanja, slojevi se razdvoje. U 22 L-ski reaktor se doda MeOH (3.0 L), a reaktor je opremljen sa parom, mehaničkom mešalicom, kondenzatorom, J-Kem temperaturnom probom i levkom za dodavanje. Destilacija rastvarača na atmosferskom pritisku se izvede na 25° - 45°C. Tokom destilacije, u balon za destilaciju se doda pentanski rastvor, preko levka za dodavanje, brzinom koja čuva zapreminu na otprilike 6.6 L, sve do potpune potrošnje pentanskog rastvora. Destilacija se nastavlja sve dok ukupna zapremina u balonu ne bude oko 6.6 L. Reakciona smeša se ohladi na 25°C i meša se na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, kako se dobija (2-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)etanamin (72% prinos).
Korak B: Izrada 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamina: Balon se napuni sa (2-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)etanaminom (380.0 g, 1.0 eq.), metanolom (332 mL) i pentanom (193 mL). Reakciona smeša se meša u ledenom vodenom kupatilu, ispod 5°C. U reakcionu smešu se doda 37% vodeni formaldehid (97.9 mL, 1.2 eq.), brzinom koja održava unutrašnju temperaturu ispod 10°C i, reakciona smeša se meša se meša na temperaturi ispod 10°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu se dodaju terc-butil metil etar (700 mL, 5.2 eq.) i voda (300.0 mL) i, smeša se meša na sobnoj temperaturi otprilike oko1 minuta. Slojevi se razdvoje i, organski sloj se vrati u levak za razdvajanje. U levak za razdvajanje se doda slani rastvor (300 mL). Smeša se promućka i slojevi se razdvoje. U organski sloj se doda kalijum karbonat K2CO3(10.0 g) i, posle mućkanja se organski sloj filtrira preko filter papira. Filterski kolač se ispere sa terc-butil metil etrom. Spojeni organski slojevi se ukoncentrišu kako se dobija 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamin u vidu ulja (75% prinos).
Korak C: Izrada trans-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksilne kiseline: Balon se napuni sa (E)-3-(3,4-difluorofenil)akrilnom kiselinom (57.0 g, 1.0 eq.), etil acetatom (143 mL i heptanom (143 mL) i, mešavina se meša. Doda se triflurosirćetna kiselina (2.4 mL, 0.1 eq.) i, reakciona smeša se ohladi na ispod 20°C. Preko levka za dodavanje, doda se 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamin, brzinom koja održava unutrašnju temperaturu između 20°C - 25°C i, reakciona smeša se meša na 20°C tokom 2 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, na temperaturi između 10°C i 27°C. U ostatak se doda etil acetat (200 mL) i, smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatk se preko noći mućka na 20°C. Azetropno uklanjanje onečišćenja se izvodi putem vakuumske destilacije, dodavanjem, deo po deo, heptana (ukupna zapremina: 1200 mL). Dobijena žitka masa se ostavi da stoji prko noći na 20°C i zatim, odfiltrira preko filter papira. Kolač se ispere sa heptanom i osuši u vakuumskoj sušnici na 45°C tookom oko 4 sata, kako se obezbeđuje trans-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (90% prinos).
Korak D: Izrada trans-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksamida: Balon se napuni sa trans-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksilnom kiselinom (98.3 g, 1.0 eq.), karbonil diimidazolom (69.8 g, 1.3 eq.), HCl imidazolom (7.2 g, 0.2 eq.) i tetrahidrofuranom (1000 mL). Reakciona smeša se meša u toku 1 sata na 25°C i zatim, preko noći na sobnoj temperaturi (oko 20°C) pod azotom. U reakcionu smešu se doda amonijak (2.0 M u izopropil alkoholu) (307 mL, 1.8 eq.), u toku 15 minuta. Reakciona smeša se meša na 25°C tokom otprilike 30 minuta. Reakciona smeša se odfiltrira preko filter papira i, filtrirane čvrste materije se isperu sa EtOAc (200 mL). Spojeni organski slojevi se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom na 37°C. U dobijeno sirovo ulje se doda etil acetat (200 mL) i, smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom na 37°C. U ostatak se dodaju etil acetat (200 mL), voda (500 mL) i NaCl (82.0 g, 4.1 eq.) i, smeša se otprilike meša 2 minuta na sobnoj temperaturi. Slojevi se razdvoje i, spojeni organski slojevi se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom na 37°C, kako se obezbeđuje trans-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksamid (99% prinos). Korak E: Izrada trans-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina: Balon se napuni sa trans-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksamidom (96.8 g, 1.0 eq.) i metanolom (1450 mL) i, reakciona smeša se ohladi na 5°C. Preko levka za dodavanje, doda se 10% rastvor natrijum hipohlorita (462.2 mL, 2.2 eq.) brzinom, koja održava unutrašnju temperaturu ispod 20°C. Reakciona smeša se meša 1 sat na 20°C i, zatim na 55°C u toku 1 sata. Reakcionoj smeši se dodaje kalijum hidroksid (314.6 g, 14.0 eq.) u vidu rastvora uvodi (100 mL) tokom 5 minuta i, reakciona smeša se meša na 72°C - 75°C u toku 12 sati. Reakciona smeša se ohladi na 55°C i, doda se 37 tež% HCl (583.8 mL, 55.9 eq.) u toku 10 minuta da bi se pH podesio na ispod 2. Doda se tribazni K3PO4(30 tež%, 100.0 mL) kako bi se pH reakcione smeše podesio da bude 6 i 7. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom na 37°C. Dobijena vodena smeša se prenese u levak za razdvajanje i, doda se 30 tež% tribaznog K3PO4(540.0 mL) i 37 tež% tribaznog K3PO4(50.0 mL) da bi se podesio pH na ≥ 10. EtOAc (1000 mL) i, mešavina se meša tokom otprilike 2 minuta na sobnoj temperaturi. Slojevi se odvoje i, vodeni sloj se vrati u levak za razdvajanje. U levak za razdvajanje se doda EtOAc (500 mL) i, smeša se mućka. Slojevi se razdvoje i, spojeni organski slojevi se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija trans-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (99% prinos).
Korak F: Izrada (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(’2-metoksietil)-pirolidin-3-amin (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi)sukcinata: Balon se napuni sa trans-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-aminom (123.3 g, 1.0 eq.) i metanolom (1603 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi)ćilibarna kiselina (145.0 g, 1.5 eq.) i voda (295 mL) i, reakciona smeša se zagreje na 65°C. Reakciona smeša se zaseje sa (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil) oksi)-sukcinatom (0.5 g, 0.7 eq.) (kristali za zasejavanje su proizvedeni reakcijom u malom obimu, koja obezbeđuje proizvod u vidu čvrste materije) i, reakciona smeša se polako ohladi na 25°C tokom 16 sati. Žitka masa se odfiltrira preko filter papira. Filterski kolač se ispere sa terc-butil metil etrom (700 mL) i, potom osuši u vakuumskoj sušnici na 45°C za otprilike 4 sata, kako se proizvodi (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi) sukcinat (35% prinos tokom 2 koraka).
Biološka ispitivanja
U Biološkim ispitivanjima, Jedinjenje 1 se odnosi na 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureju; jedinjenje 2 se odnosi na 1-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il) ureju (izložena u: WO 2012/158413); i jedinjenje 3 se odnosi na 1-(1’,4-dimetil-1-fenil1H,1’H-[3,4’-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il) ureju (izložena u: WO 2012/158413).
Primer A
Test vezivanja TrkA kinaze
Aktivnost vezivanja TrkA je određena testom TrkA LanthaScreen™ Eu Kinase Binding Assay. Inkubira se 5 nM His-označene rekombinantne humane TrkA (6HIS označen citoplazmatski domen od Invitrogena, Catalog No. PV3144) sa 4 nM Alexa-Fluor® Tracer 236 (Invitrogen Catalog No. PV5592), 2 nM biotinizovanog anti-His (Invitrogen Cat. No. PV6090) i 2 nM europijumpm obeleženog Streptavidina (Invitrogen Cat. No. PV5899), u puferu (25 mM MOPS, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% Triton X-100). Trostruka serijska razblaženja Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 u DMSO se dodaju do konačnog procenta od 2% DMSO. Posle 60-minutne inkubacije na 22°C, reakcija se izmeri primenom EnVision mutlimodnog čitača ploča (PerkinElmer) preko TR-FRET detekcije dvostrukih talasnih dužina na 615 nM i 665 nM. Procenat kontrole je izračunat primenom faktora emisije za merenje odnosa. Vrednost IC50je određena podešavanjem četiri-parametarskog modela prema procentu podataka kontrole.
Jedinjenje 1 je imalo prosečnu vrednost IC50od 1.1 nM kada je ispitano u testu Primera A. Jedinjenje 2 je imalo prosečnu vrednost IC50od 1.5 nM kada je ispitano u testu Primera A. Jedinjenje 3 je imalo prosečnu vrednost IC50od 1.7 nM kada je ispitano u testu Primera A.
Primer B
TrkA ispitivanje na ćelijama
CHO-K1 ćelije, koje su transfektovane sa humanim divljim tipom TrkA se postave u ploču ravnog dna, sa 96 pozicija, u količini 3 x 10<5>ćelija/poziciji, u kompletnom DMEM medijumu, koji sadrži 10% FBS i, ostavljaju se 24 sata na 37°C uz 5% CO2da se vežu. Medijum se zatim zameni sa kompletnim test medijumom koji nema seruma i, ćelije se tokom 1 sata na 37°C i uz 5% CO2izgladnjuju bez seruma. Ćelije se tretiraju sa Jedinjenjem 1, 2 ili 3 primenom 1:3 serijskih razblaženja u konačnim koncentracijama koje se kreću od 1 µM do 152 pM. Jedinjenja se inkubiraju sa ćelijama u toku1 sata na 37°C i uz 5% CO2. Ćelije se zatim, stimulišu sa humanim NGF u konačnoj koncentraciji od 30 ng/mL tokom 7 minuta na 37°C i uz 5% CO2. Medijum se ukloni i ćelije liziraju sa puferom za liziranje, koji sadrži inhibitore fosfataze i proteaze. Fosfo-TrkA se izmeri pomoću ELISA (R&D Catalog No. DYC2578). ELISA vezuje ukupnu TrkA i detektuje ukupni fosfor-tirozin. Optička gustina se izmeri za svaku poziciju na Versamax čitaču na talasnoj dužini od 450 nm. Vrednost IC50je određena podešavanjem četiri-parametarskog modela prema procentu podataka kontrole.
Jedinjenje 1 je imalo prosečnu vrednost IC50od 1.9 nM kada se ispita testom iz Primera B. Jedinjenje 2 je imalo prosečnu vrednost IC50od 1.3 nM kada se ispita testom iz Primera B. Jedinjenje 3 je imalo prosečnu vrednost IC50od 6.1 nM kada se ispita testom iz Primera B.
Primer C
Klirens Jedinjenja 1, 2 i 3 u mikrozomima i hepatocitima čoveka
Inkubacija mikrozoma jetre
Pripremi se 100 mM puferski test rastvor kalijum fosfata (KPB), na sledeći način. Zasebno se rastvore oba, KH2PO4i K2HPO4u vodi stepena čistoće za reagense, što proizvodi konačne koncentracije od 100 mM. Pripremi se v/v smeša 75:25 K2HPO4:KH2PO4i, pH rastvora se podesi na 7.4 primenom rastvora razblažene HCl ili razblaženog NaOH. Matični rastvori Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 se pripreme kao 10 mM (aktivno jedinjenje) u DMSO. Matični rastvori se razblažuju neposredno pre korišćenja, upotrebom KPB rastvora do 2.5 µM, na koji način se proizvedu radni rastvori. Sva ispitivana jedinjenja su u potpunosti rastvorljiva u DMSO, vizualnim pregledom na sobnoj temperaturi. Na dan izvođenja analize, pripremi se NADPH regenerišući rastvor (NRS), razblaživanjem jedne zapremine 17 mg/mL NADP<+>sa jednom zapreminom 78 mg/mL glukoza-6-fosfata (oba napravljena u KPB, pH 7.4) i 7.9 zapremina 20 mM MgCl2. Konačne koncentracije NADP<+>i glukoza-6-fosfata su bile 1.7 mg/mL odnosno, 7.8 mg/mL. Neposredno pre upotrebe, NRS se aktivira dodatkom 10 µL glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (150 Units/mL u KPB, pH 7.4) po mL matičnog NRS rastvora. Mikrozomi jetre su razblaženi na 2.5 mg proteina/mL, korišćenjem KPB.
Za Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 i Jedinjenje 3, kao i svaku pozitivnu kontrolu (tj., dekstrometorfan, diazepam, diltiazem, fenacetin, tolbutamid i verapamil), doda se 20 µL 2.5 µM radnog standardnog rastvora ispitivanog jedinjenja i 20 µL mikrozoma (2.5 mg protein/mL) u svaku poziciju na polipropilenskoj ploči sa 96 pozicija (Costar, VWR, West Chester, PA) u duplikatu. Ploče se stave u inkubator na 37°C 5 minuta pre dodavanja start rastvora. U svaku početnu poziciju se doda 10-µL alikvota NRS rastvora da se inicira metabolizam. Koncentracije ispitivanih jedinjenja na početku inkubacije su bile 1 µM. Jedna inkubaciona ploča se pripremi za svaku vremensku tačku (tj., 0 i 20 minuta). Inkubacije se izvode na 37°C i uz 100% relativnu vlažnost. U svakoj vremenskoj tački, iz inkubatora se izvadi odgovarajuća inkubaciona ploča i u svaku poziciju se doda rastvor koji sadrži unutrašnji standard (150 µL, 0.25 µM labetalol u 60% acetonitrilu). Ploča se odmah se izvrti u centrifugi na 2,095 x g 7 minuta na sobnoj temperaturi korišćenjem Allegra benchtop centrifuge (Beckman Coulter, Fullerton, CA).
200-µL alikvota supernatanta se prenese iz svake pozicije u plitku ploču sa 96 pozicija (Costar). Ploče se zatvore primenom prekrivača ploča za višestruku upotrebu.
Inkubacija hepatocita
Matični rastvori Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 se pripreme u 10 mM (aktivnog jedinjenja) u DMSO. In vitro stabilnosti Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 (1 µM) se ispitaju u prisustvu hepatocita, na sledeći način. Kriokonzervisani hepatociti se otope, izvade iz medijuma za transport i razblaže do gustine od 1 x 10<6>živih ćelija/mL, prema uputstvu proizvođača, korišćenjem modifikovanog Dulbecco Eagle Medium, IX, sa visokim nivoom glukoze (DMEM, Invitrogen, Carlsbad, CA). Vijabilnost se odredi tripan blue ekskluzijom, primenom hemocitometra (3500 Hausser, VWR, West Chester, PA). 10 mM matičnog rastvora Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 se razblaži do 2 µM korišćenjem obogaćenog DMEM kako bi se napravio radni standard. 20-µE alikvoti ispitivanog jedinjenja ili kontrole (tj., antipirin, diazepam, diltiazem, lorazepam, propranolol, verapamil i 7-etil-10-hidroksikamptotecin [SN-38]) se dodaju svakoj test poziciji na polipropilenskoj ploči sa 96 pozicija (Costar, VWR, West Chester, PA), a neposredno zatim se doda 20 µL suspenzije hepatocita. Jedna inkubaciona ploča se pripremi za svaku vremensku tačku (tj., 0, 60 i 120 minuta) sa uzorcima koji su pripremljeni u duplikatu. Inkubacije se izvode na 37°C i uz 100% relativnu vlažnost. U svakoj vremenskoj tački, iz inkubatora se izvadi odgovarajuća inkubaciona ploča i u svaku poziciju se doda rastvor koji sadrži IS (200 µL, 0.25 µM labetalol u 60% acetonitrilu). Ploča se mućka na 700 rpm 1 minut na mućkalici za ploče (IKA MTS 2/4 Digital Microtiter Shaker, VWR) i odmah se izvrti u centrifugi na 2,095 x g 10 minuta na sobnoj temperaturi korišćenjem Allegra benchtop centrifuge (Beckman Coulter, Fullerton, CA). 200-µL alikvota supernatanta se prenese iz svake pozicije u plitku ploču sa 96 pozicija (Costar). Ploče se zatvore primenom prekrivača ploča za višestruku upotrebu.
Izračunavanja
Sva izračunavanja su izvedena primenom BioAssay Enterprise. Odnosi površina srednjih pikova su izračunati računanjem proseka odnosa površine pikova (n = 2) Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 i unutrašnjeg standarda za svaki uzorak. Procenat zaostajanja je izračunat određivanjem odnosom odnosa površine pikova za svaku vremensku tačku prema odnosu površine pika u nultoj tački za uzorak. Brzina gubitka ispitivanog jedinjenja (km) je određena linearnom regresijom -ln(f(t)) u odnosu na vreme. Regresija je koristila oblik "y = mx", te je zbog toga, model model forsirao odsečak od 100% zaostajanja i pod pretpostavkom da metabolizam prati kinetike prvog reda. t1/2je određeno deljenjem ln(2) sa km. Predviđeni unutrašnji klirens (CLint) je izračunat skaliranjem in vitro polu-života za stabilnost svakog od Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 korišćenjem fizičkih i fizioloških faktora za skaliranje navedenih u Tabeli 5 i primenjenih u sledećoj jednačini:
gde je D broj hepatocita po masi jetre za posebnu vrstu. W je prosečna masa prisutne jetre po težini životinje, a C je broj hepatocita prisutnih tokom inkubacije po jedinici zapremine. Predviđeni klirens u jetri (CLh) se računa primenom fizičkih i fizioloških faktora za skaliranje navedenih u Tabeli 5 i primenjenih u sledećoj jednačini:
gde je Q protok krvi kroz jetru zavisan od vrste. Nisu vršena podešavanja za nevezanu frakciju ispitivanog jedinjenja (fu). Predviđen ekstrakcioni odnos u jetri (ER) je određen izračunavanjem odnosa predviđenog CLhprema protoku krvi kroz jetru.
Tabela 5
Primer D
Farmakokinetika na mužjacima Sprague Dawley® pacova
Svako od Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 je formulisano dodavanjem jedinjenja (suvog) u 20% Trappsol® (hidroksipropil Beta ciklodekstrin; CDT, Inc.) (aq) pH 5.0 i mućka se do homogene suspenzije (PO) ili rastvora (IV).
Za intravensko doziranje, životinje se anesteziraju sa 3% izofluranom, balansiranim O2. Primeni se 1 mg/kg Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 u doznom volumenu od 1 mL/kg, u bočnu venu repa. Krv se vadi iz suprotne bočne vene repa dok je životinja još uvek u anesteziji (3% izofluran balansiran sa O2, 0.2 mL/vremenskoj tački) u epruvete sa NaEDTA (1.5% v/v) i to u sledećim vremenskim tačkama: 1, 5, 15, 30 minut i 1, 2, 4, 8 i 24 sat, po vađenju se epruveta temeljno promeša.
Za oralno doziranje, pacovi prime jednu oralnu dozu posle gladovanja preko noći. Krv se vadi iz suprotne bočne vene repa dok je životinja anestezirana sa 3% izofluranom, balansiranim sa O2(0.2 mL/vremenskoj tački) u epruvete sa NaEDTA (1.5% v/v) u sledećim vremenskim tačkama: 5, 15 i 30 minut i 1, 2, 4, 8, 24 i 26 sat, po vađenju se epruveta temeljno promeša. Posle 24 časovnog sakupljanja krvi, životinje se ponovo oralno doziraju i, i uzmz se plazma i mozak 2 sata posle doziranja za analize jedinjenja. Pre uklanjanja, izvrši se perfuzija mozgova sa slanim rastvorom, izmere se i brzo smrznu u tečnom azotu do analiziranja na LCMS/MS. Plazma se izdvoji centrifugiranjem na 14,000 rpm tokom 10 minuta i uzorci plazme se prenesu u epruvete ploče sa 96 pozicija i sa čumenim čepovima i, čuvaju se na -20 ± 5°C do analiziranja.
Analiza u plazmi
Napravi se jedna kalibraciona kriva od 12 tačaka, pomoću prve serije razblaženja (3-puta) 40-µg/mL matičnog rastvora Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 u DMSO, kako se naprave standardni rastvori. Zatim se doda plazma (20 µL) u ploču za ekstrakciju i, doda se po 2.5 µL svakog standardnog rastvora nativnoj plazmi. Matični rastvor internog standarda (10.0 µL 2.5 µg/mL u acetonitrilu) se potom doda u svaki standard i rastvor uzorka. Proteinski materijal se istaloži iz 20 µL plazme dodavanjem 317.5 µL acetonitrila do ukupne zapremine od 350 µL. Uzorci se tokom 5 minuta izmešaju na vorteksu i izvrte u Allegra X-12R centrifugi (Beckman Coulter, Fullerton, CA) tokom 15 minuta, na otprilike 1,500 x g i na 4°C. 100-µLski alikvot svakog supernatanta se pomoću 550 µL personalnog pipetora (Apricot Designs, Monrovia, CA) prenese u ploče sa 96 pozicija i razblaže se 1:1 sa vodom HPLC stepena čistoće. Ove ploče se zatvore sa prekrivačima ploča i, izvrši se analiza količine jedinjenja u plazmi pomoću LC-MS/MS.
LC-MS/MS sistem je obuhvatio HTC-PAL autosempler (Leap Technologies, Inc., Carrboro, NC), HP1100 HPLC (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) i API4000 tripl kvadripol maseni spektrometar (Applied Biosystems, Foster City, CA). Hromatografsko zadržavanje analita i internnog standarda je izvedeno korišćenjem Phenomenex® Synergi 4µ Hidro-RP 80A kolone (2.1 x 30 mm, 4 µm veličine čestice; Phenomenex, Torrance, CA) u sprezi sa uslovima gradijenta, uz primenu mobilnih faza A (10 mM amonijum acetat u vodenoj 0.1% mravljoj kiselini i 1% izopropil alkohol) i B (10 mM amonijum acetat u 89.9% acetonitrilu, 10% metanol, 0.1% mravlja kiselina). Ukupno vreme izvođenja, uključiv vreme ponovnog uravnoteživanja, za jednu injekciju je bilo 3.5 minuta i brzina protoka je bila 0.8 mL/minut. Rastvarač B je rastao od 5 do 95% u 1.0 minutu, držan na 95% tokom 1.0 minuta i, pao na 5% za 0.1 minut.
Analiza na mozgu
Napravi se jedna kalibraciona kriva od 12 tačaka, pomoću prve serije razblaženja (3-puta) 40-µg/mL matičnog rastvora Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 u DMSO. Homogenati mozgova se pripremaju dodatkom 5.0 mL vode u konusne 50 mL-ske epruvete koje sadrže mozgove. Sadržaj epruveta se homogenizuje korišćenjem Omni-Prep Multi Sample Homogenizatora (Kennesaw, GA) na 22,000 RPM u toku 180 sekundi. Homogenat (100 µL) se doda u ploču za ekstrakciju i, nativnom homogenatu mozga se doda 2.5 µL svakog standardnog rastvora. Matični rastvor internog standarda (10.0 µL 2.5 µg/mL u acetonitrilu) se zatim doda svakom rastvoru standarda i uzorka. Proteinski materijal se istaloži iz 100 µL mišijeg tumorskog homogenata dodavanjem 237.5 µL acetonitrila do ukupne zapremine od 350 µL. Uzorci se tokom 5 minuta izmešaju na vorteksu i izvrte u Allegra X-12R centrifugi (Beckman Coulter, Fullerton, CA) tokom 15 minuta, na otprilike 1,500 x g i na 4°C. 100-µLski alikvot svakog supernatanta se pomoću 550 µL personalnog pipetora (Apricot Designs, Monrovia, CA) prenese u ploče sa 96 pozicija i razblaže se 1:1 sa vodom HPLC stepena čistoće. Ove ploče se zatvore sa prekrivačima ploča i, izvrši se analiza količine jedinjenja u mozgu pomoću LC-MS/MS.
LC-MS/MS sistem je obuhvatio HTC-PAL autosempler (Leap Technologies, Inc., Carrboro, NC), HP1100 HPLC (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) i API4000 tripl kvadripol maseni spektrometar (Applied Biosystems, Foster City, CA). Hromatografsko zadržavanje analita i internnog standarda je izvedeno korišćenjem Phenomenex® Synergi 4µ Hidro-RP 80A kolone (2.1 x 30 mm, 4 µm veličine čestice; Phenomenex, Torrance, CA) u sprezi sa uslovima gradijenta, uz primenu mobilnih faza A (10 mM amonijum acetat u vodenoj 0.1% mravljoj kiselini i 1% izopropil alkohol) i B (10 mM amonijum acetat u 89.9% acetonitrilu, 10% metanol, 0.1% mravlja kiselina).
Ukupno vreme izvođenja, uključiv vreme ponovnog uravnoteživanja, za jednu injekciju je bilo 3.5 minuta i brzina protoka je bila 0.8 mL/minut. Rastvarač B je rastao od 5 do 95% u 1.0 minutu, držan na 95% tokom 1.0 minuta i, pao na 5% za 0.1 minut.. Detekcija analita masenom spektrometrijom je izvedena na ESI+ jonizacionom modu. Jonska struja se optimizuje tokom infuzije matičnog rastvora Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3. Odgovori analita se izmere praćenjem višestruke reakcije (MRM) prolaska, jedinstvenog za svako jedinjenje. Farmakokinetski parametri su izračunati pomoću utvrđenog ne-kompartmentnog modeliranja, korišćenjem softvera u “in-house” vlasništvu (Sherlock Version 2.1). AUC su izračunate primenom linearne trapezoidne integracije.
Primer E
Farmakokinetika kod pasa
Formulacija IV doze za oslobađanje 1 mg/kg u 1 mL/kg doznom volumenu je pripremljena na sledeći način. Vehikulum za formulaciju je bio 20% Trappsol® (hidroksipropil Beta ciklodekstrin; CDT, Inc.) (aq) u vodi. Konačna zapremina vehikuluma se doda svakom od Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 (kao suvim jedinjenjima) i smeša se meša sve dok se ne dobije homogeni rastvor. pH konačnog rastvora je bio 7. Rastvor je filtriran kroz 0.2 µM filter, pre nego što se primeni životinji.
Mužjak psa rase Beagle primio je jednu intravensku dozu nakon gladovanja preko noći. Krv/plazma je sakupljena u (1.5 mL/vremenska tačka) u epruvete za sakupljanje krvi sa K2EDTA antikoagulansom, u sledećim post-doznim vremenskim tačkama: 0, 1, 5, 15 i 30 minuta i 1, 2, 4, 8, 12, 24 i 48 sati i, temeljno izmešana. Uzorci krvi su sakupljani iz jugularne, cefalične ili vene safene svesnih životinja. Uzorci krvi su držani na ledu dok nisu obrađeni za izdvajanje plazme. Uzorci krvi su centrifugirani na 3200 RPM u toku 10 minuta, na otprilike 5°C. Uzorci plazme se direktno prenose u epruvete ploče sa 96 pozicija (MatrixTech, 0.75 mL). Na epruvete ploče sa 96 pozicija se stave gumeni probodivi čepovi. Uzorci plazme se čuvaju na -20 ± 5°C do izvođenja analize.
Analiza u plazmi
Napravi se jedna kalibraciona kriva od 12 tačaka, pomoću prve serije razblaženja (3-puta) 40-µg/mL matičnog rastvora Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 u DMSO, kako se naprave standardni rastvori. Zatim se doda plazma (20 µL) u ploču za ekstrakciju i, doda se po 2.5 µL svakog standardnog rastvora nativnoj plazmi. Matični rastvor internog standarda (10.0 µL 2.5 µg/mL u acetonitrilu) se potom doda u svaki standard i rastvor uzorka. Proteinski materijal se istaloži iz 20 µL plazme dodavanjem 317.5 µL acetonitrila do ukupne zapremine od 350 µL. Uzorci se tokom 5 minuta izmešaju na vorteksu i izvrte u Allegra X-12R centrifugi (Beckman Coulter, Fullerton, CA) tokom 15 minuta, na otprilike 1,500 x g i na 4°C. 100-µLski alikvot svakog supernatanta se pomoću 550 µL personalnog pipetora (Apricot Designs, Monrovia, CA) prenese u ploče sa 96 pozicija i razblaže se 1:1 sa vodom HPLC stepena čistoće. Ove ploče se zatvore sa prekrivačima ploča i, izvrši se analiza količine jedinjenja u plazmi pomoću LC-MS/MS.
LC-MS/MS sistem je obuhvatio HTC-PAL autosempler (Leap Technologies, Inc., Carrboro, NC), HP1100 HPLC (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) i API4000 tripl kvadripol maseni spektrometar (Applied Biosystems, Foster City, CA). Hromatografsko zadržavanje analita i internnog standarda je izvedeno korišćenjem Phenomenex® Synergi 4µ Hidro-RP 80A kolone (2.1 x 30 mm, 4 µm veličine čestice; Phenomenex, Torrance, CA) u sprezi sa uslovima gradijenta, uz primenu mobilnih faza A (10 mM amonijum acetat u vodenoj 0.1% mravljoj kiselini i 1% izopropil alkohol) i B (10 mM amonijum acetat u 89.9% acetonitrilu, 10% metanol, 0.1% mravlja kiselina). Ukupno vreme izvođenja, uključiv vreme ponovnog uravnoteživanja, za jednu injekciju je bilo 3.5 minuta i brzina protoka je bila 0.8 mL/minut. Rastvarač B je rastao od 5 do 95% u 1.0 minutu, držan na 95% tokom 1.0 minuta i, pao na 5% za 0.1 minut.
Detekcija analita masenom spektrometrijom je izvedena na ESI+ jonizacionom modu. Jonska struja se optimizuje tokom infuzije matičnog rastvora Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3. Odgovori analita se izmere praćenjem višestruke reakcije (MRM) prolaska, jedinstvenog za svako jedinjenje. Farmakokinetski parametri su izračunati pomoću utvrđenog ne-kompartmentnog modeliranja, korišćenjem softvera u “in-house” vlasništvu (Sherlock Version 2.1). AUC su izračunate primenom linearne trapezoidne integracije.
Primer F
FASTPatch® hERG test
Ovaj test je iskorišćen za merenje efekata Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 na klonirane hERG kalijumske kanale, koji su ekspresovani u ćelijama humanog embrionog bubrega (HEK293). In vitro efekti Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 i Jedinjenja 3 na struju hERG (humani ether-à-go-go-srodan gen) kalijumskih kanala (surogat za IKr, brzo aktivirajući, ispravljač srčane kalijumske struje sa odloženim dejstvom) ekspresovanih u ćelijama sisara, ispitani su na sobnoj temperaturi primenom QPatch HT® (Sophion Bioscience A/S, Denmark), sistema automatskog spajanja paralelnih slojeva. Članovi testiranja su ispitani pri 0.3, 1, 3, 10, 30 i 100 µM, sa svakom koncentracijom ispitanom u tri ili više ćelija (n≥3). Trajanje izlaganja svakoj koncentraciji ispitivanog člana je bila 3 minuta. Pozitivna kontrola je potvrdila osetljivost test sistema prema hERG inhibiciji.
Primer G
Ispitivanje vezivanja p38 kinaze
Aktivnost vezivanja p38 α Jedinjenja 1 je određena testom vezivanja p38 α LanthaScreen™ Eu kinaze. Inkubira se 5 nM inaktivnog, GST-označenog rekombinantnog humanog p38α (GST-označeni citoplazmatski domen, nabavljen od Invitrogen, Catalog No. PV3305) sa 5 nM Alexa-Fluor® Tracer 199 (Invitrogen Cat. No.PV5830) i 2 nM europijumom obeleženog anti-GST antitela (Invitrogen Cat. No. PV5594), u puferu (25 mM [Na<+>] HEPES pH 7.3, 10 mM MgCl2, 100 µM NaVO4). Dodaju se trostruka serijska razblaženja Jedinjenja 1 u DMSO do konačnog procenta od 2% DMSO. Posle 60-minutne inkubacije na 22°C, reakcija se meri korišćenjem EnVision multimodnog čitača ploča (PerkinElmer), preko TR-FRET detekcije dvostrukih talasnih dužina na 615 nM i 665 nM. Procenat u odnosu na kontrolu je izračunat primenom faktora emisije za merenje odnosa. Vrednost IC50je određena podešavanjem četiriparametarskog modela prema procentu podataka kontrole. Ispostavilo se da je Jedinjenje 1 1000 puta moćnije prema TrkA od p38α.
Primer H
“Off-Target” profilisanje kinaze
Jedinjenje 1 je ispitano na “off-target” aktivnost kinaza pri koncentraciji od 10 µM pomoću Millipore, Inc. i njihovog KinaseProfiler™ servisa prema svim kinazama koje se nalaze na njihovom panelu “full” kinaza. Jedinjenje 1 se postavlja u duplikatu pri koncentraciji ATP-a blizu Kmza svaku pojedinačnu kinazu, a prema specifikacijama Millipore-a. Rezultati su prikazani u Tabeli, u nastavku. Podaci su prikazani kao procenat kontrole (POC) i predstavljaju srednju vrednost dva ponavljanja.
U KinaseProfiler™ Jedinjenje 1 je pokazalo značajnu i neočekivanu selektivnost inhibisanja TrkA u odnosu na druge kinaze sa panela. Ustvari, Jedinjenje 1 je bilo pretežno inaktivno prema off-target kinazama u koncentraciji od 10 µM i, zato, ne bi se očekivalo da inhibira off-target kinaze pri terapeutskim dozama kod sisara. Mogućnost Jedinjenja 1 da selektivno inhibira Trk put, a da ne inhibira druge off-target kinaze, mogao bi se prevesti u profil leka koji je suštinski bez neželjenih efekata povezanih sa inhibicijom off-target kinaza. Ovakav profil leka bi predstavljao bezbedniji pristup u lečenju bola, inflamacije, kancera i izvesnih kožnih bolesti u odnosu na prethodne.
[U levoj koloni su prikazane kinaze, a u desnoj koloni POC (iz srednje vrednosti duplikata) za Jedinjenje 1, prim. prev.]

Claims (28)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje
    1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje dihidrohloridna so 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureje.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje zahteva 1 ili 2 i farmaceutski prihvatljiv diluent ili nosač.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija zahteva 3, naznačena time, što je navedena farmaceutska kompozicija formulisana za oralno primenjivanje, poželjno, pomenuta farmaceutska kompozicija je u obliku tablete ili kapsule.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 za upotrebu u terapiji.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja, izabranih iz grupe koju čine: bol, kancer, inflamacija ili inflamatorna bolest, neurodegenerativne bolesti, infekcija sa Trypanosoma cruzi, Sjogrenov sindrom, endometrioza, dijabetična periferna neuropatija, prostatitis, sindrom karličnog bola, bolesti povezane sa neravnotežom u regulaciji remodelovanja kosti i bolesti koje nastaju zbog aberantne signalizacije faktora rasta vezivnog tkiva.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačena time, što bolest ili poremećaj koji se leči je bol.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, naznačena time, što je navedeni bol hronični bol, poželjno hronični bol u leđima.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, naznačena time, što je navedeni bol akutni bol.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, naznačena time, što je navedeni bol izabran iz grupe koju čine: neuropatski bol, inflamatorni bol, bol koji je u vezi sa kancerom, bol koji je u vezi sa frakturom kosti i, bol koji je u vezi sa hirurškom intervencijom.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 10, naznačena time, što neuropatski bol je bol povezan sa dijabetičnom perifernom neuropatijom.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 7-11, u kombinaciji sa efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog terapeutskog agensa, odabranog iz grupe koju čine: anti-inflamatorna jedinjenja, steroidi, analgetici, opioidi, antagonisti receptora peptida povezanog sa kalcitonin genom, podtip-selektivni modulatori jonskih kanala, antikonvulzivi, dvostruki inhibitori ponovnog preuzimanja serotonin-norepinefrina, inhibitori JAK familije kinaza i triciklični antidepresivi.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12, naznačena time, što je analgetik nesteroidni anti-inflamatorni lek (NSAID).
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačena time, što je pomenuta bolest inflamatorna bolest, poželjno izabrana iz grupe koju čine: inflamatorne bolesti pluća, intersticijalni cistitis, sindrom bolne bešike, inflamatorna bolest creva i inflamatorne kožne bolesti.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 14, u kombinaciji sa efikasnom količinom jednog ili više dodatnih agenasa, odabranih iz grupe koju čine: anti-TNF agens, antimetaboliti i antifolati i, ciljani inhibitori kinaze.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 15, u kombinaciji sa efikasnom količinom jednog ili više dodatnih agenasa, odabranih iz grupe koju čine: infliksimab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, etanercept, metotreksat, ruksolitinib, tofacitinib, CYT387, lestaurtinib, pakritinib i TG101348.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačena time, što bolest je bolest koja je rezultat nenormalne signalizacije faktora rasta vezivnog tkiva.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 17, naznačena time, što je bolest izabrana iz grupe koju čine: Raynaudov sindrom, idiopatska fibroza pluća, ožiljci (hipertrofični, keloidni i drugi), ciroza, endomiokardialna fibroza, atrijalna fibroza, mijelofibroza, progresivna masivna fibroza (pluća), nefrogena sistemska fibroza, skleroderma, sistemska skleroza, artrofibroza i fibroza oka.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačena time, što je navedena bolest kancer.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 19, naznačena time, što navedeni kancer je kancer koji ima disregulaciju TrkA.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20, naznačena time, što disregulacija TrkA obuhvata jednu ili više hromozomskih translokacija ili inverzija što rezultira fuzijom TrkA gena.
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 21, naznačena time, što je fuzija TrkA gena: LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, TP53-TrkA, RNF213-TrkA, RABGAP1L-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA ili TPR-TrkA.
  23. 23. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 22, naznačena time, što je navedeni kancer nemikrocelularni kancer pluća, papilarni tiroidni karcinom, multiformni glioblastom, kolorektalni karcinom, melanom, holangiokarcinom ili sarkom.
  24. 24. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20, naznačena time, što disregulacija TrkA obuhvata jednu ili više delecija, insertacija ili mutacija u TrkA proteinu, navedeni kancer je po mogućnosti: akutna mijeloidna leukemija, neuroendokrini karcinom velikih ćelija ili neuroblastom.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 20, naznačena time, što je disregulacija TrkA prekomerna ekspresija divljeg tipa TrkA (autokrina aktivacija), navedeni kancer je po mogućnosti: karcinom prostate, neuroblastom, pankreasni karcinom, melanom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata ili karcinom želuca.
  26. 26. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 19-25, u kombinaciji sa efikasnom količinom najmanje još jednog dodatnog terapeutskog agensa odabranog iz jedne ili više dodatnih terapija ili hemoterapeutskog sredstva, navedena dodatna terapija ili hemoterapeutsko sredstvo poželjno je odabrano od: radioterapije, citotoksičnih hemoterapeutika, ciljanih terapeutika tirozin kinaze, modulatora apoptoze, inhibitora signalne transdukcije, imuno-ciljanih terapija i angiogeneza-ciljanih terapija.
  27. 27. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 26, naznačena time, što je navedeni hemoterapeutski agens odabran iz grupe ciljanih terapeutika tirozin kinaze.
  28. 28. Postupak za dobijanje jedinjenja zahteva 1 ili 2, koji obuhvata: (a) reakciju jedinjenja koje ima formulu II-A
    sa jedinjenjem koje ima formulu III
    u prisustvu karbonildiimidazola ili trifozgena i baze; ili (b) reakciju jedinjenja koje ima formulu II-A
    sa jedinjenjem koje ima formulu IV
    u kojoj je L<1>odlazeća grupa, u prisustvu baze; ili (c) reakciju jedinjenja koje ima formulu V
    u kojoj je L<2>odlazeća grupa, sa jedinjenjem koje ima formulu III
    u prisustvu baze; ili (d) reakciju jedinjenja koje ima formulu VI
    sa difenilfosforil azidom da bi se formirao intermedijer, praćenu reakcijom intermedijera sa jedinjenjem koje ima formulu III
    u prisustvu baze; ili (e) reakciju jedinjenja koje ima formulu II-A
    sa jedinjenjem koje ima formulu VII
    u prisustvu baze; i uklanjanje zaštitnih grupa ako ih ima i opciono dobijanje njegove farmaceutski prihvatljive soli.
RSP20191168 2014-05-15 2015-05-14 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze RS59286B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461993426P 2014-05-15 2014-05-15
PCT/US2015/030795 WO2015175788A1 (en) 2014-05-15 2015-05-14 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
EP15726455.7A EP3154959B1 (en) 2014-05-15 2015-05-14 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59286B1 true RS59286B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=53276291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191168 RS59286B1 (sr) 2014-05-15 2015-05-14 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10835533B2 (sr)
EP (2) EP3154959B1 (sr)
JP (2) JP6499672B2 (sr)
KR (2) KR101998461B1 (sr)
CN (2) CN109970614B (sr)
AU (2) AU2015259075B2 (sr)
CA (1) CA2949160C (sr)
CL (1) CL2016002900A1 (sr)
CR (1) CR20160583A (sr)
CY (1) CY1122075T1 (sr)
DK (1) DK3154959T3 (sr)
ES (1) ES2746530T3 (sr)
HR (1) HRP20191593T1 (sr)
HU (1) HUE045340T2 (sr)
IL (1) IL248924B (sr)
LT (1) LT3154959T (sr)
MA (1) MA40434B1 (sr)
MX (2) MX2016014945A (sr)
MY (1) MY191956A (sr)
NZ (1) NZ727418A (sr)
PH (2) PH12016502242A1 (sr)
PL (1) PL3154959T3 (sr)
PT (1) PT3154959T (sr)
RS (1) RS59286B1 (sr)
RU (1) RU2719489C2 (sr)
SG (2) SG11201609550PA (sr)
SI (1) SI3154959T1 (sr)
SM (1) SMT201900522T1 (sr)
UA (1) UA122126C2 (sr)
WO (1) WO2015175788A1 (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
MY169791A (en) 2008-10-22 2019-05-15 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
ES2752733T3 (es) 2013-11-28 2020-04-06 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de urea deuterados o marcados isotópicamente o sales farmacológicamente aceptables de los mismos útiles como agonistas de FPRL-1
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
WO2016021629A1 (ja) 2014-08-06 2016-02-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
CN113354649B (zh) 2014-11-16 2024-12-10 阵列生物制药公司 一种新的晶型
HK1253093A1 (zh) 2015-06-01 2019-06-06 Loxo Oncology Inc. 诊断和治疗癌症的方法
JP6812059B2 (ja) * 2015-07-07 2021-01-13 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2016370846B2 (en) * 2015-12-18 2022-08-25 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
WO2017135399A1 (ja) 2016-02-04 2017-08-10 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
FI3439662T3 (fi) 2016-04-04 2024-09-04 Loxo Oncology Inc (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorifenyyli)pyrrolidin-1-yyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksamidin nesteformulaatioita
AU2017246547B2 (en) 2016-04-04 2023-02-23 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3458456B1 (en) 2016-05-18 2020-11-25 Loxo Oncology Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
ES2992887T3 (en) 2017-04-27 2024-12-19 Mochida Pharm Co Ltd Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives as inhibitors of tropomyosin receptor kinase a for the treatment of pain
CN107245073B (zh) * 2017-07-11 2020-04-17 中国药科大学 4-(芳杂环取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
KR102718538B1 (ko) 2017-07-19 2024-10-21 이그니타, 인코포레이티드 엔트렉티닙을 포함하는 약학적 조성물
JP2019026646A (ja) * 2017-08-03 2019-02-21 塩野義製薬株式会社 含窒素複素環および炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および／または予防用医薬組成物
FI3661935T3 (fi) * 2017-08-11 2023-01-13 Kinaasin estäjinä käyttökelpoiset pyratsolipyrimidiinit
JP7134983B2 (ja) 2017-09-15 2022-09-12 持田製薬株式会社 テトラヒドロナフチルウレア誘導体の結晶
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
CN111225662B (zh) 2017-10-17 2022-11-22 伊尼塔公司 药物组合物和剂型
WO2019084285A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Qian Zhao FORMULATIONS OF A MACROCYCLIC TRK KINASE INHIBITOR
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
US10676431B2 (en) 2018-03-05 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
WO2019191659A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
CN108794484B (zh) * 2018-04-28 2020-04-24 北京施安泰医药技术开发有限公司 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用
US11932652B2 (en) 2018-07-12 2024-03-19 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidinyl urea derivatives and application thereof in TrkA-related diseases
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
TWI714231B (zh) * 2018-09-04 2020-12-21 美商美國禮來大藥廠 2,6-二胺基吡啶化合物
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
WO2020083377A1 (zh) * 2018-10-26 2020-04-30 南京明德新药研发有限公司 吡咯烷基脲衍生物及其应用
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
SG11202109079YA (en) 2019-12-05 2021-09-29 Illumina Inc Rapid detection of gene fusions
US12441707B2 (en) 2019-12-30 2025-10-14 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
JP7337279B2 (ja) 2020-01-10 2023-09-01 ▲ザン▼州片仔▲ファン▼薬業股▲フン▼有限公司 ピロリジニル尿素誘導体の調製方法
JP7289017B2 (ja) * 2020-01-10 2023-06-08 ▲ザン▼州片仔▲ファン▼薬業股▲フン▼有限公司 ピロリジニルウレア誘導体の結晶及びその使用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022218289A1 (en) * 2021-04-12 2022-10-20 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU679887B2 (en) 1995-09-11 1997-07-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Azole derivatives, their use, production and usage
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
EP1028953A1 (en) 1997-11-03 2000-08-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
ATE529109T1 (de) 1997-12-22 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
KR100711538B1 (ko) 1998-12-25 2007-04-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 아미노피라졸 유도체
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
CA2384240A1 (en) 1999-10-15 2001-04-26 Dean A. Wacker Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
US6410533B1 (en) 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
JP2004517805A (ja) 2000-06-30 2004-06-17 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドヘテロシクロアルキル−ピペリジン
EP1389194A2 (en) 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
WO2003037274A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
CA2468159A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
SE0104248D0 (sv) 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Method of treatment
EP1601666A2 (en) 2002-07-02 2005-12-07 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
ZA200502612B (en) 2002-10-08 2007-07-25 Rinat Neuroscience Corp Methods for treating post-surgical pain by administering a nerve crowth factor antagonist and compositions containing the same
KR101023035B1 (ko) 2002-10-30 2011-03-24 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 세펨 화합물
WO2005024755A2 (en) 2002-12-31 2005-03-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Medicaments for the treatment of neurodegenerative disorders or diabetes
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
KR101138216B1 (ko) 2003-06-12 2012-09-05 아보트 러보러터리즈 바닐로이드 수용체 아형 １(ｖｒ１) 수용체를 억제하는융합 화합물
EP1684762A4 (en) 2003-11-13 2009-06-17 Ambit Biosciences Corp UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF KINASE
US20080220497A1 (en) 2003-12-24 2008-09-11 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
JP4573223B2 (ja) 2004-01-23 2010-11-04 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
EP2295426A1 (en) * 2004-04-30 2011-03-16 Bayer HealthCare, LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
WO2006068591A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Astrazeneca Ab Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
AU2005325676A1 (en) 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
EP1960394A2 (en) 2005-11-15 2008-08-27 Bayer HealthCare AG Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP1957450B1 (en) 2005-12-01 2009-06-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Serotonin transporter (sert) inhibitors
US20110195110A1 (en) 2005-12-01 2011-08-11 Roger Smith Urea compounds useful in the treatment of cancer
GB0607953D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2008016811A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Neurogen Corporation Aminopiperidines and realted compounds
GB0615619D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
WO2008021859A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008131276A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008150899A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases
NZ582443A (en) 2007-07-12 2011-04-29 Novartis Ag Oral pharmaceutical solutions containing telbivudine
ITMI20071731A1 (it) 2007-09-06 2009-03-07 Univ Degli Studi Genova Nuovi derivati ureici dell'acido 1h-pirazol-4-carbossilico con attivita inibente nei confronti della chemiotassi di neutrofili
KR101324804B1 (ko) 2008-05-13 2013-11-01 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
US8592454B2 (en) 2008-09-19 2013-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
BRPI0920306A2 (pt) 2008-10-09 2019-09-24 Hoffmann La Roche derivados de n-benzil pirrolidina
MY169791A (en) 2008-10-22 2019-05-15 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
JP2012509338A (ja) 2008-11-19 2012-04-19 メリアル リミテッド 二量体１−アリールピラゾール誘導体
JP5752601B2 (ja) 2008-12-08 2015-07-22 ブイエム ファーマ エルエルシー タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害薬の組成物
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
EP2398323A4 (en) 2009-02-19 2012-08-08 Univ Connecticut NEW HETEROPYRROLANALOGES THAT ACTIVATE ON CANNABINOID RECEPTORS
US20120071475A1 (en) 2009-04-27 2012-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Urea derivatives having pi3k-inhibiting activity
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US20120220564A1 (en) 2009-09-18 2012-08-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Selective calcium channel modulators
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
CA2835835C (en) * 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
WO2013176970A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2014052566A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
MX374242B (es) 2012-11-13 2025-03-05 Array Biopharma Inc Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa.
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RS55593B1 (sr) * 2012-11-13 2017-06-30 Array Biopharma Inc Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka

Also Published As

Publication number Publication date
SI3154959T1 (sl) 2019-10-30
CA2949160A1 (en) 2015-11-19
KR20170005856A (ko) 2017-01-16
MA40434B1 (fr) 2019-09-30
PH12016502242B1 (en) 2017-01-09
HUE045340T2 (hu) 2019-12-30
CL2016002900A1 (es) 2017-04-28
CN106459013B (zh) 2019-10-25
ES2746530T3 (es) 2020-03-06
PH12020500171A1 (en) 2021-02-08
CY1122075T1 (el) 2020-11-25
MY191956A (en) 2022-07-20
AU2019201400A1 (en) 2019-03-21
CN109970614B (zh) 2023-01-13
SG11201609550PA (en) 2016-12-29
KR102321883B1 (ko) 2021-11-03
PH12016502242A1 (en) 2017-01-09
US20170087156A1 (en) 2017-03-30
JP2019085427A (ja) 2019-06-06
EP3154959A1 (en) 2017-04-19
HRP20191593T1 (hr) 2019-11-29
AU2015259075B2 (en) 2019-01-24
RU2016149233A (ru) 2018-06-20
SG10201903532XA (en) 2019-05-30
AU2015259075A1 (en) 2017-01-12
WO2015175788A1 (en) 2015-11-19
JP6499672B2 (ja) 2019-04-10
SMT201900522T1 (it) 2019-11-13
DK3154959T3 (da) 2019-09-30
MX2019012600A (es) 2019-12-16
CN109970614A (zh) 2019-07-05
UA122126C2 (uk) 2020-09-25
EP3564236A1 (en) 2019-11-06
CA2949160C (en) 2023-03-21
BR112016026672A2 (pt) 2017-08-15
LT3154959T (lt) 2019-09-25
IL248924B (en) 2020-01-30
PL3154959T3 (pl) 2019-12-31
RU2719489C2 (ru) 2020-04-17
PT3154959T (pt) 2019-09-24
KR20190083377A (ko) 2019-07-11
JP2017518981A (ja) 2017-07-13
BR112016026672A8 (pt) 2021-07-20
KR101998461B1 (ko) 2019-07-09
EP3154959B1 (en) 2019-07-10
RU2016149233A3 (sr) 2018-12-03
US10835533B2 (en) 2020-11-17
CN106459013A (zh) 2017-02-22
MX2016014945A (es) 2017-03-27
CR20160583A (es) 2017-02-23
NZ727418A (en) 2023-03-31
IL248924A0 (en) 2017-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59286B1 (sr) 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze
JP2021054840A (ja) Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としてのマクロ環化合物
WO2024097559A1 (en) 1,5-naphthyridine derivatives as kras oncoprotein inhibitors
CN111741954A (zh) 用作egfr抑制剂的新型苯并咪唑化合物及衍生物
BR112016026672B1 (pt) Composto 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)ureia, seu uso, processos para a preparação do mesmo e de sua mistura racêmica e composição farmacêutica que o compreende
WO2026027643A1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases such as cancer
HK1231879A1 (en) 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
HK1231879B (en) 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor