RS62919B1 - Postupci pripreme novih inhibitora idh1 - Google Patents

Postupci pripreme novih inhibitora idh1

Info

Publication number
RS62919B1
RS62919B1 RS20220030A RSP20220030A RS62919B1 RS 62919 B1 RS62919 B1 RS 62919B1 RS 20220030 A RS20220030 A RS 20220030A RS P20220030 A RSP20220030 A RS P20220030A RS 62919 B1 RS62919 B1 RS 62919B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
mhz
nmr
oxoethyl
Prior art date
Application number
RS20220030A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene M Lemieux
Janeta Popovici-Muller
Jeremy Travins
Zhenwei Cai
Dawei Cui
Ding Zhou
Original Assignee
Les Laboratoires Servier Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48797706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62919(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Les Laboratoires Servier Sas filed Critical Les Laboratoires Servier Sas
Publication of RS62919B1 publication Critical patent/RS62919B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
Pravo prvenstva
[0001] Predmetna prijava se poziva na pravo prvenstva Međunarodne prijave br. PCT/CN2012/070601, podnete 19 januara 2012.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Izocitrat dehidogenaze (IDH) katalizuju oksidativnu dekarboksilaciju izocitrata do 2-oksoglutarata (tj., α-ketoglutarata). Ovi enzimi pripadaju dvema različitim podklasama, jedna od njih koristi NAD(+) kao akceptor elektrona i druga NADP(+). Prijavljeno je pet izocitrat dehidogenaza: tri NAD(+)-zavisne izocitrat dehidogenaze, koje su lokalizovane u mitohondrijskoj matrici (matriksu), i dve NADP(+)-zavisne izocitrat dehidogenaze, od kojih je jedna mitohondrijska, a druga pretežno citozolna. Svaki NADP(+)-zavisni izoenzim je homodimer.
[0003] IDH1 (izocitrat dehidogenaza 1 (NADP+), citozolna) je takođe poznata kao IDH; IDP; IDCD; IDPC ili PICD. Protein kodiran ovim genom je NADP(+)-zavisna izocitrat dehidogenaza nađena u citoplazmi i peroksizomima. Ona sadrži PTS-1 peroksizomalni targetni signalni niz. Prisustvo ovog enzima u peroksizomima sugeriše ulogu u regeneraciji NADPH za intraperoksizomalne redukcije, kao što je pretvaranje 2,4-dienoil-CoAs u 3-enoil-CoAs, kao i u peroksizomalnim reakcijama koje troše 2-oksoglutarat, naime alfa-hidroksilacija fitanske kiseline. Citoplazmični enzim ima značajnu ulogu u proizvodnji citoplazmičnog NADPH.
[0004] Humani IDH1 gen kodira protein od 414 aminokiselina. Sekvence nukleotida i aminokiselina za humani IDH1 mogu se naći u GenBank podnescima NM_005896.2, odnosno NP_005887.2. Sekvence nukleotida i aminokiselina za IDH1 su takođe opisane u, npr., Nekrutenko i sarad., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht i sarad., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann i sarad., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec i sarad., podneto (DEC-2008) UniProtKB; Kullmann i sarad., podneto (JUN-1996) EMBL/GenBank/DDBJ baze podataka; i Sjoeblom i sarad., Science 314:268-274(2006).
[0005] Nemutirani, npr., divljeg tipa, IDH1 katalizuje oksidacionu dekarboksilaciju izocitrata do α-ketoglutarata na taj način redukujući NAD<+>(NADP<+>) do NADH (NADPH), npr., u sledećoj reakciji:
Izocitrat NAD<+>(NADP<+>) → α-KG CO2+ NADH (NADPH) H<+>.
[0006] Otkriveno je da mutacije IDH1 prisutne u nekim ćelijama kancera dovode do nove sposobnosti enzima da katalizuje NAPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata do R(-)-2-hidroksiglutarata (2HG). Smatra se da stvaranje 2HG doprinosi formiranju i progresiji karcinoma (Dang, L i sarad, Nature 2009, 462:739-44).
[0007] Inihibicija mutiranog IDH1 i njegova nova aktivnost je prema tome potencijalni terapijski tretman za kancer. Prema tome, postoji stalna potreba za inhibitorima mutiranih IDH1 koji imaju novu alfa hidroksilnu aktivnost.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak je usmeren na postupak izrade jedinjenja strukturne formule (A), gde:
R<1>je po izboru supstituisani C4-C6karbociklil;
svako od R<2>i R<3>je nezavisno izabrano od po izboru supstituisanog arila ili po izboru supstituisanog heteroarila;
R<4>je po izboru supstituisani aril ili po izboru supstituisani heteroaril,
n je 1 ili 2; i
X je -CH2-, O, -NH- ili -CH(OH)-;
postupak koji obuhvata:
reagovanje jedinjenja formule B:
sa R<4>-Br pod Buchwald-ovim uslovima koji obuhvataju primenu paladijum katalizatora, liganda i baze u organskom rastvaraču da bi se obezbedilo jedinjenje strukturne formule (A), pri čemu je organski rastvarač dioksan, paladijum katalizator je Pd2(dba)3, ligand je ksantfos (Xant-Phos) i baza je cezijum karbonat.
[0009] Osim toga, predmetni pronalazak je usmeren ka postupku izrade jedinjenja sa strukturnom formulom (B),
postupku koji obuhvata:
reagovanje jedinjenja strukturne formule (C):
sa R<1>NC, R<2>CHO i R<3>-NH2pod uslovima Ugi-jeve reakcije kuplovanja da bi se obezbedilo jedinjenje sa strukturnom formulom (B) pri čemu:
R<1>je po izboru supstituisani C4-C6karbociklil;
svako R<2>i R<3>je nezavisno odabrano od po izboru supstituisanog arila ili po izboru supstituisanog heteroarila;
n je 1 ili 2; i
X je -CH2-, O, -NH- ili -CH(OH)-.
[0010] Ovde su opisani postupci lečenja kancera koga karakteriše prisustvo mutiranog alela IDH1 ili IDH2. Postupci obuhvataju korak administriranja subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli tautomera, izotopologa ili hidrata, gde:
R<1>je po izboru supstituisani C4-C6karbociklil;
svako od R<2>i R<3>je nezavisno izabrano od po izboru supstituisanog arila ili po izboru supstituisanog heteroarila;
R<4>je alkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, po izboru supstituisani aralkil,ili po izboru supstituisani heteroaralkil;
prsten A je 4-6- člani nearomatični prsten koji ima 0-1 dodatna heteroatoma izabrana od N, O ili S, pri čemu je prsten A po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<5>grupe;
svako R<5>je nezavisno halo; -CF3; -CN; -OR<6>;-N(R<6>)2; -C(O)C1-C4alkil; C1-C4haloalkil; C1-C4alkil po izboru supstituisan sa -OR<6>ili -N(R<6>)2; -O-C1-C4alkil po izboru supstituisan sa halo, -OR<6>ili -N(R<6>)2; -SO2N(R<6>)2; -SO2(C1-C4alkil); -NR<6>SO2R<6>; C3-C5karbociklil po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<6>grupe; -O-(C3-C6karbociklil po izboru supstituisan sa jednom ili dve R6 grupe); 5-6 člani heteroaril; -C1-C4alkil-C(O)O-C1-C4alkil; ili -C(O)O-C1-C4alkil; ili
svako R<6>je nezavisno H ili C1-C3alkil.
[0011] Jedinjenje formule I inhibira mutirani IDH1/2, posebno mutirani IDH1 koji ima novu alfa hidroksilnu aktivnost. Ovde su takođe opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I.
DETAILJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Detalji strukture i raspored komponenata koji su navedeni u opisu koji sledi ili ilustrovani na crtežima nisu ograničavajući. Druga tehnička rešenja i različiti načini za primenu pronalaska u praksi su izričito uključeni. Takođe, ovde upotrebljena frazeologija i terminologija ima svrhu opisa i ne treba da se smatra kao ograničavajuća. Upotreba "koji uključuje," "koji sadrži," ili "koji ima," "koji se sastoji", "koji obuhvata", i njihove varijacije, imaju namenu da obuvate ovde navedene stavke i njihove ekvivalente, kao i dodatne stavke.
Definicije:
[0013] Izraz "halo"ili "halogen" odnosi se na bilo koji radikal fluora, hlora, broma ili joda.
[0014] Izraz "alkil"odnosi se na ugljovodonik ili lanac ugljovodonika koji može biti prav lanac ili razgranat lanac, koji sadrži navedeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-C12alkil označava da grupa može u sebi sadržati od 1 do 12 (inkluzivno) atoma ugljenika. Pojam "haloalkil" odnosi se na alkil u kome je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa halo, i uključuje alkil grupe u kojima su svi atomi vodonika zamenjeni sa halo (npr, perfluoroalkil). Pojmovi "arilalkil" ili "aralkil"odnose se na alkil grupu u kojoj je atom vodonika alkila zamenjen aril grupom. Arilalkil ili aralkil uključuje grupe u kojima je više od jednog atoma vodonika zamenjeno aril grupom. Primeri "arilalkila" ili "aralkila" uključuju benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 9-fluorenil, benzhidril, i tritil grupe. Pojmovi "heteroarilalkil" ili "heteroaralkil" odnose se na alkil grupu u kojoj je atom vodonika alkila zamenjen heteroaril grupom. Heteroarilalkil ili heteroaralkil uključuje grupe u kojima je više od jednog atoma vodonika zamenjeno heteroaril grupom.
[0015] Pojam "alkilen" oodnosi se na dvovalentni alkil, npr., -CH2-, -CH2CH2-, i -CH2CH2CH2-.
[0016] Pojam "alkenil"odnosi se na pravi ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži 2-12 atoma ugljenika i koji ima jednu ili više dvostrukih veza. Primeri alkenil grupa uključuju, bez ograničenja, alil, propenil, 2-butenil, 3-heksenil i 3-oktenil grupe. Jedan od ugljenika sa dvostrukom vezom može po izboru biti tačka pripajanja alkenil supstituenta. Pojam "alkinil" odnosi se na pravi ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži 2-12 atoma ugljenika i ima jednu ili više trostrukih veza. Primeri alkinil grupa uključuju, bez ograničenja, etinil, propargil, i 3-heksinil. Jedan od ugljenika sa trostrukom vezom može po izboru biti tačka vezivanja alkinil supstituenta.
[0017] Pojam "alkoksi" odnosi se na -O-alkil radikal. Pojam "haloalkoksi"odnosi se na alkoksi u kome su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa halo, i uključuje grupe u kojima su svi vodonici zamenjeni sa halo (npr, perfluoroalkoksi).
[0018] Pojam "karbociklil" odnosi se na monociklični, biciklični ili triciklični, sistem ugljovodoničnih prstenova koji nije potpuno aromatičan, pri čemu bilo koji atom prstena sposoban za supstituciju može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata. Karbociklil može biti potpuno ili delimično zasićen. Biciklični ili triciklični karbociklil može da sadrži jedan (u slučaju bicikličnog) ili do dva (u slučaju tricikličnog) aromatična prstena, sve dok najmanje jedan prsten u karbociklilu je nearomatičan. Ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji atom prstena sposoban za supstituciju u karbociklilu može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata .
[0019] Pojam "aril" odnosi se na potpuno aromatični monociklični, biciklični, ili triciklični sistem ugljovodoničnih prstenova. Primeri aril grupa su fenil, naftil, i antracenil. Ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji atom prstena u arilu može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata.
[0020] Pojam "cikloalkil" kako je ovde korišćen odnosi se na zasićenu cikličnu, bicikličnu, tricikličnu,ili policikličnu ugljovodoičnu grupu. Ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji atom prstena može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata. Cikloalkil grupe mogu da sadrže fuzionisane prstenove. Fuzionisani prestenovi su oni koji dele zajednički atom ugljenika. Primeri cikloalkil grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, cikloheksil, metilcikloheksil, adamantil, i norbornil. Ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji atom prstena može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata.
[0021] Pojam "heterociklil" odnosi se na monocikličnu, bicikličnu ili triciklični, prstenastu strukturu koja nije potpuno aromatična i uključuje jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabranih od N, O, ili S u jednom ili više prstenova. Heterociklil može biti potpuno ili delimično zasićen. Biciklični ili tricilični heterociklil može da sadrži jedan (u sličaju bicikličnog) ili do dva (u slučaju tricikličnog) aromatična prstena, sve dok je bar jedan prsten u heterociklilu nearomatičan. Ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji atom prstena sposoban za supstituciju u heterociklilu može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata. Heterociklil grupe uključuju, na primer, tiofen, tiantren, furan, piran, izobenzofuran, hromen, ksanten, fenoksatiin, pirol, imidazol, pirazol, izotiazol, izoksazol, pridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, hinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftihridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, pirimidin, fenantrolin, fenazin, fenarsazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, pirolidin, oksolan, tiolan, oksazol, piperidin, piperazin, morfolin, laktone, laktame kao što su azetidinoni i pirolidinoni, sultame, sultone, i slično.
[0022] Pojam "heteroaril" odnosi se na monociklični, biciklični, ili triciklični sistem prstenova koji ima 1-3 heteroatoma ako je monociklični, 1-6 heteroatoma ako je biciklični, ili 1-9 heteroatoma ako je triciklični, navedeni heteroatomi su nezavisno izabrani od O, N, ili S, pri čemu je svaki prsten u heteroarilu potpuno aromatičan. Ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji atom prstena u heteroarilu sposoban za supstituciju može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata. Pojmovi "hetaralkil" i "heteroaralkil", kako su ovde upotrebljeni, odnose se na alkil grupu supstituisanu sa heteroaril grupom. Heteroatomi prstena ovde obezbeđenih jedinjenja uključuju N-O, S(O), i S(O)2.
[0023] Pojam "supstituisan" odnosi se na zamenu atoma vodonika drugom grupom. Tipični supstituenti uključuju alkil (npr, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12 pravi ili razgranati alkil lanac), cikloalkil, haloalkil (npr., perfluoroalkil kao što je CF3), aril, heteroaril, aralkil, heteroaralkil, heterociklil, alkenil, alkinil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, alkoksi, haloalkoksi (npr., perfluoroalkoksi kao što je OCF3), halo, hidroksi, karboksi, karboksilat, cijano, nitro, amino, alkil amino, SO3H, sulfat, fosfat, metilendioksi (-O-CH2-O-gde su kiseonici pripojeni za susedne atome), etilendioksi, okso (nije supstituent na heteroarilu), tiokso (npr, C=S) (nije supstituent na heteroarilu), imino (alkil, aril, aralkil), S(O)nalkil (gde n je 0-2), S(O)naril (gde n je 0-2), S(O)nheteroaril (gde n je 0-2), S(O)nheterociklil (gde n je 0-2), amin (mono-, di-, alkil, cikloalkil, aralkil, heteroaralkil, aril, heteroaril, i njihove kombinacije), estar (alkil, aralkil, heteroaralkil, aril, heteroaril), amid (mono-, di-, alkil, aralkil, heteroaralkil, aril, heteroaril, i njihove kombinacije), sulfonamid (mono-, di-, alkil, aralkil, heteroaralkil, i njihove kombinacije).U jednom aspektu, sustituenti na grupi su nezavisno bilo koji sam supstituent, ili bilo koja podgrupa ranije pomenutih supstituenata. U drugom aspektu, supstituent može sam biti supstituisan sa bilo kojim od navedenih supstituenata.
[0024] Pojam "tautomer" odnosi se na svaki od dva ili više izomera jedinjenja (npr, ovde opisanog jedinjenja) koji postoje zajedno u ravnoteži, i lako su međusobno zamenljvi migracijom atoma vodonika ili protona, što je praćeno zamenom jednostruke i susedne dvostruke veze.
[0025] Kako je ovde upotrebljeno, izraz "povišeni nivoi 2HG" označava 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% ili više 2HG nego što je prisutno u subjektu koji ne nosi mutirani IDH1 ili IDH2 alel. Izraz "povišeni nivoi 2HG" može da se odnosi na količinu 2HG u ćeliji, u tumoru, u organu koji sadrži tumor, ili u telesnoj tečnosti.
[0026] Izraz "telesna tečnost" obuhvata jednu ili više amniotskih tečnosti koje okružuju fetus, vodeni humor, krv (npr., krvnu plazmu), serum, cerebrospinalnu tečnost, cerumen, himus, Cowper-ovu tečnost, ženski ejakulat, intersticijalnu tečnost, limfu, majčino mleko, mukus (npr., nosnu drenažu ili sluz), pleuralnu tečnost, gnoj, pljuvačku, sebum, spermu, serum, znoj, suze, urin, vaginalnu sekreciju ili izbljuvak.
[0027] Kako je ovde upotrebljeno, pojmovi "inhibira” ili "sprečava" obuhvataju i potpunu i delimičnu inhibiciju i prevenciju. Inhibitor može da inhibira potpuno ili delimično.
[0028] Pojam "lečiti" označava smanjiti, suzbiti, oslabiti, umanjiti, zaustaviti, ili stabilizovati razvoj ili progresiju kancera (npr, ovde opisanog kancera), umanjiti ozbiljnost kancera ili poboljšati simptome povezane sa kancerom.
[0029] Kako je ovde upotrebljeno, količina jedinjenja efikasna da se tretira poremećaj, ili "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja koja je efikasna, posle primene jedne ili više doza kod subjekta, u lečenju ćelije, ili u izlečenju, ublažavanju, olakšavanju ili poboljšanju stanja subjekta sa poremećajem izvan onog očekivanog u odustvu takvog lečenja.
[0030] Kako je ovde upotrebljeno, pojam "subjekt" ima namenu da uključi čoveka i životinje. Primer čoveka kao subjekta može biti pacijent koji ima poremećaj, npr, ovde opisani poremećaj, ili je to normalni subjekt. Izraz "ne-humane životinje" pronalaska uključuje sve kičmenjake, npr, one koji nisu sisari (kao što su kokoši, vodozemci, reptili) i sisare, kao što su primati koji nisu ljudi, domaće životinje i/ili one koje se koriste u poljoprivredi, npr., ovca, pas, mačka, krava, svinja itd.
Jedinjenja
[0031] Stavljeno na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, je jedinjenje koje ima formulu I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog ili hidrat, gde:
R<1>je po izboru supstituisani C4-C6karbociklil;
svako od R<2>i R<3>je nezavisno izabrano od po izboru supstituisanog arila ili po izboru supstituisanog heteroarila;
R<4>je alkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, po izboru supstituisani aralkil, ili po izboru supstituisani heteroaralkil;
prsten A je 4-6-člani nearomatični prsten koji ima 0-1 heteroatoma izabrana od N, O ili S, pri čemu je prsten A po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<5>grupe;
svako R<5>je nezavisno halo; -CF3; -CN; -OR<6>;-N(R<6>)2; -C(O)C1-C4alkil; C1-C4haloalkil; C1-C4alkil po izboru supstituisan sa -OR<6>ili -N(R<6>)2; -O-C1-C4alkil po izboru supstituisan sa halo, -OR<6>ili -N(R<6>)2; -SO2N(R<6>)2; -SO2(C1-C4alkil); -NR<6>SO2R<6>; C3-C5karbociklil po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<6>grupe; -O-(C3-C6karbociklil po izboru supstituisan sa jednom ili dve R6 grupe); 5-6 člani heteroaril; -C1-C4alkil-C(O)O-C1-C4alkil; ili -C(O)O-C1-C4alkil; ili
svako R<6>je nezavisno H ili C1-C3alkil.
[0032] Stavljeno na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, je jedinjenje koje ima formulu I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili hidrat, gde:
R<1>je po izboru supstituisani C4-C6karbociklil;
svako od R<2>i R<3>je nezavisno izabrano po izboru od supstituisanog arila ili po izboru supstituisanog heteroarila;
1
R<4>je alkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, po izboru supstituisan aralkil, ili po izboru supstituisan heteroaralkil;
prsten A je 4-6-člani nearomatični prsten koji ima 0-1 dodatna heteroatoma izabrana od N, O ili S, pri čemu prsten A je po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<5>grupe;
svako R<5>je nezavisno halo, -CF3, -CN, -OR<6>, -N(R<6>)2, -C(O)CH3; C1-C3haloalkil, C1-C3alkil po izboru supstituisan sa -OR<6>ili -N(R<6>)2; ili
svako R<6>je nezavisno H ili C1-C3alkil.
[0033] Stavljeno na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, je takođe jedinjenje koje ima formulu I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog ili hidrat, gde:
R<1>je C4-C6karbociklil po izboru supstituisan sa jednim do tri R<7>grupe;
svako od R<2>i R<3>je nezavisno izabrano od arila ili heteroarila, pri čemu navedeni aril ili heteroaril je nezavisno po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe;
R<4>je alkil, aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaralkil, pri čemu je svaki od navedenog arila, heteroarila, aralkila, i heteroaralkila nezavisno po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe;
prsten A je 4-6 -člani nearomatični prsten koji ima 0-1 heteroatoma izabrana od N, O ili S, pri čemu prsten A je po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe;
svaki od R<5>i R<7>je nezavisno halo; -CF3; -CN; -OR<6>;-N(R<6>)2; -C(O)C1-C4alkil; C1-C4haloalkil; C1-C4alkil po izboru supstituisan sa -OR<6>ili -N(R<6>)2; -O-C1-C4alkil po izboru supstituisan sa halo, -OR<6>ili -N(R<6>)2; -SO2N(R<6>)2; -SO2(C1-C4alkil); -S(O)-C1-4alkil, -NR<6>SO2R<6>; C3-C5karbociklil po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<6>grupe; -O-(C3-C6karbociklil po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<6>grupe); 5-6- člani heteroaril; -C1-C4alkil-C(O)O-C1-C4alkil; ili -C(O)O-C1-C4alkil; ili
svako R<6>je nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0034] Stavljeno na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, je takođe jedinjenje koje ima formulu I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog ili hidrat, gde:
R<1>je C4-C6karbociklil po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe;
svako od R<2>i R<3>je nezavisno izabrano od arila ili heteroarila, pri čemu navedeni aril ili heteroaril je nezavisno po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe;
R<4>je alkil, aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaralkil, pri čemu svaki od navedenih arila, heteroarila, aralkila, i heteroaralkila je nezavisno po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe;
prsten A je 4-6-člani nearomatični prsten koji ima 0-1 dodatna heteroatoma izabrana od N, O ili S, pri čemu je prsten A po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<5>grupe;
svako od R<5>i R<7>je nezavisno halo, -CF3, -CN, -OR<6>, -N(R<6>)2, -C(O)CH3; C1-C3haloalkil, C1-C3alkil po izboru supstituisan sa -OR<6>ili -N(R<6>)2; ili
svako R<6>je nezavisno H ili C1-C3alkil.
[0035] U jednom tehničkom rešenju, R<1>je po izboru supstituisani C4-C6cikloalkil. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je C4-C6cikloalkil po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je C4, C5, ili C6cikloalkil po izboru supstituisan sa jednom do dve R<7>grupe i R<7>je halo. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je C4ili C6cikloalkil po izboru supstituisan sa jednom do dve R<7>grupe i R<7>je halo. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je
[0036] U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je
[0037] U drugom tehničkom rešenju, R<2>je po izboru supstituisan aril. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<2>je aril po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<2>je fenil po izboru supstituisan sa jednom do dve R<7>grupe i R<7>je Cl;
[0038] U drugom tehničkom rešenju, R<3>je po izboru supstituisani aril ili po izboru supstituisani aril heteroaril. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je po izboru supstituisani heteroaril. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je heteroaril po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je piridinil, indazolil, benzoimidazolil, indolil, ili N-metilindolil, pri čemu svako R<3>je po izboru supstituisano sa jednim R<7>pri čemu R<7>je -F. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je po izboru supstituisan aril. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je aril po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupa. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je fenil po izboru supstituisan sa jednim R<7>pri ćemu R<7>je -F. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je fenil po izboru supstituisan sa jednim ili dva R<7>šri čemu svako R<7>je nezavisno halo; -CN; -N(R<6>)2; C1-C4alkil po izboru supstituisan sa -OR<6>; -O-C1-C4alkil po izboru supstituisan sa halo, ili -OR<6>; -SO2N(R<6>)2-; -SO2(C1-C4alkil); -S(O)-C1-4alkil, -NR<6>SO2R<6>; C3-C5karbociklil po izboru supstituisan sa jednim R<6>; -O-(C3-C6karbociklil); 5-člani heteroaril. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je
1
fenil po izboru supstituisan sa jednim ili dva R<7>pri čemu svako R<7>je nezavisno -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -S(O)CH3, -CN,
metoksi, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-butil, ciklopropil, -C(OH)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-ciklopropil, -1-metil-ciklopropil, ili pirazolil.
[0039] U drugom tehničkom rešenju, R<4>je po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, po izboru supstituisani aralkil, ili po izboru supstituisani heteroaralkil. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaralkil, pri čemu svaki navedeni aril, heteroaril, aralkil, i heteroaralkil je nezavisno po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je aril ili heteroaril, svaki aril ili heteroaril je po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je 6-člani aril ili 5-6 -člani heteroaril, pri čemu je navedeni aril ili heteroaril po izboru supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe;. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je:
pri čemu svaki član R<4>je po izboru supstituisan sa jednom illi dve R<7>grupe i svako R<7>je nezavisno F, Cl, metil, CF3, CN, OMe, ili N(R<6>)2. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja , R<4>je:
pri čemu svako R<100>je nezavisno H, metil, F, Cl, CF3, CN, OCH3, ili N(R<6>)2. U još jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je:
pri čemu R<100>je H, metil, F, Cl, CF3, CN, OCH3, ili N(R<6>)2. U još jednom tehničkom rešenju, R<4>je:
1
pri čemu R<100>je H, metil, Cl, CF3, CN, OCH3, ili N(R<6>)2i R<101>je H, F ili metil.
[0040] U drugom tehničkom rešenju, prsten A je
označava pripojenje prstena A za amidnu grupu formule i
označava pripojenje prstena A za R<4>; i svaki član prstena A je po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<5>grupe. U drugom tehničkom rešenju, prsten A je
1
gde
označava pripojenje prstena A za amidnu grupu formule i
označava pripojenje prstena A za R<4>; i svaki član prstena A je po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<5>grupe. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, svako R<5>je nezavisno halo; -OR<6>; -C(O)C1-C4alkil; C1-C4alkil po izboru supstituisan sa -OR<6>; -C3-C5karbociklil po izboru supstituisan sa jednom ili dve R<6>grupe; -C1-C4alkil-C(O)O-C1-
1
C4alkil; ili -C(O)O-C1-C4alkil. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, svako R<5>je nezavisno -OH, -F, -CH2CH2OH, -CH2C(O)OCH2CH3, -C(O)O-t-butil, ciklopropil, metil ili -C(O)CH3. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, svako R<5>je nezavisno metil ili -C(O)CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, prsten A je:
U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, prsten A je:
[0041] Stavljeno na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, je takođe jedinjenje koje ima formulu II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, gde R<1>, R<2>, R<3>, prsten A i R<4>su kao što je definisano u formuli I ili u bilo kojem od gore navedenih tehničkih rešenja.
[0042] Stavljeno na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, je takođe jedinjenje koje ima formulu II-a ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, gde R<1>, R<4>,
1
prsten A i R<7>su kao što je definisano u formuli I ili u bilo kojem od gore navedenih tehničkih rešenja.
[0043] Stavljeno na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, je jedinjenje koje ima formulu II-a-1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, gde R<1>, R<4>, prsten A i R<7>su kao što je definisano u formuli I ili u bilo kojem od gore navedenih tehničkih rešenja i R<10>je CR<11>ili N pri čemu R<11>je -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -CN, metoksi, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-butil, ciklopropil, -C(OH)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-ciklopropil, -1-metil-ciklopropil, ili pirazolil.
[0044] Stavljeno na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, je takođe jedinjenje koje ima formulu II-b ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, gde R<1>, R<4>, i prsten A su kao što je definisano u formuli I ili u bilo kojem od gore navedenih tehničkih rešenja ; R<7'>je H ili Cl; i R<10>je CR<11>ili N pri čemu R<11>je -F, -SO2NH2, -
1
SO2CH3, -CN, metoksi, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-butil, ciklopropil, -C(OH)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-ciklopropil, -1-metil-ciklopropil, ili pirazolil.
[0045] Stavljeno na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, je takođe jedinjenje koje ima formulu II-b-1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, gde R<1>, R<4>, i prsten A su kao što je definisano u formuli I ili u bilo kojem od gore navedenih tehničkih rešenja i R<7'>je H ili Cl.
[0046] U drugom tehničkom rešenju sa formulom II, II-a, II-a-1, II-b, ili II-b-1, R<1>je:
2
gde R<100>je H, metil, Cl, CF3, CN, OCH3, ili N(R<6>)2i R<101>je H, F ili metil;
prsten A je:
[0047] Druga ovde obezbeđena tehnička rešenja obuhvataju kombinaciju jednog ili više prethodno navedenih posebnih tehničkih rešenja.
[0049] U još jednom tehničkom rešenju, reprezentativna jedinjenja formule I su prikazana u tekstu koji sledi.
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
[0049] Ovde su takođe stavljeni na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, postupci za dobijanje jedinjenja Formule I ili jedinjenja bilo kojeg od ovde opisanih tehničkih rešenja koji obuhvataju reagovanje R<1>NC sa R<2>CHO, R<3>NH2i
pri čemu R<4'>je H ili R<4>i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i prsten A kao što je definisano u Formuli I ili u bilo kojem od ovde opisanih tehničkih rešenja. U jednom aspektu iz prethodnih postupaka, R<4>je alkil.
[0050] Ovde su takođe stavljeni na uvid javnosti, ali za koje nije tražena zaštita, postupci za dobijanje jedinjenja Formule I ili jedinjenja bilo kojeg od ovde opisanih tehničkih rešenja koji obuhvataju (1) regovanje R<1>NC sa R<2>CHO, R<3>NH2i
da bi se dobilo
i (2) reagovanje
4
sa R<4>-halidom da bi se dobilo
pri čemu R<4>je po izboru supstituisani aril ili po izboru supstituisani heteroaril; i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i prsten A su kao što je definisano u Formuli I ili u bilo kojem od gore navedenih tehničkih rešenja. U jednom aspektu prethodnih postupaka, R<4>je aril ili heteroaril, svaki nezavisno supstituisan sa jednom do tri R<7>grupe. U drugom aspektu prethodnog postupka, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i prsten A su kao što je definisano u bilo kojem ovde opisanom tehničkom rešenju.
[0051] Jedinjenja koja su stavljena na uvid javnosti mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i stoga se javljaju kao racemati, racemske smeše, neracemske smeše, i diastereomerne smeše, kao i pojedinačni enantiomeri ili pojedinačni stereoizomeri suštinski bez prisustva drugih mogućih enantiomera ili stereoizomera. Izraz "suštinski bez prisustva drugih stereoizomera" kako je ovde upotrebljen označava preparat koji je obogaćen jedinjenjem sa izabranom stereohemijom na jednom ili više stereocentara za najmanje 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99%. Izraz "obogaćen" označava da najmanje navedeni procenat preparata je jedinjenje koje ima izabranu stereohemiju na jednom ili više izabranih stereocentara. Postupci dobijanja ili sinteze pojedinačnih enantiomera ili stereoizomera za dato jedinjenje su poznati u tehnici i mogu se primeniti kao izvodljivi za krajnja jedinjenja ili za polazne metarijale ili za intermedijere.
[0052] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje je obogaćeno u specifičnom stereoizomeru za najmanje oko 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99%.
[0053] Jedinjenja formula I, II, II-a, II-a-1, II-b ili II-b-1 mogu takođe da sadrže jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum), i<3>H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C, i<14>C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično. Na primer, jedinjenje je obogaćeno specifičnim
4
izotopskim oblikom H, C i/ili O za najmanje oko 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99%.
[0054] Ukoliko nije drugačije naznačeno, kad je opisano jedinjenje označeno ili prikazano strukturom a da nije naznačena stereohemija i pritom ima jedan ili više hiralnih centara, podrazumeva se da predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja.
[0055] Jedinjenja stavljena na uvid javnosti mogu takođe biti predstavljena sa više tautomernih oblika, u takvim slučajevima, pronalazak izričito obuhvata sve tautomerne oblike ovde opisanih jedinjenja, čak i ako samo jedan tautomerni oblik može biti predstavljen (npr, alkilacija sistema prstenova može dovesti do alkilacije na više mesta, pronalazak izričito uključuje sve proizvode takve reakcije). Svi takvi izomerni oblici takvih jedinjenja izričito su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
[0056] Ovde opisana jedinjenja mogu se pipremiti praćenjem procedura koje su detaljno opisane u primerima i drugim analognim postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku. Jedinjenja dobijena bilo kojom od shema koje su prikazane u tekstu koji sledi mogu dodatno biti modifikovana (npr, dodavanjem supstituenata prstenovima, itd.) da bi se dobila dodatna jedinjenja. Ovde prikazani specifični pristupi i jedinjenja nemaju namenu ograničavanja. Da li je hemijska grupe u strukturi jednog jedinjenja pogodna za upotrebu u sintezi drugog jedinjenja spada u okvir znanja prosečnog stručnjaka iz oblasti. Transformacije sintetske hemije i metodologije zaštitnih grupa (zaštita i uklanjanje zaštite) koje su od koristi u sintezi upotrebljivih jedinjenja poznate su u tehnici i uključuju, na primer, one opisane u Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW i sarad., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, John Wiley i Sons (1999); Fieser, L i sarad., Fieser i Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley i Sons (1994); i Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley i Sons (1995) i njihovim kasnijim izdanjima.
[0057] Kombinacije supstituenata i promenljivih su samo one koje dovode do stvaranja stabilnih jedinjenja.
[0058] Može biti pogodno ili poželjno pripremti, prečistiti i/ili obrađivati odgovarajuću so aktvinog jedinjenja, na primer, farmaceutski prihvatljivu so. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su razmatrani u Berge i sarad, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. tom 66, str.1-19.
[0059] Na primer, ako je jedinjenja anjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može biti anjonska (npr., -COOH može biti -COO-), tada se so može stvoriti sa pogodnim katjonom. Primeri pogodnih neorganskih katjona uključuju, bez ograničenja, jone alkalnih metala kao što su Na<+>i K<+>, zemnoalkalne katjone kao što su Ca<2+>i Mg<2+>, i druge katjone kao što je Al<3+>. Primeri pogodnih organskih katjona uključuju, bez ograničenja, amonijum jon (tj., NH4<+>) i supstituisane amonijum jone (npr., NH3R<+>, NH2R<2+>, NHR<3+>, NR<4+>). Primeri nekih pogodnih supstituisanih amonijum jona su oni izvedeni od etilamina, dietilamina, dicikloheksilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, holina, meglumina, i trometamina, kao i aminokiselina, kao što su lizin i arginin. Primer tipičnog kvarternarnog amonijum jona je N(CH3)4<+>.
[0060] Ako je jedinjenje katjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može biti katjonska (npr., -NH2može biti -NH3<+>), tada se so može stvoriti sa pogodnim anjonom. Primeri pogodnih neorganskih anjona uključuju, bez ograničenja, one koji se izvedeni od sledećih neorganskih kiselina: hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, sumporne, sumporaste, azotne, fosforne i fosforaste.
[0061] Primeri pogodnih organskih anjona obuhvataju, bez ograničenja one izvedene od sledećih organskih kiselina: 2-acetioksibenzoeve, sirćetne, askorbinske, asparaginske, benzoeve, kamforsulfonske, cimetne, limunske, EDTA, etandisulfonske, etansulfonske, fumarne, glukoheptonske, glukonske, glutaminske, glikolne, hidroksimaleinske, hidroksinaftalen karboksilne, izetionske, mlečne, laktobionske, laurinske, maleinske, jabučne, metansulfonske, galaktarinske, oleinske, oksalne, palmitinske, pamoinske, pantotenske, fenilsirćetne, fenilsulfonske, propionske, piruvinske, salicilne, stearinske, sukcinske, sulfanilne, vinske, toluensulfonske, i valerinske. Primeri pogodnih polimernih organskih anjona uključuju, bez ograničenja, one izvedene iz sledećih polimernih kiselina: taninske kiseline, karboksimetil celuloze.
[0062] Ukoliko nije drugačije naznačeno, pozivanje na posebno jedinjenje takođe obuhvata i njegove oblike soli.
Kompozicije i načini primene
[0063] Jedinjenja koja su upotrebljena u ovde opisanim postupcima mogu biti formulisana zajedno sa farmaceutski prihvatljvim nosačem ili adjuvansom u
1
farmaceutski prihvatljivu kompoziciju pre primene na subjektu. U drugom tehničkom rešenju, takva farmaceutski prihvatljiva kompozicija dalje sadrži dodatna terapijska sredstva u količinama efikasnim za postizanje modulacije bolesti ili simptoma bolesti, uključujući one koji su ovde opisani.
[0064] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvans" odnosi se na nosač ili adjuvans koji se može primeniti kod subjekta, zajedno sa jedinjenjem ovog pronalaska, a koji ne uništava njegovu farmakološku aktivnost i i nije toksičan kad se primenjuje u dozama dovoljnim da se isporuči terapijska količina jedinjenja.
[0065] Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi i ekscipijensi koji se mogu upotrebiti u farmaceutskim kompozicijama predmetnog pronalaska uključuju, bez ograničenja, izmenjivače jona, glinicu, aluminijum stearat, lecitin, samo-emulgujuće sisteme za isporuku leka (SEDDS) kao što je d-α-tokoferol polietilenglikol 1000 sukcinat, površinski aktivne supstance upotrebljene u farmaceitskim doznim oblicima kao što su Tweens ili druge slične polimerne matrice za isporuku, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične smeše glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidna silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidone, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilcelulozu, poliakrilate, voskove, poletilenpolioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i lanolin. Ciklodekstrini kao što su α-, β-, i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-β-ciklodekstrine, ili drugi solubilizovani derivati mogu se takođe pogodno upotrebiti da se pojača isporuka jedinjenja čije su formule ovde opisane.
[0066] Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjene oralno, parenteralno, inhalacionim sprejom, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog depoa, poželjno oralnom primenom ili injekcijom. Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu da sadrže bilo koje konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse ili ekscipijense. U nekim sličajevima, pH formulacije može se podesiti farmaceutski prihvatljivim kiselinama, bazama ili puferima da bi se pojačala stabilnost formulisanog jedinjenja ili njegovog oblika isporuke. Izraz parenteralni kako je ovde upotrebljen uključuje supkutane,
2
intrakutane, intravenozne, intramuskularne, intraartikularne, intraarterijske, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezione i intrakranijalne injekcione ili infuzione tehnike.
[0067] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnih preparata za injekcije, na primer, kao sterilne vodene ili uljane suspenzije za injekcije. Ova suspenzija se može formulisati u skladu sa postupcima poznatim u tehnici upotrebom pogodnih sredstava za dispergovanje ili kvašenje (kao što je na primer, Tween 80) i sredstava za dobijanje suspenzija. Sterilni injekcioni preparati mogu takođe biti sterilni rastvori ili suspenzije za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim ekscipijensima i rastvaračima koji se mogu upotrebiti su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Osim toga, sterilina, prirodna neisparljiva ulja se konvencionalno upotrebljavaju kao rastvarači ili suspenzioni medijum. Za ovu svrhu, može se upotrebiti bilo koje blago fiksno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni glceridni derivati su od koristi u pripremi sredstava za injekcije, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže alkohol dugog lanca kao razblaživač ili sredstvo za dispergovanje, ili karboksimetil celulozu ili slične agense za dispergovanje koji se obično koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih doznih oblika kao što su emulzije i ili suspenzije. Druge površinski aktivne materije koje se obično upotrebljavaju, kao što su Tweens ili Spans i/ili druge slična emulzifikaciona sredstva ili pojačivači bioraspoloživosti koji se obično koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih i drugih doznih oblika mogu se takođe upotrebiti za potrebe formulacije.
[0068] Farmaceutske kompozicije mogu se oralno primeniti u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, bez ograničenja, kapsule, tablete, emulzije i vodene suspenzije, disperzije i rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično upotrebljavaju uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikanti, kao što je magnezuijum stearat, takođe se obično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači uključuju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kad se vodene suspenzije i/ili emulzije primenjuju oralno, aktivni sastojak može biti suspendovan ili rastvoren u uljanoj fazi i kombinovan sa sredstvom za emulgovanje i/ili suspendovanje. Po želji, mogu se dodati zaslađivači i/ili aromati i/ili boje.
[0069] Farmaceutske kompozicije mogu se primenjivati u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Ove kompozicije se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi ali je tečan na rektalnoj termeraturi i stoga će se topiti u rektumu kako bi se oslobodile aktivne komponente. Takvi materijala uklučuju, bez ograničenja, kakao buter, pčelinji vosak i i polietilen glikole.
[0070] Topikalna primena farmaceutskih kompozicija je korisna kad željeno lečenje obuhvata površine ili organe koji su lako dostupni za topikalnu primenu. Za primenu topikalno na kožu, farmaceutska kompozicija treba da bude formulisana sa pogodnom masti koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u nosaču. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, mineralno ulje, tečni petrolej, vazelin, propilen glikol, polioksietilen polioksipropilen jedinjenje, emulzifikujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutska kompozicija može se formulisati sa pogodnim losionom ili kremom koji sadrže aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u nosaču sa pogodnim sredstvom za emulgovanje. Pogodni nosači uključuju, bez ograničenja, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil estarski vosak, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil, alkohol i vodu. Farmaceutske kompozicije se takođe mogu topikalno primeniti na donji intestinalni trakt formulacijom rektalne supozitorije ili kao pogodna formulacija eneme. Topikalni transdermalni flasteri su takođe obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
[0071] Farmaceutske kompozicije mogu se primeniti nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takve kompozicije su pripremljene postupcima dobro poznatim u tehnici farmaceutskih formulacija i mogu biti pripremljeni kao rastvori u fiziološkom rastvoru, koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotore apsorpcije kako bi se poboljšala bioraspoloživost, fluorougljenike, i druga sredstva za solubilizaciju ili dispergovanje poznata u tehnici.
Kad kompozicije predmetnog pronalaska sadrže kombinaciju jedinjenja sa ovde opisanim formulama i jednog ili više dodatnih terapijskih ili profilaktičkih sredstava, kako jedinjenje, tako i dodatno sredstvo treba da budu prisutni u doznim nivoima od
4
između oko 1 do 100%, i poželjnije između oko 5 do 95% doze koja se normalno primenjuje u monoterapijskom režimu. Dodatna sredstva se mogu primenjivati odvojeno od jedinjenja, kao deo režima višestruke doze. Alternativno, ova sredstva mogu biti deo oblika pojedinične doze, pomešana zajedno sa jedinjenjem ovog pronalaska u jednu kompoziciju.
[0072] Ovde opisana jedinjenja mogu se, na primer, primenjivati injekcijom, intravenozno, intraarterijalno, subdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, ili supkutano; ili oralno, bukalno, nazalno, transmukozno, topikalno, u oftalmološkom preparatu, ili inhalacijom sa dozom u rasponu od oko 0.5 do oko 100 mg/kg telesne mase, alternativnim dozama između 1 mg i 1000 mg/doza, svaka na 4 do 120 sati, ili u skladu sa zahtevima posebnog leka. Postupci ovde razmatraju primenu efikasne količine jedinjenja ili kompozicije jedinjenja za postizanje željenog ili određenog efekta. Tipično, farmaceutske kompozicije primenjivaće se od oko 1 do oko 6 puta na dan ili alternativno, kao kontinualna infizuja. Takva primena može se upotrebiti kao hronična ili akutna terapija. Količina aktivnog sastojka koja može biti kombinovana sa materijalima nosača da bi se proizveo oblik pojedinačne doze može da varira u zavisnosti od pacijenta koji se leči i posebnog načina primene. Tipični preparat sadržaće od oko 5% do oko 95% aktivne komponente (w/w). Alternativno, takvi preparati sadrže od oko 20% do oko 80% aktivnog jedinjenja.
[0073] Mogu biti potrebne manje ili veće doze od onih koje su ovde navedene. Specifični režimi doziranja i lečenja za bilo kog posebnog subjekta zavisiće od raznih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je upotrebljeno, starost, telesnu masu, opšte stanje zdravlja, pol, način ishrane, vreme primene, brzinu izlučivanja, kombinaciju leka, težinu i razvoj bolesti, stanja ili simptoma, sklonost subjekta prema bolesti, stanju ili simptomu, i procenu lekara.
[0074] Posle poboljšanja stanja subjekta, može se primenjivati doza održavanja leka, kompozicije ili kombinacije predmetnog pronalaska, po potrebi. Potom se doza ili učestalost primene, ili i jedno i drugo, mogu smanjiti, u funkciji simptoma, do nivoa na kome se poboljšano stanje zadržava kad su simptomi ublaženi do željenog nivoa. Subjektu će, međutim, možda biti potrebno povremeno tretiranje na dugoročnoj bazi posle ponovne pojave simptoma bolesti
[0075] Ovde opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formula I, II, II-a, II-a-1, II-b, ili II-b-1 ili jedinjenje opisano u bilo kojem tehničkom rešenju ovde, mogu dodatno da sadrže terapijsko sredstvo korisno za lečenje karcinoma.
Postupci upotrebe
[0076] Stavljen na uvid javnosti, ali za koji nije tražena zaštita, je postupak za inhibiciju aktivnosti mutiranog IDH1 ili IDH2, a koji obuhvata dovođenje u kontakt subjekta kome je to potrebno sa jedinjenjem (uključujući njegove tautomere i/ili izotopologe) čije su strukturne formule I, II, II-a, II-a-1, II-b, ili II-b-1 ili sa jedinjenjem opisanim ovde u bilo kojem od tehničkih rešenja, ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. U jednom tehničkom rešenju, kancer koji će se lečiti karakteriše mutirani alel IDH1 ili IDH2 pri čemu mutacija IDH1 ili IDH2 dovodi do nove sposobnosti enzima da katališe NAPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata do R(-)-2-hidroksiglutarata kod subjekta. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, mutirani IDH1 ima R132X mutaciju. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R132X mutacija je izabrana od R132H, R132C, R132L, R132V, R132S i R132G. U drugom aspektu, R132X mutacija je R132H ili R132C. U još jednom aspektu, R132X mutacija je R132H.
[0077] Takođe stavljena na uvid javnosti, a za koje se ne traži zastita, su jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja kancera koga karakteriše prisustvo mutiranog alela IDH1 koji obuhvataju korak primene kod subjekta kome je to potrebno (a) jedinjenja (uključujući njegove tautomere i/ili izotopologe) čije su strukturne formule I, II, II-a, II-a-1, II-b, ili II-b-1 ili jedinjenja opisanog ovde u bilo kojem od tehničkih rešenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili (b) farmaceutske kompozicije koja sadrži (a) i farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0078] U jednom tehničkom rešenju, kancer koji će biti lečen karakteriše mutirani alel IDH1 pri čemu mutacija IDH1 dovodi do nove sposobnosti enzima da katališe NAPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata do R(-)-2-hidroksiglutarata kod pacijenta. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, mutacija IDH1 je R132X mutacija. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R132X mutacija je izabrana od R132H, R132C, R132L, R132V, R132S i R132G. U drugom aspektu, R132X mutacija je R132H ili R132C. Karcinom se može analizirati sekvenciranjem ćelija uzorka da bi se odredilo prisustvo i specifična priroda (npr., prisustvo izmenjene aminokiseline) mutacije na aminokiselini 132 IDH1.
[0079] Ne vezujući se za teoriju, podnosioci veruju da mutirani aleli IDH1, pri čemu mutacija IDH1 dovodi do nove sposobnosti enzima da katališe NAPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata do R(-)-2-hidroksiglutarata kod subjekta, i posebno R132H mutacije IDH1, karakterišu čitav podskup svih tipova kancera, bez obzira na njihovu ćelijsku prirodu ili lokaciju u telu. Prema tome, jedinjenja i postupci ovog pronalaska su korisni za lečenje bilo kog tipa kancera koga karakteriše prisustvo mutiranog alela IDH1 koji se vezuje za takvu aktivnost i posebno IDH1 R132H ili R132C mutacije.
[0080] U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja efikasnost lečenja kancera je kontrolisana merenjem nivoa 2HG kod subjekta. Tipični nivoi 2HG su mereni pre lečenja, pri čemu je povišeni nivo indikacija za upotrebu jedinjenja formula I, II, II-a, II-a-1, II-b, ili II-b-1 ili jedinjenja opisanog u bilo kojem od ovde opisanih tehničkih rešenja za lečenje kancera. Kad su povišeni nivoi utvrđeni, nivo 2HG je određivan tokom trajanja i/ili posle završetka lečenja kako bi se odredila efikasnost. U nekim tehničkim rešenjima, nivo 2HG je određivan samo tokom trajanja i/ili posle završetka lečenja. Smanjenje nivoa 2HG tokom trajanja lečenja i posle lečenja je indikativno za efikasnost. Slično, konstatacija da nivoi 2HG nisu povišeni tokom trajanja ili posle lečenja je takođe indikativna za efikasnost. Tipično, ova merenja 2HG biće korišćena zajedno sa drugim dobro poznatim postupcima određivanja efikasnosti lečenja kancera, kao što je smanjenje broja i veličine tumora i/ili drugih lezija povezanih sa kancerom, poboljšanje opšteg stanja zdravlja subjekta, i promene u drugim biomarkerima koje su povezane sa efikasnošću lečenja kancera.
[0081] 2HG može biti detektovan u uzorku pomoću LC/MS. Uzorak je pomešan 80:20 sa metanolom, i centrifugiran sa 3,000 opm tokom 20 minuta na 4 stepena Celzijusa. Dobijeni supernatant može biti sakupljen i čuvan na -80 stepeni Celzijusa pre LC-MS/MS da bi se odredili nivoi 2-hidroksiglutarata. Mogu se upotrebiti različite metode razdvajanja tečnom hromatografijom (LC). Svaka metoda može biti kuplovana sa elektrosprej jonizacijom negativnog jona (ESI, -3.0 kV) sa trostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrima koji su operativni u modu praćenja višestrukih reakcija (MRM), sa parametrima MS optimizovanim za standardne rastvore infuzionog metabolita. Metaboliti se mogu razdvojiti reverzno-faznom hromatografijom upotrebom 10 mM tributil-amina kao sredstva za sparivanje jona u vodenoj mobilnoj fazi, prema varijanti ranije objavljene metode (Luo i sarad. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). Jedna metoda omogućava razdvajanje TCA metabolita: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, pri čemu se B odnosi na organsku mobilnu fazu od 100% metanola. Druga metoda je specifična za 2-hidroksiglutarat, izvedena sa brzim lineranim gradijentom od 50% -95% B (puferi su kao što je ranije definisano) tokom 5 minuta. Kao kolona može se upotrebiti Synergi Hydro-RP, 100mm × 2 mm, veličina čestica 2.1 µm (Phenomonex), kao što je ranije opisano. Metaboliti mogu biti kvantifikovani upoređivanjem površina pika sa standardima poznate koncentracije čistog metabolita. Ispitivanja fluksa metabolita iz<13>C-glutamina mogu biti izvedena kao što je opisano, npr., u Munger i sarad. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
[0082] U jednom tehničkom rešenju 2HG je direktno procenjen.
[0083] U drugom tehničkom rešenju određen je derivat 2HG stvoren u procesu izvođenja analitičke metode. Primer takvog derivata može biti derivat stvoren u MS analizi. Derivati mogu da uključuju adukt soli, npr., adukt Na, varijantu hidratacije, ili varijantu hidratacije koja je takođe adukt soli, npr., adukt Na, npr., stvoren u MS analizi.
[0084] U drugom tehničkom rešenju, određen je metabolički derivat 2HG. Primeri uključuju vrste koje su stvorene ili povišene, ili smanjene kao rezultat prisustva 2HG, kao što je glutarat ili glutamat koji koji će biti povezan sa 2HG, npr., R-2HG.
[0085] Reprezentativni primeri derivata 2HG uključuju dehidrirane derivate kao što su jedinjenja navedena u tekstu koji sledi ili njihovi adukti soli:
[0086] U jednom tehničkom rešenju karcinom je tumor gde najmanje 30, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90% ćelija tumora nose IDB1 mutaciju i posebno IDH1 R132H ili R132C mutaciju, u vreme dijagnostike ili lečenja.
[0087] Poznato je da se IDH1 R132X mutacije javljaju u nekim tipovima kancera kako je naznačeno u Tabeli 2, koja sledi.
Tabela 2. Mutacije IDH povezane sa nekim kancerima
[0088] Mutacije IDH1 R132H su identifikovane u glioblastomu, akutnoj mijelogenoj leukemiji, sarkomu, melanomu, nesitnoćelijskom kancera pluća, holangiokarcinomima, hondrosarkomu, mijelodisplastičnim sindromima (MDS), mijeloproliferativnoj neoplazmi (MPN), kanceru debelog creva, i angioimunoblastičnom ne-Hodgkin-ovom limfomu (NHL). Prema tome, u jednom tehničkom rešenju ovde opisani postupci su upotrebljeni za lečenje glioma (glioblastoma), akutne mijelogene leukemije, sarkoma, melanoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, holangiokarcinoma, hondrosarkoma, mijelodisplastičnih sindroma (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), kancera debelog creva, i angioimunoblastičnog ne-Hodgkin-ovog limfoma (NHL) kod pacijenta.
[0089] Prema jednom tehničkom rešenju, kancer je kancer izabran od bilo kog tipa kancera navedenog u Tabeli 2, i mutacija IDH R132X je jedna ili više mutacija IDH1 R132X navedenih u Tabeli 2 za taj tip kancera.
[0090] Postupci lečenja koji su ovde opisani mogu dodatno da obuhvate razne korake procene pre i/ili posle lečenja sa jedinjenjem formule I, II, II-a, II-a-1, II-b, ili II-b-1 ili jedinjenjem opisanim u bilo kojem od ovde opisanih tehničkih rešenja.
[0091] U jednom tehničkom rešenju, pre i/ili posle lečenja sa jedinjenjem strukturne formule I, II, II-a, II-a-1, II-b, ili II-b-1 ili jedinjenjem opisanim u bilo kojem od ovde opisanih tehničkih rešenja, postupak dalje obuhvata korak procene rasta, veličine, mase, invazivnosti, faze i/ili drugog fenotipa kancera.
[0092] U jednom tehničkom rešenju, pre i/ili posle lečenja sa jedinjenjem formule I, II, II-a, II-a-1, II-b, ili II-b-1 ili jedinjenjem opisanim u bilo kojem od ovde opisanih tehničkih rešenja, postupak dalje obuhvata korak procene IDH1 genotipa kancera. Ovo se može postići uobičajenim postupcima u oblasti, poput DNK sekvenciranja, imunološke analize, i/ili procene prisustva, distribucije ili nivoa 2HG.
[0093] U jednom tehničkom rešenju, pre i/ili posle lečenja sa jedinjenjem formule I, II, II-a, II-a-1, II-b, ili II-b-1 ili jedinjenjem opisanim u bilo kojem od ovde opisanih tehničkih rešenja, postupak dalje obuhvata korak određivanja nivoa 2HG kod subjekta. Ovo se može postići spektroskopskom analizom, npr., analizom na bazi magnetne rezonance, npr, MRI i/ili MRS merenjem, analizom uzorka telesne tečnosti, kao što je serum ili analizom tečnosti oko kičmene moždine, ili analizom hirurškog materijala, npr, masenom spektroskopijom.
Kombinacione terapije
[0094] U nekim tehničkim rešenjima, ovde opisani postupci obuhvataju dodatni korak kombinacione terapije kod subjekta kome je to potrebno, druge terapije, npr, dodatnog terapijskog sredstva za kancer ili dodatno lečenje kancera. Reprezentativni primeri terapijskih sredstava za kancer uključuju, na primer, hemoterapiju, ciljanu terapiju, terapije antielima, imunoterapiju, i hormonsku terapiju. Dodatna lečenja kancera uključuju, na primer, operaciju i radijacionu terapiju. Primeri svake od ovih su dati u tekstu koji sledi.
[0095] Izraz "zajedno davanje/ko-administracija" kako je ovde korišćen u odnosu na dodatno terapijsko sredstvo za kancer označava da dodatno terapijsko sredstvo za kancer može biti primenjeno zajedno sa jedinjenjem ovog pronalaska kao deo oblika jedinične doze (kao što je kompozicija predmetnog pronalaska koja sadrži jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo kako je ranije opisano) ili u obliku posebnih višestrukih doza. Alternativno, dodatno terapijsko sredstvo za kancer može biti primenjeno pre, uzastopno sa ili posle primene jedinjenja ovog pronalaska. U takvoj kombinaciji terapijskog tretmana, i jedinjenje ovog pronalaska kao i drugo terapijsko srdstvo (sredstva) primenjuju se konvencionalnim metodama. Primena kompozicije predmetnog pronalaska koja sadrži i jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo, ne isključuje odvojeno davanje subjektu istog terapijskog sredstva, bilo kog drugog terapijskog sredstva ili bilo kog jedinjenja ovog pronalaska tokom trajanja lečenja. Izraz " zajedno davanje" kako je ovde upotrebljen u odnosu na dodatno terapijsko sredstvo za kancer označava da dodatno lečenje kancera može biti pre, uzastopno sa, uporedo sa ili posle primene jedinjenja ovog pronalaska.
[0096] U nekim tehničkim rešenjima, dodatno terapijsko sredstvo za kancer je hemoterapijsko sredstvo. Primeri hemoterapijskih sredstava koja se upotrebljavaju u terapiji kancera uključuju, na primer, antimetabolite (npr., folna kiselina, purin, i derivati piirimidina), alkilalirajuća sredstva ( npr., azotni iperiti, nitrozoureje, platina, alkil sulfonati, hidrazini, triazeni, aziridini, otrovi deobenog vretena, citotoksična sredstva, inhibitori topoizomeraze i drugi) i hipometilirajuća sredstva (npr., decitabin (5-aza-deoksicitidin), zebularin, izotiocijanate, azacitidin (5-azacitidin, 5-flouro-2'-deoksicitidin, 5,6-dihidro-5-azacitidin i drugi). Reprezentativna sredstva uključuju aklarubicin, aktinomicin, alitretinoin, altretamin, aminopterin, aminolevulinsku kiselinu, amrubicin, amsakrin, anagrelid, arsen trioksid, asparaginazu, atrasentan, belotekan, beksaroten, bendamustin, bleomicin, bortezomib, busulfan, kamptotecin, kapecitabin, karboplatin, karbokvon, karmofur, karmustin, celekoksib, hlorambucil, hlormetin, cisplatin, kladribin, klofarabin, krisantaspaza, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, demekolcin, docetaksel, doksorubicin, efaproksiral, elesklomol, elsamitrucin, enocitabin, epirubicin, estramustin, etoglucid, etopozid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil (5FU),
1
fotemustin, gemcitabin, gliadel implantate, hidroksikarbamid, hidroksiureu, idarubicin, ifosfamid, irinotekan, irofulven, iksabepilon, larotaksel, leukovorin, lipozomalni doksorubicin, lipozomalni daunorubicin, lonidamin, lomustin, lukanton, manosulfan, mazoprokol, melfalan, merkaptopurin, mesna, metotreksat, metil aminolevulinat, mitobronitol, mitogvazon, mitotan, mitomicin, mitoksantron, nedaplatin, nimustin, oblimersen, omacetaksin, ortataksel, oksaliplatin, paklitaksel, pegaspargazu, pemetreksed, pentostatin, pirarubicin, piksantron, plikamicin, natrijum porfimer, prednimustin, prokarbazin, raltitreksed, ranimustin, rubitekan, sapacitabin, semustin, sitimagene ceradenovec, strataplatin, streptozocin, talaporfin, tegafur-uracil, temoporfin, temozolomid, tenipozid, tesetaksel, testolakton, tetranitrat, tiotepu, tiazofurin, tiogvanin, tipifarnib, topotekan, trabektedin, triazikvon, trietilenmelamin, triplatin, tretinoin, treosulfan, trofosfamid, uramustin, valrubicin, verteporfin, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinflunin, vinorelbin, vorinostat, zorubicin, i druga citostatična i citotoksična ovde opisana sredstva.
[0097] Pošto neki lekovi bolje delu zajedno nego sami, dva ili više lekova se često daje u isto vreme. Često, dva ili više hemoterapijska sredstva se upotrebljavaju kao kombinaciona hemoterapija.
[0098] U nekim tehničkim rešenjima, dodatno terapijsko sredstvo za kancer je diferencijaciono sredstvo. Takvo diferencijaciono sredstvo uključuje retinoide (kao što je sve-trans-retinoinska kiselina (ATRA), 9-cis retinoinska kiselina, 13-cisretinoinska kiselina (13-cRA) i 4-hidroksi-fenretinamid (4-HPR)); arsen trioksid, inhibitori histon deacetilaze HDACs (kao što je azacitidin (Vidaza) i butirati (npr., natrijum fenilbutirati)); hibridna polarna jedinjenja (kao što je heksametilen bisacetamid ((HMBA)); vitamin D; i citokine (kao štu su faktori koji stimulišu kolonije uključujući G-CSF i GM-CSF, i interferoni).
[0099] U nekim tehničkim rešenjima dodatno terapijsko sredstvo za kancer je sredstvo ciljane terapije. Ciljana terpija upotrebljava sredstva specifična za deregulisane proteine ćelija kancera. Lekovi sitnomolekulske ciljane terpije su uglavnom inhibitori enzimskih domena mutiranih, prekomerno eksprimiranih, ili na drugi načn kritičnih proteina u ćeliji kancera. Poznati primeri su inhibitori tirozin kinaze kao što su aksitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaksanib, sorafenib, sunitinib, i vandetanib, i takođe inhbitori ciklin-zavisne kinaze kao što su alvocidib i seliciklib.
2
Terapija monoklonalnim antitelima je druga strategija u kojoj terapijsko sredstvo je antitelo koje se specifično vezuje za protein na površini ćelija kancera. Primeri uključuju anti-HER2/novo antitelo trastuzumab (HERCEPTIN®) koje se obično koristi kod kancera dojke, i anti-CD20 antitelo rituksimab i tositumomab koji se obično koriste u malignitetima B ćelija. Drugi primeri antitela uključuju cetuksimab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, edrekolomab, i gemtuzumab. Primeri fuzionih proteina uključuju aflibercept i denileukin diftitoks. U nekim tehničkim rešenjima, ciljana terpija se može koristiti u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjem, npr., bigvanidom kao što je metformin ili fenformin, poželjno fenformin.
[0100] Ciljana terpija takođe uključuje male peptide kao "uređaje za navođenje " koji mogu da se vežu za receptore na površini ćelije ili pogođenu vanćelijsku matricu koja okružuje tumor. Radionuklidi koji su pripojeni za ove peptide (npr., RGD) na kraju ubijaju ćeliju kancera ako se nuklid raspada u blizini ćelije. Jedan primer takve terapije uključuje BEXXAR®.
[0101] U nekim tehničkim rešenjima, dodatno terapijsko sredstvo za kancer je imunoterapijsko sredstvo. Imunoterapija kancera odnosi se na raznovrsni skup terapijskih strategija dizajniran da navede lični imunski sistem subjekta da se bori protiv tumora. Savremene metode za generisanje imunskog odgovora protiv tumora uključuju intravezikularnu BCG imunoterapiju za površinski kancer bešike, i upotrebu interferona i drugih citokina za izazivanje imunskog odgovora kod subjekata sa karcinomom renalinih ćelija i melanomom.
[0102] Alogeneična transplantacija hematopoeske matične ćelije može se smatrati kao oblik imunoterpije, pošto imunske ćelije donora će često napasti tumor u efektu kalem protiv tumora. U nekim tehničkim rešenjima, imunoterapijska sredstva se mogu upotrebiti u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjem ili kompozicijom.
[0103] U nekim tehničkim rešenjima, dodatno terapijsko sredstvo za kancer je sredstvo hormonske terapije. Rast nekih kancera može biti inhibiran obezbeđivanjem ili blokiranjem nekih hormona. Primeri tumora osetljivih na hormone uključuju neke tipove kancera dojke i prostate. Uklanjanje ili blokiranje estrogena ili testosterona je često važan dodatni tretman. U nekim kancerima, primena agonista hormona, kao što su progestogeni može biti terapijski delotvorna. U nekim tehničkim rešenjima, sredstva hormonske terapije se mogu upotrebiti u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjem ili kompozicijom.
[0104] Drugi mogući terapijski modaliteti uključuju imatinib, gensku terpiju, peptidne vakcine ili vakcine dendritičnih ćelija, sintetičke hlorotoksine, i radioobeležene lekove i antitela.
PRIMERI
[0105] Hemijski nazivi svakog od jedinjenja opisanih u daljem tekstu generisani su pomoću softvera ChemBioOffice software.
Opšte procedure za pripremu 1,1-difluoro-3-izocijanociklobutana
Postupak A:
[0106]
Korak A: Terc-butil 3-oksociklobutilkarbamat. U rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (10 g, 88 mmol) u suvom DCM (60 mL) na 0 °C, u kapima je dodat SOCl2(20 mL). Smeša je zagrevana da refluksuje tokom 1.5 h i zatim uparena u vakuumu. Dobijena smeša je dva puta zajedno uparena sa toluenom (2 x 8 mL) i ostatak je rastvoren u acetonu (30 mL), zatim je u kapima dodat rastvor NaN3(12 g, 185.0 mmol) u H2O (35 mL) na 0°C. Po završenom dodavanju, smeša je mešana još 1 h i zatim je kvenčovana ledom (110 g). Dobijena smeša je ekstrahovana sa Et2O (2 x100 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Mg2SO4i koncentrovan na oko 15 mL rastvora. U osatak je dodat toluen (2 x 30 mL) i smeša je dva puta zajedno uparena u cilju uklanjanja Et2O (svaki put je ostavljeno oko 30 mL rastvora kako bi se izbegla eksplozija). Dobijeni
4
toluenski rastvor je zagrevan na 90°C sve do prestanka izdvajanja N2. Dalje, u reakcionu smešu dodato je 40 mL t-BuOH i dobijena smeša je mešana preko noći na 90°C. Smeša je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći petrol etar / EtOAc (V:V, 7:1 do 5:1) kao eluent pri čemu se dobija željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. MS: 186.1 (M+1)<+>.
Korak B: Terc-butil 3,3-difluorociklobutilkarbamat. U rastvor terc-butil-3-oksociklo - butilkarbamata (2.56 g, 111.07 mmol) u suvom DCM (190 mL), dodat je u kapima DAST (dietilaminosumpor trifluorid) (41.0 mL, 222.14 mmol) na 0°C u atmosferi N2. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje na s.t. i mešana preko noći. Dobijena smeša je pažljivo dodata u prethodno ohlađen zasićen vodeni rastvor NaHCO3i ekstrhovana sa DCM (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su rastvorom soli, osušeni anhidrovanim MgSO4, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći petrol etar / EtOAc (V:V, 15:1) kao eluent dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.79 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.58 - 2.29 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). MS: 208.1 (M+1)<+>.
Korak C: N-(3,3-difluorociklobutil)formamid. U rastvor MeOH (170 mL) i CH3COCl (65 mL), dodat je u jednoj porciji, u kapima terc-butil 3,3-difluorociklobutilkarbamat (12.1 g, 58.42 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 20 min, i zatim ostavljena da se zagreje do s.t i mešana još 1.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i rastvorena u H2O (200 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa Et2O (150 mL) i podešen je vodeni sloj na pH=11 dodatkom čvrstog Na2CO3i ekstrahovan sa DCM (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim MgSO4, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu u kupatilu sa haldnom vodom (<20°C). Ostatak je rastvoren u HCOOEt (90 mL) i prebačen u zatvorenu epruvetu pod pritiskom. Ova reakciona smeša je zagrevana na 80°C i mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći petrol etar / EtOAc (V:V, 1:1 do 1:3) kao eluent dajući željeni proizvod. MS: 136.1 (M+1)<+>.
Korak D: 1,1-Difluoro-3-izocijanociklobutan. U rastvor N-(3,3-difluorociklobutil)-formamida (2.0 g, 14.81 mmol) i PPh3(4.27 g, 16.29 mmol) u DCM (35 mL) dodati su CCl4(1.43 mL, 14.81 mmol) i TEA (2.06 mL, 14.81 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45°C preko noći u atmosferi N2. Dobijena smeša je uparena u vakuumu na 0°C. Ostatak je suspendovan u Et2O (25 mL) na 0°C tokom 30 min i zatim profiltriran. Filtrat je uparen na oko 5 mL na 0°C pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći Et2O kao eluent dajući željeni proizvod koji je upotrebljen direktno u narednom koraku.
Postupak B:
[0107]
Korak A: Benzil 3-oksociklobutankarboksilat. Smeša 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (5 g, 44 mmol), kalijum karbonata (12 g, 88 mmol) i benzil bromida (11.2 g, 66 mmol) u acetonu (50 mL) je refluksovana tokom 16 h. Rastvarač je zatim uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je particionisan između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 96% heksan/ EtOAc dajući željeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.27 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.11 (m, 3H).
Korak B: Benzil 3,3-difluorociklobutankarboksilat. U rastvor benzil 3-oksociklobutankarboksilata (1.23g, 6.03 mmol) u DCM (35 mL) u kapima pod azotom dodat je DAST (0.8 mL, 6.03 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h i zatim razblažena sa DCM-om. Nakon uzastopnih ispiranja zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, 1N vod. hlorovodoničnom kiselinom i rastvorom soli, organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltriran i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom sa 93% heksan/ EtOAc kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.27 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.90 - 2.60 (m, 4H).
Korak C: 3,3-Difluorociklobutankarboksilna kiselina. Benzil 3,3-difluorociklobutankarboksilat (0.84 g, 3.72 mol) je rastvoren u etanolu (40 mL) i dodato je oko 0.02 g paladijuma na aktivnom ugljeniku. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h u atomsferi H2i zatim profiltrirana kroz sloj Celite-a. Filtrati su koncentrovani i osušeni u vakuumu dajući željeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.16 - 2.55 (m, 5H).
Korak D: Terc-butil 3,3-difluorociklobutilkarbamat. Benzil 3,3-difluorociklobutankarboksilna kiselin (3.7 g, 27.3 mmol), DPPA (7.87 g, 27 mmol) i TEA (2.87 g, 28.4 mmol) rastvoreni su u t-BuOH (25 mL). Smeša je refluksovana tokom 5 h i zatim razblažena etil acetatom (oko 200 mL). Organska faza je dva puta isprana sa 5% limunskom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušena anhidrovanim Mg2SO4i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, sa 50% heksan/ EtOAc dajući željeni proizvod. MS: 208.1 (M+1)<+>.
Korak E: 3,3-Difluorociklobutanamin hidrohlorid. U hladan rastvor MeOH (170 mL) i CH3COCl (65 mL) dodat je terc-butil 3,3-difluorociklobutilkarbamat (12.1 g, 58.4 mmol) u kapima na 0 °C. Po završenom dodavanju, smeša je mešana na 0 °C tokom 20 min i zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je mešana još 1.5 h i zatim koncentrovana dajući sirov proizvod koji je staložen u etru dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu. MS: 108.1 (M+1)<+>.
Korak F: N-(3,3-difluorociklobutil)formamid. Smeša 3,3-difluorociklobutanamin hidrohlorida (6.5 g, 60.7 mmol) i TEA (3 ekv.) u HCOOEt (90 mL) je mešana na 80 °C preko noći u zatvorenoj epruveti pod pritiskom. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa 50% petrol etar / EtOAc do 25% petrol etar / EtOAc dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 4.16 - 3.84 (m, 1H), 3.06 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.33 (m, 2H). MS: 136.1 (M+1)<+>.
Korak G: 1,1-Difluoro-3-izocijanociklobutan. Jedinjenje je sintetisano kao što je opisano u koraku D postupka A, prethodno izneto.
Opšte procedure za pripremu 1-fluoro-3-izocijanociklobutana
[0108]
Korak A: Terc-butil 3-hidroksiciklobutilkarbamat. U rastvor terc-butil 3-oksociklobutilkarbamata (2 g, 10.8 mmol, 2 ekv.) u EtOH (20 mL) dodat je NaBH4(204 mg, 1 ekv.) na 0 °C. Smeša je zatim ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana je 30 min. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći petrol etar / EtOAc (V:V, 2:1 do čistog EtOAc) kao eluent pri čemu se dobija željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. MS: 188.1 (M+1)<+>.
Korak B: Terc-butil 3-fluorociklobutilkarbamat. U rastvor terc-butil 3-hidroksiciklobutil - karbamata (1 g, 5.35 mmol) u suvom DCM (20 mL) na -70 °C dodat je u kapima DAST (1g, 0.85 mL, 1.17 ekv.) u atmosferi N2. Smeša je zatim pažljivo zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Dobijena smeša je isprana razblaženim vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen anhidrovanim Mg2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen brzom (eng. flash) hromatografijom koristeći petrol etar / EtOAc (V:V, 20:1 do 2:1) kao eluent dajući belu čvrstu supstancu kao željeni proizvod. MS : 190.1 (M+1)<+>.
Korak C: 3-Fluorociklobutanamin. Jedinjenje je sintetisano kao što je opisano u Koraku E prethodno prikazanog postupka A.
Korak D: N-(3-fluorociklobutil)formamid. Jedinjenje je sintetisano kao što je navedeno u koraku F prethodno opisanog postupka A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 5.94-5.89 (brs, 1H), 5.32-5.25 (m, 0.5H), 5.18-5.11 (m, 0.5H), 4.63-4.42 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H).
Korak E: 1-Fluoro-3-izocijanociklobutan. Jedinjenje je sintetisano prema opštoj proceduri kao u koraku G prethodno opisanog postupka A.
Opšte procedure za dobijanje 1,1-difluoro-4-izocijanocikloheksana
[0109]
Korak A: Terc- butil 4-hidroksicikloheksilkarbamat. U rastvor 4-aminocikloheksanola (23 g, 0.2 mol) i Et3N (60 g, 0.6 mol) u THF (230 mL) dodat je (Boc)2O (87 g, 0.4 mol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 200 mL) i rastvorom soli (200 mL), osušeni anhidrovanim Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa DCM/ MeOH (V:V, 20:1) pri čemu se dobija željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. MS: 216.2 (M+1)<+>.
Korak B: Terc-butil 4-oksocikloheksilkarbamat. U rastvor terc-butil 4-hidroksicikloheksilkarbamata (10.0 g, 46.5 mmol) u DCM (100 mL) u porcijama je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (39.4 g, 92.9 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, kvenčovan vodenim rastvorom Na2S2O3i ekstrahovan sa DCM-om (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 100 mL) i rastvorom soli (100 mL), osušeni anhidrovanim Na2SO4, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa petrol etar/EtOAc (V:V, 10:1) dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu.
Korak C: Terc-butil 4,4-difluorocikloheksilkarbamat. U rastvor terc-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (2.13 g, 10 mmol) u suvom DCM (25 mL) dodat je DAST (2.58 g, 16 mmol) u kapima na -5 °C pod azotom. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana na s.t preko noći. Reakciona smeša je pažljivo dodata u smešu leda i vode i ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 2 N vod. NaHCO3i rastvorom soli, osušeni anhidrovanim Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći petrol etar / EtOAc (V:V, 5:1) kao eluent dajući smešu jedinjenja iz naslova (∼70%) i sporednog proizvoda terc-butil 4-fluorocikloheks-3-enilkarbamata (∼30%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.
[0110] U prethodno dobijene smeše (2.52 g, 10.7 mmol) u DCM (25 mL) u kapima na 0 °C dodat je m-CPBA (2.20 g, 12.9 mmol) održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5 °C. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat zasićen vod. rastvor Na2S2O3(8.0 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 40 min, i zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 5.0 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni anhidrovanim Na2SO4i upareni u vakuumu. Ostatak je upotrebljen direktno u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0111] U prethodno dobijeni ostatak u MeOH (15 mL) dodat je NaBH4(0.202 g, 5.35 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U kapima je dodata voda (0.38 g) da se kvenčuje reakcija na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći DCM kao eluent dajući čisto jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.46 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.25 -1.69 (m, 6H), 1.61 - 1.20 (m, 11H). MS: 236.2 (M+1)<+>.
Korak D: 4,4-Difluorocikloheksanamin hidrohlorid. Smeša terc-butil 4,4-difluorocikloheksilkarbamata (6.0 g, 25.5 mmol) i 6 N HCl/MeOH (60 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana dajući sirov proizvod koji je upotrebljen direktno u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.89 (s, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 4H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). MS: 136.1 (M+1)<+>.
Korak E: N-(4,4-difluorocikloheksil)formamid. Smeša 4,4-difluorocikloheksanamina (sirov 3.4 g, 25.2 mmol), TEA (3 ekv.) i etil formata (35 mL) mešana je na 110 °C preko noći u zatvorenom sudu. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći DCM / MeOH (V:V, 10:1) kao eluent dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.54 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 1.39 (m, 7H). MS: 164.1 (M+1)<+>.
Korak F: 1,1-Difluoro-4-izocijanocikloheksan. Smeša N-(4,4-difluorocikloheksil) -formamida (2.5 g, 15.3 mmol), PPh3(4.4 g, 16.8 mmol), CCl4(2.3 g, 15.1 mmol), Et3N (1.5 g, 14.9 mmol) i DCM (50 mL) zagrevana je na 45 °C i mešana preko noći. Dobijena smeša je uparena u vakuumu i ostatak je suspendovan u Et2O (125 mL) na 0 °C. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa Et2O pri čemu se dobija željeni proizvod kao žuto ulje koje je upotrebljeno direktno u narednom koraku.
Opšte procedure za pripremu 2-(3-aminofenoksi)etanola
[0112]
Korak A: 2-(3-Nitrofenoksi)etanol. Suspenzija 3-nitrofenola (1 g, 7.2 mmol), 2-bromoetanola (1.2 g, 9.6 mmol) i K2CO3(2 g, 14.4 mmol) u MeCN (12 mL) mešana je na 90 °C preko noći. Talog je prikupljen filtracijom da se dobije prva šarža proizvoda. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući još jednu šaržu željenog proizvoda kao žutu čvrstu supstancu.
Korak B: 2-(3-Aminofenoksi)etanol. U rastvor 2-(3-nitrofenoksi)etanola (500 mg, 2.7 mmol) i NH4Cl (720 mg, 13.5 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je prah gvožđa (900 mg, 16.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana na 90 °C tokom 2 h i potom ohlađena. Smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu se dobija željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca. MS: 154.1 (M+1)<+>.
Opšte procedure za pripremu 3-(IH-pirazol-4-il)anilina
[0113]
Korak A: Terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat. U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (500 mg, 2.57 mmol) i (Boc)2O (672 mg, 3.08 mmol) u DMF (1.0 mL) dodat je DMAP (63 mg, 0.52 mmol) u jednoj porciji. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim particionisana između EtOAc i zasićenog vodenog NH4Cl. Odvojen je organski sloj, ispran rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan dajući sirov proizvod.
Korak B: 4-(3-Nitrofenil)-1H-pirazol. U rastvor terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata (300 mg, 0.82 mmol), 1-bromo-3-nitrobenzena (137 mg, 0.68 mmol) i Na2CO3(216 mg, 2.04 mmol) u DME/H2O (5 mL/1 mL) pod N2, dodat je Pd(PPh3)2Cl2(24 mg, 0.034 mmol). Smeša je mešana na 85 °C preko noći, i zatim je kvenčovana sa H2O. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 mL). Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući željeni proizvod. MS: 190.2 (M+1)<+>.
Korak C: 3-(1H-pirazol-4-il)anilin. Prah gvoža (296 mg, 5.30 mmol) je dodat u rastvor 4-(3-nitrofenil)-1H-pirazola (200 mg, 1.06 mmol) u AcOH/EtOH (2 mL/3 mL). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h i zatim ohlađena na sobnu
1
temperaturu. Reakciona smeša je profiltirana kroz Celit. Filter kolač je ispran vodom H2O. Filtrat je neutralisan sa 1 N NaOH do pH = 8 i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni anhidrovanim Na2SO4i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući željeni proizvod. MS: 160.2 (M+1)<+>.
Opšte procedure za pripremu 2-(3-aminofenil)propan-2-ola
[0114]
Korak A: Etil 3-(dibenzilamino)benzoat 2. U rastvor etil 3-aminobenzoata (2 g, 0.012 mmol) i Et3N (5.26 mL, 0.036 mmol) u CH3CN (30 mL), dodat je BnBr (4.32 mL, 0.036 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje tokom 18 h i zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je koncentrovana do suva u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE : EtOAc = 10 : 1 kao eluent) pri čemu se dobija željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. MS: 346.1 (M+1)<+>.
Korak B: 2-(3-(dibenzilamino)fenil)propan-2-ol. U rastvor etil 3-(dibenzilamino)benzoata (1.85 g, 5.58 mmol) u anhidrovanom THF (15 mL) na 0 °C u atmosferi azota dodat je MeMgBr (3 M rastvor u THF, 5.58 mL, 16.7 mmol) u kapima tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i kvenčovana je dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaHCO3, vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirani i zatim koncentrovani do suva. Ostatak je prečišćem hromatografijom na koloni (PE : EtOAc = 2 : 1 kao eluent) pri čemu se dobija željeni proizvod kao bezbojno ulje. MS: 332.1 (M+1)<+>.
Korak C: 2-(3-aminofenil)propan-2-ol. U rastvor 2-(3-(dibenzilamino)fenil)propan-2-ola (268 mg, 0.81 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je 10% Pd/C (27 mg) u jednoj porciji. Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi vodonika. Katalizator je uklonjen filtriranjem kroz Celit i filtrat je koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE : EtOAc =
2
1 : 2 kao eluent) pri čemu se dobija željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca. MS: 152.1 (M+1)<+>.
Opšte procedure za pripremu 2-(3-amino-5-fluorofenil)propan-2-ola
[0115]
Korak A. Metil 3-fluoro-5-nitrobenzoat. Tionil hlorid (488 mg, 4.1 mmol) je u kapima dodat u rastvor 3-fluoro-5-nitrobenzoeve kiseline (500 mg, 2.7 mmol) u suvom metanolu (10 mL) na 0 °C u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana je 6 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija odgovarajući metil estar hidrohlorid kao voskasta čvrsta supstanca koja je upotrebljena direktno u narednom koraku. MS: 200 (M+1)<+>.
Korak B. Metil 3-amino-5-fluorobenzoat. U rastvor metil 3-fluoro-5-nitrobenzoata (400 mg, 2 mmol) u etanolu (10 mL) dodato je gvožđe u prahu (560 mg, 10 mmol) i amonijum hlorid (540 mg, 10 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja, smeša je profiltrirana kroz Celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija željeni proizvod. MS: 170 (M+1)<+>.
Korak C. Metil 3-(dibenzilamino)-5-fluorobenzoat. U rastvor metil 3-amino-5-fluorobenzoata (440 mg, 2.6 mmol) u suvom DMF (10 mL) dodat je NaH (187 mg, 7.8 mmol) u porcijama, nakon čega je dodat benzil bromid (1.1 g, 6.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 16 h i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući željeni proizvod. MS: 350 (M+1)<+>.
Korak D. 2-(3-(Dibenzilamino)-5-fluorofenil)propan-2-ol. Metilmagnezijum bromid (1 M u THF, 2.4 mL, 2.4 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i postavljen u ledeno kupatilo. Zatim jer u reakcionu smešu pažljivo dodat metil 3-(dibenzilamino)-5-fluorobenzoat (280 mg, 0.8 mmol) u THF (5 mL). Ova smeša je mešana 3 h održavajući unutrašnju temperaturu u opsegu između 15 do 25 °C. Zatim je smeša ohlađena na 0 °C i tretirana rastvorom amonijum hlorida, potom ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni dajući željeni proizvod. MS: 350 (M+1)<+>.
Korak E. 2-(3-Amino-5-fluorofenil)propan-2-ol. U rastvor 2-(3-(dibenzilamino)-5-fluorofenil)propan-2-ola (150 mg, 0.43 mmol) u etanolu (5 mL) dodat je 10 % Pd/C (15 mg) u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Suspenzija je zatim profiltrirana kroz Celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući željeni proizvod. MS : 170 (M+1)<+>.
Opšte procedure za pripremu etil 1-(3-aminofenil)ciklopropanola
[0116]
Korak A. Etil 3-(dibenzilamino)benzoat. U rastvor etil 3-aminobenzoata (2 g, 0.012 mmol) i Et3N (5.26 mL, 0.036 mmol) u CH3CN (30 mL) dodat je BnBr (4.32 mL, 0.036 mmol) odjednom. Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje tokom 18 h i ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu se dobija željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. MS: 346.1 (M+1)<+>.
Korak B. 1-(3-(Dibenzilamino)fenil)ciklopropanol. U rastvor etil 3-(dibenzilamino)benzoata (1.85 g, 5.58 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) na sobnoj temperaturi pod N2dodat je titanijum tetraizopropoksid (0.25 mL, 0.84 mmol) u kapima tokom 10 min. Nakon mešanja u trajanju od jednog sata, u kapima tokom 30 min dodavan je EtMgBr (THF rastvor, 4.1 mL, 12.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Dobijena smeša je kvenčovana dodatkom zasićenog vodenog NH4Cl, i ekstrahovana je etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaHCO3, vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE : EtOAc = 5 : 1 kao eluent) pri čemu se dobija željeni
4
proizvod kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.33 - 7.28 (m, 5H).7.25 - 7.18 (m, 5H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 2H), 4.65 (s, 4H), 1.17 - 1.13 (m, 2H), 0.93 - 0.90 (m, 2H). MS: 330.1 (M+1)<+>.
Korak C. Etil 1-(3-aminofenil)cikloprapanol. U rastvor 1-(3-(dibenzilamino)fenil)ciklopropanola (1.8 g, 5.45 mmol) u MeOH (10 mL) na sobnoj temperaturi odjednom je dodat 10% Pd/C (200 mg). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Suspenzija je profiltrirana kroz Celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE : EtOAc = 2 : 1 kao eluent) pri čemu se dobija željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 1.22 - 1.19 (m, 2H), 1.01 - 0.98 (m, 2H). MS: 150.1 (M+1)<+>.
Opšte procedure za pripremu 3-fluoro-5-(metiltio)anilina
[0117]
Korak A. (3-Fluoro-5-nitrofenil)(metil)sulfan. Rastvor 3-fluoro-5-nitroanilina (200 mg, 1.28 mmol), 1,2-dimetildisulfana (121 mg, 1.29 mmol) i CH3CN (3 mL) je mešan na 30 °C. Polako špricem tokom 5 minuta dodavan je čist izoamil nitrit (150 mg, 1.28 mmol). Reakciona smeša je pažljivo zagrevana da refluksuje tokom 10 min i održavana da blago refluksuje sve do prestanka izdvajanja N2(30∼60 min). Reakciona smeša je ohlađena i rastvarač je uparen u vakuumu dajući tamno ulje. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni dajući željeni prozvod kao bledo žutu čvrstu supstancu.
Korak B: 3-Fluoro-5-(metiltio)anilin. U rastvor (3-fluoro-5-nitrofenil)(metil)sulfana (90 mg, 0.48 mmol) u MeOH (10 mL) odjednom je dodat 10% Pd/C (9 mg). Dobijena smeša je tri puta pročišćena sa H2i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Suspenzija je profiltrirana kroz Celit, i filter kolač je ispran sa MeOH (5 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući željeni proizvod koji je upotrebljen direktno u narednom koraku. MS: 158.0(M+1)<+>.
Opšta procedura za pripremu (S)-2-okso-1,3-oksazinan-4-karboksilne kiseline
[0118]
[0119] U smešu (S)-2-amino-4-hidroksibuterne kiseline (10 g, 84.0 mmol) i 250 mL vod. NaOH (2 mol/L, 20.4 g, 510 mmol) na 0 °C dodat je rastvor trifosgena u dioksanu (25.3 g u 125 mL dioksana) u kapima tokom 1 h.Unutrašnja temperatura je održavana ispod 5 °C tokom dodavanja. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu, nakon čega je dodato 200 mL CH3CN. Dobijena smeša je zatim zagrevana na 60 °C i snažno mešana 0.5 h. Vruća smeša je odmah profiltrirana. Filtrat je potom koncentrovan na 100 mL i željeni proizvod je staložen. Sirov proizvod je profiltriran i upotrebljen direktno u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: 146.0(M+1)<+>.
Opšta procedura za pripremu (S)-4-(terc-butoksikarbonil)-6-oksopiperazin-2-karboksilne kiseline
[0120]
Korak A: (S)-3-Amino-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propionska kiselina. U smešu (S)-4-amino-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobuterne kiseline (3 g, 11.3 mmol) u MeCN (20 mL), EtOAc (20 mL) i H2O (10 mL), odjednom je dodat PIAD (4.38 g, 13.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
Dobijena smeša je profiltrirana, i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući željeni proizvod. MS: 239.1 (M+1)<+>.
Korak B:(S)-Metil 3-amino-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanoat hidrohlorid. U mešani rastvor MeOH (50 mL) dodat je SOCl2(5 mL) u kapima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h pre nego što je dodata (S)-3-amino-2-(((benziloksi)karbonil)amino) propionska kiselina (2.6 g, 10 mmol). Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana u vakuumu dajući željeni proizvod. MS: 253.1 (M+1)<+>.
Korak C: (S)-Metil 3-((2-(benziloksi)-2-oksoetil)amino)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)pro-paneat. U rastvor (S)-metil 3-amino-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanoat hidrohlorida (2.6 g, 0.01 mol) u THF (40 mL) dodat je DIPEA (4.0 g, 0.03 mol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 5 min, nakon čega je dodat benzil 2-bromacetat (4.7 g, 0.02 mol). Zatim je smeša ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i meša preko noći. Reakciona smeša je kvenčovana dodatkom H2O i potom je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući željeni proizvod. MS: 401.2 (M+1)<+>.
Korak D: (S)-Metil 3-((2-(benziloksi)-2-oksoetil)(terc-butoksikarbonil)amino)-2-(((benziloksi) karbonil)amino)propanoat. U rastvor (S)-metil 3-((2-(benziloksi)-2-oksoetil)amino)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanoata (3.0 g, 7.5 mmol) u THF (40 mL) dodat je DIPEA (2.9 g, 22.5 mmol) ma 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C u trajanju od oko 5 min nakon čega je dodat di-terc-butil dikarbonat (3.27 g, 15 mmol). Zatim je smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Nakon kvenčovanja zasićenim NaHCO3rastvorom, dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 60 mL) i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući željeni proizvod. MS: 501.2 (M+1)<+>.
Korak E: (S)-2-((2-Amino-3-metoksi-3-oksopropil)(tercbutoksikarbonil)amino)sirćetna kiselina. U rastvor (S)-metil 3-((2-(benziloksi)-2-oksoetil)(terc-butoksikarbonil)amino)-2-(((benzil-oksi)karbonil)amino)propanoata (2.5 g, 5 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je 10% Pd/C (250 mg). Smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena suspenzija je profiltrirana kroz Celit, i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući željeni proizvod. MS: 277.1 (M+1)<+>.
Korak E:(S)-1-terc-Butil 3-metil 5-oksopiperazin-1,3-dikarboksilat. U rastvor (S)-2-((2-amino-3-metoksi-3-oksopropil)(terc-butoksikarbonil)amino)sirćetne kisleine (1.2 g, 4 mmol) u DCM-u (100 mL) dodat je DCC (1.34 g, 6 mmol) na 5 °C. Smeša je mešana na 10 °C tokom 4 h nakon čega je dodat Et3N (0.88 g, 8 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h i zatim je koncentrovana. Ostatak je dodat u EtOAc (20 mL) i talog je profiltriran. Filtrat je koncentrovan i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni dajući željeni proizvod. MS: 259.1 (M+1)<+>.
Korak F:(S)-4-(terc-Butoksikarbonil)-6-oksopiperazin-2-karboksilna kiselina. U smešu (S)-1-terc-butil 3-metil 5-oksopiperazin-1,3-dikarboksilata (500 mg, 1.9 mmol) u MeOH (20 mL) i THF (20 mL) dodat je rastvor LiOH<•>H2O (159 mg, 3.8 mmol) u H2O (10 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h i potom particionisana izeđu EtOAc (25 mL) i H2O. Vodeni sloj je zakišeljen dodatkom 2N HCl do pH 3-4 i zatim esktrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani dajući željeni proizvod koji je upotrebljen direktno u sledećoj reakciji. MS: 245.1 (M+1)<+>.
Opšta procedura za pripremu 2-bromopirimidin-4-karbonitrila
[0121]
Korak A: 2-Hidroksi-4-karboksialdehid oksim. 2-Hidroksi-4-metil pirimidin hidrohlorid (25.0 g 171 mmol) i natrijum nitrat (17.7 mg, 260 mmol) polako su dodati u 200 mL 50% sirćetne kiseline na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dobijena suspenzija i čvrte supstance su profiltrirane, isprane vodom i osušene dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS: 140.0 (M+1)<+>.
Korak B: 2-Bromopirimidin-4-karbonitril. Smeša 2-hidroksi-4-karboksialdehid oksima (9 g, 28.8 mmol), tetrabutil amonijum bromida (10 g, 71.9 mmol) i fosfor pentoksida (2 g, 14.4 mmol) u toluenu (300 mL) je mešana na 120 °C tokom 2 h. Dobijena smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući željeno jedinjenje kao žuti čvrsti ostatak.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H). MS: 185.0 (M+1)<+>.
Opšte procedure sinteze jedinjenja formule I:
Opšte procedure za UGI-jevu reakciju:
[0123] Smeša aldehida (3.5 mmol) i anilina (3.5 mmol) u MeOH (8 mL) je mešana na sobnoj temperaturi, 30 min. Zatim je dodata kiselina (3.5 mmol) i reakciona smeša je mešana još 30 min, nakon čega je dodat izocijanid (3.5 mmol). Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći i kvenčovana dodatkom H2O. Dobijena smeša je particionisana između EtOAc i H2O. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i zatim koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.
Opšte procedure za Buchwald –ovu rakciju:
[0124] Smeša amina (0.30 mmol), aril bromida (0.30 mmol), Cs2CO3(129 mg, 0.39 mmol), Pd2(dba)3(18 mg, 0.02 mmol) i ksantfosa (9.4 mg, 0.02 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana pod N2na 80 °C preko noći. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.
Primer 1. Dobijanje (S)-metil 1-metil-5-oksopirolidin-2-karboksilata.
[0125] Jedinjenje 2 pripremljeno je prema sledećoj shemi, sledeći protokol u daljem tekstu.
Korak A: (S)-Metil 1-metil-5-oksopirolidin-2-karboksilat. U smešu (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (5.0 g, 38.8 mmol) u DMF (50 mL) dodati su anhidrovani K2CO3(16 g, 116 mmol) i jodometan (16.4 g, 116 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša zagrejana na 40°C, mešana 24 h i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je staložen dodatkom EtOAc (80 mL) i profiltriran. Filter kolač je ispran sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni dajući željeni proizvod.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.56 - 2.29 (m, 3H), 2.16 -2.04 (m, 1H). MS: 158.1 (M+1)<+>.
Korak B: (S)-1-Metil-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina. U rastvor (S)-metil 1-metil-5-oksopirolidin-2-karboksilata (0.6 g, 3.8 mmol) u MeOH (6 mL) dodati su THF (2 mL), H2O (2 mL) i NaOH (0.45 g, 11.4 mmol) na sobnoj temperaturi Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h i zatim zakišeljena dodatkom 2 N HCl na pH=3-4 na 0°C. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL), kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani dajući sirov proizvod kao žutu čvrstu supstancu (0.8 g) koja je upotrebljena direktno u narednom koraku. MS: 142.1 (M-1)-.
Korak C: Jedinjenje 2.2-hlorobenzaldehid (117 mg, 0.83 mmol), 3-fluoroanilin (92.5 mg, 0.83 mmol), sirova (S)-1-metil-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina (200 mg, čistoće ∼60%, 0.83 mmol) i 1,1-difluoro-3-izocijanociklobutan (119 mg, čitoće 90%, 1.0 mmol) su korišćeni u UGI-jevoj reakciji dajući željeni proizvod (dijastereomerna smeša).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 0.2H), 8.16 (m, 0.3H), 7.87 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 6.89 (m, 3.3H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 0.7H), 6.57 (m, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 1.3H), 4.20 - 4.08 (m, 0.5H), 4.00 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.63 - 1.82 (m, 6H). MS: 494.1 (M+1)<+>.
Primer 2. Dobijanje (S)-N-(1-(2-hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid.
[0126] Jedinjenja 3 i 4 su pripremljena prema sledećoj shemi, sledeći protkol dat u daljem tekstu.
Korak A. (S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluoro-fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid. 3-Fluoroanilin (86 mg, 0.78 mmol), 2-hlorobenzaldehid (109 mg, 0.78 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina (100 mg, 0.78 mmol) i 1,1-difluoro-4-izocijanocikloheksan (135 mg, 0.91 mmol) su upotrebljeni u UGI-jevoj reakciji dajući traženi proizvod. MS: 508.1 (M+1)<+>.
Korak B. (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-okso-1-(pirimidin-2-il)pirolidin-2-karboksamid i (S)-N-((R)-1-(2-hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-okso-1-(pirimidin-2-il)pirolidin-2-karboksamid. Smeša (S)-N-(1-(2-hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (100 mg, 0.20 mmol), 2-bromopirimidina (47 mg, 0.30 mmol), Cs2CO3(129 mg, 0.39 mmol), Pd2(dba)3(18 mg, 0.02 mmol) i ksantfosa (9.4 mg, 0.02 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana pod N2na 80 °C, preko noći. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željene proizvode. (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluoro-fenil)-5-okso-1-(pirimidin-2-il)pirolidin-2-karboksamid. Jedinjenje 4<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.09 - 6.87 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 5.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.01 - 2.84(m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.93 (m, 7H), 1.47 (m, 2H); MS: 586.2
1
(M+1)<+>. (S)-N-((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-okso-1-(pirimidin-2-il)pirolidin-2-karboksamid. Jedinjenje 3.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 3H), 7.08 (dt, J = 11.3, 6.3 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.13 - 5.92 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 2.00 (m, 8H). MS: 586.1 (M+1)<+>.
[0127] Analozi dati u daljem tekstu sintesani su prema prethodno opisanim proceduram, od odgovarajućeg aldehida, amina, karboksilne kiseline, izocijanida i halo-substituisanog-aromatičnog prstena ili heteroaromatičnog prstena, koristeći reagense i rastvarače kao što je prethodno dato ili njima slične reagense i rastvarače i prečišćeni standardnim postupcima.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.25 - 6.81 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.98 - 3.59 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.46 - 1.17 (m, 4H). MS: 550.2 (M+1)<+>.
2
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 - 6.72 (m, 6H), 6.47 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 1H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.19 - 2.77 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 1.73 (m, 4H), 1.60 (s, 2H), 1.26 (m, 4H). MS: 550.2 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 6.68 (m, 7H), 6.44 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.93 (m, 3H), 2.23 (m, 8H). MS: 540.1 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.79 (m, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 6.92 (m, 6H), 6.60 (m, 1H), 6.25 -5.95 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.14 - 1.93 (m, 1H). MS: 592.1 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 - 8.32 (m, 1.7H), 7.78 - 7.61 (m, 1.5H), 7.39 (m, 1.5H), 7.23 (m, 1.6H), 7.13 - 6.88 (m, 4H), 6.40 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.01 - 4.77 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.51 (d, J = 5.5 Hz, 0.3H), 3.13 - 2. 75 (m, 3H), 2.61 - 2.22 (m, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 1H). MS: 557.1 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (m, 2H), 8.16 (s, 1.3H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2.6H), 7.19 (s, 1H), 7.12 - 6.82 (m, 3H), 6.52 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 4.26 (m, 1.3H), 3.90 - 3.82 (m, 0.3H), 2.87 (m, 3H), 2.64 - 1.98 (m, 6H). MS: 557.1 (M+1)<+>.
Jedinjenje 41
4
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.03 (m, 6H), 6.51 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.10 - 2.63 (m, 3H), 2.60 - 2.00 (m, 5H). MS: 587.1 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (m, 1H), 8.05 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 6.78 (m, 6H), 6.38 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.11 - 2.72 (m, 3H), 2.66 - 2.29 (m, 3H), 2.23 - 1.86 (m, 2H). MS: 587.1 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.10 - 6.87 (m, 3H), 6.42 (m, 3H), 5.04 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.10 -2.69 (m, 3H), 2.60 - 2.15 (m, 4H), 2.12 - 1.87 (m, 1H). MS: 587.2 (M+1)<+>.
Jedinjenje 28
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (m, 1H), 7.79 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.06 (m, 4H), 7.06 - 6.83 (m, 4H), 6.47 - 6.32 (m, 2H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.09 - 2.60 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.53 - 1.99 (m, 5H). MS: 571.0 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.04 - 6.83 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.89 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 2.26 - 1.84 (m, 3H). MS: 571.2 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 - 8.15 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 -6.85 (m, 6H), 6.46 - 6.16 (m, 2H), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.10 - 2.74 (m, 3H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.23 - 1.91 (m, 2H). MS: 571.2 (M+1)<+>.
Jedinjenje 15
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.25 - 6.96 (m, 5H), 6.89 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.14 -2.74 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.51 - 2.28 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H). MS: 571.2 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.05 (d, J = 6. 5 Hz, 1H), 5.31 - 4.93 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.63 -2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.01 (m, 1H). MS: 625.1 (M+1)<+>.
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 - 8.34 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.79 - 7.34 (m, 3H), .22 - 6.75 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 6.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, H), 4.35 (s, 1H), 3.13 - 2.76 (m, 3H), 2.68- 1.83 (m, 5H). MS: 625.1(M+1)<+>.
Jedinjenje 39
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 - 7.29 (m, H), 7.26 -6.71 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 (s, H), 3.10 - 2.62 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.36 - 1.84 (m, 4H). MS : 625.1(M+1)<+>.
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d, J = .3 Hz, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 6H), 6.44 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.35 (s, H), 3.15 - 2.76 (m, 3H), 2.66 - 2.17 (m, 4H), 2.03 (s, 1H). MS : 625.1(M+1)<+>.
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.31 (m, H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), .46 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.93 (m, 3H), 2.59 - 2.39 (m, H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H). MS: 575.1 (M+1)<+>.
Jedinjenje 29
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), .49 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.04 - 6.88 (m, 3H), 6.67 (m, H), 6.42 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.07 - 2.76 (m, 3H), 2.58 - 2.29 (m, H). MS: 575.0 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (m, 1H), 7.64 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 6.62 (m, 7H), 6.47 - 6.30 (m, 1H), 6.28 - 6.07 (m, 1H), 5.00 - 4.55 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.12 - 2.67 (m, 3H), 2.65 – 2.36 (m, 3H), 2.22 (m, 2H). MS: 575.1(M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.49 - 6.84 (m, 8H), 6.44 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.07 - 4.74 (m, 1H), 4.25 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 3.10 -2.67 (m, 3H), 2.63 - 1.85 (m, 5H), 1.25 (s, 1H). MS: 591.1(M+1)<+>.
Jedinjenje 35
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.34 (m, 4H), 7.25 - 6.79 (m, 6H), 6.46 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.12 -2.70 (m, 3H), 2.63 - 1.87 (m, 6H). MS: 591.1(M+l)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 - 8.19 (m, 2H), 7.82 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.21 - 2.69 (m, 3H), 2.61 - 1.88 (m, 5H). MS: 591.1(M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 - 8.03 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.23 - 6.65 (m, 8H), 6.45 - 5.93 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.04 - 2.65 (m, 4H), 2.65 - 1.83 (m, 5H). MS: 591.1(M+1)<+>.
Jedinjenje 36
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 - 8.51 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (d, J
1
= 5.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.02 - 2.66 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.33 - 1.99 (m, 4H). MS: 582.1(M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.85 - 7.30 (m, 3H), 7.24 -6.79 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.64 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.11 (m, 3H), 1.97 (m, 1H). MS : 582.1(M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 - 8.38 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 6H), 6.44 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.30 - 2.78 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.02 (s, 1H). MS : 582.1 (M+1)<+>.
Jedinjenje 16
2
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.59 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.97 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.09 - 2.77 (m, 3H), 2.67 - 2.44 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 1H). MS: 607.2 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.13 - 6.77 (m, 6H), 6.46 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.19-2.71 (m, 3H), 2.69 - 1.83 (m, 5H). MS: 451.2 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15-8.01 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.31-6.69 (m, 9H), 6.24 (s, 1H), 5.65-4.66 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.76-0.83 (m, 4H). MS: 451.2 (M+1)<+>.
Jedinjenje 18
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.48 - 8.26 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 6.89 (m, 3H), 6.55 - 6.14 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.64 - 2.40 (m, 2H), 2.34 - 1.99 (m, 3H). MS: 558.1 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.28 -6.95 (m, 6H), 6.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.11 -2.79 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 1H). MS: 563.1 (M+1)<+>.
4
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 - 6.82 (m, 8H), 6.43 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.08 - 2.84 (m, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.15 (m, 1H). MS: 563.1 (M+1)<+>.
Jedinjenje 23
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.24 - 6.82 (m, 4H), 6.38 (m, 3H), 5.94 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.10 - 2.59 (m, 3H), 2.59 - 1.99 (m, 6H). MS; 556.2 (M+1)<+>.
Primer 3. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino) -2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-okso-1-(tiazol-4-il)pirolidin-2-karboksamida
[0128] Jedinjenja 42 i 43 pripremljena su prema sledećoj shemi, sledeći protokol koji sledi.
[0129] Smeša (2S)-N-(1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (200 mg, 0.417 mmol), 4-bromotiazola (0.045 mL, 0.626 mmol, 1.5 ekv.), K3PO4(124 mg, 0.585 mmol, 1.4 ekv.), CuI (8 mg, 0.1 ekv.) i trans-1,2-diaminocikloheksana (0.24 ekv.) u dioksanu (2 mL) mešana je na 110°C u mikrotalasnoj tokom 30 min. Dobijena smeša je profiltrirana kroz sloj Celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući traženi proizvod.
(S)-N-((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-okso-1-(tiazol-4-il)pirolidin-2-karboksamid (Jedinjenje 42)
[0130]
[0131]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 5H), 7.30 -6.90 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.17 - 2.63 (m, 3H), 2.58 - 1.99 (m, 5H). MS: 563.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hloorfenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluoorfenil)-5-okso-1-(tiazol-4-il)pirolidin-2-karboksamid (Jedinjenje 43)
[0132]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 8.06 - 7.56 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.22 -6.79 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.14 -2.70 (m, 4H), 2.63 - 2.21 (m, 4H). MS: 563.1 (M+1)<+>.
Primer 4. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2 -oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-okso-1-(piridin-2-ilmetil)pirolidin-2-karboksamida
[0134] Jedinjenje 44 dobijeno je prema sledećoj shemi, prema protokolu datom u daljem tekstu.
[0135] Jedinjenje 44. U rastvor (2S)-N-(1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (200 mg, 0.42 mmol) u suvom DMF (20 mL) dodat je NaH (20 mg, 0.84 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 0.5 h nakon čega je dodat 2-(bromometil)piridin (106 mg, 0.42 mmol). Smeša je zatim ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana preko noći. Dobijena smeša je polako u kapima dodata u 100 mL vode i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom LiCl, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.88 - 7.37 (m, 3H), 7.19 -5.95 (m, 10H), 5.14 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.81 - 1.57 (m, 6H). MS: 571.2 (M+1)<+>.
Primer 5. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-3-hidroksi-2-(pirimidin-2-ilamino)propanamida.
[0136] Jedinjenje 9 pripremljeno je prema sledećoj shemi, sledeći protokol dat u daljem tekstu.
Korak A: (S)-2-Okso-oksazolidin-4-karboksilna kiselina. U rastvor NaOH (0.8 g, 20 mmol) u vodi (4 mL) dodata je (S)-2-(benziloksikarbonilamino)-3-hidroksipropionska kiselina (1 g, 4.2 mmol) u kapim na 0 °C tokom 3 min. Dobijeni rastvor je zagrejan na s.t i mešan 2 h. Nakon hlađenja na 0 °C, dodatkom 2 N HCl podešen je rastvor na pH=1-2. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani u vakuumu dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.93 - 12.30 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.49 (t,J= 8.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H); MS: 130.0 (M-1)-.
Korak B: (4S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-oksooksazolidin-4-karboksamid. 2-hlorobenzaldehid (160 mg, 1.14 mmol), 3-fluoroanilin (127 mg, 1.14 mmol), (S)-2-oksooksazolidin-4-karboksilna kiselina (150 mg, 1.14 mmol) i 1,1-difluoro-3-izocijanociklobutan (181 mg, 90% čistoće, 1.37 mmol) su upotrebljeni u UGI-jevoj reakciji dajući traženi proizvod kao belu čvstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15-8.01 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.31-6.69 (m, 9H), 6.24 (s, 1H), 5.65-4.66 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.76-1.51 (m, 5H), 1.29-0,83 (m, 5H); MS: 482.1 (M+1)+.
Korak C: (S)-N-((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3- fluorofenil)-2-okso-3-(pirimidin-2-il)oksazolidin-4-karboksamid i (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-okso-3-(pirimidin-2-il)oksazolidin-4-karboksamid. Smeša (4S)-N-(1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklo-butilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-oksooksazolidin-4-karboksamida (350 mg, 0.73 mmol), 2-bromopirimidina (150 mg, 0.94 mmol), Cs2CO3(500 mg, 1.52 mmol), Pd2(dba)3(66 mg, 0.07 mmol) i ksantfosa (42 mg, 0.07 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) je mešana pod N2na 80 °C tokom 18 h i zatim profiltrirana kroz sloj Celita. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući (S)-N-((R)-1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-okso-3-(pirimidin-2-il)oksazolidin-4-karboksamid (8).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 0.8H), 7.74 (s, 0.2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1.6H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 - 6.94 (m, 4.3H), 6.73 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 73.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H); MS: 560.1 (M+1)<+>, i (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklo-butilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluoro-fenil)-2-okso-3(pirimidin-2-il)oksazolidin-4-karboksamid (9).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 - 6.86 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 8.7,4.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.50 (m, 2H). MS: 560.1 (M+1)<+>.
Primer 6. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)-amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-6-okso-1-(pirimidin-2-il)piperidin-2-karboksamida
[0137] Jedinjenja 19 i 20 pripremljena su prema sledećoj shemi, sledeći protokol dat u daljem tekstu.
Korak A. (S)-6-Oksopiperidin-2-karboksilna kiselina. Rastvor (S)-2-aminoheksandikiselina (470 mg, 2.9 mmol) u 20% AcOH (5 mL) je mešana na 110°C preko noći. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je rastvoren u EtOH (10 mL). Neizreagovana amino kiselina je staložena i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan dajući sirov traženi proizvod koji je upotrebljen direkno u narednom koraku. MS: 142.1 (M-1)-.
Korak B. (S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluoro-fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid. 3-Fluoroanilin (217 mg, 1.96 mmol), 2-hlorobenzaldehid (274 mg, 1.96 mmol), (S)-6-oksopiperidin-2-karboksilna kiselina (280 mg, 1.96 mmol) i 1,1-difluoro-3-izocijanociklobutan (280 mg, 1.96 mmol) su upotrenljeni u UGI-jevoj reakciji dajući traženi proizvod. MS: 494.1 (M+1)<+>.
Korak C. (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-6-okso-1-(pirimidin-2-il)piperidin-2-karboksamid i (S)-N-((R)-1-(2-hloro-fenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-6-okso-1-(pirimidin-2-il)piperidin-2-karboksamid. Smeša koja se sastoji od 1R)-N-(1(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-3-okso-2-(pirimidin-2-il)cikloheksankarboksamida (250 mg, 0.51 mmol), 2-bromopirimidina (121 mg, 0.76 mmol), Cs2CO3(331 mg, 1.01 mmol), Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol) i ksantfosa (29 mg, 0.04 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) mešana je pod N2na 80 °C preko noći i zatim profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući tražene proizvode.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluoro-fenil)-6-okso-1-(pirimidin-2-il)piperidin-2-karboksamid (Jedinjenje 19).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.26 - 6.95 (m, 6H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.28 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.81 (s, 2H). MS: 571.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((R)-1-(2-hloro-fenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-6-okso-1-(pirimidin-2-il)piperidin-2-karboksamid (Jedinjenje 20).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 6.85 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.01 (m, 1H), 2.95 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.59 (m, 4H). MS: 571.1 (M+1)<+>.
Primer 7. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-okso-4-(pirimidin-2-il)morfolin-3-karboksamida
[0138] Jedinjenje 30 je pripremljeno prema sledećoj shemi, primenjujući protokol dat u daljem tekstu.
Korak A: (S)-3-Hidroksi-2-(4-metoksibenzilamino)propionska kiselina. (S)-2-amino-3-hidroksi – propionska kiselina (8.4 g, 80 mmol) rastvorena je u rastvoru NaOH (3.2 g, 80 mmol) u H2O (40 mL). Nakon hlađenja na 10 °C, u kapima tokom 10 min dodat je 4-metoksibenzaldehid (21.7 g, 160 mmol). Smeša je mešana na
1
sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min i zatim ohlađena na 0°C. U porcijama je dodat NaBH4(1.67 g, 44 mmol) i dobijena smeša je polako zagrejana do s.t i mešana je 2 h. Smeša je isprana sa Et2O (2 x 50 mL). Podešeno je pH vodena faze na pH 4.5 dodatkom 2 N HCl na 0 °C. Talog je profiltriran, ispran petrol etrom (20 mL) i osušen u vakuumu dajuću traženi proizvod kao belu čvrstu supstancu. MS: 226.1 (M+1)<+>.
Korak B: (S)-Benzil4-(4-metoksibenzil)-5-oksomorfolin-3-karboksilat. (S)-3-Hidroksi-2-((4-metoksibenzil)amino)propionska kiselina (5.0 g, 22 mmol) rastvorena je u rastvoru NaOH (1.15 g, 29 mmol) u H2O (60 mL). Nakon hlađenja na 0 °C, u kapima je dodat 2-hloroacetil hlorid (3.6 mL, 44 mmol) pa zatim vodeni rastvor NaOH (30% mas) održavajući pH=13. Nakon mešanja još 4 h, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i zakišeljena je dodatkom 2 N HCl za podešavanje pH=2∼3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u acetonu (150 mL) i potom tretiran sa BnBr (9.7 g, 51 mmol) i DIPEA (19 mL, 111 mmol). Reakciona smeša je mešana 24 h na sobnoj temperaturi koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu se dobija željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. MS: 356.1 (M+1)<+>.
Korak C: (S)-Benzil 5-oksomorfolin-3-karboksilat. U rastvor (S)-benzil 4-(4-metoksibenzil)-5-oksomorflolin-3-karboksilata (200 mg, 0.56 mmol) u CH3CN (5 mL) i H2O (5 mL) dodat je CAN (cerni amonijum nitrat) (1.5 g, 2.8 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Dodat je DIPEA na 0 °C kako bi se podesilo pH na 6∼7 i smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu se dobija željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. MS: 236.1 (M+1)<+>.
Korak D: (S)-5-Oksomorflolin-3-karboksilna kiselina. U smešu (S)-benzil 5-oksomorflolin-3-karboksilata (160 mg, 0.7 mmol) u MeOH (8 mL) dodat je 10% Pd/C (oko 5 mg). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj Celita i koncentrovana u vakuumu pri čemu se dobija željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. MS: 146.1 (M+1)<+>.
Korak E: (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3 - fluorofenil)-5-oksomorflolin-3-karboksamid. 3-hlorobenzaldehid (104 mg,
1 1
0.74 mmol), 3-fluoroanilin (83 mg, 0.74 mmol), (S)-5-oksomorflolin-3-karboksilna kiselina (108 mg, 0.74 mmol) i 1,1-difluoro-3-izocijanociklobutan (248 mg, 1.48 mmol) su upotrebljeni u UGI-jevoj reakciji dajući traženi proizvod. MS: 496.1 (M+1)<+>.
Korak F: Jedinjenje 30. Smeša (S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oksomorflolin-3-karboksamida (100 mg, 0.2 mmol), 2-bromopirimidina (36 mg, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(28 mg, 0.03 mmol), ksantfosa (16 mg, 0.03 mmol) i Cs2CO3(160 mg, 0.5 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) je mešana na 100 °C tokom 3.5 h pod N2. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa DCM (2 x 20 mL). Filtrat je uparen i ostatak je prečišćen standardnom metodom dajući traženi proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.68 - 6.33 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.26 (m, 2H). MS: 474.1 (M+1)<+>.
Primer 8.
[0139] Analozi dati u daljem takstu sintetisani su prema prethodno datoj proceduri, koristeći odgovarajući aldehid, amin, karboksilnu kiselinu, izocijanid i halosupstitutisan aromatični prsten ili heterocikličan (heteroaromatičan) prsten krositeći reagense i rastvarače kao što je prethodno dato i prečišćeni standardnim postupcima.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklopentil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluoro fenil)-5-okso-1-(pirimidin-2-il)pirolidin-2-karboksamid (racemat) -Jedinjenje 73
[0140]
1 2
[0141]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 - 6.85 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 5.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.64 -2.47 (m, 2H), 2.40 - 1.65 (m, 8H). MS: 572.2 (M+1)<+>,
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer)
[0142]
Jedinjenje 64
[0143]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 -7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 6.81 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.10 - 2.82 (m, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H). MS: 582.1 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-okso-1-feniletil)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) – Jedinjenje 138
[0144]
1
[0145]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 6H), 7.14 - 6.92 (m, 4H), 6.65 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.15 - 2.77 (m, 3H), 2.68 - 1.91 (m, 5H). MS: 548.2 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-1-(2-fluorofenil)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 149
[0146]
[0147]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (m, 1H), 8.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 6.69 (m, 5H), 6.25 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.21 - 2.72 (m, 3H), 2.65 - 1.88 (m, 5H).MS: 566.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri midin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 68
[0148]
[0149]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 6.92 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.92
1 4
(s, 1H), 4.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.64 - 2.26 (m, 4H), 2.01 (s, 1H). MS: 583.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 85
[0150]
[0151]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 7.06 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.93 (dd, J = 18.6, 8.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.97 (m, 7H), 1.57 - 1.38 (m, 2H). MS: 611.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3,5-difluoro-fenil)-5-okso-1-(pirimidin-2-il)pirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 70
[0152]
[0152]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (dd, J= 9.8, 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H),4.87 (dd, J =
1
9.1, 3.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.11 - 2.83 (m, 3H), 2.64 - 2.34 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H). MS: 576.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri din-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 71
[0154]
[0155]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.60 - 8.46 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.74 (m,1H), 4.39 - 4.10 (m, 1H), 3.11 - 2.67 (m, 3H), 2.64 -1.95 (m, 5H). MS : 600.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) – Jedinjenje 86
[0156]
[0157]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 6.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.00 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.85 (dd, J= 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.36
1
(s, 1H), 3.15 - 2.80 (m, 3H), 2.67 - 2.26 (m, 4H), 2.08 (dt, J = 9.7, 8.1 Hz, 1H). MS: 601 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri-din-2-il)-5-okso-N-(3-sulfamoilfenil)pirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) – Jedinjenje 53
[0158]
[0159]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 5.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 5H), 1.56 - 1.36 (m, 2H). MS: 610.2 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 81
[0160]
[0161]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69
1
(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 2.12 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.35 (m, 3H), 0.85 - 0.95 (m, 1H). MS: 628.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 87
[0162]
[0163]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.46 - 7.34 (m, 2 H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.00 - 6.87 (m, 2 H), 6.70 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 5.64 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.86 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 2.96 - 2.86 (m, 1 H), 2.63 - 2.55 (m, 1 H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 5 H), 1.96 - 1.77 (m, 2 H), 1.61 - 1.34 (m, 2 H). MS: 629.2 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-1-(2,4-dihlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino) -2-oksoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 196
[0164]
1
[0165]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.32 (m, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H). MS: 634.1 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-1-(2,5-dihlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino) -2-oksoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 201
[0166]
[0167]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 5.0, 0.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (tt, J = 8.6,2.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.93 -2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.32 (m, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H).MS: 634.1 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-1-(2,6-dihlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 63
[0168]
1
[0169]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.45 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 7.88 (t,J= 10.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 3H), 2.65 - 2.42 (m, 4H), 2.18 - 2.02 (m, 1H). MS: 616.1 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-1-(2,6-dihlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil) amino) -2-oksoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 199
[0170]
[0171]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 -7.22 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (tt, J = 8.7,2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.23 -2.92 (m, 3H), 2.69 - 2.39 (m, 4H), 2.23 - 2.02 (m, 1H). MS: 634.2 (M+1)<+>.
(2S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-(1-(2,3-dihlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 195
[0172]
11
[0173]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 6.68 (m, 4H), 6.53 - 6.41 (m, 1H), 6.32 - 6.12 (m, 1H), 4.90 - 4.65 (m, 1H), 4.41 - 4.05 (m, 1H), 3.13 -2.01 (m, 8H). MS: 634.1 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-1-(2-fluorofenil)-2-oksoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer)-Jedinjenje 208
[0174]
[0175]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 6.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.22 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H). MS: 584.2 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-okso-1-feniletil)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 210
[0176]
[0177]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.07 (m, 1H). MS: 566.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(3-hloropiridin-2-il)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 198
[0178]
[0179]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.76 - 6.56 (m, 2H), 6.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.05 -2.98 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 2.37 -2.27 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H). MS: 601.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-okso-N-(3-sulfamoilfenil)pirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 84
[0180]
[0181]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.57 - 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.48 -7.32 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 6.82 - 6.81 (m, 1H), 6.55 -6.43 (m, 1H), 6.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 3H), 2.63 - 2.24 (m, 4H), 2.09 - 2.00 (m, 1H). MS: 643.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-cijano-fenil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 128
[0182]
[0183]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.58 -7.27 (m, 4H), 6.93 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.10 - 2.82 (m, 3H), 2.37 - 2.52(m, 3H), 2.21 - 2.23 (m, 1H), 1.89 - 1.99 (m, 1H). MS: 589.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-cijano fenil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 166
[0184]
11
[0185]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 8.22 -8.32 (m, 1H), 7.61 - 7.27 (m, 4H), 7.17 - 7.19 (m, 2H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.56 -2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.24 (m, 1H), 1.70 - 2.10 (m, 6H), 1.41 - 1.44 (m, 2H). MS: 617.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-cijano fenil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 167
[0186]
[0187]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 - 9.00 (m, 1H), 8.33 - 8.17 (m, 1H), 7.62 -7.32 (m, 5H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.05 - 5.88 (m, 1H), 4.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 2.91 - 3.05 (m, 3H), 2.70 - 2.25 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 1H). MS: 590.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-cijanofenil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 178
[0188]
[0189]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.54 -7.28 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.04 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.64 - 5.44 (m, 1H), 4.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.94 (dd, J = 17.8, 9.4 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 7H). MS: 618.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 177
[0190]
[0191]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.67 -2.29 (m, 3H), 2.23 - 1.92 (m, 2H). MS: 607.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-2-oksoetil)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 184
[0192]
11
[0193]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 - 8.03 (m, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (dt, J = 14.1, 10.1 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 1H),2.59 (m, 1H), 2.36 - 1.70 (m, 7H), 1.58 - 1.31 (m, 3H). MS: 636.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 185
[0194]
[0195]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.50 -7.32 (m, 3H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.49 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.17 - 1.67 (m, 7H), 1.43 (m, 2H). MS: 637.2 (M+1)<+>.
(S)-N-(3-Cijano-5-fluorofenil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-((S)-2-(3,3-difluorociklobutil-amino)-2-okso-1-feniletil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 211
[0196]
11
[0197]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 6.20 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.85 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H). MS: 573.2 (M+1)<+>.
(S)-N-(3-Cijano-5-fluorofenil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorociklobutil) amino)-1-(2-fluorofenil)-2-oksoetil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 207
[0198]
[0199]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 3.09 - 2.67 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.27 - 1.05 (m, 1H). MS: 591.2 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri-din-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (racmski) - Jedinjenje 91
[0200]
11
[0201]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 - 8.03 (m, 4H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.27 -6.84 (m, 3H), 6.51 - 6.01 (m, 2H), 4.84 - 4.70 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 3.25 -1.86 (m, 8H). MS: 583.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri - din-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 176
[0202]
[0203]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 - 8.70 (m, 1H), 8.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.11 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.41(m, 1H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 4.84 - 6.79 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.11 - 2.74 (m, 3H), 2.65 - 1.91 (m, 5H). MS: 583.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri - din-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 193
[0204]
11
[0205]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 -8.27 (m, 1H), 8.21 - 8.04 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.52 - 6.34 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.22 - 1.71 (m, 7H), 1.31 (s, 3H). MS: 611.2 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-okso-1-feniletil)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 147
[0206]
[0207]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (m, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.26 - 2.82 (m, 3H), 2.69 - 1.88 (m, 5H). MS: 549.2 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-1-(2-fluorofenil)-2-oksoetil)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 148
[0208]
11
[0209]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 - 8.60 (m, 1H), 8.55 - 7.97 (m, 3H), 7.35 -7.19 (m, 3H), 7.07 - 6.89 (m, 3H), 6.36 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.22 - 2.79 (m, 3H), 2.64 - 1.85 (m, 5H). MS: 567.2 (M+1)<+>.
(S)-1-(4-Cijanopiridin-2-il)-N-((S)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-okso-1-feniletil)-N-(5-izocijanopiridin-3-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 212
[0210]
[0211]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.34 (s, 1H), 8.87 - 8.56 (m, 4H), 8.41 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.54 (s, 7H), 7.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 6.35 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.99 (m, 5H), 2.73 - 2.20 (m, 7H), 2.07 (s, 2H). MS: 556.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(3-cijano - fenil)-N-(IH-indazol-7-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 186
[0212]
12
[0213]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 - 8.71 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.1 1-7.07 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.07 - 5.07 (m, 1H), 4.38 -4.33 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.53 -2.46 (m, 2H), 2.03- 1.99 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H). MS: 603.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-2-oksoetil)-3-(3-cijano fenil)-N-(IH-indazol-7-il)-2-oksooksazolidin-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 142
[0214]
[0215]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 - 8.54 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.58 - 8.56 (m, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.03 -6.99 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.80 - 6.78 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.70 - 5.69 (m, 1H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 2.78 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.08 - 4.99 (m, 6H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.62 (m, 1H). MS: 633.2 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopi ridin-2-il)-N-(IH-indazol-4-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 152
[0217]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (m, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 1H), 3.05 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 1.53 (m, 2H). MS : 604.2 (M+1)<+>.
(S)-N-(3-(1H-Pirazol-4-il)fenil)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilami-no)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 200
[0218]
[0219] 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.73 - 8.54 (m, 2H), 8.14 - 7.91 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 6.92 (m, 4H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 1H), 3.00 - 2.73 (m, 3H), 2.64 - 2.00 (m, 5H). MS: 630.2 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-5-okso-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)pirolidin-2-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 180
[0220]
[0221]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 -7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.89 - 4.67 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.22 - 2.75 (m, 3H), 2.70 - 1.92 (m, 5H). MS: 649.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano piridin-2-il)-N-(3-(difluorometoksi)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 181
[0222]
[0223]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.21 - 6.83 (m, 6H), 6.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 - 6.13 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.10 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 1.84 (m, 5H). MS: 630.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-(difluorometoksi)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 194
[0224]
12
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 - 8.59 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 4H), 6.96 (m, 3H), 6.36 (m, 2H), 4.81 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 -3.89 (m, 1H), 3.15 - 2.69 (m, 2H), 2.69 - 1.86 (m, 5H). MS: 631.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-metoksifenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 129
[0225]
[0226]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.08 (m, 3H), 6.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 6.89 - 6.66 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 3H), 2.65 - 2.23 (m, 4H), 2.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS: 594.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutil-amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-metoksifenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 164
[0227]
[0228]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.92 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.82 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 6.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.01 -2.81 (m, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H). MS: 595 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-ciklopropoksifenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 192
[0229]
[0230]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.06 - 8.88 (m, 1H), 7.61 - 7.30 (m, 4H), 7.27 -7.22 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 - 6.92 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.04 (m, 3H), 5.57 - 5.14 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.77 - 4.10 (m, 3H), 3.15 - 2.75 (m, 3H), 2.68 - 2.47 (m, 2H), 2.45 - 2.21 (m, 3H), 2.20 - 1.90 (m, 1H). MS: 621.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-(hidroksimetil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 131
[0231]
12
[0232]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.53 (s,<1>H), 7.94 - 7.70 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.44 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.65 - 2.17 (m, 4H), 2.01 (s, 2H). MS: 594.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-(1-hidroksiciklopropil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 140
[0233]
[0234]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.73 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.64 - 7.30 (m, 3H), 7.22 - 6.90 (m, 5H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 3H), 2.60 - 1.88 (m, 5H), 1.21 (d, J = 3.2 Hz, 4H). MS: 620.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 179
[0235]
12
[0236]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 -7.70 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 7.01 - 6.72 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 5.05 - 4.76 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.13 - 2.58 (m, 3H), 2.42 (m, 4H), 2.09 - 1.83 (m, 1H), 1.33 (s, 6H). MS: 622.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri-din-2-il)-N-(3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 150
[0237]
[0238]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 -7.48 (m, 1H), 7.26 - 6.83 (m, 7H), 6.53 - 6.42 (m, 2H), 4.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.02 - 2.72 (m, 3H), 2.58 - 1.85 (m, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 8.6 Hz, 4H). MS: 640.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri din-2-il)-N-(3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 155
[0239]
12
[0240]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.06 (s, 3H), 6.64 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.01 (m, 3H), 2.68 - 2.27 (m, 4H), 2.12 (s, 1H), 1.44 (s, 1H), 1.29 (d, J = 9.0 Hz, 6H). MS: 639.2 (M+1)<+>
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri-din-2-il)-N-(3-(2-hidroksietil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 160
[0241]
[0242] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.87 (m, 4H), 6.39 - 6.45 (m, 1H), 6.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.12 - 2.79 (m, 4H), 2.74 - 2.16 (m, 5H), 1.99 - 2.07 (m, 1H). MS: 608.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano piridin-2-il)-N-(3-(2-hidroksietoksi)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 130
[0243]
12
[0244]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 -7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.75 - 6.77 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 9.3, 3.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.79 - 4.06 (m, 4H), 3.07 - 2.80 (m, 3H), 2.58 - 2.21 (m, 4H), 1.87 - 2.00 (m, 2H). MS: 624.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-((S)-metilsulfinil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 190
[0245]
[0246]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.02 - 7.78 (m, 1H), 7.33 (s, 3H), 7.21 (m 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.16 - 2.82 (m, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). MS: 644.1 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 96
[0247]
12
[0248]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 - 8.11 (m, 3H), 7.93 - 7.35 (m, 4H), 7.25 -6.75 (m, 2H), 6.64 - 5.94 (m, 2H), 4.89 - 4.69 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.13 -2.74 (m, 6H), 2.68 - 2.48 (m, 2H), 2.46 - 2.15 (m, 3H), 2.04 (s, 1H). MS: 642.1 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 102
[0249]
[0250]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.50 - 8.15 (m, 1H), 7.94 - 7.71 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 3H), 2.56 -2.19 (m, 5H), 1.98 (m, 1H). MS: 643.1 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri din-2-il)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 95
[0251]
1
[0252]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 - 8.13 (m, 3H), 8.02 - 7.37 (m, 4H), 7.24 -6.87 (m, 2H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 5.77 - 5.28 (m, 1H), 4.89 - 4.65 (m, 1H), 3.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.16 - 2.73 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 8H), 1.44 (m, 2H). MS: 670.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 103
[0253]
[0254]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (dd, J = 7.9,4.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.15 (m, 1H), 7.97 - 7.62 (m, 2H), 7.56 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.84 (m, 2H), 6.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 3.2, 7.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.78 (m, 7H), 1.63 - 1.40 (m, 2H). MS: 671 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 110
[0255]
1 1
[0256]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45-8.79 (m, 2H), 8.40 - 8.13 (s, 1H), 8.09 -7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 6.87 (m, 3H), 6.55 - 6.30 (m, 1H), 6.22 -5.94 (m, 1H), 4.96 - 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 4H), 3.16 - 1.87 (m, 7H), 1.27 (d, 1H). MS: 660.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri midin-2-il)-N-(3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 109
[0257]
[0258]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 4.9 Hz, 5H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.01 (dt, J= 7.1 Hz, 6H), 6.40 - 6.60 (m, 3H), 6.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 4.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.14 - 1.87 (m, 8H). MS: 661.1 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 105
[0259]
1 2
[0260]<1>H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (m, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.94 (m, 3H), 6.68 (m, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 4.0, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.26 - 2.92 (m, 3H), 2.67 - 2.36 (m, 2H). MS: 688.1 (M+1)<+>.
(2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 108
[0261]
[0262]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.20 - 8.60 (m, 1H), 8.09 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.32 (m,5H), 7.22 - 6.93 (m, 3H), 6.64 - 6.03 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.60 - 4.85 (m, 1H), 3.21 - 1.70 (m, 12H), 1.50 - 1.14 (m, 2H). MS: 689.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 168
[0263]
1
[0264]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.0 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.56 - 7.00 (m, 7H), 6.58 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.00-0.88 (m, 15H). MS: 689.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difhiorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-(metilsulfonamido)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 159
[0265]
[0266]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.84 - 8.61 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 - 7.15 (m, 3H), 7.15 - 6.79 (m, 4H), 6.25 (m, 1H), 4.89 - 4.74 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 1.99 (m, 2H). MS : 657.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri-din-2-il)-N-(3-(dimetilamino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 161
[0267]
1 4
[0268]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.99 -6.86 (m, 3H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 6.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 3.07 - 2.70 (m, 8H), 2.61 - 2.42 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H). MS: 607.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri din-2-il)-N-(2-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 187
[0269]
[0270]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.28 - 6.72 (m, 7H), 6.59 - 5.79 (m, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 3H), 2.66 - 2.01 (m, 5H). MS: 582.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Klorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri din-2-il)-N-(2,3-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 188
[0271]
1
[0272]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 -7.73 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 -7.20 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 2H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.42 - 5.85 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.13 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.28 (m, 4H), 2.25 - 2.04 (m, 1H). MS: 600.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri din-2-il)-N-(2,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 197
[0273]
[0274]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (m, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 6.88 (m, 3H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.61 - 6.31 (m, 1H), 5.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m,1H), 4.29 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.12 - 2.85 (m, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 1H). MS: 600.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(1H-indazol-5-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 203
[0275]
1
[0276]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 -7.88 (m, 1H), 7.44-7.32(m, 2H), 7.28-7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 5.75 - 5.48 (m, 1H), 5.06 - 4.75 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.10 - 2.77 (m, 1H), 2.63 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 1.77 (m, 7H), 1.42 (m, 2H). MS: 632.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri din-2-il)-N-(1H-indazol-6-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 205
[0277]
[0278]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 -7.76 (m, 2H), 7.54 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 3H), 6.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 2.97 (m, 3H), 2.65 -2.20 (m, 4H), 1.99 (m, 1H). MS: 604.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(1H-indazol-6-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačni enantiomer) - Jedinjenje 136
[0279]
1
[0280]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.41 - 9.94 (m, 1H), 8.79 (s,1H), 8.57 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.09 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 6.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.76 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.03 (m, 6H), 1.45 (s, 2H). MS: 632.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(1H-indazol-5-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 175
[0281]
[0281]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.02 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.49 - 6.45 (m, 1H), 6.08 - 6.06 (m, 1H), 5.00 - 4.76 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (s, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.64 - 2.11 (m, 4H), 2.01 - 1.93 (m, 1H). MS: 604.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(1H-indol-5-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 206
[0283]
1
[0284]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.12 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 6.80 (m, 5H), 6.46 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.08 - 4.81 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.92 (m, 3H), 2.64 - 2.16 (m, 4H), 2.01 (m, 1H). MS: 603.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano piridin-2-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 209
[0285]
[0286]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 - 8.39 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.68 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 6.72 (m, 8H), 6.55 - 6.38 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.00 - 4.73 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 3H), 2.91 (m, 3H), 2.62 - 1.78 (m, 5H). MS: 617.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-ciklopropilfenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 173
[0287]
1
[0288]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 6.94 (m, 2H), 6.62 -6.79 (m, 1H), 6.26 - 6.07 (m, 2H), 4.86 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.19 (m, 1H), 3.02 - 2.76 (m, 3H), 2.57 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.16 (m, 3H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.28 – 1.29(m, 2H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H). MS: 604.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-ciklopropilfenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 182
[0289]
[0290]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.79 (m, 4H), 6.51-6.46 (m, 1H), 6.00 - 5.97 (m, 1H), 4.82 - 4.80 (m, 1H), 4.32 - 4.33 (m, 1H), 3.09 - 2.81 (m, 3H), 2.64 -2.24 (m, 4H), 2.05 - 1.72 (m, 2H), 0.99 - 0.76 (m, 4H). MS: 605.2 (M+1)<+>.
(S)-N-(3-(terc-Butil)fenil)-N-((S)-1-(2-hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 165
[0291]
14
[0292]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.15 - 2.80 (m, 3H), 2.63 - 2.27 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). MS: 621.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiri-din-2-il)-N-(3-ciklopropil-5-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 204
[0293]
[0294]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.15 - 2.83 (m, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.27 (s, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.67 (s, 1H), 0.43 (m, 1H). MS: 622.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano piridin-2-il)-N-(3-ciklopropil-5-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 202
[0295]
[0296]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 6.84 - 6.56 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.05 (m, 5H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). MS: 650.2 (M+1)<+>.
((S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-(N-metilsulfamoil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 157
[0297]
[0298]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.89 - 8.59 (m, 3H), 8.50 - 8.01 (m, 2H), 7.69 - 7.31 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.01 - 2.45 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.10 -2.05 (m, 1H). MS: 657.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 156
[0299]
[0300]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 - 6.92 (m, 4H), 6.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.05 - 2.75 (m, 4H), 2.60 - 1.90 (m, 10H). MS: 671.2 (M+1)-.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(3-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 69
[0301]
[0302]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 4H), 6.91-7.04 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.87-4.91 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.79 - 2.86 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 3H), 2.23 - 2.26 (m, 1H), 2.09 - 2.11 (m, 1H). MS: 582.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano-3-fluoropiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 82
[0303]
14
[0304]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.25-6.63 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.12-2.69 (m, 3H), 2.64-2.01 (m, 5H). MS : 600.0 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano-3-fluoropiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 83
[0305]
[0306]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.24-6.89 (m, 4H), 6.87-6.65 (d, 1H), 6.50-6.27 (m, 1H), 5.59-5.40 (m, 1H), 4.92-4.75 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 1H), 2.95-2.68 (m, 1H), 2.62-2.43 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 2.05-1.74 (m, 4H), 1.59-1.24 (m, 3H). MS ; 628.0 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano-3-fluoropiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 88
[0307]
[0308]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59-7.30 (m, 3H), 7.26-6.68 (m, 6H), 6.52-6.12 (m, 1H), 5.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.14 -4.02 (m, 1H), 3.46-2.65 (m, 4H), 2.55-2.00 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 2H). MS : 618.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofen il)-5-okso-1-(pirazin-2-il)pirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer)- Jedinjenje 58
[0309]
[0310]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.97 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 5.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.35 -2.21 (m, 1H), 2.02 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 2H). MS : 586.2 (M+1)<+>.
2-(((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)(3-fluorofenil) karbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 74
[0311]
14
[0312]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 -7.29 (m, 2H), 7.25 - 6.86 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 5.54 (s, 1H),4.98 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.16 - 2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.98 (m, 7H), 1.55 (m, 3H). MS: 591.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-okso-3-(pirimidin-2-il)oksazolidin-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer)- Jedinjenje 76
[0313]
[0314]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 6.86 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 5.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.14 - 1.79 (m, 6H), 1.57-1.41 (m, 2H). MS: 588.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-2-oksooksazolidin-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer)- Jedinjenje 77
[0315]
14
[0316]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.85 (m, 5H), 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.20 - 6.08 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.58 - 2.30 (m, 2H). MS : 584.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-2-oksooksazolidin-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 78
[0317]
[0318]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H).8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 6.89 (m, 4H), 6.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.19 - 1.74 (m, 6H), 1.49 (m, 2H). MS: 612.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(3-cijanofenil)-2-okso-oksazolidin-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 134
[0319]
14
[0320]<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.39-8.37 (d, 0.5H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.38 (s, 0.5H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.53-6.46 (m, 2H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H).
4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.00 - 2.99(m, 2H), 2.50 - 2.43(m, 2H). MS: 608.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-2-oksooksazolidin-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 135
[0321]
[0322]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 - 8.28 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.66 -6.22 (m, 2H), 5.05 - 4.85 (m, 1H), 4.57 - 4.09 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.69 - 2.30 (m, 2H). MS: 585.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiri -din-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-2-oksooksazolidin-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 132
[0323]
14
[0324]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.41 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 1.71 (m, 10H). MS: 613.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-okso-3-(tiazol-4-il)oksazolidin-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 72
[0325]
[0326]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70-8.47 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 1H), 7.25-6.84 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 6.21-6.02 (m, 1H), 5.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.38- 4.05 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.64-2.29 (m, 2H). MS : 565.1 (M+1)<+>.
(4S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-oksooksazolidin-4-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 145
[0327]
14
[0328]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 - 8.50 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.54 - 6.42 (m, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.12 - 2.73 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.32 (d, J = 9.0 Hz, 4H). MS: 642.2 (M+1)<+>.
(4S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-2-okso-1,3-oksazinan-4-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 90
[0329]
[0330]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 6.91 (m, 8H), 6.48 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H). MS: 598.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-2-okso-1,3-oksazinan-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 133
[0331]
1
[0332]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.22 (m, 3H), 2.98-3.04 (m, 2H), 2.67 -2.41 (m, 2H), 2.33 - 2.09 (m, 2H).MS: 627.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijano piridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-2-okso-1,3-oksazinan-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 139
[0333]
[0334]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.88 (m, 1H), 4.62-4.56(m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 5H), 1.40 (m, 2H). MS: 643.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-2-okso-1,3-oksazinan-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 144
[0335]
1 1
[0336]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 6.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.01 (m, 5H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 17.9, 8.5 Hz, 1H). MS: 645.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-2-okso-1,3-oksazinan-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 154
[0337]
[0338]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.08 -6.97 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.66 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.24 -2.12 (m, 1H). MS: 617.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijano piridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-2-okso-1,3-oksazinan-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 143
[0339]
1 2
[0340]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 6.70 (m, 5H), 6.50 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.62 - 4.03 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.18 (m, 2H). MS: 599.1 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-2-okso-1,3-oksazinan-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 137
[0341]
[0342]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43-8.90 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 7.49-8.13 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.94-7.08 (m, 2H), 6.45-6.53 (m, 1H), 5.80-593 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.33 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 2.09 - 2.28 (m, 6H), 1.83 - 1.95 (m, 2H), 1.49 - 1.63 (m, 2H). MS: 627.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)-2-okso-1,3-oksazinan-4-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 146
[0343]
1
[0344]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 -7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 - 2.37 (m, 2H), 2.36 - 2.06 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.32 (m, 4H). MS: 656.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer)-Jedinjenje 55
[0345]
[0346]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H) 7.26 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.00 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.35 (m, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 3H). MS: 596.2 (M+1)<+>.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 75
[0347]
1 4
[0348]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.00-7.17 (m, 5H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.00-5.02 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.60 - 2.74 (m, 1H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.01 -2.14 (m, 6H), 1.83 - 1.92 (m, 4H), 1.42 - 1.46 (m, 3H). MS: 624.2 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-4-fluoro-N-(3-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 151
[0349]
[0350]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.06 (m, 6H), 6.39 (s, 1H), 5.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.69 - 2.26 (m, 2H), 2.05 (m, 6H), 1.53 - 1.38 (m, 2H). MS: 628.2 (M+1)<+>.
Primer 9. Dobijanje (2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-dicijanofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (racemskog) - Jedinjenje 191
[0351]
1
Korak A: 5-Nitroizoftaloil dihlorid. U rastvor 5-nitroizoftalne kiseline (2.3 g, 11 mmol) u SOCl2(6 mL) dodata je kap DMF i smeša je mešana pri refluksu tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana dajući sirov proizvod koji je upotrebljen direktno u narednom koraku.
Korak B: 5-Nitroizoftalamid. 5-Nitroizoftaloil dihlorid (2.7 g, 9.7 mmol) je u porcijama dodat u hladni rastvor NH3·H2O (40 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana preko noći i obrazovan je beli talog. Smeša je zatim profiltrirana, isprana viškom vode i osušena na 110 °C dajući sirov proizvod koji je upotrebljen direktno u narednom koraku.
Korak C: 5-Aminoizoftalamid. U rastvor 5-nitroizoftalamida (2 g, 9.6 mmol) u MeOH-u (200 mL) dodat je Pd/C (200 mg). Reakciona smeša je mešana preko noći u atmosferi vodonika. Suspenzija je profiltrirana i filtrat je koncentrovan dajući željeni proizvod koji je upotrebljen direktno u narednom koraku.
Korak D: 5-((2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)1-(4cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamido)izoftalamid. Smeša 2-hlorobenzaldehida (1.0 mL, 7.3 mmol) i 5-aminoizoftalamida (1.3 g, 7.3 mmol) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 min pod N2, nakon čega je dodata (S)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina (1.7 g, 7.3 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 10 min, dodat je 1,1-difluoro-3-izocijanociklobutan (854 mg, 7.3 mmol). Smeša je zatim mešana preko noći i profiltrirana i prečišćena standardnim postupkom dajući traženi proizvod.
Korak E: (2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)1-(4-cijano piridin-2-il)-N-(3,5-dicijanofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid. U smešu 5-((2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)1-(4-
1
cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamido)izoftalamida (850 mg, 1.3 mmol) u piridinu (0.62 mL, 7.8 mmol) i DCM (10 mL) dodat je TFAA (0.9 mL, 6.5 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući traženi proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.62 - 8.42 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.14 - 2.82 (m, 3H), 2.68-2.31 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H). MS : 614.1 (M+1)<+>.
[0352] Analozi dati u daljem tekstu su sintetisani prema prethodno datoj proceduri, od odgovarajućeg aldehida, amina, karboksilne kiseline, izocijanida i halo-supstituisanog aromatičnog prstena ili heterocikličnog (heteroaromatičnog) prstena koristeći reagense i rastvarače kao što je prethodno dato i prečišćeni su standardnim postupcima.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-dicijanofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 153
[0353]
[0354]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.48 -7.16 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.18 - 2.71 (m, 3H), 2.68- 1.83 (m, 5H). MS : 614.1 (M+1)<+>.
Primer 10. Dobijanje (S)-terc-butil 3-(((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil) amino)-2-oksoetil)(3,5-difluorofenil)karbamoil)-5-oksopiperazin-1-karboksilat (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 97
1
[0355] Jedinjenje 97 sintetisano je prema proceduri UGI reakcije kao što je ovde opisano, koristeći odgovarajući aldehid, amin, karboksilnu kiselinu, izocijanid i halosupstituisan aromatičan prsten ili heterocikličan (heteroaromatičan) prsten i prečišćeno je standardnim postupcima.
[0356]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 - 8.44 (m, 2H), 7.81-7.41 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 6.97 (m, 2H), 6.84-6.75 (m, 2H), 6.43 -5.82 (m, 1H), 5.09-4.98 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.48 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.27-4.07 (m, 2H), 3.45-2.76 (m, 4H), 1.54 (s, 9H). MS : 613.2 (M+1)<+>.
Primer 11. Dobijanje (3S)-terc-butil 3-((1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil) amino)-2-oksoetil)(3,5-difluorofenil)karbamoil)-4-(4-cijanopirimidin-2-il)-5-oksopiperazin-1-karboksilat (racemat) - Jedinjenje 98
[0357]
[0358] Smeša (3S)-terc-butil3-((1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil) (3,5-difluorofenil)karbamoil)-5-oksopiperazin-1-karboksilata (200 mg, 0.326 mmol), 2-brompirimidin-4-karbonitrila (0.489 mmol), Pd2(dba)3(30.2 mg, 0.0323 mmol), ksantfosa (19.1 mg, 0.03 mmol) i Cs2CO3(148.7 mg, 0.46 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) mešana je na 80 °C tokom 3 h pod N2. Reakciona smeša je
1
ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući traženi proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 7.85-7.55 (d, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-6.26 (m, 6H), 5.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92-4.08 (m, 5H), 3.38 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.83-2.22 (d, 2H), 1.61 (s, 9H). MS : 716.1 (M+1)<+>.
[0359] Analozi dati u daljem tekstu sintetisani su prema prethodno opisanoj proceduri, upotrebljavajući odgovarajući aldehid, amin, karboksilnu kiselinu, izocijnid i halo-supstituisan aromatični prsten ili heterocikličan (heteroaromatični) prsten koristeći reagense i rastvarače kao što je prethodno dato i prečišćeni su standardnim postupcima.
(S)-terc-Butil 3-(((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)(3,5-difluorofenil)karbamoil)-4-(4-cijanopirimidin-2-il)-5-oksopiperazin-1-karboksilat (hiralan) - Jedinjenje 93
[0360]
[0361]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.62 (m, 4H), 6.63 - 6.37 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.85 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.24 - 1.91 (m, 5H), 1.79 (m, 3H), 1.60 (m, 1H). MS : 744.2 (M+1)<+>.
(3S)-terc-Butil 3-((1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)(3-fluorofenil)karbamoil)-4-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopiperazin-1-karboksilat (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 89
[0362]
1
[0363]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80-8.37 (m, 1H), 8.05-7.57 (m, 1H), 7.58-7.31 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.16-6.89 (m, 3H), 6.90-6.68 (m, 1H), 6.67-6.30 (m, 1H), 6.22 -5.84 (m, 1H), 5.09-4.87(m, 1H), 5.83-4.57 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.50-2.70 (m, 4H), 2.60-2.10 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.54 (m, 1H). MS : 697.2 (M+1)<+>.
Primer 12. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-6-oksopiperazin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) -Jedinjenje 99
[0364]
[0365] TFA (0.3 mL) je dodata u rastvor (S)-terc-butil 3-(((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)(3,5-difluorofenil)karbamoil)-4-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopiperazin-1-karboksilata (60 mg, 0.08 mmol) u DCM (1.0 mL) na 0 °C. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 1 h i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen standardnim postukom dajući željeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.21 (m, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.12-6.94 (m, 3H), 6.71-6.55 (m, 2H), 6.05 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 4.0, 2.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.64-2.35 (m, 2H). MS : 616.1 (M+1)<+>.
1
[0366] Sledeća jedinjenja sintetisana su prema prethodno opisanoj proceduri, od odgovarajućeg aldehida, amina, karboksilne kiseline, izocijanida i halo-supstituisanog aromatičnog prstena ili heterocikličnog (heteroaromatičnog) prstena korsiteći reagense i rastvarače kao što je pretodno dato i prečišćena su standardnim postupcima.
(S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-6-oksopiperazin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 100
[0367]
[0368]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 - 8.28 (m, 1H), 7.61 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 0H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.66 (tt, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 0H), 6.09 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.50 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.13 (m, 2H). MS : 615.2 (M+1)<+>.
Primer 13. (S)-4-Acetil-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-eijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-6-oksopiperazin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 92
[0369]
1 1
[0370] U rastvor (3S)-terc-butil 3-((1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)(3-fluorofenil)karbamoil)-4-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopiperazin-1-karboksilata (100 mg, 0.14 mmol) u DCM-u (3 mL) u kapima je dodata TFA (1 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM-u i ohlađen na 0 °C. U smešu je dodat DIPEA (0.055 mL, 0.34 mmol) pa zatim Ac2O (0.031 mL, 0.34 mmol) na 0°C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen standardnim postukom dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 2H), 7.70-744 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 -6.42 (m, 1H), 5.09 (dt, J = 5.2, 3.1 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.25 (s, 3H). MS: 639.2 (M+1)<+>.
Primer 14. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-4-ciklopropil-N-(3,5-difluorofenil)-6-oksopiperazin-2-karboksamida (pojedinačan enantiomer) -Jedinjenje 106
[0371]
[0372] TFA (0.3 mL) je dodata u rastvor (S)-terc-butil 3-(((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)(3,5-difluorofenil)karbamoil)-4-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopiperazin-1-karboksilata (60 mg, 0.084 mmol) u DCM-u (1.0 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h pa zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH-u (2 mL) nakon čega je dodat (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilan (88 mg, 0.50 mmol), AcOH (50 mg, 0.84 mmol) i NaBH3(CN) (27 mg, 0.42 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na 80 °C pod N2tokom 1.5 h. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc i H2O. Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400
1 2
MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 4H), 2.59 - 2.31 (m, 2H), 0.94 (s, 1H), 0.61-0.37 (m, 4H). MS: 655.2 (M+1)<+>.
Primer 15. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-metil-6-oksopiperazin-2-karboksamida (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 101
[0373]
[0374] TFA (0.6 mL) je dodata u rastvor (3S)-terc-butil 3-((1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)(3,5-difluorofenil)karbamoil)-4-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopiperazin-1-karboksilata (30 mg, 0.042 mmol) u DCM-u (2 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeCN-u (4 mL) nakon čega su dodati K2CO3(10 mg, 0.072 mmol) i jodometan (2 mL). Dobijena smeša je 2 h mešana na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.60 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 - 5.91 (m, 3H), 4.92 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 5H), 2.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS: 629 (M+1)<+>.
Primer 16. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-(2-hidroksietil)-6-oksopiperazin-2-karboksamida (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 107
1
[0376] U rastvor (S)-terc-butil 3-(((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil) amino)-2-oksoetil)(3,5-difluorofenil)karbamoil)-4-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopiperazin-1-karboksilata (30 mg, 0.04 mmol) u DCM-u (3 mL) dodata je TFA (1 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOH-u (3 mL) nakon čega su dodati TBAI (16 mg, 0.04 mmol), Et3N (10 mg, 0.1 mol) i 2-brometanol (7 mg, 0.056 mmol). Dobijena smeša je mešana na 85 °C tokom 3 h i zatim profiltrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.53-7.36 (m, 3H), 7.23 (m, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.14-6.94 (m, 3H), 6.68 (m, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 4.0, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.26-2.92 (m, 3H), 2.67-2.36 (m, 2H). MS : 659.2 (M+1)<+>.
[0377] Sledeće jedinjenje sintetisano je prema prethodno opisanoj proceduri, od odgovarajućeg aldehida, amina, karboksilne kiseline, izocijanida i halo-supstituisanog aromatičnog prstena ili heterocikličnog (heteroaromatičnog) prstena korsiteći reagense i rastvarače kao što je pretodno dato i prečišćeno je standardnim postupcima.
Jedinjenje 104
[0378]
1 4
[0379]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60-8.56 (m, 2H), 7.47-7.28 (m, 3H), 7.22-7.01 (m, 4H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.54-6.44 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.37-4.13 (m, 3H), 3.63-2.97 (m, 8H), 2.44-2.06 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 3H). MS : 701.2 (M+1)<+>.
Primer 17. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(5-cijanooksa-zol-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (pojedinačan enantiomer) -Jedinjenje 162
[0380]
Korak A: Oksazol-5-karboksamid. Etil oksazol-5-karboksilat (2 g, 14.2 mmol) rastvoren je u rastvoru NH3(7 M u MeOH, 25 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h i profiltriran. Čvrsti ostatak je osušen dajući željeni proizvod (1.5 g, prinos 92%) kao beli prah koji je upotrebljen dirketno u sledećem koraku.
Korak B: 2-jodooksazol-5-karboksamid. Oksazol-5-karboksamid (560 mg, 5.0 mmol) rastvoren je u anhidrovanom THF-u (7.5 mL) i kroz rastvor je produvan N2. Rastvor je ohlađen na -42 °C i zatim tretiran svežim LiHMDS (15 mL, 1 M u THF-u). Rastvor je obojen tamno žuto i mešan je 20 min nakon čega je dodat rastvor ZnCl2(30 mL, 0.5 M u THF-u). Reakciona smeša je zagrevana na 0°C tokom 1 h. Po završenom dodavanju joda (1.65 g, 6.5 mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 1 h i zatim dodata u zasićeni rastvor Na2S2O3koji sadrži 25% vodenog rastvora NH3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući traženi proizvod. MS : 239.0 (M+1)<+>.
Korak C: 2-((S)-2-(((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)(3,5-difluorofenil)karbamoil)-5-oksopirrolidin-1-il)oksazol-5-karboksamid.
Proizvod je pripremljen prema opštoj proceduri za Buchwald-ovu reakciju.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz,
1
1H), 6.46 (s, 1H), 6.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.62 -2.35 (m, 3H), 2.29-2.28 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H). MS: 608.1 (M+1)<+>.
Korak D: (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(5-cijanooksazol-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid. 2-((S)-2-(((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)(3,5-difluorofenil)karbamoil)-5-oksopirolidin-1-il)oksazol-5-karboksamid (100 mg, 0.16 mmol) rastvoren je u DCM-u (3 mL) i suvom piridinu (0.8 mL). TFAA (0.1 mL) je dodat i reakcioni rastvor je mešan 25 min na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa H2O, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i rastvorom soli. Organska faza je odvojena, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željni i proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.55 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.62 - 2.29 (m, 4H), 2.18-2.12 (m, 1H). MS: 590.1 (M+1)<+>.
Primer 18. Dobijanje (2S,4R)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-cijano-fenil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamida (racemat) - Jedinjenje 170
[0381]
1
Korak A: (2S,4R)-1-terc-Butil 2-metil 4-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1,2-dikarboksilat. Imidazol (2.8 g, 40.8 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksilata (5.0 g, 20.4 mmol) i TBSCl (4.6 g, 30.6 mmol) u anhidrovanom DMF-u (100 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim particionisana između EtOAc i H2O. Organski sloj je odvojen, ispran vodenim rastvorom LiCl (10%) i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, i zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu se dobija željeni proizvod kao bezbojno ulje. MS: 360.2 (M+1)<+>.
Korak B : (2S,4R)-1-terc-Butil 2-metil 4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilat. U rastvor NaIO4(7.5 g, 35.0 mmol) u vodi (80 mL) dodat je RuO2(370 mg, 2.8 mmol) pod atmosferom azota. Dobijen zeleno-žuti rastvor je mešan 5 min nakon čega je u jednoj porciji dodat (2S,4R)-1-terc-butil-2-metil4-((terc-butildimetil silil)oksi)pirolidin-1,2-dikarboksilat (5.0 g, 14.0 mmol) u EtOAc-u (44 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je zatim razblažena sa EtOAc-om i profiltrirana kroz sloj Celita. Organski sloj je odvojen i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHSO3, što je dovelo do taloženja crnog Ru. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Uparavanjem rastvarača dobijen je željeni proizvod kao bezbojno ulje. MS: 374.2 (M+1)<+>.
Korak C: (2S,4R)-4-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina. TFA (6 mL) je dodata u rastvor (2S,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-((terc-
1
butildimetilsilil)oksi)-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilata (2.5 g, 6.68 mmol) u DCM-u (18 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h pa je zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH/THF (10mL/10mL) nakon čega je dodat rastvor LiOH (842 mg, 20.1 mmol) u vodi (5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i zatim particionisana između EtOAc i H2O. Vodeni sloj je odvojen i zatim je podešeno pH=6 dodatkom 1 N vodenog rastvora HCl i ekstrahovan sa EtOAc-om (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, i zatim koncentrovani dajući željeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). MS: 260.1 (M+1)<+>.
Korak D: Ista opšta procedura za UGI reakciju kao što je dalje izneto.
Korak E: Ista opšta procedura za Buchwald – ovu reakciju kao što je dalje dato.
Korak F: (2S,4R)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N(3-cijanofenil)-1-(4-cijanopiridin-2il)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid.
TBAF u THF-u (1N, 0.3 mL) je dodat u rastvor (2S,4R)-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-N-(3-cijanofenil)-1-(4-cijano piridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (0.15 mmol) u THF-u na 0 °C i reakcioni rastvor je mešana na ovoj temperaturi, 20 min. Dobijena smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 - 8.43 (m, 2H), 8.40 -8.17 (m, 1H), 7.63 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 6.66 (m, 4H), 6.68 - 6.34 (m, 2H), 6.65 -6.31 (m, 2H), 4.87 - 4.56 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.01 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 1.96 (m, 6H). MS: 605.1 (M+1)<+>.
[0382] Analozi koji slede sintetisani prema istoj proceduri kao što je dalje izneto, od odgovarajućeg aldehida, amina, karboksilne kiseline, izocijnida i halo-supstituisanog aromatičnog prstena ili heterocikličnog (heteroaromatičnog) prstena koristeći iste reagense i rastvarače kao što je dalje dato, i prečišćeni su različitim standardnim postupcima.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano -piridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 113
1
[0384]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.85 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 6.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.77 - 2.14 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H). MS: 598.1 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid - Jedinjenje 120
[0385]
[0386]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.20 - 6.86 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.92 -4.63 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.21 (m, 4H). MS: 599.1 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano piridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 121
[0387]
1
[0388]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.25 - 6.83 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.83 (m,, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.25 - 1.74 (m, 7H), 1.56 -1.33 (m, 2H). MS : 626.2 (M+1)-.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer)- Jedinjenje 122
[0389]
[0390]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.00 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 6.67 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 5.70 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 -4.66 (m, 2H), 3.88 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.03 (m, 5H), 1.88-1.64 (m, 4H). MS : 627.2 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheail)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano pirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid - Jedinjenje 123
[0391]
1
[0392]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 3H), 7.08 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.89 - 2.65 (m, 1H), 2.23 - 1.81 (m, 8H), 1.58 - 1.48 (m, 1H). MS : 627.2 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 114
[0393]
[0393]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.64 - 8.50 (m, 1H), 7.94 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.16 - 6.95 (m, 2H), 6.88 - 6.65 (m, 1H), 6.44 - 6.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.11 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.40 - 4.08 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.09-2.58 (m, 3H), 2.54 -2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H). MS: 616 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cija nopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 115
[0395]
1 1
[0396] 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.65 - 8.50 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.84 -6.75 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.57 - 2.26 (m, 3H), 1.85 (m, 1H). MS: 616.1 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 116
[0397]
[0398]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.83 - 6.66 (m, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.02 (m, 3H). MS: 617.1 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid-Jedinjenje 117
[0399]
1 2
[0400]<1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.98 -6.85 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.27 - 4.09 (m, 1H), 2.98-2.74 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.02 - 1.76 (m, 1H). MS: 617.1 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 124
[0401]
[0402]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.79-6.68 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 -3.71 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.15 - 1.72 (m, 8H), 1.57-1.43 (m, 1H). MS: 644.2 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 125
[0403]
1
[0404]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 - 8.47 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 2H), 4.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.14 - 1.74 (m, 8H), 155-1.41(m, 1H). MS: 644.2 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 126
[0405]
[0406]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 6.87 (m, 3H), 6.84 - 6.38 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.65 (m, 2H), 3.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.16 - 1.86 (m, 6H), 1.81-1.77 (m, 2H). MS: 645.2 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(4,4-difluorocikloheksilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopirimidin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 127
[0407]
1 4
[0408]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (tt, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.19 - 1.85 (m, 7H), 1.61 - 1.40 (m, 2H). MS: 645.2 (M+1)<+>.
(2S,4R)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-(4-eijanopiridin-2-il)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (racemat) - Jedinjenje 169
[0409]
[0410]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87-8.72 (m, 1H), 8.67 - 8.48 (m, 1H), 8.26 -8.01 (m, 1H), 7.56 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.28 (m, 1H), 6.21 - 5.95 (m, 1H), 4.88 - 4.64 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.21 - 2.81 (m, 3H), 2.74 - 2.19 (m, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 1H). MS: 623.1 (M+1)<+>.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano-piridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 118
[0411]
1
[0412]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 6.96 (m, 5H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.60 - 2.37 (m, 3H), 2.00 -1.87 (m, 1H). MS: 598.1 (M+1)<+>.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano-pirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 119
[0413]
[0414]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 6.96 (m, 5H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.60 - 2.37 (m, 3H), 2.00 -1.87 (m, 1H). MS: 599.1 (M+1)<+>.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano -piridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 172
[0415]
1
[0416]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 - 8.57 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.22-1.76 (m, 8H), 1.50-1.32 (m,2H). MS: 626.2 (M+1)<+>.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cija-nopirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer)-Jedinjenje 189
[0417]
[0418]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 -7.30 (m, 2H), 7.24 - 6.88 (m, 6H), 6.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.72 (d, J = 34.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.18 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H). MS: 627.2 (M+1)<+>.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijano -piridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 171
[0419]
1
[0420]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 4H), 7.15 - 6.91 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 - 6.36 (m, 2H), 4.87 - 4.60 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 -3.77 (m, 1H), 3.15 - 2.78 (m, 2H), 2.62 - 2.26 (m, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 1H). MS: 616.1 (M+1)<+>.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)-4-hidroksi-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 174
[0421]
[0422]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 - 7.18 (m, 3H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.61 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.29 (m, 1H), 2.13 (m, 6H), 1.48 (m, 2H). MS: 644.2 (M+1)<+>.
Primer 19. Dobijanje (2S)-N-((R)-1-(2-Hlorofenil))-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-4-metil-5-oksopirolidin-2-karboksamida (pojedinačan enantiomer) -Jedinjenje 183
1
Korak A. (2S)-1-terc-Butil 2-metil 4-(terc-butildimetilsililoksi)-4-metil-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilat. LiHMDS (1 M u THF-u, 22.6 mL, 22.6 mmol) je dodat u smešu (2S,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-(terc-butildimetilsililoksi)-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilata (6.5 g, 17.4 mmol) u THF-u (60 mL) na -78°C pod N2. Smeša je mešana na -78°C tokom 1 h. U pvu smešu je u kapima dodat rastvor jodometana (2.7 g, 19.1 mmol) u THF-u (10 mL) tokom 30 min. Zatim je rastvor mešan na -78°C još 25 min. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Smeša je kvenčovana NH4Cl-om i ekstrahovana je etil acetatom (60 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući traženi proizvod. MS: 388 (M+1)<+>.
Korak B, (2S,4S)-Metil 4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-oksopirolidin-2-karboksilat.
Rastvor (2S)-1-terc-butil 2-metil 4-(terc-butildimetilsililoksi)-4-metil-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilata (960 mg, 25 mmol) u TFA/DCM (V : V = 1 : 3) je mešan na sobnoj temperaturi, 1 h. Smeša je zatim koncentrovana dajući željeni proizvod koji je upotrebljen direktno u narednom koraku. MS: 288 (M+1)<+>.
Korak C. (2S)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-4-metil-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina. U rastvor (2S)-metil 4-(terc-butildimetilsililoksi)-4-metil-5-oksopirolidin-2-karboksilata (400 mg, 1.4 mmol) u MeOH/THF/H2O (V : V : V = 2 : 2 : 1) dodat je LiOH (50 mg, 2.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i zatim koncentrovana. Ostatak je particionisan između etil acetata i vode. Vodena faza je odvojena i podešeno je pH=3-4 dodatkom 1N rastvora HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2x 20 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani dajući traženi proizvod. MS: 274 (M+1)<+>.
1
Korak D. (2S)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobut-ilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-4-metil-5-oksopirolidin-2-karboksamid. Rastvor 3-fluoranilina (83 mg, 0.75 mmol) i 2-hlorobenzaldehida (105 mg, 0.75mmol) u MeOH-u (5 mL) je mešan 30 min na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodat (2S)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-4-metil-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina (205 mg, 0.75 mmol). Dobijena smeša je mešana 10 min i zatim je dodat 1,1-difluor-3-izocijanociklobutan (105 mg, 0.9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana, i zatim je ostatak prečišćen standardnim postupcima dajući željeni proizvod. MS: 624 (M+1)<+>.
Korak E. (2S)-4-(terc-Butildimetilsililoksi)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutil-amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-metil-5-oksopirolidin-2-karboksamid. Smeša u čiji sastav ulaze (2S)-4-(tercbutildimetilsililoksi)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-4-metil-5-oksopirolidin-2-karboksamid (200 mg, 0.32 mmol), 2-bromizonikotinonitril (88 mg, 0.48 mmol), CS2CO3(146 mg, 0.45 mmol), Pd2(dba)3(29 mg, 0.032 mmol), ksantfos (19 mg, 0.032 mmol) i 1,4-dioksan (5 mL) mešana je pod N2na 80 °C preko noći. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod. MS: 726 (M+1)<+>.
Korak F. (2S)-N-((R)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-4-metil-5-oksopirolidin-2-karboksamid U rastvor (2S)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-4-metil-5-oksopirolidin-2-karboksamida (50 mg, 0.07 mmol) u THF-u (2 mL) dodat je TBAF (36 mg, 0.14 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan na 0 °C tokom 30 min i zatim je particionisan između vode i EtOAc. Kombinovani organski slojevi su odvojeni, osušeni i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.17 (m, 5H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.22 - 2.35 (m, 6H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.27 (s, 3H). MS: 612.2 (M+1)<+>.
1
Primer 20. Dobijanje (2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-okso-etil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-sulfamoilfenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (racemat)- Jedinjenje 158
[0424]
Korak A. Benzil(3-fluoro-5-nitrofenil)sulfan. U rastvor 1, 3-difluoro-5-nitrobenzena (15.9 g, 100 mmol) u DMF-u (160 mL) dodati su K2CO3(15.8 g, 110 mmol) i fenilmetantiol (12.4 g, 100 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i zatim je kvenčovana sa H2O. Dobijena smeša ekstrahovana je sa EtOAc (3x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani u vakuumu dajući sirov proizvod u obliku žutog ulja koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Step B. 3-Fluoro-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorid. U rastvor benzil(3-fluoro-5-nitrofenil)sulfana (3.0 g) u DCM-u (30 mL) dodata je dejonizovana voda (30 mL). Zatim je kroz smešu pažljivo produvavan hlor do potpunog utroška polaznog materijala (praćeno sa TLC). Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3, osušen i koncentrovan dajući sirov proizvod koji je upotrebljen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak C. N-terc-butil-3-fluoro-5-nitrobenzensulfonamid. U rastvor 3-fluoro-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorida u suvom dioksanu (30 mL) pažljivo je dodat tercbutilamin (10 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne
1 1
temperature i mešana je 2 h. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 1.12 (s, 9H).
Korak D. 3-Amino-N-terc-butil-5-fluorobenzensulfonamid. N-terc-butil-3-fluoro-5-nitrobenzensulfonamid (1.0 g, 3.6 mmol), gvožđe u prahu (1.0 g, 18 mmol) i NH4Cl (1.0 g, 18 mmol) su pomešani u EtOH (95%, 10 mL). Smeša je refluksovana 16 h, pa zatim profiltrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (s, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 1.11 (s, 9H).
Korak E. Iste kao opšte procedure za UGI reakciju datu u daljem tekstu.
Korak F. Iste kao opšte procedure za Buchwald-ovu reakciju datu u daljem tekstu.
Korak G. (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluoro-5-sulfamoilfenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid.
U rastvor (2S)-N-(3-(N-terc-butilsulfamoil)-5-fluorofenil)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklo-butilamino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (80 mg, 0.11 mmol) u DCM-u (1 mL) dodata je TFA (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h i neutralisana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom, pri čemu se dobija traženo jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 - 8.84 (m, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 2H). MS: 661 (M+1)<+>.
Primer 21. Dobijanje (2S)-N-(1H-benzo[d]imidazol-7-il)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin- 2-karboksamida (racemat)- Jedinjenje 141
1 2
Korak A: 7-Nitro-1H-benzo[d]imidazol. Rastvor 3-nitrobenzen-1,2-diamina (900 mg, 5.88 mmol) u AcOH (12 mL) je mešan na 100 °C preko noći. Smeša je neutralisana dodatko vodenog rastvora NaHCO3do pH= 8 na 0 °C i talog je sakupljen fitlracijom. Talog je osušen u vakuumu dajući željeni proizvod.
Korak B: 7-Nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol. NaH (331 mg, 8.28 mmol) je dodat u rastvor 7-nitro-1H-benzo[d]imidazola (900 mg, 5.52 mmol) u DMF-u (7 mL) na 0 °C pod N2. Posle mešanja na 0 °C tokom 1 h, dodat je SEMCl (1.38 g, 8.28 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 2 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa H2O i ekstrahovana je sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu se dobija željeni proizvod kao žuto ulje.
Korak C: 1-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-amin. U rastvor 7-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazola (600 mg, 2.05 mmol) u EtOH/EtOAc (10 mL/2 mL) dodat je Pd/C (60 mg). Nakon mešanja u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.
Korak D: Ista opšta procedura za UGI reakciju datu u daljem tekstu.
Korak E: (2S)-N-(1H-Benzo[d]imidazol-7-il)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluorocikloheksil) amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-oksopirolidin-2-karboksamid. TBAF (1 M u THF-u, 3 mL) je dodat u rastvor (2S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((4,4-difluoro-cikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1-(4-cijanopiridin-2-il)-5-
1
okso-N-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)-metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)pirolidin-2-karboksamida u THF-u (0.5 mL) na 0 °C pod N2.
[0426] Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 7 h, reakciona smeša je kvenčovana vodom na 0 °C. Dobijena smeša je esktrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.08 (s, 1H), 8.92 - 8.39 (m, 2H), 8.19 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 - 6.70 (m, 3H), 6.41 (m, 1H), 6.20 - 5.29 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.97 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 1.70 (m, 9H), 1.40 (m, 2H). MS; 632.2 (M+1)<+>.
Primer 22. Dobijanje (4S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-3-(4-eijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-1-metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksamida (racemat)- Jedinjenje 79
[0427]
Korak A: (S)-3-(Benziloksikarbonil)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina. U rastvor 6.6 g natrijum hidroksida u 140 mL vode na 0 °C, u kapima je dodavano 8.8 g broma, pa zatim u porcijama (S)-4-amino-2-(benziloksikarbonilamino)-4-oksobutanska kiselina (13.4 g, 50 mmol) tokom 3 min. Dobijeni žuti rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 1 h i zatim ohlađen na sobnu temperaturu. Po završenom dodavanju natrijum tiosulfata (2.0 g), reakciona smeša je isprana etrom (2 x 30 mL). Vodenom sloju je povećana kiselost na pH 1-2 dodatkom 6 N HCl. Nakon formiranja taloga, suspenzija je profiltrirana. Lepljiv materijal je sakupljen i rekristalisan u MeOH pri čemu se dobija željeni proizvod kao beli čvrsti ostatak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.29 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 5.27 - 5.04 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H).
1 4
Korak B: (S)-Dibenzil 2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilat. U tikvicu od 500 mL dodato je: (S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina (5.3 g, 20 mmol), BnBr (2.8 mL, 23 mmol), K2CO3(8.28 g, 60 mmol), i acetonitril (250 mL). Reakcioni rastvor je zagrevan da refluksuje 6 h, ohlađen i zatim profiltriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu se dobija željeni proizvod kao beli čvrsti ostatak.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.25 (m, 10H), 6.36 (s, 1H), 5.30 - 5.05 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H).
Korak C: (S)-Dibenzil 3-metil-2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilat. U suvu tikvicu od 100 mL dodato je: (S)-dibenzil 2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilat (1.5 g, 4.24 mmol), K2CO3(1.17 g, 8.47 mmol), Mel (5.2 mL, 84.7 mmol), i aceton (50 mL). Reakcioni rastvor je zagrevan da refluksuje i mešan je preko noći. Dobijena reakciona smeša je ohlađena i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu se dobija željeni proizvod kao beli čvrsti ostatak<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.26 (m, 10H), 5.27 - 5.07 (m, 4H), 4.70 (dd, J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.1, 9.7 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 9.6, 3.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H). MS : 369 (M+1)<+>.
Korak D: (S)-1-Metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina. U suvu tikvicu od 50 mL dodati su (S)-dibenzil 2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilat (0.5 g, 1.36 mmol), Pd/C (10%, 100 mg) i MeOH (15 mL). Suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Dobijena reakciona smeša je profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija željeni proizvod kao beličast čvrsti ostatak.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.21 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H). MS : 145 (M+1)<+>.
Korak E: (4S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-N-(3-fluorofenil)-1-metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksamid. Smeša 2-hlorobenzaldehida (165 mg, 1.18 mmol) i 3-fluorobenzenamina (131 mg, 1.18 mmol) u MeOH-u (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi, 30 min. Zatim je dodata (S)-1-metil-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina (170 mg, 1.18 mmol) i reakciona smeša je mešana još 15 min, nakon toga dodat je 1,1-difluoro-3-izocijanociklobutan (138 mg, 1.18 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući željeni proizvoda. MS : 495 (M+1)<+>.
1
Korak F: Isto kao u proceduri za navedenu Buchwald-ovu reakciju.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 - 8.34 (m, 2H), 7.94 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 6.61 (m, 8H), 6.34 -6.07 (m, 1H), 4.94 - 4.67 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.22 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.5-2.2 (m, 2H). MS : 597 (M+1)<+>.
Primer 23. Dobijanje (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-2-oksoimi dazolidin-4-karboksamida (pojedinačan enantiomer) - Jedinjenje 80
[0428]
Korak A: (S)-3,4-Dibenzil 1-terc-butil2-oksoimidazolidin-1,3,4-trikarboksilat. U tikvicu od 25 mL dodati su: (S)-dibenzil 2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilat (40 mg, 0.11 mmol), (BOC)2O (26 mg,0.12 mmol), TEtOAc (0.06 mL,0.3 mmol), DMAP (kat.) i CH2Cl2(2 mL). Smeša je mešana preko noći. Rastvarač je zatim uparen u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu je dobijen traženi proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.27 (m, 10H), 5.24(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.67 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.1, 10.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H).
Korak B: (S)-1-(terc-Butoksikarbonil)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina.
U suvu tikvicu od 50 mL dodati su: (S)-3,4-dibenzil 1-terc-butil 2-oksoimidazolidin-1,3,4-trikarboksilat (1.24 g, 2.73 mmol), Pd/ C(10%, 200 mg) i MeOH (30 mL). Suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.06 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.25 - 3.94 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
1
Korak C: (4S)-terc-Butil4-((1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)(3-fluorofenil)karbamoil)-2-oksoimidazolidin-1-karboksilat. Smeša 2-hlorobenzaldehida (122 mg, 0.87 mmol) i 3-fluorobenzenamina (97 mg, 0.87 mmol) u MeOH (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi, 30 min. Zatim je dodata (S)-1-(tercbutoksikarbonil)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina (200 mg, 0.87 mmol) i reakciona smeša je mešana još 15 min nakon čega je dodat 1,1-difluoro-3-izocijanociklobutan (102 mg, 0.87 mmol). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći i potom koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom pri čemu je dobijen željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 6.59 (m, 8H), 6.45 (s, 1H), 4.41 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.30 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.71 - 2.27 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). MS : 581 (M+1)<+>.
Korak D: (4S)-terc-Butil 4-((1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)(3-fluorofenil)karbamoil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-2-oksoimidazolidin-1-karboksilat. U tikvicu od 25 mL sa 1,4-dioksanom (4.5 mL) dodati su (4S)-terc-butil 4-((1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)(3-fluoro -fenil)karbamoil)-2-oksoimidazolidin-1-karboksilat (250 mg, 0.43 mmol), 2-bromoizonikotinonitril (122 mg, 0.65 mmol), CS2CO3(281 mg, 0.862 mmol), ksantfos (25 mg, 0.043 mmol) i Pd2(dba)3(40 mg, 0.043 mmol). Smeša je degasirana i ponovo napunjena azotom i potom zagrevana na 100 °C tokom 3 h. Dobijena smeša je ohlađena i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući oba epimera. Epimeri su dalje razdvojeni standardnim postupkom pri čemu je dobijen traženi proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 4H), 7.15 -6.76 (m, 4H), 6.56 - 6.31 (m, 2H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.61 - 2.27 (m, 2H), 1.56 (s, 9H). MS : 683 (M+1)<+>.
Korak E: (S)-N-((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-2-oksoimidazolidin-4-karboksamid. U rastvor 2N HCl/MeOH (2 mL) na 0 °C dodato je 50 mg (S)-terc-butil-4-(((S)-1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)(3-fluorofenil) karbamoil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-2-oksoimidazolidin-1-karboksilata. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 5 h. Rastvarač je uparen u vakuumu i
1
ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući traženi proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 6.81 (m, 8H), 6.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 2H). MS : 583 (M+1)<+>.
Primer 24. Dobijanje (4S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutil-amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksoimidazolidin-4-karboksamida (racemat)
[0429]
Korak A: (S)-Dibenzil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)-2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilat.
U suvu tikvicu od 50 mL sa DME (5 mL) dodati su (S)-dibenzil 2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilat (200 mg, 0.56 mmol), K2CO3(156 mg, 1.13 mmol), i etil 2-bromoacetat (0.13 mL, 1.13 mmol). Smeša je zagrevana da refluksuje tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu se dobija željeni proizvod kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.25 (m, 10H), 5.41 - 5.05 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 2H), 4.29 - 4.08 (m, 3H), 3.90 (dd, J = 12.2, 7.2 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 1.28 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 3H).
Korak B: (S)-1-(2-Etoksi-2-oksoetil)-2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina. U suvu tikvicu od 50 mL dodati su: (S)-dibenzil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)-2-oksoimidazolidin-1,5-dikarboksilat (170 mg, 0.386 mmol), Pd/C(10%, 35 mg) i MeOH (4 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija željeni proizvod kao beličast čvrsti ostatak.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.30 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1
Korak C: Etil 2-((4S)-4-((1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)(3-fluorofenil)karbamoil)-2-oksoimidazolidin-1-il)acetat. Smeša 2-hlorobenzaldehida (518 mg, 3.70 mmol) i 3-fluorobenzenamina (411 mg, 3.7 mmol) u MeOH (12 mL) mešana je na sobnoj temperaturi, 30 min. Zatim je dodata (S)-1-(2-etoksi-2-oksoetil) -2-oksoimidazolidin-4-karboksilna kiselina (800 mg, 3.7 mmol i reakciona smeša je mešana još 30 min, nakon čega je dodat 1,1-difluoro-3-izocijanociklobutan (600 mg, 3.7 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući traženi proizvod. MS : 567 : (M+1)<+>.
Korak D: Etil 2-((4S)-4-((1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)(3-fluorofenil)karbamoil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-2-oksoimidazolidin-1-il)acetat-Jedinjenje 94. U tikvicu od 25 mL dodati su etil 2-((4S)-4-((1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil) (3-fluorofenil)karbamoil)-2-oksoimidazolidin-1-il)acetat (50 mg, 0.0882 mmol), 2-bromoizonikotinonitril (21 mg, 0.115 mmol), Cs2CO3(58 mg,0.176 mmol), ksantfos (5.2 mg, 0.009mmol), Pd2(dba)3(8.2 mg, 0.009 mmol) i 1,4-dioksan (1 mL). Smeša je degasirana i ponovno napunjena azotom, i zatim zagrevana na 100 °C, 3 h. Dobijena smeša je ohlađena i profiltrirana i zatim je filtrat koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući oba epimera.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63-8.57 (S, 1H), 8.55 - 8.38 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 - 6.84 (m, 8H), 6.45-6.37 (m, 1H), 6.22 - 5.94 (m, 1H), 5.06 -4.77 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 -3.46 (m, 3H), 3.12 - 2.82 (m, 2H), 2.66 - 2.25 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS : 669 (M+1)<+>.
Korak E: (4S)-N-(1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutil-amino)-2-oksoetil)-3-(4-cijanopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-1-(2-hidroksietil)-2-oksoimidazolidin-4-karboksa-mid - Jedinjenje 112. U rastvor etil 2-((4S)-4-((1-(2-Hlorofenil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-2-oksoetil)(3-fluorofenil)karbamoil)-2-okso-3-(pirimidin-2-il)imidazolidin-1-il)acetata (100 mg, 0.155 mmol) u DME (2 mL) na 0 °C dodat je LiBH4(22 mg) u dvema porcijama. Smeša je mešana 0.5 h, zatim zagrejana na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je mešana još 2 h i kvenčovana je sa H2O (2 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi spojeni, isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen standardnim postupkom dajući traženi
1
proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.55 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 6.85 (m, 8H), 6.47 - 6.2 (m, 2H), 4.90 - 4.69 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.19 (m, 5H), 3.08 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.35(m, 2H). MS : 603 (M+1)<+>.
[0430] Sledeće jedinjenje sintetisano je prema prethodno opisanoj proceduri, od odgovarajućeg aldehida, amina, karboksilne kiseline, izocijanida i halo-supstituisanog aromatičnog prstena ili heterocikličnog (heteroaromatičnog) prstena korsiteći reagense i rastvarače kao što je pretodno dato i prečišćeno je standardnim postupcima.
Etil 2-((4S)4-((1-(2-Hlorofenil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)(3-fluorofenil)karbamoil)-3-(4-cijanopirimidin-2-il)-2-oksoimidazolidin-1-il)acetat (racemat) - Jedinjenje 111
[0431]
[0432]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90-8.82 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.46 -6.82 (m, 8H), 6.52-6.48(m, 1H), 6.15 - 5.85 (m, 2H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.32-4.13 (m, 2H), 3.86 - 3.46 (m, 3H), 3.05-2.85(m, 2H), 2.56-2.32 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS : 670 (M+1)<+>.
Primer A: In Vitro analiza inhibitora IDH1m (R132H ili R132C)
[0433] Test jedinjenje je pripemljeno kao 10 mM matični rastvor u DMSO i razblaženo na 50X konačnu koncentraciju u DMSO, za 50 µl reakcione smeše. Enzimska aktivnost IDH konverzije alfa-ketoglutarata u 2-hidroksiglutarnu kiselinu merena je testom iscrpljivanja NADPH. U testu preostali kofaktor je meren na kraju reakcije uz dodatak kataličkog viška diaforaze i resazurina, za stvaranje fluorescentnog signala proporcionalno količini preostalog NADPH. Enzim IDH1-R132 homodimer je razblažen do 0.125 µg/ml u 40 µl pufera za testiranje (150 mM NaCl, 20 mM Tris-Cl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.05% BSA, 2 mM b-merkaptoetanol);
1
dodat je 1 µl razblaženja u DMSO-u test jedinjenja i smeša je inkubirana 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je otpočeta dodatkom 10 µl miks supstrata (20 µl NADPH, 5 mM alfa-ketoglutarata, u puferu za testiranje) i smeša je inkubirana 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena dodatkom 25 µl pufera za detekciju (36 µg/ml diaforaze, 30 mM resazurina, u 1X puferu za testiranje), i inkubirano 1 minut pre očitavnja na čitaču ploča SpectraMax platereader na Ex544/Em590.
[0434] Jedinjenja su testirana na aktivnost na IDH1 R132C prema istom testu kao što je prethodno opisano uz sledeće modifikacije: pufer za testiranje (50 mM kalijum fosfate, pH 6.5; 40 mM natrijum karbonat, 5 mM MgCl2, 10% glicerol, 2 mM bmerkaptoetanol, i 0.03% BSA). Koncentracija NADPH i alfa-ketoglutarata u suptratnom puferu je 20 µM i 1 mM, pojedinačno.
[0435] Reprezentativna jedinjenja formule I data u Tabeli 1 u daljem tekstu su testirana na ovaj način ili prema sličnom tesktu i rezultati su dati u Tabeli 2 datoj u daljem tekstu. Kao što je dato u Tabeli 2, "A" se odnosi na inhibitornu aktivnost na IDH1 R132H ili IDH1 R132C sa IC50≤ 0.1 µM; "B" se odnosi na inhibitornu aktivnost na IDH1 R132H ili IDH1 R132C sa IC50između 0.1 µM i 0.5 µM; "C" se odnosi na inhibitornu aktivnost na IDH1 R132H ili IDH1 R132C sa IC50između 0.5 µM i 1 µM; "D" se odnosi na inhibitornu aktivnost na IDH1 R132H ili IDH1 R132C sa IC50između 1 µM i 2 µM.
1 1
��
� Primer B: Ćelijsko testiranje na inhibitore IDH1m (R132H ili R132C).
[0436] Ćelije (HT1080 ili U87MG) su gajene u T125 tikvicama u DMEM-u koji sadrži 10% FBS, 1x penicilin/streptomicina i 500ug/mL G418 (prisutan samo u U87MG ćelijama). Sakupljene su tripsinom i zasejane u ploče sa 96 bunarića sa belim dnom u gustini od 5000 ćelija/bunarić u 100 ul/bunarić u DMEM-u sa 10% FBS. U kolone 1 i 12 nisu nanete ćelije. Ćelije su inkubirane preko noći na 37°C u 5% CO2. Narednog dana test jedinjenja su pripremljena kao 2x konačne koncentracije i po 100ul je dodato u svaki bunarić. Konačna koncentracija DMSO iznosi 0.2% i kontrolni bunarići sa DMSO se nalaze u redu G. Ploče su zatim postavljene u inkubator na 48 sati. Nakon 48 sata, 100ul medijuma je uklonjeno iz svakog bunarića i analizirano sa LC-Ms za određivanje koncentracije 2-HG. Ploča sa ćelijama je vraćena nazad u inkubator na još 24 sata. 72 sata nakon dodatog jedinjenja, 10 mL/ploči Promega Cell Titer Glo reagensa je omdrznuto i pomešano. Ploča sa ćelijama je uklonjena iz inkubatora i ostavljena da se ekvilibriše na sobnu temperaturu. Zatim je u svaki bunarić sa medijumom dodato po 100 ul Promega Cell Titer Glo reagensa. Ćelijska ploča je postavljena na orbitalnu mešalicu 10 minuta i ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi 20 minuta. Zatim je očitana luminescencija ploče sa vremenom integracije od 500 ms.
[0437] IC50za inhibiciju stvaranja 2-HG (koncentracija test jedinjenja za redukciju stvaranja 2HG je 50% u odnosu na kontrolu) u ovim dvema ćelijskim linijama za različita jedinjenja formule I data je prethodno u Tabeli 2 . Kao što je upotrebljeno u Tabeli 2, "A" se odnosi na IC50za inhibiciju stvaranja 2-HG ≤ 0.1 µM; "B" označava IC50za inhibiciju stvaranja 2-HG između 0.1 µM i 0.5 µM; "C" se odnosi na IC50za inhibiciju stvaranja 2-HG imeđu 0.5µM i 1 µM; "D" se odnosi na IC50za inhibiciju stvarnaja 2-HG između 1µM i 2µM.
Primer C: Metabolička stabilnost jedinjenja formule I
[0438] Metaboličke stabilnosti jedinjenja formule I mogu se testirati prema sledećim testovima i može se izračunati odnos ekstrakcije (Eh) mikrozoma jetre (LM) specifičnih za vrstu:
1. Pufer A: 1.0 L 0.1 M monobaznog kalijum fosfatnog pufera koji sadrži 1.0 mM EDTA; Pufer B: 1.0 L 0.1 M dvobaznog kalijum fosfatnog pufera koji sadrži 1.0
1 4
mM EDTA; Pufer C: 0.1 M kalijum fosfatnog pufera, 1.0 mM EDTA, pH 7.4 titracijom 700 mL pufera B puferom A uz praćenje na pH metru.
2. Referentna jedinjenja (Ketanserin) i rastvor test jedinjenja sa dodatkom (spajkom):
500 µM rastvora sa dodatkom: dodati 10 µL 10 mM DMSO matičnog rastvora u 190 µL CAN;
1.5 µM rastvora sa dodatkom u mikrozomima (0.75 mg/mL): dodati 1.5 µL 500 µM rastvora sa dodatkom i 18.75 µL 20 mg/mL mikrozoma jetre u 479.75µL pufera C.
3. matični rastvor NADPH (6 mM) je pripremljen rastvaranjem NADPH u puferu C.
4.Rapodeliti po 30 µL 1.5X rastvora jedinjenje/mikrozomi jetre na ploču sa 96-bunarića i odmah dodati 135 µL ACN koji sadrži IS pre dodavanja 15uL pufera C za dobijanje stvarnih uzoraka za 0 minuta.
5. Dodati 15 µL NADPH matičnog rastvora (6 mM) u bunariće označena kao Vreme 30 i početi sa merenjen vremena.
6. Na kraju inkubacije (0 min), dodati 135 µL ACN koji sadrži unutrašnji standard Osalmid) u sve bunariće (30 min i 0 min). Potom dodati po 15 µL NADPH matičnog rastvora (6 mM) u bunariće označena kao Vreme 0.
7. Nakon kvenčovanja, centifugirati reakcione smeše na 3220g tokom 10 min.
8. Prebaciti 50 µL supernatanta iz svakog bunarića na ploču sa 96 bunarića za uzorke, koji sadrže 50 µL ultra čiste vode (Millipore) za LC/MS analizu.
1

Claims (3)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak izrade jedinjenja strukturne formule (A), pri čemu:
    R<1>je po izboru supstituisan C4-C6karbociklil; svako R<2>i R<3>je nezavisno odabrano od po izboru supstituisanog arila ili po izboru supstituisanog heteroarila; R<4>je po izboru supstituisan aril ili po izboru supstituisan heteroaril, n je 1 ili 2; i X je -CH2-, O, -NH- ili -CH(OH)-; postupak koji obuhvata: reagovanje jedinjenja formule B:
    sa R<4>-Br pod Buchwald-ovim uslovima koji obuhvataju primenu paladijum katalizatora, liganda i baze u organskom rastvaraču da bi se obezbedilo jedinjenje strukturne formule (A), pri čemu je organski rastvarač dioksan, paladijum katalizator je Pd2(dba)3, ligand je ksantfos i baza je cezijum karbonat.
  2. 2. Postupak za izradu jedinjenja strukturne formule (B),
    postupak koji obuhvata: reagovanje jedinjenja strukturne formule (C):
    sa R<1>NC, R<2>CHO i R<3>-NH2pod uslovima Ugi-jeve reakcije kuplovanja da bi se obezbedilo jedinjenje strukturne formule (B) pri čemu: R<1>je po izboru supstituisan C4-C6karbociklil; svako R<2>i R<3>je nezavisno odabrano od po izboru supstituisanog arila ili po izboru supstituisanog heteroarila; n je 1 ili 2; i X je -CH2-, O, -NH- ili -CH(OH)-.
  3. 3. Postupak iz patentnog zahteva 2 pri čemu se Ugi-jevo kuplovanje odvija u metanolu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20220030A 2012-01-19 2013-01-21 Postupci pripreme novih inhibitora idh1 RS62919B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012070601 2012-01-19
EP18183579.4A EP3447052B1 (en) 2012-01-19 2013-01-21 Methods of preparing new idh1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62919B1 true RS62919B1 (sr) 2022-03-31

Family

ID=48797706

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181025A RS57730B1 (sr) 2012-01-19 2013-01-21 Derivati laktama korisni kao inhibitori mutantog idh1
RS20220030A RS62919B1 (sr) 2012-01-19 2013-01-21 Postupci pripreme novih inhibitora idh1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181025A RS57730B1 (sr) 2012-01-19 2013-01-21 Derivati laktama korisni kao inhibitori mutantog idh1

Country Status (43)

Country Link
US (7) US9474779B2 (sr)
EP (3) EP3447052B1 (sr)
JP (4) JP6313714B2 (sr)
KR (3) KR102108507B1 (sr)
CN (2) CN104136411B (sr)
AR (2) AR089768A1 (sr)
AU (3) AU2013211436B2 (sr)
BR (1) BR112014017840B1 (sr)
CA (2) CA2861556C (sr)
CL (1) CL2014001891A1 (sr)
CO (1) CO7010834A2 (sr)
CR (2) CR20170097A (sr)
CY (3) CY1120651T1 (sr)
DK (2) DK2804851T3 (sr)
EA (2) EA026723B1 (sr)
EC (1) ECSP14014544A (sr)
ES (2) ES2685746T3 (sr)
FI (1) FIC20230031I1 (sr)
FR (1) FR23C1031I2 (sr)
HR (2) HRP20220017T1 (sr)
HU (3) HUE039110T2 (sr)
IL (3) IL233683B (sr)
IN (1) IN2014DN05986A (sr)
LT (3) LT2804851T (sr)
LU (1) LUC00315I2 (sr)
MX (2) MX380943B (sr)
MY (2) MY203015A (sr)
NI (1) NI201400078A (sr)
NL (1) NL301243I2 (sr)
NO (1) NO2023038I1 (sr)
NZ (2) NZ627053A (sr)
PE (2) PE20141824A1 (sr)
PH (3) PH12014501626B1 (sr)
PL (2) PL3447052T3 (sr)
PT (2) PT3447052T (sr)
RS (2) RS57730B1 (sr)
SG (3) SG11201404190PA (sr)
SI (2) SI2804851T1 (sr)
SM (2) SMT201800439T1 (sr)
TW (2) TWI713847B (sr)
UA (2) UA115047C2 (sr)
WO (1) WO2013107291A1 (sr)
ZA (1) ZA202100373B (sr)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010223919B2 (en) 2009-03-13 2016-03-31 Les Laboratoires Servier Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
RU2561132C2 (ru) 2009-06-29 2015-08-20 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Производные хинолинсульфонамидов и их применение для модулирования пкм2 активности
EP3561077B1 (en) 2009-10-21 2022-12-21 Les Laboratoires Servier Methods for cell-proliferation-related disorders
SG194697A1 (en) 2011-05-03 2013-12-30 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
NZ627096A (en) 2012-01-06 2017-02-24 Agios Pharmaceuticals Inc Triazinyl compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2804850B1 (en) * 2012-01-19 2018-08-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105593215B (zh) 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
MY185687A (en) 2013-07-11 2021-05-30 Agios Pharmaceuticals Inc N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015010297A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN103694142A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 浙江科技学院 4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法
WO2015127173A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127172A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
BR122023021436A2 (pt) * 2014-03-14 2023-12-12 Les Laboratoires Servier Formas cristalinas e composição farmacêutica de compostos terapeuticamente ativos
KR20240010105A (ko) * 2014-03-14 2024-01-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
HRP20220522T1 (hr) 2014-08-04 2022-06-10 Nuevolution A/S Proizvoljno kondenzirani heterociklil-supstituirani derivati pirimidina koji su korisni za liječenje upalnih, metaboličkih, onkoloških i autoimunih bolesti
EP3202766B1 (en) 2014-10-01 2019-12-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Isoxazole derivative as mutated isocitrate dehydrogenase 1 inhibitor
FI3307271T3 (fi) 2015-06-11 2023-10-17 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvaattikinaasin aktivaattorien käyttämisen menetelmä
DE102015011861B4 (de) 2015-09-10 2018-03-01 Rudolf Schindler Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren
PT3362066T (pt) * 2015-10-15 2021-11-16 Celgene Corp Terapia de combinação para tratar malignidades
SG11201803088PA (en) 2015-10-15 2018-05-30 Agios Pharmaceuticals Inc Combination therapy for treating malignancies
EA039805B1 (ru) * 2015-11-13 2022-03-15 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей
IL298663A (en) * 2015-12-04 2023-01-01 Agios Pharmaceuticals Inc Methods for treating acute myeloid leukemia characterized by the presence of a mutant allele of idh2 and the absence of a mutant allele of nras
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
ES2912909T3 (es) * 2016-02-26 2022-05-30 Celgene Corp Enasidenib para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria
AU2017239318B2 (en) 2016-03-22 2020-08-20 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Sultam compound and application method thereof
WO2018010142A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Shanghai Meton Pharmaceutical Co., Ltd Iso-citrate dehydrogenase (idh) inhibitor
CR20190157A (es) 2016-08-31 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de procesos metabólicos celulares
TW202440123A (zh) 2017-06-12 2024-10-16 法商施維雅藥廠 以組合療法治療腦瘤之方法
TWI821189B (zh) * 2017-06-12 2023-11-11 法商施維雅藥廠 使用組合療法治療腦腫瘤之方法
HUE061207T2 (hu) 2017-09-22 2023-05-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Kristályos szulfamidvegyület
WO2019104318A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of ivosidenib
US12025596B2 (en) 2018-02-19 2024-07-02 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate 6-oxo-pipecolic acid quantitation by mass spectrometry
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
WO2019222553A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US10532047B2 (en) 2018-05-16 2020-01-14 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
MX2021000068A (es) 2018-07-06 2021-03-25 Agios Pharmaceuticals Inc Formas y composiciones farmaceuticas de ivosidenib.
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN109535025B (zh) * 2018-12-18 2022-09-09 尚科生物医药（上海）有限公司 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法
WO2020127887A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Sandoz Ag Process for the preparation of an intermediate product of ivosidenib
PT4010331T (pt) * 2019-08-08 2024-01-08 Servier Lab Um método de preparação do ivosidenib e de um seu intermediário
WO2021028791A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process of preparation of ivosidenib
CN114667167B (zh) * 2019-08-09 2024-12-20 阿提奥斯医药有限公司 用于治疗癌症的杂环化合物
TW202120486A (zh) * 2019-08-09 2021-06-01 英商阿帝歐斯製藥有限公司 新穎化合物
US12168005B2 (en) 2019-10-07 2024-12-17 University Hospitals Cleveland Medical Center Methods for treating wild type isocitrate dehydrogenase 1 cancers
WO2021079380A1 (en) * 2019-10-23 2021-04-29 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of (2s)-n-{(1s)-1-(2-chlorophenyl)-2-[(3,3-difluorocyclobutyl)-amino]-2-oxoethyl}-1-(4-cyanopyridin-2-yl)-n-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
TWI873212B (zh) * 2019-10-29 2025-02-21 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 四員環類衍生物調節劑、其製備方法和應用
US11685727B2 (en) 2019-12-20 2023-06-27 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
CA3174176A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Sanne Schroder Glad Compounds active towards nuclear receptors
EP4126874A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN111349081B (zh) * 2020-04-28 2021-01-15 宁波大学科学技术学院 一种Ivosidenib及其中间体的手性合成方法
EP4186525A4 (en) 2020-07-21 2024-04-03 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF TEMOZOLOMIDE AND INHIBITOR OF THE MUTANT IDH1 ENZYME
CN116332905B (zh) * 2021-12-23 2025-07-08 上海翊石医药科技有限公司 (s)-n-苯基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物
US20250066368A1 (en) * 2021-12-30 2025-02-27 Shanghai Apeiron Therapeutics Company Limited Dna polymerase theta inhibitor and use thereof
AR133410A1 (es) 2023-08-01 2025-09-24 Servier Lab Cocristal de un inhibidor de idh1, proceso de preparación del mismo, composiciones farmacéuticas del mismo, y métodos de tratamiento que implican el mismo
CN117776955A (zh) * 2023-12-27 2024-03-29 苏州莱安医药化学技术有限公司 一种艾伏尼布及其中间体的合成方法

Family Cites Families (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
NL125676C (sr) 1963-02-15
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
BE793501A (fr) 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (sr) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
ES2058630T3 (es) 1989-03-03 1994-11-01 Dainippon Pharmaceutical Co Derivados de 2-(1-piperazinil)-4-fenilcicloalcanopiridinas, procedimientos de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH0491034A (ja) 1990-08-02 1992-03-24 Fujimoto Daiagunosuteitsukusu:Kk 中枢神経保護剤
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
CA2131004A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Hideshi Kobayashi S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
WO1998021191A1 (en) 1995-05-16 1998-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0912519A1 (en) 1996-05-20 1999-05-06 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
JP3887769B2 (ja) 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害
AU9064598A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Harald Groger Precusors for pna-monomers
ES2245114T3 (es) 1998-08-06 2005-12-16 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Conjugados de peg-oxidasa de urato y su uso.
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
WO2000075129A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
DE60023920T2 (de) 1999-08-27 2006-07-20 Sugen, Inc., South San Francisco Phosphatmimetika und Verfahren zur Behandlung mit Phosphataseinhibitoren HIBITOREN
DE60040676D1 (de) 1999-09-17 2008-12-11 Millennium Pharm Inc BENZAMIDE UND ÄHNLICHE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
JP2003509412A (ja) 1999-09-17 2003-03-11 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
CA2394727A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
JP2004525071A (ja) 2000-07-20 2004-08-19 ニューロジェン コーポレイション カプサイシン受容体リガンド
JP4113323B2 (ja) 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
IL158590A0 (en) 2001-06-11 2004-05-12 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
DE60238066D1 (de) 2001-08-17 2010-12-02 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
EP1546121B1 (en) 2002-07-18 2012-08-29 Janssen Pharmaceutica NV Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004083610A (ja) 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
EP1575580A4 (en) 2002-12-02 2009-06-10 Arqule Inc METHOD FOR TREATING CARCINOMA
US7282568B2 (en) 2002-12-16 2007-10-16 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8)
MXPA05007382A (es) 2003-01-10 2005-11-23 Threshold Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cancer con 2-desoxiglucosa.
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
WO2005013982A1 (en) 2003-08-06 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
EP1689722A2 (en) 2003-10-10 2006-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
JP4099768B2 (ja) 2003-11-10 2008-06-11 富士電機デバイステクノロジー株式会社 電子写真感光体および該電子写真感光体に起因する干渉縞有無の判定方法
WO2005060956A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 University Of Maryland, Baltimore IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN
CN1921864A (zh) 2003-12-24 2007-02-28 西奥斯公司 使用TGF－β抑制剂治疗神经胶质瘤
JP2005264016A (ja) 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
US7820654B2 (en) 2004-09-23 2010-10-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
US20100160324A1 (en) 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
AU2006208834A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006110761A2 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Savient Pharmaceuticals, Inc. A variant form of urate oxidase and use thereof
CA2611728A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with cancer therapy
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
AU2006283846B2 (en) 2005-08-26 2012-04-05 Merck Serono Sa Pyrazine derivatives and use as PI3K inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US8343548B2 (en) 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US20100297673A1 (en) 2006-09-20 2010-11-25 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
US20080109846A1 (en) 2006-10-23 2008-05-08 Ewertz C Christian System and method for audiovisual content playback
JP2010508300A (ja) 2006-10-26 2010-03-18 フライン、ギャリー・エー． アクアポリン修飾因子並びに浮腫および体液平衡異常の治療のためのそれらの使用方法
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
CN105193799A (zh) 2006-12-08 2015-12-30 米伦纽姆医药公司 使用经口因子xa抑制剂治疗血栓形成的单位剂量调配物和方法
WO2008076883A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP5450381B2 (ja) 2007-04-30 2014-03-26 プロメティック・バイオサイエンスィズ・インコーポレーテッド 化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物を用いるがん及び自己免疫疾患の治療法
AU2008262291A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
PH12013501594A1 (en) 2007-07-20 2014-05-12 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
KR20100038108A (ko) 2007-07-25 2010-04-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리아진 키나제 억제제
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200924778A (en) 2007-10-10 2009-06-16 Takeda Pharmaceutical Amide compound
WO2009051910A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
EP3782612B1 (en) 2008-05-15 2023-11-08 Celgene Corporation Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof
FR2932483A1 (fr) * 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
TW201028381A (en) 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
MX2011002409A (es) 2008-09-03 2011-09-06 Univ Johns Hopkins Alteraciones geneticas en isocitrato-deshidrogenasa y otros genes en glioma maligno.
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
EP2370417A2 (en) 2008-11-21 2011-10-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP5263304B2 (ja) 2009-02-06 2013-08-14 日本新薬株式会社 アミノピラジン誘導体及び医薬
AU2010223919B2 (en) 2009-03-13 2016-03-31 Les Laboratoires Servier Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2010129596A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pmk2 modulators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR101460095B1 (ko) 2009-06-08 2014-11-10 캘리포니아 캐피탈 에쿼티, 엘엘씨 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
CN102573487A (zh) 2009-06-09 2012-07-11 加利福尼亚资本权益有限责任公司 Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂
AU2010258825B2 (en) 2009-06-09 2014-08-21 Nantbio, Inc. Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
RU2561132C2 (ru) 2009-06-29 2015-08-20 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Производные хинолинсульфонамидов и их применение для модулирования пкм2 активности
WO2011005209A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Milux Holding S.A. Knee joint device and method
CA2772194A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CA2773561A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
EP3561077B1 (en) 2009-10-21 2022-12-21 Les Laboratoires Servier Methods for cell-proliferation-related disorders
EP2491030B1 (en) 2009-10-22 2015-07-15 Fibrotech Therapeutics PTY LTD Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
JP5967827B2 (ja) 2009-12-09 2016-08-10 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｉｄｈ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
WO2011123618A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of identifying a candidate compound
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
WO2012006506A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
ES2704862T3 (es) 2010-07-16 2019-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc Composiciones terapéuticamente activas y su método de uso
NZ609490A (en) 2010-10-21 2015-06-26 Biomarin Pharm Inc Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt
WO2012078288A2 (en) 2010-11-08 2012-06-14 Washington University Methods of determining risk of adverse outcomes in acute myeloid leukemia
AU2011336764B2 (en) 2010-11-29 2017-02-23 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012173682A2 (en) 2011-03-29 2012-12-20 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
ES2746558T3 (es) 2011-05-03 2020-03-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de piruvato cinasa R para uso en terapia
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CA2834610A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of isocitrate dehydrogenase (idh1) gene expression
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
JP6116554B2 (ja) 2011-07-07 2017-04-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ がんの処置のための置換されたアザ複素環
ES2627120T3 (es) 2011-07-08 2017-07-26 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicamento para el tratamiento del cáncer de hígado
US9167820B2 (en) 2011-07-22 2015-10-27 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
KR20140069235A (ko) 2011-09-27 2014-06-09 노파르티스 아게 돌연변이체 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
NZ627096A (en) 2012-01-06 2017-02-24 Agios Pharmaceuticals Inc Triazinyl compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2804850B1 (en) 2012-01-19 2018-08-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
WO2013133367A1 (ja) 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127173A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20240010105A (ko) 2014-03-14 2024-01-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
BR122023021436A2 (pt) 2014-03-14 2023-12-12 Les Laboratoires Servier Formas cristalinas e composição farmacêutica de compostos terapeuticamente ativos
PT3362066T (pt) 2015-10-15 2021-11-16 Celgene Corp Terapia de combinação para tratar malignidades
SG11201803088PA (en) 2015-10-15 2018-05-30 Agios Pharmaceuticals Inc Combination therapy for treating malignancies
IL298663A (en) 2015-12-04 2023-01-01 Agios Pharmaceuticals Inc Methods for treating acute myeloid leukemia characterized by the presence of a mutant allele of idh2 and the absence of a mutant allele of nras
ES2912909T3 (es) 2016-02-26 2022-05-30 Celgene Corp Enasidenib para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria

Also Published As

Publication number Publication date
CY1124988T1 (el) 2023-01-05
HUS2300035I1 (hu) 2024-07-28
TWI713847B (zh) 2020-12-21
UA115047C2 (uk) 2017-09-11
SG10202103521PA (en) 2021-05-28
EP3447052B1 (en) 2021-10-20
BR112014017840A2 (sr) 2017-06-20
US20190315802A1 (en) 2019-10-17
TWI636040B (zh) 2018-09-21
IL233683B (en) 2019-02-28
CR20140388A (es) 2014-11-13
BR112014017840B1 (pt) 2023-01-17
IL264516B (en) 2021-04-29
US20180194802A1 (en) 2018-07-12
ES2685746T3 (es) 2018-10-11
CN106496090B (zh) 2020-04-21
KR102044730B1 (ko) 2019-11-15
LTPA2023529I1 (sr) 2023-10-25
CL2014001891A1 (es) 2014-11-14
EP3985001B1 (en) 2026-04-29
JP2015509098A (ja) 2015-03-26
IL233683A0 (en) 2014-09-30
SMT201800439T1 (it) 2018-09-13
CY1120651T1 (el) 2019-12-11
US20210024575A1 (en) 2021-01-28
EA026723B1 (ru) 2017-05-31
CN104136411A (zh) 2014-11-05
PT3447052T (pt) 2022-01-18
NZ722400A (en) 2018-02-23
MY178486A (en) 2020-10-14
US20240059733A1 (en) 2024-02-22
TW201843136A (zh) 2018-12-16
MX380943B (es) 2025-03-10
WO2013107291A1 (en) 2013-07-25
NI201400078A (es) 2014-10-10
PL3447052T3 (pl) 2022-05-09
US10717764B2 (en) 2020-07-21
SMT202200027T1 (it) 2022-05-12
RS57730B1 (sr) 2018-12-31
EP2804851B1 (en) 2018-07-18
KR20140127255A (ko) 2014-11-03
AU2013211436B2 (en) 2017-08-24
BR112014017840A8 (pt) 2017-07-11
KR20190128747A (ko) 2019-11-18
PH12018501410A1 (en) 2019-08-14
EA201491391A1 (ru) 2014-10-30
JP2017101067A (ja) 2017-06-08
HK1198439A1 (en) 2015-04-24
HUE057264T2 (hu) 2022-05-28
HRP20220017T1 (hr) 2022-04-01
ZA202100373B (en) 2023-04-26
PE20190801A1 (es) 2019-06-10
SG10201608374XA (en) 2016-12-29
FR23C1031I2 (fr) 2024-08-16
NL301243I2 (nl) 2023-10-04
AU2017265100A1 (en) 2017-12-14
PH12017501419A1 (en) 2018-10-08
EA201692271A1 (ru) 2018-01-31
JP2019031562A (ja) 2019-02-28
US20130190249A1 (en) 2013-07-25
AU2019283951B2 (en) 2021-05-13
KR20200049913A (ko) 2020-05-08
US9474779B2 (en) 2016-10-25
MX351166B (es) 2017-10-04
CY2023023I1 (el) 2024-02-16
LUC00315I2 (sr) 2026-02-02
SG11201404190PA (en) 2014-08-28
FIC20230031I1 (fi) 2023-10-10
US9850277B2 (en) 2017-12-26
CA3077245A1 (en) 2013-07-25
EP3985001A1 (en) 2022-04-20
JP2021038263A (ja) 2021-03-11
JP6805220B2 (ja) 2020-12-23
PH12014501626A1 (en) 2014-10-13
HRP20181199T1 (hr) 2018-11-16
US10640534B2 (en) 2020-05-05
UA122324C2 (uk) 2020-10-26
EP3447052A1 (en) 2019-02-27
US20170015703A1 (en) 2017-01-19
SI2804851T1 (sl) 2018-11-30
EA035662B1 (ru) 2020-07-23
US20160130298A1 (en) 2016-05-12
NZ627053A (en) 2017-01-27
PL2804851T3 (pl) 2018-11-30
TW201331177A (zh) 2013-08-01
LTC2804851I2 (sr) 2025-06-10
LT2804851T (lt) 2018-09-10
IN2014DN05986A (sr) 2015-06-26
MX2014008744A (es) 2014-08-29
AU2017265100B2 (en) 2019-10-03
MY203015A (en) 2024-06-04
CN104136411B (zh) 2016-10-12
HUE039110T2 (hu) 2018-12-28
CA2861556C (en) 2021-07-13
AR089768A1 (es) 2014-09-17
KR102108507B1 (ko) 2020-05-08
SI3447052T1 (sl) 2022-04-29
EP2804851A1 (en) 2014-11-26
DK3447052T3 (da) 2022-01-17
CA2861556A1 (en) 2013-07-25
ECSP14014544A (es) 2015-12-31
PT2804851T (pt) 2018-10-15
JP6313714B2 (ja) 2018-04-18
KR102144739B1 (ko) 2020-08-18
PH12014501626B1 (en) 2018-08-31
PE20141824A1 (es) 2014-12-11
IL264516A (en) 2019-02-28
DK2804851T3 (en) 2018-09-03
IL281942A (en) 2021-05-31
CN106496090A (zh) 2017-03-15
AU2019283951A1 (en) 2020-01-23
AU2013211436A1 (en) 2014-07-24
LT3447052T (lt) 2022-02-10
FR23C1031I1 (fr) 2023-10-13
PH12017501419B1 (en) 2022-02-02
CR20170097A (es) 2017-06-30
AR122902A2 (es) 2022-10-12
NO2023038I1 (no) 2023-10-13
ES2903390T3 (es) 2022-04-01
EP2804851A4 (en) 2015-06-24
CO7010834A2 (es) 2014-07-31
IL281942B (en) 2022-03-01
US11667673B2 (en) 2023-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11667673B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
US11021515B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2918500A1 (en) Therapeutically active compounds and use thereof
HK40072575A (en) Pharmaceutical composition useful in inhibiting idh1
HK40005387B (en) Methods of preparing new idh1 inhibitors
HK40005387A (en) Methods of preparing new idh1 inhibitors
HK1198439B (en) Lactam derivates useful as inhibitors of mutant idh1