RS60781B1 - Formulacije finasterida za oslobađanje leka na kosu i vlasište - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na tečne kompozicije koje sadrže derivat hitosana ili njegovu fiziološki prihvatljivu so, za pripremu leka ili medicinskog sredstva ili higijenskog proizvoda ili kozmetičkog, koji formira film posle nanošenja na vlasište ili na kosu i korisan je za isporuku aktivnih sastojaka na površinu vlasišta i na kosu. Isporuka aktivnih sastojaka koji su sadržani u lekovima, higijenskim proizvodima, deterdžentima ili kozmetici na vlasište ili na kosu često predstavlja problem zato što uobičajene formulacije, kao što su krema, melem, gel, prašak ili pena, ne omogućavaju dugotrajan kontakt sa površinom vlasišta ili kose.

[0002] Hitosan i njegovi derivati su amino-polisaharidi, koji potiču od hitina ekstrahovanog iz egzoskeleta ljuskara, i u odgovarajućoj oblasti su poznati zbog svoje primene u različitim preparatima. KR20020084672 opisuje hitosan kao sastojak mikrosfera, koje su korisne kao nosač za razdvajanje proteina ili peptida; KR20020048534 opisuje hitosan kao sastojak pakovane kompozicije za masažu kože, koja sadrži parafinski vosak kao efektivnu komponentu; JP2005306746 opisuje primenu hitosana za dobijanje terapeutskog sredstva za bore kao sastojka preparata botulinus toksina nalik gelu ili sunđeru. WO2005055924 opisuje derivate hitosana kao sastojke hidrogelova koji su korisni za popunjavanje šupljina u zavojima za rane. JP2004231604 opisuje kompozicije hitosana koje imaju visok stepen deacetilacije, kao sastojak nosećeg lista sa poroznom sunđerastom teksturom.

WO03042251 opisuje kompozicije koje sadrže hitosan u obliku mreže vlakana nano veličine. WO02057983 opisuje višeslojni list hitosana sa vazdušnim džepovima sa pravilnom lamelarnom strukturom koji zadržava lekove tokom produženog vremenskog perioda;

JP11060605 opisuje amfifilni derivat hitosana koji se može koristiti kao stabilizator disperzije ili emulgator u leku za nanošenje na kožu. Konačno, EP1303249, opisuje kompoziciju laka za nokte koja sadrži najmanje jedan antimikotik i hidroksialkil ili karboksialkil hitosan, dok WO2004/112814 opisuje kompoziciju za restrukturisanje noktiju na bazi jednog biljnog ekstrakta iz roda Equisetum u kombinaciji sa hidroksipropil hitosanom.

[0003] Sada je kao iznenađujuće otkriveno da tečni preparati derivata hitosana, koji je hidroksipropil hitosan, pored toga što su korisni za nanošenje na nokte, posle nanošenja na vlasište i posle isparavanja isparljivih rastvarača mogu formirati elastični film, koji je podesan za zadržavanje lekova i drugih aktivnih sastojaka u bliskom kontaktu sa površinom vlasišta i/ili kose. Rastvori koji sadrže hidroksipropil-hitosan i formiraju film i sadrže farmaceutski aktivne agense i isparljive rastvarače, mogu se lako raspršiti na površinu vlasišta ili kose, čime omogućavaju brzo isparavanje isparljivih rastvarača i lako formiranje elastičnog filma, čime se, na primer, izbegava neprijatni osećaj masnog vlasišta u poređenju sa kremama, losionima i melemima, i izbegava se dugo vreme čekanja na sušenje kada treba da bude tretirana velika površina vlasišta. Rastvori hidroksipropil-hitosana koji formiraju film takođe se mogu naneti na vlasište nežnom masažom ili raspršivanjem. Rastvori hidroksipropilhitosana koji formiraju film omogućavaju brzo prodiranje aktivnih sastojaka u duboke slojeve vlasišta, što rezultuje korisnim bezbednim lečenjem i/ili prevencijom stanja i/ili bolesti vlasišta, kao što je gubitak kose, gde je neophodno prodiranje aktivnog sastojka sve do folikula kose. Pored toga, dermalni film formiran posle isparavanja rastvarača iz tečnih kompozicija hidroksipropil-hitosana omogućava dugotrajni bliski kontakt sa površinom vlasišta i/ili kose i kontinualno oslobađanje lekova ili drugih aktivnih sastojaka tokom mnogih sati posle nanošenja.

SUŠTINA PRONALASKA

[0004] Pronalaskom je realizovana kompozicija koja sadrži: (a) hidroksipropil-hitosan ili njegovu fiziološki prihvatljivu so u količini od 0.25 do 2.0% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije; (b) finasterid; (c) najmanje jedan isparljivi rastvarač izabran između etanola ili izopropanola u količini od 35% do 80% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije; i (d) vodu, za primenu u lečenju i/ili prevenciji stanja i/ili bolesti vlasišta i/ili kose.

[0005] Rastvori hidroksipropil-hitosana koji formiraju film se topikalno nanose na vlasište i/ili kosu primaoca, a prvenstveno ljudskog bića; oni se mogu naneti nežnom masažom na vlasište ili se lako mogu raspršiti, čime se omogućava formiranje elastičnog filma. Rastvori hidroksipropil-hitosana koji formiraju film omogućavaju brzo prodiranje finasterida, dugotrajni bliski kontakt sa vlasištem i kontinualno oslobađanje lekova tokom mnogih sati posle nanošenja.

[0006] Tečni preparati koji su predmet ovog pronalaska su obično u obliku rastvora, emulzija, koloida ili suspenzija, sa finasteridom od 0.001 do 25 tež.%, još poželjnije od 0.2 do 10 tež.%, najpoželjnije od 0.4 do 5.0 tež.%, a podesni su za formiranje elastičnog filma posle isparavanja rastvarača, pri čemu je pomenuti film u bliskom kontaktu sa površinom vlasišta i/ili kose i omogućava brzo i dugotrajno prodiranje pomenutih aktivnih sastojaka koji su korisni za lečenje stanja i/ili bolesti vlasišta i/ili kose, kao što su gubitak kose, ćelavost, alopecija, androgenetska alopecija, lomljivost kose i druga stanja kose.

[0007] Kompozicije koje su predmet ovog pronalaska su superiorne u odnosu na uobičajene formulacije, zato što se one mogu raspršivati na površinu tako da ostave ravnomeran i nevidljivi film. Pored toga, kompozicije prema predmetnom pronalasku se ne prljaju, ne suše se kao gelovi i losioni i ne stvaraju neprijatni osećaj kada se nanesu, kao što to čine drugi preparati za krute filmove.

[0008] Farmaceutske kompozicije se pripremaju uobičajenom tehnikom, korišćenjem kompatibilnih ekscipijenasa i farmaceutski prihvatljivih nosača, i mogu sadržati, u kombinaciji, druge aktivne principe sa komplementarnom ili, u svakom slučaju, korisnom aktivnosti.

[0009] Primeri ovih kompozicija pripremljenih prema predmetnom pronalasku obuhvataju: rastvore, emulzije, suspenzije, koloide, za nanošenje na ogolelo ili kosmato vlasište.

[0010] Kompozicije prema predmetnom pronalasku dalje mogu sadržati jedan ili više aktivnih agenasa izabranih između inhibitora 5-alfa reduktaze, antiandrogenih hormona, agonista kalijumovih kanala, aminokiselina, biljnih ekstrakata, antioksidanasa i podesne su za sprečavanje i lečenje gubitka kose, ćelavosti, alopecije; za negu, povećanje volumena i ojačanje kose.

[0011] Primeri inhibitora 5-alfa reduktaze koji mogu biti uključeni u kompoziciju prema predmetnom pronalasku obuhvataju: dutasterid, azelainsku kiselinu, betasitosterol, cink, vitamin B6.

[0012] Primeri antiandrogenih hormona koji mogu biti uključeni u kompoziciju prema predmetnom pronalasku obuhvataju: spironolakton, ciproteron acetat, flutamid, ketokonazol, estrogene i njihove soli.

[0013] Primeri agonista kalijumovih kanala koji mogu biti uključeni u kompoziciju prema predmetnom pronalasku obuhvataju: minoksidil.

[0014] Primeri aminokiselina koje mogu biti uključene u kompoziciju prema predmetnom pronalasku obuhvataju: L-cistein, N-acetilcistein, L-cistin, L- metionin, dimetilsulfon, L-taurin.

[0015] Primeri biljaka čiji ekstrakti mogu biti uključeni u kompoziciju prema predmetnom pronalasku obuhvataju: Serenoa repens, Aloe vera, Equisetum arvense, Panicum miliaceum, Pygeum africanum, Urtica dioica, Coix lachrymal-jobi, Eriobotrya Japonica.

[0016] Primeri antioksidanasa koji mogu biti uključeni u kompoziciju prema predmetnom pronalasku obuhvataju: askorbinsku kiselinu; glutation; melatonin; tokoferole i tokotrienole; polifenolne antioksidanse, uključujući resveratrol i flavonoide; viniferole; karotenoide, uključujući likopen, karotene.

[0017] Kompozicije prema pronalasku se mogu naneti na površinu vlasišta blagom masažom odgovarajuće oblasti, ili raspršivanjem na kosu. Posle isparavanja, na tretiranoj površini se formira elastični film, što omogućava kontinualnu isporuku aktivnih sastojaka vlasištu i/ili kosi tokom mnogih sati ili čak dana. Kompozicije koje su predmet ovog pronalaska takođe mogu sadržati sisteme za modifikaciju prodiranja, uključujući poboljšavače apsorpcije, ili sisteme za modifikovanu isporuku, koji modifikuju stepen prodiranja aktivnog sastojka u epiderm i stvaraju rezervoar na dermalno-epidermalnom spoju, da bi se obezbedila povećana i produžena raspoloživost aktivnog sastojka kod folikula kose. Primeri poboljšavača apsorpcije koji mogu biti uključeni u kompoziciju prema predmetnom pronalasku obuhvataju Transcutol P® (dietilenglikol monoetiletar). Primeri sistema za modifikovanu isporuku koji mogu biti uključeni u kompoziciju prema predmetnom pronalasku obuhvataju mikrokapsule.

[0018] Farmaceutske kompozicije i primene predmetnog pronalaska će sada biti detaljnije opisane pomoću sledećih primera.

PRIMER 1

[0019] Bio je pripremljen rastvor koji formira film, a imao je sledeću kompoziciju tež./tež.%:

1) finasterid 0.25%

2) etil alkohol 96° 55.00%

3) propilen glikol 5.00%

4) hidroksipropil hitosan 1.00%

5) prečišćena voda 38.75%

Priprema

[0020] Etil alkohol, propilen glikol i voda su bili mešani na sobnoj temperaturi. Onda je bio dodat finasterid i vršeno je mešanje sve dok nije bio dobijen bistri rastvor. Kao finalni sastojak je bio dodat hidroksipropil hitosan, a smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 24 sata ili do rastvaranja.

[0021] Dobijena formulacija je bila bistri i bezbojni rastvor, homogenog izgleda čak i posle produženog čuvanja. Pored toga, tečnost je bila sposobna za formiranje mat, nelepljivog i elastičnog filma, koji je mogao da čvrsto prione na površinu vlasišta.

PRIMER 2 (REFERENTNI PRIMER)

[0022] Bila je pripremljena tečna formulacija koja je imala sledeću w/w % kompoziciju:

1) dutasterid 0.25%

2) etil alkohol 96° 55.00%

3) propilen glikol 5.00%

4) hidroksipropil hitosan 2.00%

5) prečišćena voda 37.75%

Priprema

[0023] Formulacija je bila pripremljena korišćenjem istog metoda koji je opisan za Primer 1.

[0024] Kao finalni sastojak je bio dodat hidroksipropil hitosan, a smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 24 sata ili do rastvaranja.

[0025] Dobijena formulacija je bila bistri i bezbojni rastvor, homogenog izgleda čak i posle produženog čuvanja. Pored toga, tečnost je bila sposobna za formiranje mat, nelepljivog i elastičnog filma, koji je mogao da čvrsto prione na površinu vlasišta.

PRIMER 3 (REFERENTNI PRIMER)

[0026] Bila je pripremljena tečna formulacija koja je imala sledeću w/w % kompoziciju:

1) minoksidil 2.00%

2) etil alkohol 96° 55.00%

3) propilen glikol 5.00%

4) hidroksipropil hitosan 1.00%

5) prečišćena voda 37.00%

Priprema

[0027] Formulacija je bila pripremljena korišćenjem istog metoda koji je opisan za Primer 1.

[0028] Kao finalni sastojak je bio dodat hidroksipropil hitosan, a smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 24 sata ili do rastvaranja. Dobijena formulacija je bila bistri i bezbojni rastvor, homogenog izgleda čak i posle produženog čuvanja. Pored toga, tečnost je bila sposobna za formiranje mat, nelepljivog i elastičnog filma, koji je mogao da čvrsto prione na površinu vlasišta.

PRIMER 4 (REFERENTNI PRIMER)

[0029] Bila je pripremljena tečna formulacija koja je imala sledeću w/w % kompoziciju:

1) spironolakton 1.00%

2) etil alkohol 96° 55.00%

3) propilen glikol 5.00%

4) hidroksipropil hitosan 2.00%

5) prečišćena voda 37.00%

Priprema

[0030] Formulacija je bila pripremljena korišćenjem istog metoda koji je opisan za Primer 1.

[0031] Kao finalni sastojak je bio dodat hidroksipropil hitosan, a smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 24 sata ili do rastvaranja.

[0032] Dobijena formulacija je bila bistri i bezbojni rastvor, homogenog izgleda čak i posle produženog čuvanja. Pored toga, tečnost je bila sposobna za formiranje mat, nelepljivog i elastičnog filma, koji je mogao da čvrsto prione na površinu vlasišta.

PRIMER 5

[0033] Bio je izveden in vitro test prodiranja nanošenjem rastvora koji formira film prema Primeru 1 na isečenu kožu bezdlakog pacova, dobijenu od dorzalne ili abdominalne kože mužjaka bezdlakih pacova. Delovi kože (oko 9 cm<2>), posle uklanjanja prionule masti i subkutanih tkiva, bili su postavljeni kao barijera između dva odeljka Gummer-ovih vertikalnih ćelija za prodiranje (Gummer, CL. et al. The skin penetration cell: design update. Int. J. Pharm.1987, 40, 101-104). Prijemna faza je bila uvedena u donji odeljak i 1.0 ili 0.5 mL kompozicije prema Primeru 1 je bilo ravnomerno raspoređeno na izloženu površinu kože. U prethodno određenim vremenskim intervalima (2, 4, 8, 12, 16, 20 i 24 sata) je bilo sakupljeno 5.0 mL primljenog rastvora za analizu i odmah je bilo zamenjeno jednakom zapreminom svežeg pufera. Eksperiment je bio ponovljen 3 puta.

[0034] Finasterid koji je prodro kroz kožu bezdlakih pacova u 3 eksperimenta je prikazan na slici 1. Ukupna procentualna količina (Q%) koja je prodrla kroz kožu bezdlakog pacova je bila 6.59 ± 1.90% za dozu od 1.0 mL i 8.78 ± 1.33% za dozu od 0.5 mL.

[0035] Zaključeno je da je finasterid bio sposoban da prodre kroz kožu pacova posle nanošenja rastvora hidroksipropil hitosana koji formira film prema Primeru 1 na brz i dugotrajan način.

PRIMER 6 (REFERENTNI PRIMER)

[0036] Bio je pripremljen preparat koji je imao sledeću kompoziciju tež./tež.%

1. finasterid 0.25%

2. prečišćena voda 19.25%

3. propilen glikol 10.00%

4. izopropanol 70.00%

5. hitosan 0.50%

Priprema

[0037] Formulacija je bila pripremljena rastvaranjem hitosana i finasterida u propilen glikolu, a zatim dodavanjem drugih sastojaka i mešanjem smeše do rastvaranja. Rezultujuća tečnost je bila sposobna za formiranje elastičnog filma, koji je mogao da čvrsto prione na površinu vlasišta.

PRIMER 7 (REFERENTNI PRIMER)

[0038] Bila je pripremljena tečna formulacija koja je imala sledeću w/w % kompoziciju:

1. ekstrakt lišća Eriobotrya Japonica u 1,3-butilen glikolu<1>10.00% 2. etil alkohol 96° 36.50% 3. dietilenglikol monoetiletar<2>0.50%

4. hidroksipropil hitosan 1.00%

5. prečišćena voda 52.00%<1>Loquat Leaf Extract CA;<2>Transcutol®

Priprema

[0039] Etil alkohol i voda su bili mešani na sobnoj temperaturi. Onda je bio dodat Loquat Leaf Extract CA, pa je vršeno mešanje sve dok nije bio dobijen bistri rastvor. Bio je dodat dietilenglikol monoetiletar; kao finalni sastojak je bio dodat hidroksipropil hitosan, pa je smeša bila mešana na sobnoj temperaturi 4 sata ili do rastvaranja. Dobijena formulacija je bila bistri i bezbojni rastvor, homogenog izgleda. Pored toga, tečnost je bila sposobna za formiranje mat, nelepljivog i elastičnog filma.

PRIMER 8 (REFERENTNI PRIMER)

[0040] Bila je pripremljena tečna formulacija koja je imala sledeću w/w % kompoziciju:

1. rastvor Coix lachrymal-jobi u 1,3-butilen glikolu<1>10.00% 2. etil alkohol 96° 36.50% 3. detilenglikol monoetiletar<2>0.50%

4. hidroksipropil hitosan 1.00%

5. prečišćena voda 52.00%<1>hidrolizovani Coix ekstrakt;<2>Transcutol® P

Priprema (REFERENTNI PRIMER)

[0041] Etil alkohol i voda su bili mešani na sobnoj temperaturi. Onda je bio dodat hidrolizovani Coix ekstrakt, pa je vršeno mešanje sve dok nije bio dobijen bistri rastvor. Bio je dodat dietilenglikol monoetiletar; kao finalni sastojak je bio dodat hidroksipropil hitosan, pa je smeša bila mešana na sobnoj temperaturi 4 sata ili do rastvaranja.

[0042] Dobijena formulacija je bila bistri i blago žuti rastvor, homogenog izgleda. Pored toga, tečnost je bila sposobna za formiranje mat, nelepljivog i elastičnog filma.

PRIMER 9 (REFERENTNI PRIMER)

[0043] Bila je pripremljena tečna formulacija koja je imala sledeću w/w % kompoziciju:

1) ekstrakt lišća Eriobotrya Japonica u 1,3-butilen glikolu<1>10.00% 2) etil alkohol 96° 36.50% 3) dietilenglikol monoetiletar<2>0.50% 4) hitosan 1.00% 5) prečišćena voda 52.00%<1>Loquat Leaf Extract CA;<2>Transcutol® P

Priprema

[0044] Hitosan je bio rastvoren u vodi posle zakišeljavanja sirćetnom kiselinom na pH 3.0. Onda je bio dodat etil alkohol, pa je smeša bila mešana sve dok nije bio dobijen bistri viskozni rastvor. U ovom trenutku pH se povećao na 5.5.

[0045] Bio je dodat dietilenglikol monoetiletar i na kraju biljni ekstrakt.

[0046] Dobijena formulacija je bila bistri i bezbojni rastvor, homogenog izgleda i blago viskozan.

PRIMER 10 (REFERENTNI PRIMER)

[0047] Bio je izveden otvoreni, komparativni test da bi se odredio efekat rastvora prema Primeru 9 na kosu 4 zdrava ženska dobrovoljca, starosti od 20-45 godina, koja su dala svoju pismenu saglasnost. Sve žene su imale glatku kosu, subjekt 1 prirodnu, subjekti 2 i 3 obojenu, subjekt 4 sa pramenovima. Posle pranja kose standardnim šamponom, od svake žene su bila uzeta dva pramena, sa iste oblasti vlasišta i bile su praćene sledeće procedure: na jedan pramen svake žene je bio nanet rastvor prema Primeru 9 i onda je bio osušen feniranjem. Drugi pramen je bio feniran i služio je kao netretirana kontrola.

[0048] Bili su mereni sledeći parametri:

1. Volumen: 0=deficitaran, 1=slab, 2=umeren, 3=veliki volumen

2. Otpornost na čupanje (prema UNI EN ISO2062:1997)

3. Spektrofotometrija (sjaj je bio izmeren prema CIE, Commission Internationale de l’Eclairage)

4. Digitalna 3D videomikroskopija pomoću 3D Hirox KH-770 za 2100x i 350x

[0049] Rezultati su bili kao što sledi: tretirani pramenovi su imali veći prosečni volumen za 12%, veći sjaj meren spektrofotometrijom za 6% i otpornost na čupanje 11% veću od kontrolnih pramenova. Na digitalnoj videomikroskopiji tretirana kosa je izgledala glatkije sa pravilnijim izgledom kutikule.

[0050] Kao zaključak, preparat prema Primeru 9 je bio u stanju da poveća volumen ljudske kose, da je ojača i da poboljša njen sjaj i glatkoću.

1

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija koja sadrži:

(a) hidroksipropil-hitosan ili njegovu fiziološki prihvatljivu so u količini od 0.25 do 2.0% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije;

(b) finasterid;

(c) najmanje jedan isparljivi rastvarač izabran između etanola ili izopropanola u količini od 35% do 80% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije; i (d) vodu,

za primenu u lečenju i/ili prevenciji stanja i/ili bolesti vlasišta i/ili kose.

2. Kompozicija za primenu prema zahtevu 1, pri čemu kompozicija sadrži uobičajene ekscipijense i/ili adjuvanse.

3. Kompozicija za primenu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je kompozicija tečnost.

4. Kompozicija za primenu prema zahtevu 3, pri čemu je kompozicija rastvor, emulzija, suspenzija ili koloid.

5. Kompozicija za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu se kompozicija nanosi kao sprej.

6. Kompozicija za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu su pomenuta stanja i/ili bolesti vlasišta i/ili kose izabrani između gubitka kose, ćelavosti, alopecije, androgenetske alopecije i lomljivosti kose.

7. Kompozicija za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, koja kompozicija dalje sadrži bar sistem za modifikaciju prodiranja.

8. Kompozicija za primenu prema zahtevu 7, pri čemu je bar sistem za modifikaciju prodiranja izabran između dietilenglikol monoetiletra i mikrokapsula.

9. Kompozicija za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se pomenuto lečenje i/ili prevencija stanja i/ili bolesti vlasišta i/ili kose ostvaruje nanošenjem pomenute kompozicije na vlasište i/ili kosu ljudskog bića.