RS60438B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži sglt2 inhibitor, dpp-iv inhibitor i opciono drugo antidijabetičko sredstvo i njihove upotrebe - Google Patents

Description

Tehnička oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2-inhibitor, DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo izabrano iz grupe G3 kao što je opisano u daljem tekstu koji je pogodan u lečenju ili prevenciji jednog ili više stanja izabranih od dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2, smanjena tolerancija na glukozu, narušeni nivo glikemije natašte i hiperglikemija između ostalog.

Dalje se pronalazak odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor i inhibitor DPP IV i treće antidijabetičko sredstvo za upotrebu u postupcima

- za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja

- za poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi nakon posta, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina HbA1c;

- za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preusmeravanje napredovanja smanjene tolerancije na glukozu, narušenog nivoa glikemija natašte, insulinsku rezistenciju i/ili metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2;

- za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa;

- za smanjenje telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili olakšavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti;

- za sprečavanje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili vraćanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili vraćanje funkcionalnosti pankreasne sekrecije insulina;

- za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnom nakupljanju ektopične masti;

- za održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;

- za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje dijabetesa koji je nastao nakon transplantacije (NODAT) i/ili post-transplantacionog metaboličkog sindroma (PTMS);

- za sprečavanje, odlaganje ili smanjenje komplikacija povezanih sa NODAT i/ili PTMS, uključujući mikro- i makrovaskularne bolesti i događaje, odbacivanje transplantata, infekcije i smrt;

- za lečenje hiperurikemije i stanja povezanih sa hiperurikemijom;

- za lečenje ili sprečavanje nastajanja bubrežnih kamenaca;

- za lečenje hiponatremije;

kod pacijenta kome je to potrebno.

Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na SGLT2 inhibitor za upotrebu u postupku opisanom ranije i u daljem tekstu.

Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na inhibitor DPP IV za upotrebu u postupku opisanom ranije i u daljem tekstu.

Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na treće antidijabetičko sredstvo kao što je kasnije definisano za upotrebu u postupku opisanom ranije i u daljem tekstu.

Stanje tehnike

Dijabetes tipa 2 je sve rasprostranjenija bolest koja zbog velike učestalosti komplikacija dovodi do značajnog smanjenja životnog veka. Zbog mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, dijabetes tipa 2 trenutno je najčešći uzrok gubitka vida kod odraslih, zatajenja bubrega i amputacije u industrijalizovanom svetu. Pored toga, prisustvo dijabetesa tipa 2 povezano je sa povećanjem rizika od kardiovaskularnih bolesti od dva do pet puta.

Nakon dužeg trajanja bolesti, većina pacijenata sa dijabetesom tipa 2 na kraju neće uspeti sa oralnom terapijom i postaće insulin zavisni sa potrebom za svakodnevnim injekcijama i višestrukim dnevnim merenjima nivoa glukoze.

UKPDS (prospektivna studija dijabetesa Ujedinjenog Kraljevstva) pokazala je da intenzivno lečenje metforminom, sulfonilurejom ili insulinom dovodi samo do ograničenog poboljšanja kontrole glikemije (razlika u HbA1c ~0,9%). Pored toga, čak i kod pacijenata unutar grane sa intenzivnim lečenjem, kontrola glikemije se vremenom značajno pogoršala i to se pripisuje pogoršanju funkcije E ćelija. Ono što je posebno važno, intenzivno lečenje nije bilo povezano sa značajnim smanjenjem makrovaskularnih komplikacija, tj. kardiovaskularnih događaja. Zbog toga mnogi pacijenti sa dijabetesom tipa 2 ostaju neadekvatno lečeni, delom i zbog ograničenja dugoročne efikasnosti, podnošljivosti i nelagodnosti doziranja postojećih antihiperglikemijskih terapija.

Oralni antidijabetički lekovi koji se konvencionalno koriste u terapiji (kao na pr. prva ili druga linija, i/ili mono- ili (inicijalna ili dodatna) kombinovana terapija) uključuju, bez ograničavanja na njih, metformin, sulfoniluree, tiazolidindione, glinide i inhibitore Į glukozidaze.

Velika učestalost terapijskog neuspeha je glavni uzrok koji doprinosi visokoj stopi komplikacija povezanih sa dugoročnom hiperglikemijom ili hroničnog oštećenja (uključujući mikro- i makrovaskularne komplikacije kao što su na pr. dijabetička nefropatija, retinopatija ili neuropatija ili kardiovaskularne komplikacije) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Zbog toga postoji nezadovoljena medicinska potreba za metodama, lekovima i farmaceutskim kompozicijama dobre efikasnosti u pogledu kontrole glikemije, u pogledu svojstava modifikovanja bolesti i u pogledu smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, a istovremeno pokazuju poboljšan sigurnosni profil.

Inhibitori SGLT2 predstavljaju novu klasu sredstava koja se razvijaju za lečenje ili poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Glukopiranozilsupstituisani derivati benzena su ranije opisani kao inhibitori SGLT2, na primer u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Glukopiranozil supstituisani derivati benzena predloženi su kao induktori urinarnog izlučivanja šećera i kao lekovi u lečenju dijabetesa.

Bubrežna filtracija i povratni unos glukoze doprinose, između ostalih mehanizama, stalnoj koncentraciji glukoze u plazmi i stoga mogu poslužiti kao meta za antidijabetičko delovanje. Povratno unošenje filtrirane glukoze kroz epitelne ćelije bubrega odvija se preko natrijumzavisnih ko-transportera glukoze (SGLT) koji se nalaze u graničnim četkastim membranama u tubulima duž gradijenta natrijuma. Postoje najmanje 3 SGLT izoforme koje se razlikuju po svom obrascu ekspresije, kao i po svojim fizičko-hemijskim svojstvima. SGLT2 se ekskluzivno eksprimira u bubrezima, dok se SGLT1 takođe eksprimira i u drugim tkivima poput creva, debelog creva, skeletnih mišića i srčanog mišića. Otkriveno je da je SGLT3 senzor glukoze u intersticijskim ćelijama creva bez ikakve transportne funkcije. Potencijalno, drugi srodni, ali još uvek ne okarakterisani geni, mogu dodatno doprineti bubrežnom povratnom unosu glukoze. Pod normoglikemijom, glukoza se potpuno apsorbuje pomoću SGLT-a u bubregu, dok je kapacitet bubrega za povratni unos glukoze zasićen pri koncentraciji glukoze koja je veća od 10 mM, što rezultira glukozurijom („dijabetes melitus“). Ova granična koncentracija može se smanjiti pomoću inhibicije SGLT2. U eksperimentima sa SGLT inhibitorima florizina pokazano je da će inhibicija SGLT delimično inhibirati povratni unos glukoze iz glomerularnog filtrata u krv što dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi i do glukozurije.

DPP IV inhibitori predstavljaju još jednu novu klasu agenasa koji se razvijaju za lečenje ili poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Na primer, inhibitori DPP IV i njihova upotreba otkriveni su u WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO2007/014886; WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670; WO 2007/054201, WO 2007/128721 ili WO 2007/128761.

Cilj predmetnog pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkih poremećaja, naročito dijabetes melitusa tipa 2.

Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenta kome je potrebno, naročito kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.

Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenta sa nedovoljnom kontrolom glikemije uprkos monoterapiji sa nekim antidijabetičkim lekom, na primer, metforminom, ili uprkos kombinovanoj terapiji sa dva antidijabetička leka.

Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija za sprečavanje, usporavanje ili odlaganje progresije kod smanjene tolerancije na glukozu (IGT), narušenog nivoa glikemije natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili metaboličkog sindroma kod dijabetes melitusa tipa 2.

Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa.

Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija za smanjenje težine ili sprečavanje povećanja težine kod pacijenta kome je to potrebno.

Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi nova farmaceutska kompozicija sa visokom efikasnošću u lečenju metaboličkih poremećaja, naročito kod dijabetes melitusa, smanjene tolerancije na glukozu (IGT), narušenog nivoa glikemije natašte (IFG), i/ili hiperglikemije, koja ima dobra do veoma dobra farmakološka i/ili farmakokinetička i/ili fizičkohemijska svojstva.

Dalji ciljevi predmetnog pronalaska postaju očigledni stručnjacima iz ove oblasti iz opisa iz prethodnog teksta i u daljem tekstu i primerima.

Suština pronalaska

U okviru predmetnog pronalaska, sada je iznenađujuće otkriveno da je farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT2 inhibitor 1-hlor-4-( β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen i DPP IV inhibitor linagliptin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i treće antidijabetičko sredstvo izabrano iz grupe G3 kao što je definisano u daljem tekstu može se sa prednošću koristiti za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja posebno za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata. Ovo otvara nove terapijske mogućnosti u lečenju i prevenciji dijabetes melitusa tipa 2, prekomerne težine, gojaznosti, komplikacija dijabetes melitusa i srodnih bolesnih stanja.

Zbog toga, u prvom aspektu, predemtni pronalazak pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži

(a) SGLT2 inhibitor 1-hlor-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen, i

(b) DPP IV inhibitor linagliptin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i

(c) treće antidijabetičko sredstvo koje je metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkih poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetesa melitusa tipa 2, smanjena tolerancija na glukozu (IGT), narušeni nivo glikemije natašte (IFG), hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost, metabolički sindrom i gestacijski dijabetes kod pacijenta kome je potrebno, koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu, daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi nakon posta, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno, koja se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je prethodno i u daljem tekstu definisano, daju pacijentu, na primer u kombinaciji ili naizmenično.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može takođe imati vredna svojstva modifikacije bolesti u odnosu na bolesti ili stanja koja se odnose na smanjenu toleranciju na glukozu (IGT), narušeni nivo glikemije natašte (IFG), insulinsku rezistenciju i/ili metabolički sindrom.

Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili preusmeravanje napredovanja smanjene tolerancije na glukozu (IGT), narušeni nivo glikemije natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2 kod pacijenta kome je potrebno, koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu, daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Kako se upotrebom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može postići poboljšna kontrola glikemije kod pacijenata kojima je to potrebno, takođe se mogu lečiti i ona stanja i/ili bolesti koje su povezane sa ili su posledica povećanog nivoa glukoze u krvi.

Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, dijabetičko stopalo, arterioskleroza, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, periferna arterijska okluzivna bolest, kardiomiopatija, zatajenje srca, poremećaji srčanog ritma i vaskularna restenoza kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično. Naročito, jedan ili više aspekata dijabetičke nefropatije poput hiperperfuzije, proteinurije i albuminurije mogu se lečiti, njihovo napredovanje je usporeno ili njihov početak odložen ili sprečen. Izraz "tkivna ishemija" naročito obuhvata dijabetičku makroangiopatiju, dijabetičku mikroangiopatiju, oslabljeno zarastanje rana i dijabetični čir. Pojmovi „mikro- i makrovaskularna oboljenja“ i „mikro- i makrovaskularne komplikacije“ se u ovoj aplikaciji koriste naizmenično.

Davanjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku i zbog aktivnosti SGLT2 inhibitora, prekomerni nivoi glukoze u krvi se ne konvertuju u nerastvorljive skladištne oblike, poput masti, već se izlučuju kroz urin pacijenta. Na životinjskim modelima koji koriste SGLT2 inhibitor može se videti da gubitak masti predstavlja najveći deo posmatranog gubitka težine, dok se ne primećuju značajne promene u sadržaju telesne vode ili proteina. Zbog toga rezultat je da nema dobijanja na težini već naprotiv, smanjenje telesne težine.

Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za smanjenja telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanja povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili olakšavanja smanjenja telesne težine i/ili telesne masti kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Farmakološki efekat inhibitora SGLT2 u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku ne zavisi od insulina. Stoga je moguće poboljšati kontrolu glikemije bez dodatnog naprezanja beta ćelija pankreasa. Davanjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, degeneracija beta ćelija i pad funkcionalnosti beta ćelija, kao što je na primer apoptoza ili nekroza pankreasnih beta ćelija, mogu se odložiti ili sprečiti. Dalje, funkcionalnost ćelija pankreasa se može poboljšati ili obnoviti, i broj i veličina beta ćelija pankreasa se povećavaju. Može se pokazati da se status diferencijacije i hiperplazija beta-ćelija pankreasa poremećenih zbog hiperglikemije može normalizovati lečenjem farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku.

Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili opadanja funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili vraćanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili vraćanje funkcionalnosti sekrecije insulina pankreasa. kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Davanjem kombinacije ili farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, abnormalno nagomilavanje ektopične masti, naročito iz jetre, može se smanjiti ili inhibirati. Prema tome, prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnom nagomilavanju ektopične masti, naročito iz jetre, kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično. Bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnom nagomilavanju ektopične masti iz jetre su posebno izabrana iz grupe koja se sastoji od generalno masna jetra, ne-alkoholna masna jetra (NAFL), ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), masna jetra izazvana hiperalimentacijom, dijabetična masna jetra, masna jetra indukovana alkoholom ili toksična masna jetra.

Kao rezultat toga, drugi aspekt ovog pronalaska pruža farmaceutsku kompoziciju kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje, ili lečenje dijabetesa koji je nastao nakon transplantacije (NODAT) i/ili post-transplantacionog metaboličkog sindroma (PTMS) kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Prema sledećem aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za sprečavanje, odlaganje, ili smanjenje komplikacija povezanih sa NODAT i/ili PTMS, uključujući mikro- i makrovaskularne bolesti i događaje, odbacivanje transplantata, infekcije i smrt kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je sposobna da olakša smanjenje ukupnog nivoa urata u serumu kod pacijenta. Zato, prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za lečenje hiperurikemije i stanja povezanih sa hiperurikemijom, kao što su na primer gihta, hipertenzije i zatajenja bubrega, kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično. Pacijent može biti dijabetičar ili ne-dijabetičar.

Primena farmaceutskog preparata povećava izlučivanje glukoze urinom. Ovo povećanje osmotske ekskrecije i otpuštanja vode i smanjenje nivoa urata su korisni kao trretman ili prevencija bubrežnih kamenaca. Zbog toga u daljem aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za lečenje ili sprečavanje bubrežnih kamenaca kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Prema sledećem aspektu ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za lečenje hiponatremije, zadržavanje vode i intoksikacije vodom kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor , DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično. Davanjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, moguće je poništiti efekte hiponatremije, zadržavanja vode i intoksikacije vodom uz pomoć delovanja na bubreg kako bi se preokrenulo zadržavanje vode i neravnoteža elektrolita koje su povezane sa ovim bolestima i poremećajima.

1

Prema drugom aspektu ovog pronalaska obezbeđen je SGLT2 inhibitor 1-hlor-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen za upotrebu u postupku za

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, smanjena tolerancija na glukozu (IGT), narušen nivo glikemija natašte (IFG), hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost, metabolički sindrom i gestacijski dijabetes; ili

- poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi nakon posta, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina HbA1c; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preusmeravanje napredovanja smanjene tolerancije na glukozu (IGT), narušen nivo glikemija natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2; ili

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, arterioskleroza, infarkt miokarda, moždani udar i periferna arterijska okluzivna bolest; ili

- smanjenje telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili olakšavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili pada funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili vraćanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili vraćanje funkcionalnosti pankreasne sekrecije insulina; ili - sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnom nakupljanju ektopične masti; ili

- održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje dijabetesa koji je nastao nakon transplantacije (NODAT) i/ili post-transplantacionog metaboličkog sindroma (PTMS);

- sprečavanje, odlaganje ili smanjenje komplikacija povezanih sa NODAT i/ili PTMS, uključujući mikro- i makrovaskularne bolesti i događaje, odbacivanje transplantata, infekcije i smrt

- lečenje hiperurikemije i stanja povezanih sa hiperurikemijom;

- lečenje ili sprečavanje nastajanja bubrežnih kamenaca;

- lečenje hiponatremije;

kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor primenjuje, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa nekim DPP IV inhibitorom i trećim antidijabetičkim agensom kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu.

Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je DPP IV inhibitor linagliptin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku za

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, smanjena tolerancija na glukozu (IGT), narušen nivo glikemija natašte (IFG), hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost i metabolički sindrom; ili

- poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi nakon posta, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina HbA1c; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preusmeravanje napredovanja smanjene tolerancije na glukozu (IGT), narušen nivo glikemija natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2; ili

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, arterioskleroza, infarkt miokarda, moždani udar i periferna arterijska okluzivna bolest; ili

- smanjenje telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili olakšavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili pada funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili vraćanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili vraćanje funkcionalnosti pankreasne sekrecije insulina; ili - sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnom nakupljanju ektopične masti jetre; ili

- održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;

kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se DPP IV inhibitor primenjuje, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa nekim SGLT2 inhibitorom i trećim antidijabetičkim agensom kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu.

Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je korišćenje trećeg antidijabetičkog agensa kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu za upotrebu u postupku za - sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, smanjena tolerancija na glukozu (IGT), narušen nivo glikemija natašte (IFG), hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost i metabolički sindrom; ili

- poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi nakon posta, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina HbA1c; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preusmeravanje napredovanja smanjene tolerancije na glukozu (IGT), narušen nivo glikemija natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2; ili

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, arterioskleroza, infarkt miokarda, moždani udar i periferna arterijska okluzivna bolest; ili

- smanjenje telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili olakšavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili pada funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili vraćanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili vraćanje funkcionalnosti pankreasne sekrecije insulina; ili - sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnom nakupljanju ektopične masti jetre; ili

- održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;

kod pacijenta kome je potrebno koja se karakteriše time da se treći antidijabetički agens primenjuje, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa nekim SGLT2 inhibitorom i DPP IV inhibitorom kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu.

Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je korišćenje farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku za upotrebu u terapijskim i preventivnim metodama kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu.

Definicije

Izraz "aktivni sastojak" farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku označava SGLT2 inhibitor i/ili DPP IV inhibitor prema ovom pronalasku.

1

Izraz "indeks telesne mase" ili "BMI" humanog pacijenta definisan je kao težina u kilogramima podeljena sa kvadratom visine u metrima, tako da BMI ima jedinice

kg/m².

Izraz "prekomerna težina" je definisan kao stanje u kome pojedinac ima BMI veći od ili 25 kg/m² i manji od 30 kg/m². Izrazi "prekomerna težina" i "prethodnica gojaznosti" koriste se naizmenično.

Izraz "gojaznost" definisan je kao stanje u kojem pojedinac ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m². Prema definiciji SZO, izraz gojaznost se može kategorisati na sledeći način: termin "gojaznost klase I" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 30 kg/m², ali niži od 35 kg/m²; izraz "gojaznost II klase" je stanje u kome je BMI jednaka ili veća od 35 kg/m², ali niža od 40 kg/m²; izraz "gojaznost III klase" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 40 kg/m².

Izraz "visceralna gojaznost" definisan je kao stanje u kome je vrednost odnosa struka i boka veći od ili jednak 1,0 kod muškaraca i 0,8 kod žena. On definiše rizik za insulinsku rezistenciju i razvoj pred-dijabetesa.

Izraz "abdominalna gojaznost" obično se definiše kao stanje u kome je obim struka kod muškaraca > 40 inča ili 102 cm, odnosno kod žena 35 inča ili 94 cm. U odnosu na japansku nacionalnost ili japanske pacijente, abdominalnuna gojaznost može se definisati kao obim struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena (vidi na pr. istražni odbor za dijagnozu metaboličkog sindroma u Japanu).

Izraz "euglikemija" je definisan kao stanje u kojem osoba ima koncentraciju glukoze u krvi nakon posta u normalnim granicama, veću od 70 mg/dL (3,89 mmol/L) i manju od 100 mg/dL (5,6 mmoI/L). Reč "post" ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

Izraz "hiperglikemija" je definisan kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi nakon posta iznad normalnog opsega, veću od 100 mg/dL (5,6 mmoI/L). Reč "post" ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

Izraz "hipoglikemija" je definisan kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ispod normalnog opsega, posebno ispod 70 mg/dL (3,89 mmoI/L).

Izraz "postprandijalna hiperglikemija" je definisan kao stanje u kojem subjekt ima dvočasovnu postprandijalnu koncentraciju glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 200 mg/dL (11,11 mmol/L).

Izraz "narušen nivo glikemije natašte" ili "IFG" definisan je kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi nakon posta ili koncentraciju glukoze u serumu nakon posta u rasponu od 100 do 125 mg/dl (tj. od 5,6 do 6,9 mmol/l), naročito veće od 110 mg/dL i manje od 126 mg/dI (7.00 mmol/L). Subjekt sa "normalnom glukozom nakon posta" ima koncentraciju glukoze nakon posta manju od 100 mg/dl, tj. manju od 5,6 mmol/l.

Izraz "smanjena tolerancija na glukozu" ili "IGT" definisan je kao stanje u kojem osoba ima dvočasovnu postprandijalnu koncentraciju glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 140 mg/dI (7,78 mmol/L) i manju od 200 mg/dL (11,11 mmol/L). Abnormalna tolerancija na glukozu, tj. dvočasovna postprandijalna koncentracija glukoze u krvi ili koncentracija glukoze u serumu može se meriti kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dL plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze nakon posta. Subjekat sa "normalnom tolerancijom na glukozu" ima dvočasovnu postprandijalnu koncentraciju glukoze u krvi ili koncentraciju glukoze u serumu manju od 140 mg/dI (7,78 mmol/L).

Izraz "hiperinsulinemija" je definisan kao stanje u kojem subjekt koji ima insulinsku rezistenciju, sa ili bez euglikemije, ima koncentraciju insulina u postprandijalnom serumu ili serumu nakon posta ili u plazmi povišenu iznad normalnih, vitki pojedinci bez insulinske rezistencije, koji imaju odnos između struka i kuka <1,0 (za muškarce) ili <0,8 (za žene).

Izrazi „insulinska preosetljivosti“, „poboljšanje insulinske rezistencije“ ili „smanjenje insulinske rezistencije“ su sinonimi i koriste se naizmenično.

Izraz "insulinska rezistencija" definisan je kao stanje u kojem su za održavanje euglikemijskog stanja potrebni cirkulirajući nivoi insulina koji prelaze normalan odgovor na opterećenje glukozom (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287: 356-9 ). Metoda za određivanje insulinske rezistencije je euglikemijsko-hiperinsulinemički test stezanja. Odnos insulina prema glukozi određuje se u okviru kombinovane insulin-glukoza tehnike infuzije. Otkriveno je da postoji insulinska rezistencija ako je apsorpcija glukoze ispod 25 procenta u pozadini ispitane populacije (definicija SZO). Radije manje naporni u odnosu na test stezanja su takozvani minimalni modeli u kojima se tokom intravenskog testa tolerancije na glukozu koncentracije insulina i glukoze u krvi mere u određenim vremenskim intervalima, a na osnovu njih se izračunava insulinska rezistencija. Ovom metodom nije moguće razlikovati hepatičku i perifernu insulinsku rezistenciju.

1

Nadalje, insulinska rezistencija, odgovor pacijenta sa insulinskom rezistencijom na terapiju, insulinska osetljivost i hiperinsulinemija se mogu kvantifikovati procenom rezultata „modela homeostaze na insulinsku rezistenciju (HOMA-IR)“, pouzdanog pokazatelja insulinske rezistencije (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Dalje reference se upućuje na metode za određivanje indeksa HOMA za insulinsku osetljivost (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa intaktnog proinsulina i insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) i na studiju euglikemičnog stezanja. Pored toga, nivo adiponektina u plazmi se može nadgledati kao potencijalni surogat insulinske osetljivosti. Procena insulinske rezistencije prema modelu procene homeostaze (HOMA)-IR ocene se izračunava formulom (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [insulin u serumu nakon posta (µU/mL)] x [glukoza u plazmi nakon posta (mmol/L)/22.5]

Po pravilu se u svakodnevnoj kliničkoj praksi koriste i drugi parametri za procenu insulinske rezistencije. Poželjno se koristi koncentracija triglicerida kod pacijenta na primer, jer povećani nivoi triglicerida značajno korelišu sa prisustvom insulinske rezistencije.

Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT-a ili IFG-a ili dijabetesa tipa 2 su oni koji imaju euglikemiju sa hiperinsulinemijom i po definiciji imaju insulinsku rezistenciju. Tipičan pacijent sa insulinskom rezistencijom obično ima prekomernu težinu ili gojaznost. Ako se može otkriti insulinska rezistencija, ovo je posebno jak pokazatelj prisutnosti pred-dijabetesa. Stoga je moguće da je za održavanje homoeostaze glukoze osobi potrebno 2-3 puta više insulina nego zdravoj osobi, a da to ne rezultira bilo kakvim kliničkim simptomima.

Metode ispitivanja funkcije beta-ćelija pankreasa slične su gore opisanim metodama u pogledu insulinske osetljivosti, hiperinsulinemije ili insulinske rezistencije: Poboljšanje funkcije beta-ćelija može se meriti na primer, pomoću određivanja HOMA-indeksa za funkciju beta-ćelija (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa intaktnog proinsulina prema insulinu (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), sekrecije insulina/C-peptida nakon oralnog testa tolerancije na glukozu ili testa tolerancije na obrok, ili korišćenjem studije hiperglikemijskog stezanja i/ili minimalnog modelovanja nakon učestanog uzorkovannja intravenskog testa tolerancije na glukozu (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

Izraz "pred-dijabetes" je stanje u kojem je pojedinac predisponiran za razvoj dijabetesa tipa 2. Pred-dijabetes proširuje definiciju smanjene tolerancije na glukozu i uključuje pojedince

1

koji imaju glukozu u krvi natašte unutar visokog normalnog raspona od 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) i hiperinsulinemiju na tašte (povišena koncentracija insulina u plazmi). Naučna i medicinska osnova za identifikaciju preddijabetesa kao ozbiljne zdravstvene opasnosti izložena je u Izjavi o poziciji pod nazivom „Prevencija ili odlaganje dijabetesa tipa 2“ koju su zajedno izdali Američko udruženje za dijabetes i Nacionalni institut za dijabetes i bolesti digestivnog trakta I bubrega (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Pojedinci za koje postoji verovatnoća da imaju insulinsku rezistenciju su oni koji imaju dva ili više od sledećih svojstava: 1) prekomerna težina ili gojazni, 2) visoki krvni pritisak, 3) hiperlipidemija, 4) jedan ili više srodnika prvog stepena sa dijagnozom IGT ili IFG ili dijabetes tipa 2. Insulinska rezistencija se kod ovih osoba može potvrditi izračunavanjem HOMA-IR ocene. U svrhu ovog pronalaska, insulinska rezistencija je definisana kao kliničko stanje u kome pojedinac ima HOMA-IR ocenu > 4,0 ili HOMA-IR ocenu iznad gornje granice normale, kao što je definisano za laboratoriju koja vrši analizu glukoze i insulina.

Izraz „dijabetes tipa 2“ je definisan kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ili u serumu veću od 125 mg/dl (6,94 mmol/L). Merenje vrednosti glukoze u krvi je standardni postupak u rutinskoj medicinskoj analizi. Ako se izvrši test tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara će biti veći od 200 mg glukoze po dL (11,1 mmol/l) plazme, 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze na prazan stomak. U testu tolerancije na glukozu 75 g glukoze se daje oralno pacijentu koji se testira nakon 10-12 sati posta i nivo šećera u krvi se beleži neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. Kod zdravog subjekta, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze biće između 60 i 110 mg po dL plazme, manje od 200 mg po dl 1 sat nakon uzimanja glukoze i manje od 140 mg po dl nakon 2 sata. Ako je nakon 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, to se smatra nenormalnom tolerancijom na glukozu.

Izraz "dijabetes melitusa tipa 2 u kasnom stadijumu" uključuje pacijente sa sekundarnim zatajenjem lekova, indikacijom za terapiju insulinom i napredovanjem do mikro- i makrovaskularnih komplikacija, na pr. dijabetičke nefropatije ili koronarne bolesti srca (CHD).

Izraz "HbA1c" odnosi se na produkt neenzimske glikacije lanca hemoglobina B. Njegovo određivanje je dobro poznato onima koji su stručni u ovoj oblasti. Za praćenje lečenja dijabetes melitusa, vrednost HbA1c je od izuzetne važnosti. Kako njegova proizvodnja u velikoj meri zavisi od nivoa šećera u krvi i životnog veka eritrocita, HbA1c u smislu "memorije šećera u krvi" odražava prosečne nivoe šećera u krvi u prethodnih 4-6 nedelja. Pacijenti sa

1

dijabetesom čija se vrednost HbA1c konstantno dobro prilagođava intenzivnom lečenju dijabetesa (tj. <6,5% ukupnog hemoglobina u uzorku), značajno su bolje zaštićeni od dijabetičke mikroangiopatije. Na primer, sam metformin postiže prosečno poboljšanje vrednosti HbA1c kod dijabetičara reda veličine od 1.0 do 1.5%. Ovo smanjenje vrednosti HbA1C nije dovoljno kod svih dijabetičara da bi se postigao željeni ciljni opseg od < 6.5% i poželjno < 6% HbA1c.

Izraz "nedovoljna kontrola glikemije" ili "neadekvatna kontrola glikemije" u obimu ovog pronalaska znači stanje u kome pacijenti pokazuju vrednosti HbA1c iznad 6.5 %, naročito iznad 7.0 %, još poželjnije iznad 7.5 %, naročito iznad 8 %.

„Metabolički sindrom“, takođe nazvan „sindrom X“ (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), takođe nazvan „dismetabolički sindrom“ je kompleksni sindrom, a kardinalna karakteristika mu je insulinska rezistencija (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). Prema ATP III/NCEP smernicama (Izvršni sažetak Trećeg izveštaja Nacionalnog edukativnog programa o holesterolu (NCEP) Ekspertski panel o otkrivanju, proceni i lečenju visokog holesterola u krvi kod odraslih (Panel za lečenje odraslih III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), dijagnoza metaboličkog sindroma se postavlja kada su prisutna tri ili više od sledećih faktora rizika:

1. Abdominalna gojaznost, definisana kao opseg struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca, I > 35 inča ili 94 cm kod žena; ili u pogledu japanske nacionalnosti ili japanskih pacijenata, definisanih kao opseg struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena;

2. Trigliceridi: 150 mg/dL

3. HDL-holesterol < 40 mg/dL kod muškaraca

4. Krvni pritisak 130/85 mm Hg (SBP 130 ili DBP 85)

5. Nivo glukoze u krvi nakon posta 100 mg/dL

Definicije NCEP su validirane (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi se takođe mogu odrediti standardnim metodama u medicinskoj analizi i opisani su na primer u Thomas L (Urednik): " Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

Prema uobičajenoj definiciji, hipertenzija se dijagnostikuje ako sistolni krvni pritisak (SBP) prelazi vrednost od 140 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak (DBP) prelazi vrednost od 90 mm Hg. Ako pacijent boluje od manifestovanog dijabetesa, trenutno se preporučuje sistolni krvni pritisak na nivou ispod 130 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak na ispod 80 mm Hg.

1

Definicije NODAT-a (dijabetesa koji je nastao nakon transplantacije) i PTMS-a (posttransplantacionog metaboličkog sindroma) blisko slede dijagnostičke kriterijume Američkog udruženja za dijabetes za dijabetes tipa 2, i Međunarodne federacije za dijabetes (IDF) i Američkog udruženja za srce/Nacionalni institut za srce, pluća i krv, za metabolički sindrom. NODAT i/ili PTMS povezani su sa povećanim rizikom od mikro- i makrovaskularnih bolesti i događaja, odbacivanjem transplantata, infekcijom i smrću. Identifikovani su brojni prediktori kao potencijalni faktori rizika koji se odnose na NODAT i/ili PTMS, uključujući višu starost kod transplantata, muški pol, indeks telesne mase pre transplantacije, dijabetes pred transplantaciju i imunosupresiju.

Izraz "gestacijski dijabetes" (dijabetes u trudnoći) označava oblik dijabetesa koji se razvija tokom trudnoće i obično prestaje odmah nakon porođaja. Gestacijski dijabetes je dijagnostikovan skrining testom koji se vrši između 24. i 28. nedelje trudnoće. To je obično jednostavan test u kome se meri nivo šećera u krvi jedan sat nakon davanja 50 g rastvora glukoze. Ako je taj nivo nakon 1 h iznad 140 mg/dl, sumnja se na gestacijski dijabetes.

Konačna potvrda može se dobiti standardnim testom tolerancije na glukozu, na primer sa 75 g glukoze.

Izraz "hiperurikemija" označava stanje visokog nivoa ukupnog urata u serumu. Američka medicinska asocijacija, normalnom vrednošću mokraćne kiseline u krvi smatra koncentracije između 3.6 mg/dl (približno 214 µmol/L) i 8.3 mg/dL (oko 494 µmol/L). Visok nivo ukupnog urata u serumu, ili hiperurikemija, često je povezana sa nekoliko bolesti. Na primer, visoki ukupni nivo urata u serumu može dovesti do tipa artritisa u zglobovima poznatog kao giht. Giht je stanje koje nastaje nakupljanjem kristala mononatrijum urata ili kristala mokraćne kiseline na zglobnoj hrskavici u zglobovima, tetivama i okolnim tkivima usled povišene koncentracije ukupnog nivoa urata u krvotoku. Nakupljanje urata ili mokraćne kiseline na tim tkivima izaziva upalnu reakciju ovih tkiva. Nivo zasićenja mokraćne kiseline u urinu može rezultirati stvaranjem kamenaca u bubregu kada se mokraćna kiselina ili urat kristališu u bubregu. Uz to, visok nivo urata u serumu često je povezan sa takozvanim metaboličkim sindromom, uključujući kardiovaskularne bolesti i hipertenziju.

Izraz "hiponatremija" označava stanje pozitivne ravnoteže vode sa ili bez deficita natrijuma, koja se prepoznaje kada natrijum u plazmi padne ispod nivoa od 135 mml/L. Hiponatremija je stanje koje se može pojaviti izolovano kod pojedinaca koji prekomerno konzumiraju vodu; međutim, češće hiponatremija predstavlja komplikaciju lekova ili drugog osnovnog zdravstvenog stanja koje dovodi do smanjenog izlučivanja vode. Hiponatremija može dovesti do intoksikacije vodom, do koje dolazi kada normalna toničnost izvanćelijske tečnosti padne

1

ispod sigurne granice, zbog zadržavanja viška vode. Intoksikacija vodom je potencijalno fatalna smetnja u funkciji mozga. Tipični simptomi intoksikacije vodom uključuju mučninu, povraćanje, glavobolju i slabost.

Izraz "SGLT2 inhibitor " u obimu ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje, naročito na glukopiranozil derivat, tj. jedinjenje koje ima glukopiranozil grupu, koje pokazuje inhibitorni efekat prema natrijum-glukoza transporteru 2 (SGLT2), naročito prema humanom SGLT2. Inhibitorni efekat prema hSGLT2 izmeren kao IC50 je pogodno ispod 1000 nM, još poželjnije ispod 100 nM, najpoželjnije ispod 50 nM. IC50 vrednosti SGLT2 inhibitora su obično iznad 0,01 nM, ili čak jednake ili iznad 0,1 nM. Inhibitorni efekat prema hSGLT2 može se odrediti metodama poznatim u literaturi, naročito kao što je opisano u prijavi WO 2005/092877 ili WO 2007/093610 (stranice 23/24), koji su ovde uključeni referencom u celosti. Izraz "SGLT2 inhibitor" takođe obuhvata sve njegove farmaceutski prihvatljive soli, njihove hidrate i solvate, uključujući odgovarajuće kristalne oblike.

Izraz "DPP IV inhibitor" u obimu ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje koje pokazuje inhibitornu aktivnost prema enzimu dipeptidil peptidaza IV. Takva inhibitorna aktivnost može da se karakteriše pomoću IC50 vrednosti. DPP IV inhibitor po mogućnosti pokazuje IC50 vrednost ispod 10000 nM, poželjno ispod 1000 nM. Određeni DPP IV inhibitori pokazuju IC50 vrednost ispod 100 nM, ili čak 50 nM. IC50 vrednosti DPP IV inhibitora su obično iznad 0,01 nM, ili čak iznad 0,1 nM. DPP IV inhibitori mogu da uključuju biološke i nebiološke, naročito nepeptidna jedinjenja. Inhibitorni efekat prema DPP IV može se odrediti metodama poznatim u literaturi, naročito kao što je opisano u prijavi WO 02/068420 ili WO 2004/018468 (strana 34), koji su ovde uključeni referencom u celosti. Izraz " DPP IV inhibitor" takođe obuhvata sve njegove farmaceutski prihvatljive soli, njihove hidrate i solvate, uključujući odgovarajuće kristalne oblike.

Izrazi „lečenje“ i „lečiti“ obuhvataju terapijski tretman pacijenata koji su već razvili navedeno stanje, naročito u manifestnom obliku. Terapeutski tretman može biti simptomatski tretman u cilju ublažavanja simptoma specifične indikacije ili kauzalnog lečenja kako bi se preokrenula ili delimično preokrenula stanja indikacije ili zaustavila ili usporila progresija bolesti. Stoga se kompozicije i postupci ovog pronalaska mogu koristiti, na primer, kao terapeutski tretman tokom određenog vremena, kao i za hroničnu terapiju.

Izrazi "profilaktičko lečenje", "preventivno lečenje" i "sprečavanje" se upotrebljavaju naizmenično i obuhvataju tretman pacijenata koji su u riziku da razviju ranije pomenuto stanje, čime se smanjuje navedeni rizik

2

Kratak opis slika

Slika 1 prikazuje odstupanja glukoze kao AUC glukoze u Zucker štakorima kod kojih su primenjeni SGLT2 inhibitor (A), DPP IV inhibitor (B), metformin (Met) i njihove kombinacije (A Met, B Met, A B, A B Met).

Detaljni opis

Aspekti prema ovoj pronalasku, posebno farmaceutske kompozicije i upotrebe, odnose se na SGLT2 inhibitor i DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu. U upotrebi prema ovom pronalasku treće antidijabetičko sredstvo se primenjuje,tj. inhibitor SGLT2 i inhibitor DPP IV se primenjuju u kombinaciji sa trećim antidijabetičkim sredstvom

SGLT2 inhibitor je benkopiranozil-supstituisani derivati benzena sa formulom (I.9)

Jedinjenja sa formulom (I.9) i metode njihove sinteze opisane su na primer u sledećim patentnim prijavama: WO 2005/092877, WO 2006/117359, WO 2006/120208.

Prema ovom pronalasku, treba razumeti da je definicija gore navedenog glukopiranozil supstituisanog derivata benzena sa formulom (I.9) takođe sadrže njegove hidrate, solvate i njihove polimorfne oblike, i njihove prolekove. Što se tiče jedinjenja (I.9) povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359. Kristalni oblik poseduje dobra svojstva rastvorljivosti koja omogućavaju dobru bioraspoloživost SGLT2 inhibitora. Pored toga, kristalni oblik je fizičko-hemijski stabilan i na taj način obezbeđuje dobru stabilnost farmaceutske kompozicije.

Aspekti prema predmetnom pronalasku, posebno farmaceutske kompozicije i upotrebe, odnose se na DPP IV inhibitor kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

DPP IV inhibitor je linagliptin, ili farmaceutski prihvatljiva so gore pomenutog DPP IV inhibitora.

Izraz "linagliptin", kako je ovde korišćen, odnosi se na linagliptin i njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući njihove hidrate i njihove solvate, i njihove kristalne forme. Kristalni oblici su opisani u WO 2007/128721. Postupci za proizvodnju linagliptina su opisani u patentnim prijavama WO 2004/018468 i WO 2006/048427 na primer. Linagliptin se razlikuje od strukturno uporedivih DPP IV inhibitora, jer kombinuje izuzetnu potentnost tj, dugotrajni efekat sa povoljnim farmakološkim svojstvima, selektivnošću receptora ili povoljnim profilom nuspojava ili donosi neočekivane terapijske prednosti ili poboljšanja ako se koristi u kombinaciji sa nekim SGLT2 inhibitorom i trećim antidijabetičkim sredstvom prema ovom pronalasku.

Treće antidijabetičko sredstvo je metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Nadalje su opisana poželjna rešenja u vezi sa trećim antidijabetičkim sredstvom.

Neki SGLT2 inhibitor i DPP IV inhibitor u kombinaciji sa biguanidin metforminom može da pruži efikasniju glikemijsku kontrolu i mogu delovati sinergistički sa biguanidom, na primer da smanji težinu što ima sveukupne korisne efekte na metabolički sindrom, što je obično povezano sa dijabetes melitusom tipa 2.

Izraz "metformin", kako je ovde korišćen, odnosi se na metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što su hidrohloridna so, fumaratna so metformina (2:1), sukcinatna so metformina (2:1), hidrobromidna so, p-hlorfenoksi acetat ili embonat, i druge poznate metforminske soli mono i dvobazne karboksilne kiseline. Poželjno je da metformin ovde korišćen je metformin hidrohloridna so.

Kombinacija sa SGLT2 inhibitorom, DPP IV inhibitorom i trećim antidijabetičkim sredstvom prema ovom pronalasku značajno poboljšava kontrolu glikemije, posebno kod pacijenata kao što je opisano u daljem tekstu, u poređenju sa monoterapijom korišćenjem bilo SGLT2 inhibitor ili DPP IV inhibitor ili trećeg antidijabetičkog sredstva pojedinačno, na primer sa monoterapijom metforminom. Nadalje kombinacija sa SGLT2 inhibitorom, DPP IV inhibitorom i trećim antidijabetičkim sredstvom prema ovom pronalasku poboljšava kontrolu glikemije, posebno kod pacijenata kao što je opisano u daljem tekstu, u poređenju sa kombinovanom terapijom korišćenjem nekog SGLT2 inhibitora i DPP IV inhibitora ili korišćenjem nekog SGLT2 inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva ili korišćenjem DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva. Poboljšana kontrola glikemije određena je kao pojačano snižavanje glukoze u krvi i povećana redukcija HbA1c. Sa monoterapijom kod pacijenta, posebno kod pacijenta, kao što je opisano u daljem tekstu, kontrola glikemije obično se ne može dalje značajno poboljšati primenom leka iznad određene najviše doze. Pored toga, dugotrajno lečenje korišćenjem najveće doze može biti nepoželjno s obzirom na potencijalne neželjene efekte. Stoga se zadovoljavajuća kontrola glikemije ne može postići kod svih bolesnika monoterapijom koristeći ili SLGT2 inhibitor ili DPP IV inhibitor ili treće antidijabetičko sredstvo pojedinačno. ýak i kod kombinovane terapije koja koristi samo dva sredstva izabrana od SGLT2 inhibitora, DPP IV inhibitori i trećeg antidijabetičkog sredstva možda neće davati potpunu kontrolu glikemije kod svih pacijenata i/ili tokom dužeg vremena. Kod takvih bolesnika može se nastaviti progresija dijabetes melitusa i može doći do komplikacija povezanih sa dijabetes melitusom, kao što su makrovaskularne komplikacije. Farmaceutska kompozicija kao i upotrebe prema ovom pronalasku omogućavaju smanjenje vrednosti HbA1c na željeni ciljni opseg, na primer <7% i poželjno <6,5%, za veći broj pacijenata i tokom dužeg vremena terapijskog lečenja u poređenju sa odgovarajućom monoterapijom ili terapijom koja koristi samo dva od kombinovanih partnera.

Pored toga, kombinacija nekog SGLT2 inhibitora, DPP IV inhibitora i trećeg terapeutskog sredstva prema ovom pronalasku omogućava smanjenje doze bilo SGLT2 inhibitora, DPP IV inhibitora ili trećeg antidijabetičkog sredstva ili čak dva ili tri aktivna sastojka. Smanjenje doze je korisno za pacijente koji bi u suprotnom potencijalno mogli da pate od nuspojava u terapiji većom dozom jednog ili više aktivnih sastojaka, posebno s obzirom na nuspojave izazvane trećim antidijabetičkim sredstvom. Zbog toga, farmaceutska kompozicija, kao i upotrebe prema ovom pronalasku, pokazuju manje nuspojava, čineći terapiju podnošljivijom i poboljšavajući usaglašavanje pacijenata sa lečenjem.

Monoterapijska upotreba DPP IV inhibitora ili kombinovana terapija upotrebom DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva prema ovom pronalasku nije nezavisno od sekretornog kapaciteta insulina kao ni od insulinske osetljivosti kod pacijenta. S druge strane, lečenje primenom SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku ne zavisi od sekretornog kapaciteta insulina ili insulinske osetljivosti kod pacijenta. Stoga, svaki pacijent nezavisno od prevladavajućih nivoa insulina ili insulinske rezistencije i/ili hiperinsulinemije može imati koristi od terapije korišćenjem kombinacije SGLT2 inhibitora sa DPP IV inhibitorom i trećim antidijabetičkim sredstvom prema ovom pronalasku. Bez obzira na prevladavajući nivo

2

insulina ili insulinsku rezistenciju ili hiperinsulinemiju, ovi pacijenti se i dalje mogu lečiti kombinacijom DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva zbog kombinovane ili naizmenične primene SGLT2 inhibitora.

DPP IV inhibitor prema ovom pronalasku može - putem povećanja aktivnog nivoa GLP-1 - da smanji lučenje glukagona kod pacijenta. Na taj način će se ograničiti proizvodnja glukoze u jetri. Nadalje, povišeni nivoi aktivnog GLP-1 koji proizvodi DPP IV inhibitor će imati blagotvorno dejstvo na regeneraciju beta ćelija i neogenezu. Sve ove karakteristike DPP IV inhibitora čine kombinaciju sa SGLT2 inhibitorom korisnom i terapeutski relevantnom.

Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente kojima je potrebno lečenje ili prevencija, to se odnosi pre svega na lečenje i prevenciju kod ljudi, ali farmaceutska kompozicija se takođe može u skladu sa tim koristiti u veterinarskoj medicini kod sisara. U smislu ovog pronalaska, odrasli pacijenti su po mogućnosti ljudi stariji od 18 godina ili stariji. Takođe u obimu ovog pronalaska, pacijenti su adolescentni ljudi, tj. ljudi uzrasta od 10 do 17 godina, poželjno starosne dobi od 13 do 17 godina. Pretpostavlja se da se kod adolescentske populacije može primetiti prilikom primene farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, vrlo dobro snižavanje HbA1c i vrlo dobro snižavanje glukoze u plazmi nakon posta. Uz to se pretpostavlja da se kod adolescentske populacije, posebno sa prekomernom težinom i/ili kod gojaznih pacijenata, može primetiti izraziti gubitak težine.

Kao što je ovde opisano, pri davanju farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, a posebno s obzirom na visoku SGLT2 inhibitornu aktivnost SGLT2 inhibitora u njoj, prekomerna glukoza u krvi se izlučuje kroz mokraću pacijenta, tako da ne dolazi do povećanja telesne težine ili čak može doći do smanjenja težine tela. Stoga je lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku veoma pogodno kod onih pacijenata kojima je potrebno takvo lečenje ili profilaksa, kojima je dijagnostikovano jedno ili više stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od prekomerne težine i gojaznosti, posebno gojaznosti klase I, gojaznosti klase II, gojaznosti klase III, visceralnune gojaznosti i abdominalnune gojaznosti. Pored toga, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je veoma pogodno za one pacijente kod kojih je povećanje težine kontraindikovano. Svaki efekat povećanja težine u terapiji, na primer usled primene trećeg antidijabetičkog sredstva, može se ublažiti ili čak izbeći.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku i posebno SGLT2 inhibitor u njoj pokazuje veoma dobru efikasnost u pogledu kontrole glikemije, posebno u pogledu smanjenja glukoze u plazmi nakon posta, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Davanjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može se postići smanjenje HbA1c jednako ili veće od poželjnih 1,0%, poželjnije jednako ili veće od 2,0%, još poželjnije jednako ili veće od 3,0%, a smanjenje je naročito u opsegu od 1,0% do 3,0%.

Nadalje, upotreba prema ovom pronalasku je povoljno primenljiva kod onih pacijenata koji pokazuju jedan, dva ili više od sledećih stanja:

(a) nivo glukoze u krvi nakon posta ili koncentracija glukoze u serumu veća od 100 mg/dL ili 110 mg/dL, posebno veća od 125 mg/dL;

(b) postprandialna glukoza u plazmi jednaka ili veća od 140 mg/dL;

(c) HbA1c vrednost jednaka ili veća od 6.5 %, posebno jednaka ili veća od 7.0 %, naročito jednaka ili veća od 7.5 %, čak još posebnije jednaka ili veća od 8.0 %.

Predmetni pronalazak takođe otkriva upotrebu farmaceutske kompozicije za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata koji imaju dijabetes tipa 2 ili koji pokazuju prve znake preddijabetesa. Prema tome, pronalazak takođe uključuje prevenciju dijabetesa. Ako se zbog toga farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku koristi za poboljšanje glikemijske kontrole čim postoji jedan od gore navedenih znakova pred-dijabetesa, početak manifestnog dijabetes melitusa tipa 2 može se odložiti ili sprečiti.

Nadalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna u lečenju pacijenata sa zavisnošću od insulina, tj. kod pacijenata koji se leče ili bi na drugi način bili tretirani ili trebaju tretman insulinom ili derivatom insulina ili supstitucijom insulina ili formulacijom koja obuhvata insulin ili njegov derivat ili njegov supstituent. Ovi pacijenti uključuju pacijente sa dijabetesom tipa 2 i pacijente sa dijabetesom tipa 1.

Prema tome, u skladu sa poželjnim rešenjem predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu za poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi nakon posta, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je potrebno kome je dijagnosticirana smanjena tolerancija na glukozu (IGT), narušen nivo glikemije natašte (IFG) sa insulinskom rezistencijom, sa metaboličkim sindromom i/ili sa tipom 2 ili dijabetes melitusom tipa 1 koja se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo kao što je definisano prethodno i u daljem tekstu daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

2

Prema drugom poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata, posebno kod odraslih pacijenata, sa dijabetes melitusom tipa 2 kao dodatak ishrani i vežbanju.

Može se utvrditi da se korišćenjem farmaceutske kompozicije prema ovoj pronalasku, može postići poboljšanje glikemijske kontrole čak i kod onih pacijenata koji imaju nedovoljnu glikemijsku kontrolu posebno i pored lečenja antidijabetičkim lekom, na primer i pored maksimalno preporučene ili tolerisane doze oralne monoterapije sa metforminom, SGLT2 inhibitorom ili DPP IV inhibitorom ili kombinacijom metformina sa SGLT2 inhibitorom ili kombinacijom metformina sa DPP IV inhibitorom, posebno sa SGLT2 inhibitorom prema ovom pronalasku, ili DPP IV inhibitorom prema ovom pronalasku. Najveća preporučena ili tolerisana doza u odnosu na metformin je na primer 2000 mg dnevno, 1500 mg dnevno (na primer u azijskim zemljama) ili 850 mg tri puta na dan ili bilo koji ekvivalent od navedenog. Maksimalna preporučena ili tolerisana doza u odnosu na SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku, posebno što se tiče jedinjenja (I.9), je na primer 100 mg ili 50 mg ili čak 25 mg ili 10 mg jednom dnevno ili bilo koji ekvivalent od toga. Maksimalna preporučena ili tolerisana doza u odnosu na linagliptin je na primer 10 mg, poželjno 5 mg jednom dnevno ili bilo koji ekvivalent toga. Maksimalna preporučena ili tolerisana doza u odnosu na sitagliptin je na primer 100 mg jednom dnevno ili bilo koji ekvivalent toga.

Prema tome, upotreba prema ovom pronalasku je povoljno primenljiva kod onih pacijenata koji pokazuju jedan, dva ili više od sledećih stanja:

(a) nedovoljna kontrola glikemije uz dijetu i vežbanje samo;

(b) nedovoljna kontrola glikemije i pored oralne monoterapije sa metforminom, posebno i pored oralne monoterapije sa maksimalno preporučenom ili tolerisanom dozom metformina;

(c) nedovoljna kontrola glikemije i pored oralne monoterapije sa trećim antidijabetičkim sredstvom, posebno i pored oralne monoterapije kod maksimalno preporučene ili tolerisane doze trećeg antidijabetičkog sredstva;

(d) nedovoljna kontrola glikemije i pored oralne monoterapije sa SGLT2 inhibitorom, posebno i pored oralne monoterapije kod maksimalno preporučene ili tolerisane doze SGLT2 inhibitora;

(e) nedovoljna kontrola glikemije i pored oralne monoterapije sa DPP IV inhibitorom, posebno i pored oralne monoterapije kod maksimalno preporučene ili tolerisane doze DPP IV inhibitora;

(f) nedovoljna kontrola glikemije i pored kombinovana terapija sa dva sredstva odabrana iz grupe SGLT2 inhibitora, DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva;

2

(g) nedovoljna kontrola glikemije i pored oralne kombinovane terapije sa SGLT2 inhibitorom i trećim antidijabetičkim sredstvom (na primer metformin), posebno i pored oralne monoterapije kod maksimalno preporučene ili tolerisane doze sa barem jednim od partnera iz kombinacije;

(h) nedovoljna kontrola glikemije i pored oralne kombinovane terapije sa DPP IV inhibitorom i trećim antidijabetičkim sredstvom (na primer metformin), posebno i pored oralne monoterapije kod maksimalno preporučene ili tolerisane doze sa barem jednim od partnera iz kombinacije.

Snižavanje nivoa glukoze u krvi davanjem SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku je nezavisno od insulina. Prema tome, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna u lečenju pacijenata kojima je dijagnostikovano da imaju jedno ili više od sledećih stanja

- insulinska rezistencija,

- hiperinsulinemija,

- pred-dijabetes,

- dijabetes melitus tipa 2, posebno sa kasnom fazom dijabetes melitusa tipa 2,

- dijabetes melitus tipa 1.

Nadalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna u lečenju pacijenata kojima je dijagnostikovano da imaju jedno ili više od sledećih stanja

(a) gojaznost (uključujući klasu I, II i/ili III gojaznosti), visceralnu gojaznost i/ili abdominalnu gojaznost,

(b) nivo triglicerida u krvi 150 mg/dL,

(c) Nivo HDL-holesterola u krvi < 40 mg/dL kod ženskih pacijenata i < 50 mg/dL kod muških pacijenata,

(d) sistolni krvni pritisak 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak 85 mm Hg,

(e) nivo glukoze u krvi nakon posta 100 mg/dL.

Pretpostavlja se da pacijenti kojima je dijagnostikovana smanjena tolerancija na glukozu (IGT), narušen nivo glikemije natašte (IFG), sa insulinskom rezistencijom i/ili sa metaboličkim sindromom pate od povećanog rizika od razvoja kardiovaskularne bolesti, kao što je na primer infarkt miokarda, koronarna bolest srca, srčana insuficijencija, tromboembolički događaji. Kontrola glikemije prema ovom pronalasku može rezultirati smanjenjem kardiovaskularnih rizika.

2

Nadalje, farmaceutska kompozicija i upotrebe prema ovom pronalasku su posebno pogodne u lečenju pacijenata nakon transplantacije organa, posebno kod onih pacijenata kojima je dijagnostikovano da imaju jedno ili više od sledećih stanja

(a) veća starost, posebno iznad 50 godina,

(b) muški pol;

(c) prekomerna težina, gojaznost (uključujući klasu I, II i/ili III gojaznosti), visceralnu gojaznost i/ili abdominalnu gojaznost,

(d) pred-transplantacijski dijabetes,

(e) imunosupresijska terapija.

Nadalje, farmaceutska kompozicija i upotrebe prema ovom pronalasku su posebno pogodne u lečenju pacijenata kojima je dijagnostikovano da imaju jedno ili više od sledećih stanja: (a) hiponatremija, posebno hronična hiponatremija;

(b) intoksikacija vodom;

(c) zadržavanje vode;

(d) koncentracija natrijuma u plazmi ispod 135 mmol/L.

Pacijent može biti sisar sa dijabetesom ili bez dijabetesa, posebno čovek.

Nadalje, farmaceutska kompozicija i upotrebe prema ovom pronalasku su posebno pogodne u lečenju pacijenata kojima je dijagnostikovano da imaju jedno ili više od sledećih stanja: (a) visoki nivo mokraćne kiseline u serumu, posebno veći od 6.0 mg/dL (357 µmol/L);

(b) anamnezu gihtnog artritisa, posebno rekurentnog gihtnog artritisa;

(c) bubrežne kamence, posebno rekurentne bubrežne kamence;

(d) velika sklonost ka stvaranju bubrežnih kamenaca.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku, posebno zbog SGLT2 inhibitora i DPP IV inhibitora u sklopu nje, pokazuje dobar sigurnosni profil. Prema tome, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je povoljno moguće kod onih pacijenata za koje je monoterapija sa još jednim antidijabetičkim lekom, kao što je na primer metformin, kontraindikovana i/ili koji su netolerantni prema takvim lekovima u terapijskim dozama. Posebno, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku mogu biti povoljno moguće kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećan rizik za jednu ili više od sledećih stanja: bubrežna insuficijencija ili bolesti, srčane bolesti, srčana insuficijencija, bolesti jetre, plućne bolesti, katabolitička stanja i/ili opasnost od laktatne acidoze, ili pacijentkinja u trudnoći ili tokom laktacije.

Nadalje, može se utvrditi da primena farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku ne rezultira nikakvim rizikom ili niskim rizikom od hipoglikemije. Prema tome, lečenje ili

2

profilakse prema ovom pronalasku je takođe povoljno moguća kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećan rizik od hipoglikemije.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna u dugoročnom lečenju ili profilaksi bolesti i/ili stanja kao što je opisano prethodno i u daljem tekstu, posebno u dugoročnoj kontroli glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.

Izraz "dugoročni", kako se ovde koristi i u prethodnom tekstu, označava lečenje ili primenu kod pacijenta u periodu dužem od 12 nedelja, poželjno duže od 25 nedelja, još poželjnije duže od jedne godine.

Prema tome, posebno poželjno rešenje predmetnog pronalaska pruža farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku u terapiji, po mogućnosti oralnoj terapiji, za poboljšanje, posebno dugoročno poboljšanje, kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, naročito kod pacijenata sa kasnim stadijumom dijabetes melitusa tipa 2, posebno kod pacijenata, kod kojih je dodatno dijagnostikovana prekomerna težina, gojaznost (uključujući klasu I, klasu II i/ili klasu III gojaznosti), visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost.

Gore navedeni efekti primećeni su i kada SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo se primenjuju u kombinaciji, na primer istovremeno u jednoj ili dve ili tri odvojene formulacije, i kada se primenjuju naizmenično, na primer uzastopce u dve ili tri odvojene formulacije.

Biće uvaženo da će količina farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koja će se primeniti pacijentu i koja je potrebna za upotrebu u lečenju ili profilalaksi prema ovom pronalasku varirati u zavisnosti od načina primene, prirode i ozbiljnosti stanja za koje se lečenje ili profilaksa zahteva, starosti, težine i stanja pacijenta, pratećih lekova i na kraju od odluke nadležnog lekara. Uopšteno, međutim, SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo prema ovom pronalasku koji se uključuju u farmaceutske kompozicije ili dozne oblike u količini dovoljnoj da njihovom primenom u kombinaciji i/ili sa naizmeničnom glikemijskom kontrolom kod pacijenta koji se leči dovode do poboljšanja.

Za lečenje hiperurikemije ili stanja povezanih sa hiperurikemijom, SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini dovoljnoj za lečenje hiperurikemije bez narušavanja pacijentove homeostaze glukoze u plazmi, posebno bez izazivanja hipoglikemije.

2

Za lečenje ili prevenciju bubrežnih kamenaca, SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini dovoljnoj za lečenje ili sprečavanje bubrežnih kamenaca bez ometanja pacijentove homeostaze glukoze u plazmi, posebno bez izazivanja hipoglikemije.

Za lečenje hiponatremije i pridruženih stanja, SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini dovoljnoj za lečenje hiponatremije ili pridruženih stanja bez narušavanja pacijentove homeostaze glukoze u plazmi, posebno bez izazivanja hipoglikemije.

Nadalje su opisani poželjni rasponi količine SGLT2 inhibitora, DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva koji se koriste u farmaceutskoj kompoziciji i upotrebljavaju prema ovom pronalasku. Ovi rasponi se odnose na količine koje treba davati dnevno u odnosu na odraslog pacijenta, posebno na čoveka, na primer od oko 70 kg telesne težine, i mogu se u skladu sa tim prilagoditi s obzirom na administraciju 2, 3, 4 ili više puta dnevno i u odnosu na druge načine primene i s obzirom na starost pacijenta. Rasponi doze i količine izračunavaju se za pojedinačnu aktivnu jedinicu. Povoljno je da kombinovana terapija prema ovom pronalasku koristi niže doze pojedinačnog SGLT2 inhibitora, pojedinačnog DPP IV inhibitora i/ili pojedinačnog trećeg antidijabetičkog sredstva u odnosu na onu koja se koristi u monoterapiji ili se koristi u konvencionalnim terapeuticima, čime se izbegava moguća toksičnost i nastali štetni neželjeni efekti kada se ta sredstva koriste kao monoterapije.

U okviru ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija se poželjno daje oralno. Mogući su i drugi oblici davanja koji su opisani u daljem tekstu. Poželjno, jedan ili više doznih oblika koji sadrže SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor i/ili treće antidijabetičko sredstvo je oralni ili su obično dobro poznati.

Uopšteno, količina SGLT2 inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji i upotrebama prema ovom pronalasku je poželjno u opsegu od 1/5 do 1/1 od količine koja se obično preporučuje za monoterapiju upotrebom pomenutog SGLT2 inhibitora.

Poželjni raspon doziranja SGLT2 inhibitora je u opsegu od 0.5 mg do 200 mg, čak i poželjnije od 1 do 100 mg, najpoželjnije od 1 do 50 mg dnevno. Oralna primena je poželjna. Prema tome, farmaceutska kompozicija može sadržati gore navedene količine, posebno od 1 do 50 mg ili 1 do 25 mg. Posebno snažna doziranja (na primer. po tableti ili kapsuli) su na primer 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 ili 50 mg jedinjenja sa formulom (I.9). Primena aktivnog sastojka može se pojaviti do tri puta dnevno, poželjno jedan do dva puta dnevno.

Uopšteno, količina DPP IV inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji i upotrebe prema ovom pronalasku je poželjno u opsegu od 1/5 do 1/1 od količine koja se obično preporučuje za monoterapiju upotrebom pomenutog DPP IV inhibitora.

Poželjni raspon doziranja linagliptina je u opsegu od 0.5 mg do 10 mg, čak i poželjnije od 2.5 do 10 mg, najpoželjnije od 1 do 5 mg dnevno. Poželjni raspon količina u farmaceutskoj kompoziciji je 0.5 do 10 mg, posebno 1 do 5 mg. Primeri posebno snažnih doziranja su 1, 2.5, 5 ili 10 mg. Primena aktivnog sastojka može se pojaviti do tri puta dnevno, poželjno jedan do dva puta dnevno. Prikladne formulacije za linagliptin mogu biti one formulacije koje su opisane u prijavi WO 2007/128724, čije je otkriće ovde inkorporirano u celosti.

Uopšteno, količina trećeg antidijabetičkog sredstva u farmaceutskoj kompoziciji i upotrebe prema ovom pronalasku je poželjno u opsegu od 1/5 do 1/1 od količine koja se obično preporučuje za monoterapiju upotrebom pomenutog antidijabetičkog sredstva. Korišćenjem manjih doza pojedinačnog trećeg antidijabetičkog sredstva u poređenju sa monoterapijom može se izbeći ili umanjiti moguća toksičnost i štetni neželjeni efekti koji nastaju kada se ta sredstva koriste kao monoterapije.

Poželjni raspon doziranja metformina kada se daje oralno je 250 do 3000 mg, posebno 500 do 2000 mg dnevno. Poželjni raspon količina u farmaceutskoj kompoziciji je 250 do 1000, posebno 500 do 1000 mg ili 250 do 850 mg redom. Primeri su 500, 750, 850 ili 1000 mg. Poželjna primena navedenih količina je jednom, dvaput ili tri puta dnevno. Na primer količina od 500, 750 i 850 mg poželjno zahteva doziranje jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno i količinu od 1000 mg poželjno zahteva doziranje jednom dnevno ili dva puta dnevno. Određene formulacije sa kontrolisanim ili sa produženim oslobađanjem omogućavaju doziranje jednom dnevno. Metformin se može davati na primer u obliku koji se prodaje pod zaštitnim znakovima GLUCOPHAGE<TM>, GLUCOPHAGE-D<TM>ili GLUCOPHAGE-XR<TM>.

Količina SGLT2 inhibitora, DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva u farmaceutskoj kompoziciji i u upotrebama prema ovom pronalasku su u skladu sa odgovarajućim rasponima doziranja kao što je prethodno navedeno. Na primer, poželjni rasponi doza u farmaceutskoj kompoziciji i u upotrebama prema ovom pronalasku su u količinama od 1 do 50 mg (posebno 1 do 25 mg) SGLT2 inhibitora u skladu sa formulom (I.9), u količinama od 0.5 do 10 mg (posebno 1 do 5 mg) linagliptina i u količinama od 250 do 1000 mg (posebno 250 do 850 mg) metformina. Oralna primena jednom ili dva puta dnevno je poželjna.

1

U upotrebama prema ovom pronalasku SGLT2 inhibitor i DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo su primenjeni u kombinaciji ili naizmenično. Izraz "primena u kombinaciji" znači da su aktivni sastojci u isto vreme primenjeni, tj. istovremeno, ili u suštini istovremeno. Izraz "naizmenično davanje" znači da su u početku jedan ili dva aktivna sastojka primenjivana i nakon određenog vremenskog perioda, druga dva ili jedan aktivni sastojak su primenjeni, to jest najmanje dva od tri aktivna sastojka su primenjivana uzastopno. Period vremena može biti u rasponu od 30 min do 12 sati. Primena koja je u kombinaciji ili naizmenično može biti jednom, dva puta, tri puta ili četiri puta dnevno, poželjno jednom ili dva puta dnevno.

Što se tiče primene SGLT2 inhibitora i DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva, sva tri aktivna sastojka mogu biti prisutna u jednom doznom obliku, na primer u jednoj tableti ili kapsuli, ili jedan ili dva aktivna sastojka mogu biti prisutna u odvojenom doznom obliku, na primer u dva različita ili identična dozna oblika.

S obzirom na njihovu naizmeničnu primenu, jedan ili dva aktivna sastojka nalaze se u zasebnom doznom obliku, na primer u dva različita ili identična dozna oblika.

Prema tome, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može biti prisutna kao pojedinačni dozni oblici koji obuhvataju SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo. Alternativno farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može biti prisutna kao dva odvojena dozna oblika pri čemu jedan dozni oblik sadrži SGLT2 inhibitor i drugi dozni oblik sadrži DPP IV inhibitor plus treće antidijabetičko sredstvo ili jedan dozni oblik sadrži SGLT2 inhibitor plus treće antidijabetičko sredstvo i drugi dozni oblik sadrži DPP IV inhibitor. Alternativno farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može biti prisutna kao tri odvojena dozna oblika pri čemu jedan dozni oblik sadrži SGLT2 inhibitor i drugi dozni oblik sadrži DPP IV inhibitor i treći dozni oblik sadrži treće antidijabetičko sredstvo.

Prema tome, prema jednom rešenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor i DPP IV inhibitor nalaze u jedinstvenom doznom obliku, a treće antidijabetičko sredstvo je prisutno u zasebnom doznom obliku.

Prema drugom rešenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo nalaze u jednom doznom obliku, a DPP IV inhibitor je prisutan u zasebnom doznom obliku.

2

Prema još jednom rešenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku se karakteriše time da se DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo nalaze u jednom doznom obliku, a SGLT2 inhibitor je prisutan u zasebnom doznom obliku.

Prema još jednom rešenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo nalaze u jednom doznom obliku.

Prema još jednom rešenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku se karakteriše time da se SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo se svi nalaze u zasebnom doznom obliku.

Može se pojaviti slučaj u kojem jedan aktivni sastojak treba davati češće, na primer dva puta dnevno, u odnosu na ostale aktivne sastojke, za koje je na primer potrebno davanje jednom dnevno. Stoga izraz "primena u kombinaciji ili naizmenično" takođe uključuje shemu primene u kojoj su najpre svi aktivni sastojci primenjivani u kombinaciji ili naizmenično i posle nekog vremena samo jedan aktivni sastojak se ponovo primenjuje ili obrnuto.

Prema tome, predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje su prisutne u odvojenim doznim oblicima pri čemu jedan dozni oblik sadrži SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo i drugi dozni oblik sadrži samo treće antidijabetičko sredstvo.

Farmaceutska kompozicija koja je prisutna kao poseban ili višestruki oblik doziranja, poželjno kao komplet delova, koristan je u kombinovanoj terapiji da fleksibilno odgovara individualnim terapijskim potrebama pacijenta.

Prema prvom rešenju, poželjan komplet delova sadrži

(a) prvi odeljak koji sadrži dozni oblik koji obuhvata SGLT2 inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, i

(b) drugi odeljak koji sadrži dozni oblik koji obuhvata DPP IV inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, i

(b) drugi odeljak koji sadrži dozni oblik koji obuhvata treće antidijabetičko sredstvo i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

Prema drugom rešenju, poželjan komplet delova sadrži

(a) prvi odeljak koji sadrži dozni oblik koji obuhvata SGLT2 inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, i

(b) drugi odeljak koji sadrži dozni oblik koji obuhvata DPP IV inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

Prema trećem rešenju, poželjan komplet delova sadrži

(a) prvi odeljak koji sadrži dozni oblik koji obuhvata SGLT2 inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, i

(b) drugi odeljak koji sadrži dozni oblik koji obuhvata DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

Prema četvtom rešenju, poželjan komplet delova sadrži

(a) prvi odeljak koji sadrži dozni oblik koji obuhvata SGLT2 inhibitor i DPP IV inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, i

(b) drugi odeljak koji sadrži dozni oblik koji obuhvata treće antidijabetičko sredstvo i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

Sledeći aspekt predmetnog pronalaska je proizvodnja koja obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja je prisutna kao zasebni dozni oblici prema ovom pronalasku i uložak za etiketu ili pakovanje koji sadrži insertovana uputstva da se posebni oblici doziranja moraju davati u kombinaciji ili naizmenično.

Prema prvom rešenju, proizvodnja sadrži (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku i (b) uložak za etiketu ili pakovanje koji sadrži uputstva da se lek može ili treba da se primenjuje, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa lekom koji sadrži DPP IV inhibitor prema predmetnom pronalasku i sa lekom koji sadrži treće antidijabetičko sredstvo prema ovom pronalasku ili sa lekom koji sadrži i DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo prema predmetnom pronalasku.

Prema drugom rešenju, proizvodnja sadrži (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži DPP IV inhibitor prema predmetnom pronalasku i (b) uložak za etiketu ili pakovanje koji sadrži uputstva da se lek može ili treba da se primenjuje, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa lekom koji sadrži SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku i sa lekom koji sadrži treće antidijabetičko sredstvo prema predmetnom pronalasku ili sa lekom koji sadrži i SGLT2 inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo prema predmetnom pronalasku.

4

Prema trećem rešenju, proizvodnja sadrži (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo prema predmetnom pronalasku i (b) uložak za etiketu ili pakovanje koji sadrži uputstva da se lek može ili treba da se primenjuje, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa lekom koji sadrži SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku.

Prema četvrtom rešenju, proizvodnja sadrži (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo prema predmetnom pronalasku i (b) uložak za etiketu ili pakovanje koji sadrži uputstva da se lek može ili treba da se primenjuje, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa lekom koji sadrži DPP IV inhibitor prema predmetnom pronalasku.

Željene doze farmaceutskih kompozicija prema ovoj pronalasku mogu se prikladno podneti u primeni jednom dnevno ili u podeljenoj dozi u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri ili više doza dnevno.

Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za oralnu, rektalnu, nazalnu, topičku (uključujući bukalnu i sublingvalnu), transdermalnu, vaginalnu ili parenteralnu (uključujući intramuskularnu, subkutanu i intravensku) primenu u tečnom ili čvrstom obliku ili u obliku pogodnom za primenu inhalacijom ili insuflacijom. Oralna administracija je poželjna.

Formulacije mogu, gde je to prikladno, biti prikladno predstavljene u diskretnim doznim jedinicama, a mogu biti pripremljene bilo kojim postupkom dobro poznatim u farmaceutskoj struci. Svi postupci uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, poput tečnih nosača ili fino podeljenih čvrstih nosača ili oba, i zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju.

Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u obliku tableta, granula, finih granula, praha, kapsula, kapleta, mekih kapsula, pilula, oralnih rastvora, sirupa, suvih sirupa, tableta za žvakanje, pastila, šumećih tableta, kapi, suspenzija, tableta koje se brzo rastvaraju, oralnih tableta sa brzim raspršivanjem itd.

Farmaceutska kompozicija i dozni oblici poželjno sadrže jedan ili više od farmaceutski prihvatljivih nosača. Poželjni nosači moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i da nisu štetni za njenog primaoca. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača poznati su onima koji poznaju ovo područje.

Farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu mogu se prikladno predstaviti kao diskretne jedinice kao što su kapsule, uključujući meke želatinske kapsule, kesice ili tablete, a svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor, suspenzija ili kao emulzija, na primer kao sirupi, eliksiri ili samo-emulgirajući sistemi za isporuku (SEDDS). Aktivni sastojci se takođe mogu predstaviti u obliku bolusa, elementa ili paste. Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu da sadrže uobičajene ekscipijente, kao što su vezivna sredstva, punila, maziva, sredstva za dezintegraciju ili sredstva za vlaženje.

Tablete mogu biti obložene prema postupcima dobro poznatim u stanju tehnike. Oralni tečni preparati mogu biti u obliku na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili se mogu koristiti kao suvi proizvod za mešanje sa vodom ili drugim pogodnim sredstvom pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da sadrže uobičajene aditive kao što su suspendujuća sredstva, emulgatori, nevodeni nosači (koji mogu da sadrže jestiva ulja) ili konzervansi.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može se takođe formulisati za parenteralnu primenu (na pr. ubrizgavanjem, primenom bolusne injekcije ili kontinuiranom infuzijom) i može biti predstavljena u obliku jedinične doze u ampulama, prethodno napunjenih špriceva, infuzije malih zapremina ili u višedoznim posudama sa dodatkom konzervansa. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori, ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, mogu da sadrže formulaciona sredstva kao što su suspendujućaa, stabilizirajuća i/ili sredstva za raspršivanje. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti u obliku praha, dobijeni aseptičnom izolacijom sterilne čvrste supstance ili liofilizacijom iz rastvora, za konstruisanje sa pogodnim nosačem, na pr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.

Farmaceutske kompozicije pogodne za rektalnu primenu u kojoj je nosač čvrsta supstanca je najpoželjnije predstavljena kao supozitorije sa jediničnom dozom. Pogodni nosači uključuju kakao maslac i druge materijale koji se uobičajeno koriste u tehnici, i čepići mogu pogodno da se formiraju mešavinom aktivnog(ih) jedinjenja sa omekšanim ili rastopljenim nosačem(nosačima) praćeni hlađenjem i oblikovanjem u kalupe.

Farmaceutske kompozicije i upotrebe prema ovom pronalasku pokazuju povoljnije efekte u lečenju i prevenciji onih bolesti i stanja kao što je prethodno opisano u poređenju sa farmaceutskim kompozicijama i upotrebama koje sadrže samo jedan ili dva od tri aktivna sastojka. Povoljniji efekti mogu se videti na primer u pogledu efikasnosti, jačine doziranja, Xčestalosti doziranja, farmakodinamičkih svojstava, farmakokinetičkih svojstava, manje štetnih efekata, pogodnosti, usaglašenosti itd.

Postupci za proizvodnju SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku i njihovih prolekova poznati su onima koji poznaju ovo područje. Povoljnije, jedinjenje prema ovom pronalasku može se dobiti primenom sintetskih postupaka kako je opisano u literaturi, uključujući patentne prijave kao što je prethodno navedeno. Poželjni postupci proizvodnje su opisani u WO 2006/120208. Što se tiče jedinjenja (I.9), povoljna kristalna forma opisana je u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359 koja je ovde inkorporirana u celosti.

Što se tiče linagliptina, stručne osobe su upoznate sa postupcima sinteze i kako je opisano u literaturi, posebno kako je opisano u WO 2002/068420, WO 2004/018468 ili WO 2006/048427, čija su otkrića ovde inkorporirana. Polimorfne modifikacije kristala i formulacije DPP IV inhibitora otkrivene su u WO 2007/128721 i WO 2007/128724, redom, čija su otkrića ovde inkorporirana u celosti.

Aktivni sastojci, posebno DPP IV inhibitor i/ili treće antidijabetičko sredstvo, mogu biti prisutni u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, bez ograničavanja na njih, soli neorganske kiseline poput hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline i fosforne kiseline; soli organske karboksilne kiseline poput oksalne kiseline, sirćetne kiseline, limunske kiseline, jabučne kiseline, benzojeve kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, jantarne kiseline i glutaminske kiseline i soli organske sulfonske kiseline poput metansulfonske kiseline i p-toluensulfonske kiseline. Soli se mogu formirati kombinovanjem jedinjenja i kiseline u odgovarajućem odnosu i količini u rastvaraču i dekompozitoru. Takođe se mogu dobiti katjonskom ili anjonskom razmenom iz drugih soli.

Aktivni sastojci ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti prisutni u obliku solvata kao što su hidratni ili alkoholni addukt.

Bilo koja od gore pomenutih kombinacija i upotreba u okviru pronalaska mogu biti testirani na modelima sa životinjama koji su poznati u oblasti. U daljem tekstu su opisani in vivo eksperimenti koji su pogodni za procenu farmakološki relevantnih svojstava farmaceutskih kompozicija i upotreba prema ovom pronalasku:

Farmaceutske kompozicije i upotrebe prema ovom pronalasku mogu se testirati na genetski hiperinsulinemičkim ili dijabetičkim životinjama kao što su db/db miševi, ob/ob miševi, Zucker Fatty (fa/fa) pacovi ili Zucker Diabetic Fatty (ZDF) pacovi. Pored toga, mogu se testirati na životinjama sa eksperimentalno izazvanim dijabetesom kao što su pacovi HanVistar ili Sprague Dawley, prethodno tretirani streptozotocinom.

8činak na kontrolu glikemije koji pokazuje kombinacija prema ovoj pronalasku može se testirati nakon pojedinačnog doziranja SGLT2 inhibitora i DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva pojedinačno i u kombinaciji u oralnom ispitivanju tolerancije glukoze na životinjskim modelima opisanim gore. Vremenski tok glukoze u krvi se prati nakon oralnog izlaganja glukozi kod životinja koje su gladovale preko noći. Kombinacije prema ovom pronalasku značajno poboljšavaju ekskurziju glukoze u poređenju sa svakom monoterapijom ili dualnom kombinacijom terapije korišćenjem kombinacije samo dva od tri aktivna sastojka, što je izmereno smanjenjem vršnih koncentracija glukoze ili smanjenjem AUC glukoze. Pored toga, nakon višestrukog doziranja SGLT2 inhibitora i DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva, pojedinačno i u kombinaciji, u ranije ovde opisanim životinjskim modelima, učinak na kontrolu glikemije može se odrediti merenjem vrednosti HbA1c u krvi. Kombinacije prema ovoj pronalasku značajno smanjuju HbA1c u poređenju sa svakom monoterapijom ili u poređenju sa dualnom kombinovanom terapijom, tj. korišćenjem kombinacije samo dva od tri aktivna sastojka, na primer koji koristi SGLT2 inhibitor plus treće antidijabetičko sredstvo ili DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo .

Moguće smanjenje doze jednog ili više SGLT2 inhibitora, DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva može se testirati dejstvom na kontrolu glikemije nižih doza kombinacija i monoterapije ili dualnih kombinovanih terapija na gore opisanim životinjskim modelima. Kombinacije prema ovoj pronalasku u nižim dozama značajno poboljšavaju kontrolu glikemije u poređenju sa placebo tretmanom dok monoterapije ili dualne kombinacije terapije u nižim dozama nemaju taj efekat.

Poboljšana nezavisnost od insulina uz pomoć lečenja prema ovom pronalasku može se pokazati nakon pojedinačnog doziranja u oralnim testovima tolerancije na glukozu na životinjskim modelima koji su prethodno ovde opisani. Vremenski tok insulina u plazmi se prati nakon izlaganja glukozi kod životinja koje su gladovale preko noći. SGLT2 inhibitor u kombinaciji sa DPP IV inhibitorom i trećim antidijabetičkim sredstvom će pokazati niže vršne koncentracije insulina ili AUC insulina pri nižoj ekskurziji glukoze u krvi nego sam DPP IV inhibitor.

Povećanje aktivnih nivoa GLP-1 uz pomoć tretmana prema ovom pronalasku nakon pojedinačnog ili višestrukog doziranja može se odrediti merenjem tih nivoa u plazmi na životinjskim modelima koji su prethodno ovde opisani bilo u stanju gladovanja ili postprandijalnom stanju. Isto tako, smanjenje nivoa glukagona u plazmi može se meriti pod istim uslovima. SGLT2 inhibitor u kombinaciji sa DPP IV inhibitorom i trećim antidijabetičkim sredstvom će pokazati veće aktivne koncentracije GLP-1 i niže koncentracije glukagona u odnosu na sam SGLT2 inhibitor.

Superiorni efekat kombinacije sa SGLT2 inhibitorom, DPP IV inhibitorom i trećim antidijabetičkim sredstvom prema ovom pronalasku na regeneraciju beta ćelija i neogenezu, može se utvrditi nakon višestrukog doziranja na životinjskim modelima koji su prethodno ovde opisani, merenjem povećanja udela insulina pankreasa, ili merenjem povećanja mase beta ćelija morfometrijskom analizom nakon imunhistohemijskog bojenja sekcija pankreasa, ili merenjem povećane sekrecije insulina stimulisanog glukozom u izolovanim ostrvcima pankreasa.

Farmakološki Primeri

Sledeći primeri pokazuju blagotvoran uticaj na kontrolu glikemije uz pomoć kombinacije prema ovoj pronalasku.

Primer 1:

Prema prvom primeru, oralni test tolerancije na glukozu je izveden na muškim Zucker pacovima koji su gladovali preko noći (Crl:ZUC(Orl)Lepr<fa>) ili Zucker Diabetic Fatty (ZDF) pacovima (ZDF/Crl-Lepr<fa>/Crl). Uzorak krvi pre doziranja se dobija krvarenjem iz repa.

Glukoza u krvi se meri glukometrom, i životinje su nasumično birane za testiranja glukoze u krvi (n = 5/grupi). Nakon toga, grupe su dobile jedno oralno davanje svakog od nosača pojedinačno (0.5% vodeni rastvor hidroksietilceluloze koji sadrži 0.015% Polisorbata 80) ili nosača koji sadrže bilo SGLT2 inhibitor ili DPP IV inhibitor ili treće antidijabetičko sredstvo ili kombinacije sa SGLT2 inhibitorom plus DPP IV inhibitor plus treće antidijabetičko sredstvo. Alternativno, test se takođe može izvesti nakon multiple primene odgovarajućih lekova kako bi se uzeli u obzir antidijabetički efekti koji treba na duže da postanu očigledni kao u slučaju tiazolidindiona. Životinje primaju oralno opterećenje glukozom (2 g/kg) 30 min nakon primene jedinjenja. Glukoza u krvi se meri u krvi iz repa 30 min, 60 min, 90 min, i 120 min nakon izaganja glukozi. Ekskurzija glukoze se kvantifikuje izračunavanjem AUC glukoze. Podaci su predstavljeni kao srednje vrednosti ± SEM. Dvostrani neuparni Studentov t-test koristi se za statističko poređenje kontrolne grupe i aktivnih grupa. Statistička poređenja su izvršena uz pomoć Studentovog t testa.

Sledeći specifični primer pokazuje superiorni efekat na kontrolu glikemije uz pomoć kombinacije sa SGLT2 inhibitorom (I.9) sa DPP IV inhibitorom linagliptinom i sa metforminom kao trećim antidijabetičkim sredstvom u poređenju sa odgovarajućim monoterapijama i dvostrukim kombinacijama. Sve eksperimentalne protokole koji se tiču upotrebe laboratorijskih životinja pregledao je savezni Etički odbor i odobrene su od strane vladinih autoriteta. Oralni test tolerancije na glukozu izvršen je nakon pojedinačnog oralnog doziranja na muškim Zucker pacovima koji su gladovali preko noći kako je gore opisano. Kontrolne životinje primale su samo nosač. Jedinjenje A je derivat benzena koji je supstituisan glukopiranozilom (I.9) u dozi od 0,5 mg/kg telesne težine. Jedinjenje B je linagliptin u dozi od 0,5 mg/kg telesne težine. Met je metformin u dozi od 50 mg/kg telesne težine. U kombinacijama, jedinjenja su primenjena zajedno u istim dozama kao u odgovarajućim monoterapijama. Rezultat je prikazan na Slici 1.

P vrednosti za poređenje nasuprot kontroli označene su simbolima iznad stubića. P vrednosti za poređenje trostruke kombinacije derivata benzena supstituisanog glukopiranozilom, linagliptina i metformina sa odgovarajućim dvostrukim kombinacijama i monoterapijom su navedene ispod slike (#, p < 0.1; *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001). Vrednost p ispod 0,05 smatra se statistički značajnom, a za vrednost p između 0,1 i 0,05 se smatra da pokazuje trend. Kompletni set p vrednosti za poređenje svih grupa dat je u sledećoj tabeli 3.

Nijedno od jedinjenja koja su ovde korišćena kao montoterapija u maloj dozi nije uticala na toleranciju na glukozu. Iznenađujuće, otkriveno je da je trostruka kombinacija derivata benzena supstituiranog glukopiranozilom plus linagliptin plus metformin značajno smanjila ekskurziju glukoze za 16% u odnosu na kontrolu, tako da je ovo smanjenje ukupne AUC glukoze takođe bilo statistički značajno ne samo u poređenju sa svakom od monoterapija već i u poređenju sa svakom od dvostrukih kombinacija.

Primer 2:

Prema drugom primeru, oralni test tolerancije na glukozu je izveden na muškim pacovima Sprague Dawley koji su gladovali preko noći (Crl:CD(SD)) sa telesnom težinom od oko 200 g. Uzorak krvi pre doziranja se dobija krvarenjem iz repa. Glukoza u krvi se meri glukometrom, i životinje su nasumično birane za testiranja glukoze u krvi (n = 5 / group).

4

Nakon toga, grupe su dobile jedno oralno davanje svakog od nosača pojedinačno (0.5% vodeni rastvor hidroksietilceluloze koji sadrži 0.015% Polisorbata 80) ili nosača koji sadrže bilo SGLT2 inhibitor ili DPP IV inhibitor ili treće antidijabetičko sredstvo ili kombinacije sa SGLT2 inhibitorom plus DPP IV inhibitor plus treće antidijabetičko sredstvo. Alternativno grupe su dobile jedno oralno davanje svakog od nosača pojedinačno ili nosače koji sadrže bilo SGLT2 inhibitor ili DPP IV inhibitor plus treće antidijabetičko sredstvo ili treće antidijabetičko sredstvo ili kombinaciju sa SGLT2 inhibitorom plus DPP IV inhibitor plus treće antidijabetičko sredstvo. Alternativno, test se takođe može izvesti nakon multiple primene odgovarajućih lekova kako bi se uzeli u obzir antidijabetički efekti koji treba na duže da postanu očigledni kao u slučaju tiazolidindiona. Životinje primaju oralno opterećenje glukozom (2 g/kg) 30 min nakon primene jedinjenja. Glukoza u krvi se meri u krvi iz repa 30 min, 60 min, 90 min, i 120 min nakon izlaganja glukozi. Ekskurzija glukoze se kvantifikuje izračunavanjem AUC glukoze. Podaci su predstavljeni kao srednje vrednosti ± S.E.M.

Statistička poređenja su izvršena uz pomoć Studentovog t testa.

Primer 3: Lečenje pred-dijabetesa

Efikasnosti farmaceutske kompozicije prema pronalasku u lečenju pred-dijabetesa koje karakteriše patološka glukoza nakon posta i/ili smanjena tolerancija na glukozu mogu se testirati korišćenjem kliničkih studija. U studijama tokom kraćeg perioda (na pr.2-4 nedelje) uspeh lečenja se ispituje određivanjem vrednosti glukoze nakon posta i/ili vrednosti glukoze nakon obroka ili nakon testa opterećenja (oralni test tolerancije na glukozu ili test tolerancije na hranu nakon definisanog obroka) nakon završetka perioda terapije za ispitivanje i poređenjem dobijenih vrednsoti sa vrednostima pre početka ispitivanja i/ili sa vrednostima placebo grupe. Pored toga, vrednost fruktozamina može se odrediti pre i nakon terapije u poređenju sa početnom i/ili placebo vrednošću. Značajan pad nivoa glukoze u grupama nakon ili bez gladovanja pokazuje efikasnost lečenja. U studijama u dužem periodu (12 ili više nedelja) uspeh lečenja se testira određivanjem vrednosti HbA1c, u poređenju sa početnom vrednostima i/ili sa vrednostima iz placebo grupe. Značajna promena vrednosti HbA1c u poređenju sa početnom vrednosti i/ili placebo vrednostima pokazuje efikasnost kombinacije prema pronalasku za lečenje pred-dijabetesa.

Primer 4: Prevencija manifestnog dijabetesa tipa 2

Lečenje pacijenata sa patološkom glukozom nakon posta i/ili smanjenom tolerancijom na glukozu (pred-dijabetes) takođe teži rešenju cilja sprečavanja prelaska na manifestni dijabetes tipa 2. Efektivnost lečenja može se ispitati u uporednoj kliničkoj studiji u kojoj se pacijenti sa pred-dijabetesom tretiraju tokom dužeg perioda (na pr.1-5 godina) bilo farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku ili sa placebom ili terapijom bez lekova ili drugim lekovima. Tokom i na kraju terapije, određivanjem glukoze nakon posta i/ili testom opterećenja (na pr. oGTT), vrši se provera kako bi se utvrdilo koliko pacijenata ispoljava manifestni dijabetes tipa 2, tj. nivo glukoze nakon posta > 125 mg/dl i/ili 2h vrednost prema oGTT od > 199 mg/dl. Značajno smanjenje broja pacijenata koji pokazuju manifestni dijabetes tipa 2 kada su lečeni kombinacijom prema ovom pronalasku u poređenju sa nekim od drugih oblika lečenja, pokazuje efektivnost u sprečavanju prelaska sa pred-dijabetesa na manifestni dijabetes.

Primer 5: Lečenje dijabetesa tipa 2

Lečenje pacijenata sa dijabetesom tipa 2 farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku, pored toga što stvara akutno poboljšanje metaboličke situacije glukoze, sprečava pogoršanje metaboličke situacije u dugoročnom lečenju. Ovo se može primetiti ako se pacijenti leče tokom dužeg perioda, na pr.3 meseca do 1 godine ili čak 1 do 6 godina, sa farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku I u poređenju sa pacijentima koji se leče drugim antidijabetičkim lekovima. Postoje dokazi o terapeutskom uspehu u poređenju sa pacijenatima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima ako nema ili se primeti samo neznatno povećanje vrednosti glukoze nakon posta i/ili HbA1c. Dalji dokazi o terapijskom uspehu dobijaju se ako značajno manji procenat pacijenata lečenih farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku, u poređenju sa pacijentima koji su tretirani drugim medikamentima, podleže pogoršanju metaboličkog položaja glukoze (na pr. porast HbA1c vrednosti do > 6,5% ili > 7%) do tačke u kojoj je indikovano dodatno lečenje oralnim antidijabetičkim lekom ili sa insulinom ili sa analogom insulina.

Primer 6: Lečenje insulinske rezistencije

U kliničkim studijama koje traju različito vreme (na pr. od 2 nedelje do 12 meseci) uspeh lečenja proverava se korišćenjem hiperinsulinemijske euglikemijske studije stezanja glukoze u krvi. Značajan porast brzine infuzije glukoze na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom kojoj je data drugačija terapija, dokazuje efektivnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku u lečenju insulinske rezistencije.

Primer 7: Lečenje hiperglikemije

U kliničkim studijama koje traju različito vreme (na pr.1 dan do 24 meseca) uspeh lečenja kod pacijenata sa hiperglikemijom proverava se određivanjem glukoze bez ili sa postom (na pr. nakon obroka ili test opterećenja sa oGTT ili sa definisanim obrokom). Značajan pad ovih vrednosti glukoze tokom ili na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom koja je primila različitu terapiju, dokazuje efektivnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku u lečenju hiperglikemije.

Primer 8: Prevencija mikro- ili makrovaskularnih komplikacija

Lečenje dijabetesa tipa 2 ili pred-dijabetesa sa farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku sprečava ili smanjuje ili smanjuje rizik od razvoja mikrovaskularnih komplikacija (na pr. dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička nefropatija, dijabetičko stopalo, dijabetični čir) ili makrovaskularne komplikacije (na pr. infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, periferna arterijska okluzivna bolest, kardiomiopatija, zatajenje srca, poremećaji srčanog ritma, vaskularna restenoza). Dijabetes tipa 2 ili pacijenti sa pred-dijabetesom leče se dugoročno, na pr.1-6 godina, sa farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku ili kombinacijom aktivnih sastojaka prema pronalasku i upoređuju se sa pacijentima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima ili placebom. Dokazi o terapijskom uspehu u poređenju sa pacijenatima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima ili placebom mogu se naći u slučaju manjeg broja pojedinačnih ili višestrukih komplikacija. U slučaju makrovaskularnih događaja, dijabetičkog stopala i/ili dijabetičkog čira, brojevi se dobijaju anamnezom i različitim metodama ispitivanja. U slučaju dijabetičke retinopatije uspeh lečenja određuje se kompjuterski kontrolisanim osvetljavanjem i procenom pozadine oka ili drugim oftalmološkim metodama. U slučaju dijabetičke neuropatije, pored anamneze i kliničkog pregleda, brzina provodljivosti nerva može se meriti korišćenjem kalibrisane zvučne viljuške, na primer. U vezi sa dijabetičkom nefropatijom sledeći parametri mogu biti istraženi pre početka, tokom i na kraju studije: izlučivanje albumina, klirens kreatinina, vrednosti kreatinina u serumu, vreme potrebno da se udvostruče vrednosti kreatinina u serumu, vreme potrebno dok dijaliza ne postane neophodna.

Primer 9: Lečenje Metaboličkog Sindroma

Efikasnost farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može se testirati u kliničkim studijama sa različitim vremenima izvođenja (na pr. od 12 nedelja do 6 godina) određivanjem glukoze u testovima sa ili bez posta (na pr. nakon obroka ili testom opterećenja sa oGTT ili definisanim obrokom ) ili HbA1c vrednosti. Značajan pad ovih vrednosti glukoze ili HbA1c vrednosti tokom ili na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili sa grupom koja je primila drugačiju terapiju, dokazuje se efikasnost aktivnog sastojka ili kombinacije aktivnih sastojaka u lečenju metaboličkog sindroma. Primeri ovog su smanjenje sistolnog i/ili dijastolnog krvnog pritiska, smanjenje triglicerida u plazmi, smanjenje ukupnog ili LDL holesterola, porast HDL holesterola ili smanjenje težine, bilo u

4

poređenju sa početnom vrednošću na početku studije ili u poređenju sa grupom pacijenata lečenih placebom ili drugom terapijom.

Primer 10a: Prevencija NODAT i/ili PTMS, i sa NODAT/PTMS povezanih komplikacija

Lečenje pacijenata nakon transplantacije organa farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku sprečava razvoj NODAT i/ili PTMS, i pridruženih komplikacija. Učinkovitost lečenja može se ispitati u uporednoj kliničkoj studiji u kojoj se pacijenti pre ili neposredno nakon transplantacije leče tokom dužeg vremenskog perioda (na pr.1-5 godina) bilo farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku, bilo sa placebom ili sa nemedikamentnim lekovima ili sa drugim lekovima. Tokom i na kraju terapije proceniće se incidencija NODAT, PTMS, mikro i makrovaskularnih komplikacija, odbacivanje transplantata, infekcija i smrt. Značajno smanjenje broja pacijenata koji su doživeli ove komplikacije pokazuje efektivnost u sprečavanju razvoja NODAT, PTMS i pridruženih komplikacija.

Primer 10b: Lečenje NODAT i/ili PTMS prevencijom, odlaganjem ili smanjenjem pridruženih komplikacija

Lečenje pacijenata sa NODAT i/ili PTMS uz pomoć farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, sprečava, odlaže ili smanjuje razvoj sa NODAT/PTMS povezanih komplikacija.

8činkovitost lečenja može se ispitati u uporednoj kliničkoj studiji u kojoj se pacijenti sa NODAT i/ili PTMS-om leče tokom dužeg perioda (na pr.1-5 godina) bilo farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku bilo sa placebom ili sa nemedikamentnom terapijom ili sa drugim lekovima. Tokom i na kraju terapije proceniće se učestalost mikro- i makrovaskularnih komplikacija, odbacivanje transplantata, infekcija i smrtnost. Značajno smanjenje broja pacijenata koji su imali ove komplikacije pokazuje efikasnost u sprečavanju, odlaganju ili smanjenju razvoja sa NODAT i/ili PTMS povezanih komplikacija.

Primer 11a: Lečenje gestacijskog dijabetesa

U kliničkim studijama koje traju kraće (na pr.2-4 nedelje) uspeh lečenja proverava se određivanjem vrednosti glukoze nakon posta i/ili vrednosti glukoze nakon obroka ili nakon testa opterećenja (oralni test tolerancije glukoze ili tolerancija na hranu nakon definisanog obroka) na kraju terapijskog perioda ispitivanja i poređenjem dobijenih vrednosti sa vrednostima pre početka ispitivanja i/ili sa vrednostima placebo grupe. Pored toga, vrednost fruktozamina može se odrediti pre i nakon tretmana u poređenju sa početnom vrednostima i/ili placebo vrednostima. Značajan pad nivoa glukoze sa ili bez posta pokazuje dejstvo farmaceutske kompozicije prema pronalasku.

U istraživanjima sa dužim vremenskim periodom (12 ili više nedelja) uspeh lečenja proverava se određivanjem vrednosti HbA1c (u poređenju sa početnom vrednošću i vrednostima placebo grupe). Značajna promena vrednosti HbA1c u poređenju sa početnim vrednostima i/ili placebo vrednostima pokazuje efikasnost farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku u lečenju gestacijskog dijabetesa.

Primer 11b: Lečenje žena koje su imale gestacijski dijabetes

Pacijenti sa gestacijskim dijabetesom imaju značajno povećan rizik od obolevanja od manifestnog dijabetesa tipa 2 nakon trudnoće. Terapija može biti obezbeđena sa ciljem sprečavanja prelaska na manifestni tip 2. U tu svrhu žene sa istorijskim gestacijskim dijabetesom leče se ili farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku ili placebom ili nemedikamentnom terapijom ili drugim lekovima, tokom dužeg vremenskog perioda (na pr.

1-4 godine). Tokom i na kraju lečenja vrši se provera određivanjem glukoze nakon posta i/ili testom opterećenja (na pr. OGTT) da se vidi koliko je pacijenata razvilo manifestni dijabetes tipa 2 (nivo glukoze nakon posta > 125 mg/dl i/ili 2h vrednost nakon oGTT > 199 mg/dl). Značajno smanjenje broja pacijenata koji razviju manifestni dijabetes tipa 2 kada se leče farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku u poređenju sa drugom vrstom terapije, dokaz je efikasnosti farmaceutske kompozicije u sprečavanju manifestnog dijabetesa kod žena sa istorijom gestacijskog dijabetesa.

Primer 12: Lečenje hiperurikemije

Pacijenti sa povišenim nivoom mokraćne kiseline iznad normalnog raspona (iznad 8,3 mg/dL ili 494 µmol/L) ili pacijenti sa anamnezom gihta ili gihta sa artritisom, sa nivoom mokraćne kiseline većim od 6,0 mg/dL ili 357 µmol/L imaju značajan rizik od budućih epizoda gihta ili gihta sa artritisom, kao i povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti. Terapija može biti obezbeđena sa ciljem da se smanji nivo mokraćne kiseline u serumu kao sredstvo za sprečavanje budućih epizoda ili pojave gihta ili gihta sa artritisom. Pored toga, snižavanje nivoa mokraćne kiseline u serumu može umanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti. U tu svrhu, pacijenti sa povišenim nivoom mokraćne kiseline ili sa anamnezom na giht ili gihtični artritis leče se ili farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku ili placebom ili nemedikamentnom terapijom ili drugim lekovima tokom dužeg vremenskog perioda (na pr.6 meseci do 4 godine). Tokom i na kraju lečenja vrši se provera određivanjem nivoa mokraćne kiseline u serumu i broja epizoda pojave gihta ili gihta sa artritisom. Smanjenje nivoa mokraćne kiseline ispod 6,0 mg/dl i/ili manji broj pojava gihta ili gihta sa artritisom kada se pacijent leči farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku u poređenju sa drugom vrstom terapije, dokaz je efikasnosti farmaceutske kompozicije u sprečavanju epizoda gihta ili gihtičnog artritisa ili u lečenju hiperurikemija.

4

Primer 13: Lečenje hiponatremije

Pacijenti sa hiponatremijom i intoksikacijom vodom, bilo usled povećanja resorpcije vode ili povećanja unosa vode, su u riziku od poremećaja centralnog nervnog sistema i verovatno smrti. Terapija može biti obezbeđena sa ciljem povećanja količine slobodne vode koja se izlučuje u bubrežnom filtratu bez narušavanja ravnoteže natrijuma sa ciljem povećanja ukupne koncentracije natrijuma u intersticijskim tečnostima. U tu svrhu, pacijenti sa anamnezom hiponatremije leče se ili u kratkom vremenskom periodu (na pr.3 do 6 meseci) farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku ili placebom ili nemedikamentnom terapijom drugim lekovima, uz periodičnu procenu nivoa natrijuma u serumu. Povećanje nivoa natrijuma u normalnom rasponu prijavljeno tokom ovog vremenskog perioda kada se leči farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku u poređenju sa drugom vrstom terapije, dokaz je efikasnosti farmaceutskih kompozicija u lečenju hiponatremije.

Primer 14: Lečenje/prevencija bubrežnih kamenaca

Pacijenti sa anamnezom bubrežnih kamenaca, posebno kalcijuma, mešovitog kalcijuma i kamena mokraćne kiseline često imaju istoriju hiperurikemije. Ovi bubrežni kamenci mogu se odnositi na male kristale urata koji formiraju nidus u bubrežnom filtratu na osnovu čega dalja kristalizacija urata ili drugih supstanci koje kristalizuju u rastvoru može izazvati stvaranje bubrežnog kamena. Ovo kamenje nije povezano sa bubrežnim kamenjem nastalim zbog određenih infekcija bubrega (kao što su staghorn tip kamena). Terapija može biti obezbeđena sa ciljem povećanja neutralnih rastvora (na primer glukoze) i sadržaja slobodne vode u bubrežnom filtratu, otežavajući formiranje uratnog nidusa, i mogućeg povećanja apsolutnih količina urata u bubrežnom filtratu. Ovi neutralni rastvori i slobodna voda takođe će smanjiti stvaranje drugih kamenaca pored kamenca mokraćne kiseline. U tu svrhu, pacijenti sa anamnezom kamenca u bubrezima, posebno sa kalcijumom, mešovitim kalcijumom i mokraćnom kiselinom, tretiraju se ili farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku ili placebom ili nemedikamentnom terapijom ili drugim lekovima tokom dužeg vremenskog perioda (na pr.6 meseci do 4 godine). Smanjenje broja bubrežnih kamenaca, naročito kalcijuma, mešanog kalcijuma i mokraćne kiseline koje je prijavljeno tokom ovog vremenskog perioda u kome je vršen tretman farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku u poređenju sa drugom vrstom terapije, dokaz je efikasnosti farmaceutske kompozicije u sprečavanju bubrežnih kamenaca posebno sa kalcijumom, mešovitim kalcijumom i kamencima mokraćne kiseline.

Primeri Formulacija

Sledeći primeri formulacija, koji se mogu dobiti analogno postupcima poznatim u struci, služe za potpunu ilustraciju ovog pronalaska, bez ograničavanja na sadržaj ovih primera. Izraz

4

"aktivni sastojak" označava jedno ili više jedinjenja prema pronalasku, tj. označava SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor ili treće antidijabetičko jedinjenje prema pronalasku ili kombinaciju dva ili tri od pomenutih aktivnih sastojaka, na primer odabranom iz kombinacije kako je navedeno u Tabeli 1 ili 2. Dodatne pogodne formulacije za DPP IV inhibitor, linagliptin, mogu biti one formulacije koje su otkrivene u prijavi WO 2007/128724, čije je otkriće inkorporisano ovde u celosti. Dodatne pogodne formulacije za ostale DPP IV inhibitore mogu biti one formulacije koje su dostupne na tržištu, ili formulacije opisane u patentnim prijavama citiranim gore u odeljku „pozadina pronalaska“, ili one koje su opisane u literaturi, na primer kako je opisano u trenutnim izdanjima „ Rote Liste<£>" (Nemačka) ili u „Physician's Desk Reference“.

Primer 1: Suva ampula koja sadrži 75 mg aktivnog sastojka u 10 ml

Sastav:

Aktivni sastojak 75.0 mg

Manitol 50.0 mg

voda za injektiranje do 10.0 ml

Priprema:

Aktivni sastojak i manitol su rastvoreni u vodi. Nakon pakovanja rastvor je osušen smrzavanjem. Da bi se proizveo rastvor spreman za upotrebu, proizvod je rastvoren u vodi za injektiranje.

Primer 2: Suva ampula koja sadrži 35 mg aktivnog sastojka u 2 ml

Sastav:

Aktivni sastojak 35.0 mg

Manitol 100.0 mg

voda za injektiranje do 2.0 ml

Priprema:

Aktivni sastojak i manitol su rastvoreni u vodi. Nakon pakovanja, rastvor je osušen smrzavanjem. Da bi se proizveo rastvor spreman za upotrebu, proizvod je rastvoren u vodi za injektiranje.

Primer 3: Tableta koja sadrži 50 mg aktivnog sastojka

Sastav:

(1) Aktivni sastojak 50.0 mg

(2) Manitol 98.0 mg

4

(3) Kukuruzni skrob 50.0 mg

(4) Polivinilpirolidon 15.0 mg

(5) Magnezijum stearat 2.0 mg

215.0 mg

Priprema:

(1), (2) i (3) su izmešani zajedno i granulisani sa vodenim rastvorom sastojka (4). (5) je dodat u osušeni granulisani materijal. Od ove smeše tablete su presovane, biplanarne, sa obe strane fasetirane i sa razdelom na jednoj strani.

Prečnik tableta: 9 mm.

Primer 4: Tableta koja sadrži 350 mg aktivnog sastojka

Priprema:

(1) Aktivni sastojak 350.0 mg

(2) Manitol 136.0 mg

(3) Kukuruzni skrob 80.0 mg

(4) Polivinilpirolidon 30.0 mg

(5) Magnezijum stearat 4.0 mg

600.0 mg

(1), (2) i (3) su izmešani zajedno i granulisani sa vodenim rastvorom sastojka (4). (5) je dodat u osušeni granulisani materijal. Od ove smeše tablete su presovane, biplanarne, sa obe strane fasetirane i sa razdelom na jednoj strani.

Prečnik tableta: 12 mm.

Primer 5: Tableta koja sadrži 850 mg aktivnog sastojka

Priprema:

(1) Aktivni sastojak 850.0 mg

(2) Manitol 300.0 mg

(3) Kukuruzni skrob 200.0 mg

(4) Polivinilpirolidon 70.0 mg

(5) Magnezijum stearat 10.0 mg

1430.0 mg

(1), (2) i (3) su izmešani zajedno i granulisani sa vodenim rastvorom sastojka (4). (5) je dodat u osušeni granulisani materijal. Od ove smeše tablete su presovane, biplanarne, sa obe strane fasetirane i sa razdelom na jednoj strani.

4

Prečnik tableta: 12 mm.

Primer 6: Kapsule koje sadrže 50 mg aktivnog sastojka

Sastav:

(1) Aktivni sastojak 50.0 mg

(2) Osušeni kukuruzni skrob 58.0 mg

(3) Manitol 50.0 mg

(4) Magnezijum stearat 2.0 mg

160.0 mg

Priprema:

(1) je izdrobljen sa (3). Ovaj izdrobljeni materijal je dodat u smešu sa (2) i (4) uz snažno mešanje. Ova praškasta smeša je upakovana u veličinu 3 tvrdih želatinskih kapsula u mašini za punjenje kapsula.

Primer 7: Kapsule koje sadrže 350 mg aktivnog sastojka

Sastav:

(1) Aktivni sastojak 350.0 mg

(2) Osušeni kukuruzni skrob 46.0 mg

(3) Manitol 30.0 mg

(4) Magnezijum stearat 4.0 mg

430.0 mg

Priprema:

(1) je izdrobljen sa (3). Ovaj izdrobljeni materijal je dodat u smešu sa (2) i (4) uz snažno mešanje. Ova praškasta smeša je upakovana u veličinu 0 tvrdih želatinskih kapsula u mašini za punjenje kapsula.

4

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži

(a) SGLT2 inhibitor 1-hlor-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen, i

(b) DPPIV inhibitor linagliptin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i

(c) treće antidijabetičko sredstvo koje je metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je treće antidijabetičko sredstvo metformin hidrohlorid.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži od 1 do 25 mg, naročito 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20 ili 25 mg, SGLT2 inhibitora.

4. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži od 1 do 5 mg, naročito 1, 2.5 ili 5 mg, linagliptina.

5. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu je treće antidijabetičko sredstvo metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, posebno metformin hidrohlorid, pri čemu opseg količina metformina iznosi 500 do 1000 mg, naročito 500, 750, 850 ili 1000 mg.

6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu rasponi doza u farmaceutskoj kompoziciji su količina od 1 do 50 mg SGLT2 inhibitora, količina od 0.5 do 10 mg linagliptina i količina od 250 do 1000 mg metformina.

7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu rasponi doza u farmaceutskoj kompoziciji su količina od 1 do 25 mg SGLT2 inhibitora, količina od 1 do 5 mg linagliptina i količina od 250 do 1000 mg metformina.

8. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je kompozicija pogodna za kombinovanu ili istovremeno ili sekvencijalnu upotrebu SGLT2 inhibitora, DPP IV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva.

9. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1, za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, smanjena tolerancija na glukozu, narušen nivo glikemija natašte, hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost, metabolički sindrom, gestacijski dijabetes, dijabetes koji je nastao nakon transplantacije (NODAT) i komplikacije povezane sa njima, i post-transplantacioni metabolički sindrom (PTMS) i komplikacije povezane sa njim kod pacijenta kome je potrebna naznačena time što SGLT2 inhibitor, DPP IV inhibitor prema zahtjevu 1 i treće antidijabetičko sredstvo prema zahtevu 1 ili 2, daju se u kombinaciji ili naizmenično pacijentu.

10. DPP IV inhibitor prema zahtevu 1, za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, smanjena tolerancija na glukozu, narušen nivo glikemija natašte, hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost, metabolički sindrom, gestacijski dijabetes, dijabetes koji je nastao nakon transplantacije (NODAT) i komplikacije povezane sa njima i post-transplantacioni metabolički sindrom (PTMS) i komplikacije povezane sa njim kod pacijenta kome je to potrebno, naznačen time što se SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1, DPP IV inhibitor i treće antidijabetičko sredstvo prema zahtevu 1 ili 2 daju u kombinaciji ili naizmenično pacijentu.

11. Treće antidijabetičko sredstvo prema zahtevu 1 ili 2, za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, smanjena tolerancija na glukozu, narušen nivo glikemija natašte, hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost, metabolički sindrom, gestacijski dijabetes, dijabetes koji je nastao nakon transplantacije (NODAT) i komplikacije povezane sa njima, i post-transplantacioni metabolički sindrom (PTMS) i komplikacije povezane sa njima kod pacijenta kome je potrebna naznačeno time što se SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1, DPP IV inhibitor prema zahtevu 1 i treće antidijabetičko sredstvo daju u kombinaciji ili naizmenično pacijentu.

12. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 8 za upotrebu u postupku za

1

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, smanjena tolerancija na glukozu, narušen nivo glikemija natašte, hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost, metabolički sindrom, gestacijski dijabetes; ili

- poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi nakon posta, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina HbA1c; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preusmeravanje napredovanja smanjene tolerancije na glukozu, rezistencije na insulin i/ili iz metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2; ili

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa poput katarakte i mikro- i makrovaskularnih bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, dijabetičko stopalo, arterioskleroza, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, periferna arterijska okluzivna bolest, kardiomiopatija, zatajenje srca, poremećaji srčanog ritma i vaskularna restenoza; ili

- smanjenje telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili olakšavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti; ili - sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili pada funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili vraćanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili vraćanje funkcionalnosti pankreasne sekrecije insulina; ili

- za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnom nakupljanju ektopične masti; ili

- održavanje i/ili poboljšanje osetljivosti na insulin i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje dijabetesa koji je nastao nakon transplantacije (NODAT) i/ili post-transplantacionog metaboličkog sindroma (PTMS);

- sprečavanje, odlaganje ili smanjenje komplikacija povezanih sa NODAT i/ili PTMS, uključujući mikro i makrovaskularne bolesti i događaje, odbacivanje transplantata, infekcije i smrt;

- lečenje hiperurikemije i stanja povezanih sa hiperurikemijom;

- lečenje ili sprečavanje nastajanja bubrežnih kamenaca;

- lečenje hiponatremije;

kod pacijenta kome je to potrebno.

2

13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu je pacijent individua kojoj je dijagnostikovano jedno ili više stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od prekomerne težine, gojaznosti, visceralne gojaznosti i trbušne gojaznosti.

14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 12 ili 13, pri čemu dozni rasponi u farmaceutskoj kompoziciji predstavljaju količinu od 1 do 50 mg, naročito 1 do 25 mg, SGLT2 inhibitora, količinu od 0.5 do 10 mg, naročito 1 do 5 mg linagliptina i količina od 250 do 1000 mg, naročito 250 do 850 mg, metformina, i pri čemu se farmaceutska kompozicija daje pacijentu oralno jednom ili dva puta dnevno.

15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevima 12, 13 ili 14, pri čemu pacijent ima nedovoljnu kontrolu glikemije uprkos dijeti i vežbanju ili uprkos monoterapiji bilo sa SGLT2 inhibitorom, DPPIV inhibitorom ili trećim antidijabetičkim sredstvom, ili uprkos kombinovanoj terapiji sa dva sredstva izabrana iz grupe SGLT2 inhibitora, DPPIV inhibitora i trećeg antidijabetičkog sredstva.