RS65494B1 - Kombinacije antagonista muskarinskog receptora i agonista beta-2-adrenoreceptora - Google Patents

Kombinacije antagonista muskarinskog receptora i agonista beta-2-adrenoreceptora

Info

Publication number
RS65494B1
RS65494B1 RS20240523A RSP20240523A RS65494B1 RS 65494 B1 RS65494 B1 RS 65494B1 RS 20240523 A RS20240523 A RS 20240523A RS P20240523 A RSP20240523 A RS P20240523A RS 65494 B1 RS65494 B1 RS 65494B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
oxy
product
dose
methyl
Prior art date
Application number
RS20240523A
Other languages
English (en)
Inventor
Darrell Baker
Mark Bruce
Glenn Crater
Brian Noga
Marian Thomas
Patrick Wire
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41573013&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65494(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of RS65494B1 publication Critical patent/RS65494B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D75/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
    • B65D75/28—Articles or materials wholly enclosed in composite wrappers, i.e. wrappers formed by associating or interconnecting two or more sheets or blanks
    • B65D75/30—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding
    • B65D75/32—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents
    • B65D75/36—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents one sheet or blank being recessed and the other formed of relatively stiff flat sheet material, e.g. blister packages, the recess or recesses being preformed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske produkte i kompozicije za upotrebu u tretmanu hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i/ili astme.
[0002] Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju antagonista muskarinskog receptora i agonista beta-2 adrenoreceptora, i na upotrebu ove kombinacije u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i/ili astme, pri čemu se kombinacija primenjuje jedanput dnevno.
[0003] Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na novi produkt farmaceutske kombinacije koji uključuje 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat i 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i na upotrebu ovog produkta kombinacije u medicini, posebno u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i/ili astme, pri čemu se kombinacija primenjuje jedanput dnevno.
OSNOVA PRONALASKA
[0004] Selektivnei agonisti β2-adrenoreceptora su korišćeni u profilaksi i tretmanu kliničkih stanja za koje je indikovano bronhodilataciono sredstvo. U ovakva stanja spadaju bolesti povezane sa opstrukcijom protoka vazduha kao što su hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) (na primer hronični i zviždeći bronhitis, emfizem), astma, infekcija respiratornog trakta i bolest gornjeg respiratornog trakta (na primer, rinitis, uključujući sezonski i alergijski rinitis).
[0005] Konačno, u obliku za koji se traži zaštita, pronalazak se odnosi na produkt nove farmaceutske kombinacije koji uključuje dva jedinjenja koja su prethodno navedena i na upotrebu navedenog produkta kombinacije u lečenju COPD i/ili astme, pri čemu se produkt kombinacije primenjuje jedanput dnevno i gde je kombinacija u obliku pogodnom za primenu inhalacijom, to jest, u obliku odvojene ili izmešane suve praškaste kompozicije, koje sadrže laktozu kao nosač i magnezijum stearat kao treće sredstvo.
[0006] Posebno, astma i drugi povezani poremećaji se obično tretiraju sa agonistima beta-2-adrenergičnog receptora (beta-2 agonistima) jer obezbeđuju bronhodilatatorni efekat kod pacijenta, što dovodi do olakšanja simptoma nedostatka daha. U okviru klase beta-2 agonista trenutno su raspoloživa kratko delujuća jedinjenja za trenutno olakšanje, kao što su salbutamol, biltolterol, pirbuterol i terbutalin. Na tržištu su takođe prisutna duže delujuća jedinjenja, kao što su salmeterol i formoterol. Salmeterol je raspoloživ po receptu za upotrebu dva puta dnevno u tretmanu astme.
[0007] U toku poslednje dve dekade, antiholinergična sredstva za inhalaciju su postala dobro prihvaćena kao dobro podnošljivi i efikasni bronhodilatatori za tretman COPD. Tretman sa antiholinergicima značajno poboljšava FEV1, (zapremina prinudnog izdisaja u 1 sekundi) u mirovanju i dinamičnoj hiperinflaciji pluća, simptome i kapacitet važbanja i smanjuje pogoršanje COPD. Trenutno, raspoloživo je samo nekoliko antiholinergičnih bronhodilatatora za inhalaciju: kratko-delujući ipratropijum bromid (ipratropijum; doziranje četiri puta dnevno) i oksitropijum bromid, i dugo-delujući tiotropijum bromid (tiotropijum; doziranje jedanput dnevno).
[0008] WO 03/024439 opisuje jedinjenja opšte formule:
i njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate.
[0009] Jedinjenje 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol je posebno opisano u WO03/024439, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno acetatne, trifenilacetatne, α-fenilcinamatne, 1-naftoatne i (R)-mandelatne soli.
[0010] WO2005/104745 opisuje jedinjenja formule:
[0011] WO2005/104745 posebno opisuje jedinjenje 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0012] U prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje produkt nove farmaceutske kombinacije za upotrebu u tretmanu hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i/ili astme, pri čemu je produkt u obliku pogodnom za primenu inhalacijom i uključuje:
a) jedinjenje formule:
edinjenje (I)
pri čemu je
X<->farmaceutski prihvatljiv anjon; i
b) jedinjenje formule:
Jedinjenje (II)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu se Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) nalaze u odvojenim kompozicijama suvog praška ili u kompoziciji izmešanog suvog praška koja sadrži laktozu kao nosač i magnezijum stearat kao treće sredstvo; i pri čemu se produkt primenjuje jedanput dnevno.
[0013] U daljem tekstu, Jedinjenje (II) može da se odnosi na slobodnu bazu kako je prethodno opisano i/ili na jednu ili više njegovih soli, u zavisnosti od konteksta.
[0014] U jednom ostvarenju, produkt farmaceutske kompozicije za upotrebu u skladu sa pronalaskom uključuje 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat i 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid.
[0015] U jednom ostvarenju, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat i 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid su jedini aktivni sastojci u navedenom produktu farmaceutske kombinacije.
[0016] U narednom ostvarenju, produkt farmaceutske kombinacije Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II) dodatno uključuje inhalacioni kortikosteroid.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0017] Ovaj pronalazak se odnosi na produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u tretmanu hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i/ili astme, pri čemu je produkt u obliku pogodnom za primenu inhalacijom i uključuje
a) jedinjenje formule:
edinjenje (I)
pri čemu je
X<->farmaceutski prihvatljiv anjon; i
b) jedinjenje formule:
Jedinjenje (II)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) prisutni u odvojenim kompozicijama suvog praška ili u kompoziciji izmešanog suvog praška koja sadrži laktozu kao nosač i magnezijum stearat kao treće sredstvo; i pri čemu se produkt primenjuje jedanput dnevno.
[0018] Farmaceutski prihvatljiv anjon označen sa X<->može da bude izabran od hlorida, bromida, jodida, hidroksida, sulfata, nitrata, fosfata, acetata, trifluoroacetata, fumarata, citrata, tartarata, oksalata, sukcinata, mandelata, metansulfonata ili p-toluensulfonata. U jednom ostvarenju, farmaceutski prihvatljiv anjon X<->je bromid.
[0019] U svrhu ovog pronalaska, strukturna formula za kvaternarnu grupu (katjon) Jedinjenja (I) je takođe označena kao 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1azoniabiciklo[2.2.2]oktan.
[0020] U jednom ostvarenju pronalaska, Jedinjenje (I) je 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (ovde takođe označen kao Jedinjenje (I) bromid).
[0021] Farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenje (II) nastale dodatkom kiseline uključuju one formirane od hidrohloridne, hidrobromidne, sumporne, limunske, vinske, fosforne, mlečne, piruvinske, sirćetne, trifluorosirćetne, trifenilsirćetne, fenilsirćetne, supstituisane fenil sirćetne na primer metoksifenil sirćetne, sulfaminske, sulfanilne, sukcinatne, oksalatne, fumaratne, maleinske, jabučne, glutaminske, aspartanske, oksalosirćetne, metansulfonske, etansulfonske, arilsulfonske (na primer p-toluensulfonske, benzensulfonske, naftalensulfonske ili naftalendisulfonske), salicilne, glutaratne, glukonske, trikarbonske, mandelatne, cinamatne, supstituisane cinamatne (na primer, metil, metoksi, halo ili fenil supstituisane cinamatne, uključujući 4-metil i 4-metoksicinamatnu kiselinu i α-fenil cinamatnu kiselinu), askorbinske, oleinske, naftoeve, hidroksinaftoeve (na primer 1- ili 3-hidroksi-2-naftoeve), naftalenakrilne (na primer naftalen-2-akrilne), benzoeve, 4-metoksibenzoeve, 2- ili 4-hidroksibenzoeve, 4-hlorobenzoeve, 4-fenilbenzoeve, benzenakrilne (na primer 1,4-benzendiakrilne) i izetionske kiseline.
[0022] U jednom ostvarenju, farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja (II) je izabrana od acetatne, 1-naftoatne i (R)-mandelatne soli.
[0023] U narednom ostvarenju, farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja (II) je αfenilcinamatna so.
[0024] U narednom ostvarenju, farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja (II) je trifenilacetatna so.
[0025] Strukturna formula pokazana prethodno za Jedinjenje (II) može da se označi kao 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol.
[0026] U jednom ostvarenju pronalaska, Jedinjenje (II) je 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat (takođe označen kao Jedinjenje (II) trifenilacetat).
[0027] U jednom ostvarenju, produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom uključuje 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat.
[0028] U narednom ostvarenju, produkt farmaceutske kombinacije Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II) za upotrebu u skladu sa pronalaskom dodatno uključuje inhalacioni kortikosteroid, na primer flutikazon propionat, mometazon furoat, budesonid ili S-fluorometil estar 6α,9αdifluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17βtiokarboksilne kiseline (flutikazon furoat).
[0029] U jednom ostvarenju, navedeni produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom uključuje 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid, 4-{(1R)- 2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat i S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-tiokarboksilne kiseline (flutikazon furoat).
[0030] U jednom ostvarenju, produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom uključuje 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat kao jedine aktivne sastojke.
[0031] Jedinjenje (I), posebno 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid je bio predmet studija na životinjskim modelima, i ljudima, i nađeno je da je dugo-delujući antagonist visokog afiniteta za pan-aktivni muskarinski receptor koji ima potencijal za primenu jedanput dnevno.
[0032] Jedinjenje (II), posebno 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol i njegove soli su opsežno testirani u studijama na životinjama i ljudima i nađeno je da ispoljavaju kontinuiranu bronhodilataciju u periodu od 24 sata kao i povoljan bezbednosni profil i zbog toga imaju potencijal za primenu jedanput dnevno.
[0033] Smatra se da Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II), i njihova kombinacija imaju potencijal u tretmanu inflamatornih ili bolesti respiratornog trakta kao što su hronična opstruktivna bolest pluća, hronični bronhitis, astma, hronična respiratorna opstrukcija, plućna fibroza, emfizem pluća, alergijski rinitis, bolest malih disajnih puteva, bronhiestaze i cistična fibroza.
[0034] COPD je hronična bolest koju karakteriše opstrukcija disajnih puteva i smanjen maksimalni protok izdisaja iz pluća što se manifestuje upornim svakodnevnim simptomima kao što su plitko disanje (dispnea) i ograničenje sposobnosti da se sprovode dnevne aktivnosti ili fizički napori. Osim toga, javljaju se periodična pogoršanja stanja što za rezultat ima pogoršanje svakodnevnih simptoma i ograničenje aktivnosti, takođe može da dovede do hospitalizacije pacijenta zbog ozbiljnosti ili pogoršanja simptoma/ograničenja. Pored toga, postoji progresivno opadanje funkcije pluća (progresija bolesti) nakon nekoliko godina.
[0035] Tretman bronhodilatatorom u COPD uključuje ali nije neophodno ograničen na smanjenje simptoma, posebno dispnee, da se omogući pacijentu da sprovodi više dnevnih aktivnosti i drugih aktivnosti koje zahtevaju fizički napor, i za prevenciju pogoršanja.
[0036] Astma je hronično stanje koje se karakteriše široko rasprostranjenom, promenljivom i reverzibilnom opstrikcijom protoka vazduha. Simptomi uključuju kašalj, šištanje, zadihanost i/ili pritisak u grudima. Napadi astme su generalno izazvani izlaganjem okidaču, kao što su polen, prašina ili drugi alergeni, koji izazivaju konstrikciju disajnih puteva (bronhokonstrikcija). Razumljivo je da subjekt koji pati od stanja kao što je astma može različito s vremena na vreme da ne pokazuje očigledne simptome stanja ili može da pati od periodičnih napada tokom kojih su simptomi ispoljeni ili može da dođe do pogoršanja stanja. U ovom kontekstu, naziv ’treatman’ treba da obuhvati prevenciju ovakvih periodičnih napada ili pogoršanja postojećeg stanja. Ovakav tretman može da se označi kao ’tretman održavanja’ ili terapija održavanja.
[0037] Količine Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II), i u jednom ostvarenju pronalaska, 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida i 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetata, potrebne da se postigne terapeutski efekat će naravno da variraju u zavisnosti od načina primene, subjekta koji se tretira, određenog poremećaja ili bolesti koja se tretira i težine bolesti. U jednom ostvarenju, način primene je inhalacijom preko usta ili nosa. U narednom ostvarenju, način primene je inhalacijom preko usta.
[0038] U jednom ostvarenju Jedinjenje (I), i posebno (4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid, može da se primeni inhalacijom u dozi od približno 1mcg do približno 1000mcg/dan, na primer 100, 250 ili 500mcg dnevno. U narednom ostvarenju, Jedinjenje (I) i posebno (4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid može da se primeni inhalacijom u dozi od 62.5mcg ili 125mcg dnevno. Jedinjenje (I) će da se primeni kao jednodnevna doza.
[0039] U narednom ostvarenju, Jedinjenje (I), i posebno (4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid, može da se primeni inhalacijom jedanput dnevno u dozi od 62.5mcg dnevno.
[0040] U narednom ostvarenju, Jedinjenje (I), i posebno (4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid, može da se primeni inhalacijom jedanput dnevno u dozi od 125mcg dnevno.
[0041] Jedinjenje (II) može, na primer, da se primeni inhalacijom u dozi od približno 1mcg do približno 400mcg/dan (izračunato kao slobodna baza). U jednom ostvarenju Jedinjenje (II), i posebno 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat, može da se primeni inhalacijom u dozi od približno 1mcg do 100 mcg/dan, na primer 3, 6.25, 12.5, 25, 50 ili 100 mcg/dan (izračunato kao slobodna baza). Jedinjenje (II) će da se primeni kao jednodnevna doza. U jednom ostvarenju Jedinjenje (II) može da se primeni inhalacijom u dozi od 12.5mcg/dan. U narednom ostvarenju Jedinjenje (II) može da se primeni inhalacijom u dozi od 25 mcg/dan. U narednom ostvarenju Jedinjenje (II) može da se primeni inhalacijom u dozi od 50 mcg/dan.
[0042] U narednom ostvarenju, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat, može da se primeni inhalacijom, jedanput dnevno, u dozi od 25mcg dnevno.
[0043] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom za primenu inhalacijom jedanput dnevno, uključujući 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat u dozi od 25mcg dnevno, i (4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid u dozi od 125mcg dnevno.
[0044] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom za primenu inhalacijom jedanput dnevno, uključujući 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat u dozi od 25mcg dnevno, i (4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid u dozi od 62.5mcg dnevno.
[0045] Kada kombinacija dodatno uključuje inhalacioni kortikosteroid, on može da se koristi u dozi kompatibilnoj sa dozom poznatom za monoterapiju. Kada je inhalacioni kortokosteroid flutikazon furoan on može da se primeni inhalacijom u dozi od približno 25mcg do približno 800mcg dnevno, i ukoliko je potretno, u podeljenim dozama. Prema tome, dnevna doza flutikazon furoata može da bude na primer 25, 50, 100, 200, 300, 400, 600 ili 800 mcg, kao jednodnevna doza. U jednom ostvarenju, dnevna doza flutikazon furoata je 100mcg. U narednom ostvarenju, dnevna doza flutikazon furoata je 50mcg.
[0046] Pojedinačna jedinjenja produkta farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano mogu da se primene ili odvojeno ili istovremeno u odvojenim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama/kompozicijama. Prema tome, Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) mogu na primer, da budu formulisani odvojeno i da budu prisutni u odvojenim pakovanjima ili sredstvima, ili ove pojedinačno formulisane komponente mogu da budu prisutne u jednom pakovanju ili sredstvu. Kada je to odgovarajuće, pojedinačna jedinjenja mogu da budu izmešana unutar iste formulacije i da budu prisutna kao fiksna farmaceutska kombinacija. Generalno, ovakve formulacije uključuju farmaceutske nosače ili ekscipijente kako je ovde opisano, ali su kombinacije jedinjenja bez bilo kakvih ekscipijenata takođe obuhvaćene okvirom ovog pronalaska. U jednom ostvarenju, pojedinačna jedinjenja produkta farmaceutske kombinacije mogu da se primene istovremeno u kombinovanoj farmaceutskoj formulaciji ili kompoziciji.
[0047] Kada produkt farmaceutske kombinacije dalje uključuje inhalacioni kortokosteroid, na primer S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16αmetil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-tiokarboksilne kiseline (flutikazon furoat) on isto tako može da bude formulisan odvojeno, ili sam ili bez jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata, i da bude ili za odvojenu ili istovremenu primenu, ili inhalacioni kortokosteroid može da bude izmešan ili sa Jedinjenjem (I) i/ili Jedinjenjem (II). S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-tiokarboksilne kiseline može da bude formulisan, na primer, kako je opisano u WO02/12265, ili kako je ovde dalje opisano. Sve formulacije / kompozicije, produkti i smeše koje su ovde prethodno opisane i koje uključuju Jedinjenja I i/ili II su u obliku suvog praška i sadrže laktozu kao nosač i magnezijum stearat kao treće sredstvo.
[0048] U narednim aspektima, pronalazak prema tome obezbeđuje:
produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom koji uključuje Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) koji su prisutni odvojeno za odvojenu ili istovremenu primenu;
produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom koji uključuje Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) koji su prisutni odvojeno ali se nalaze u istom pakovanju ili sredstvu, za odvojenu ili istovremenu primenu; i
produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom koji uključuje Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) u međusobnoj smeši za istovremenu primenu.
[0049] U sva tri prethodno data aspekta, produkt je u obliku suvog praška i sadrži laktozu kao nosač i magnezijum stearat kao treće sredstvo.
[0050] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom koji uključuje Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) pri čemu je svako od Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II) formulisano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem koji uključuje laktozu.
[0051] Kompozicije Jedinjenja (I) i (II) su pogodne za inhalaciju, uključujući praškove finih čestica, koji mogu da budu generisani i primenjeni različitim tipovima inhalera, na primer, inhalerima sa rezervoarom suvog praška, inhalerima sa pojedinačnom dozom suvog praška, inhalerima sa prethodno odmerenih više doza suvog praška, nazalnim inhalerima ili inhalerima odmerenih doza pod pritiskom, nebulizera ili insuflatora.
[0052] Kompozicije mogu da se izrade po bilo kom postupku dobro poznatom u farmaceutskoj tehnici. Navedeni postupci uključuju fazu dovođenja aktivnog sastojka(aka) u kontakt sa nosačem, koji uključuje laktozu, koji sadrži jedan ili više pomoćnih sastojaka, uključujući magnezijum stearat kao treće sredstvo. Kompozicije se izrade ujednačenim i bliskim dovođenjem u kontakt aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili oba a nakon toga, ukoliko je potrebno, oblikovanjem produkta u željenu kompoziciju.
[0053] Praškaste kompozicije generalno sadrže mešavinu praška za inhalaciju aktivnog sastojka i pogodnu praškastu bazu (nosač/razblaživač/ekscipijent) kao što su mono- di- ili poli-saharidi (na primer, laktoza ili skrob). Poželjna je upotreba laktoze. Laktoza može da bude, na primer, anhidrovana laktoza ili α-laktoza monohidrat. U jednom ostvarenju, nosač je α-laktoza monohidrat. Kompozicije suvog praška mogu takođe da uključe, pored aktivnog sastojka i nosača, drugi ekscipijent (na primer treće sredstvo) kao što su estar šećera, kalcijum stearat ili magnezijum stearat.
[0054] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju za upotrebu u skladu sa pronalaskom koja uključuje kombinaciju Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II) pri čemu su oba Jedinjenja formulisana sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, uključujući laktozu, i trećim sredstvom, uključujući magnezijum stearat.
[0055] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom za primenu inhalacijom koji uključuje 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat i (4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid svaki odvojeno formulisan sa laktozom, kao farmaceutski prihvatljivim nosačem, i magnezijum stearatom, kao trećim sredstvom, ali se nalaze u istom pakovanju ili sredstvu za odvojenu ili istovremenu primenu.
[0056] Prethodno opisane kompozicije mogu da se nalaze u jediničnom doznom obliku. Kompozicije suvog praška za topično oslobađanje u plućima inhalacijom mogu, na primer, da se nalaze u kapsulama i kartridžima od, na primer, želatina, ili blisterima od, na primer, prekrivene aluminijumske folije, za upotrebu u inhaleru ili insuflatoru.
[0057] Svaka kapsula, kartridž ili blister može generalno da sadrži između 1mcg-1000mcg, na primer 100 do 500 mcg Jedinjenja (I) i/ili između 1 mcg-400mcg, na primer 1 do 100 mcg Jedinjenja (II). Pakovanje formulacije može da bude pogodno za jediničnu dozu ili za višedozno oslobađanje. Kako je prethodno navedeno, Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) mogu da budu formulisana nezavisno ili kao u smeši. Ova jedinjenja mogu tako da budu inkorporirana u odvojenim jediničnim dozama ili mogu da budu kombinovana u odvojenoj jediničnoj dozi sa ili bez dodatnih ekscipijenata, pored laktoze i magnezijum stearata, ukoliko se smatra potrebnim.
[0058] U narednom ostvarenju, svaka kapsula, kartridž ili blister može da sadrži 125mcg ili 62.5mcg Jedinjenja (I) i/ili 25mcg Jedinjenja (II).
[0059] U još jednom ostvarenju, svaka kapsula, kartridž ili blister može da sadrži 125mcg ili 62.5mcg (4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida i/ili 25mcg 4-{(1R)- 2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetata.
[0060] U jednom ostvarenju, kompozicija pogodna za primenu inhalacijom kako je prethodno opisano može da bude inkorporirana u višestruke zatvorene dozne kontejnere koje unutar pakovanja leka sadrže pogodan inhalacioni uređaj. Kontejneri mogu da se probijaju, ljušte ili na drugi način otvaraju jedan po jedan a doze kompozicije suvog praška primenjuju inhalacijom preko dela uređaja za inhalaciju koji se stavi u usta, kao što je poznato u tehnici. Pakovanje medikamenta može da ima brojne različite oblike, na primer, oblik diska ili dugačke trake. Reprezentativni uređaji za inhalaciju su DISKHALER™ i DISKUS™ uređaji, proizvođača GlaxoSmithKline. DISKUS™ uređaj za inhalaciju je, na primer, opisan u GB 2242134A.
[0061] Kompozicija suvog praška za inhalaciju, kako je prethodno opisano, može takođe da bude data kao rezervoar velike količine u uređaju za inhalaciju, u tom slučaju uređaj ima mehanizam za odmeravanje doze kompozicije iz rezervoara u inhalacioni kanal odakle odmerenu dozu pacijent može da inhalira preko dela uređaja za usta. Primeri uređaja ovog tipa na tržištu su TURBUHALER™ AstraZeneca, TWISTHALER™ Schering i CLICKHALER™ Innovata.
[0062] Dalji način oslobađanja kompozicije suvog praška za inhalaciju, kako je prethodno opisano, je da se odmerene doze kompozicije nalaze u kapsulama (jedna doza po kapsuli) koje se nakon toga stave u uređaj za inhalaciju, obično od strane pacijenta po potrebi. Uređaj ima sredstvo za probijanje, ljušćenje ili drugi način otvaranja kapsule tako da doza može da uđe u pluća pacijenta kada se inhalira preko dela uređaja za usta. Kao primeri ovakvih sredstava na tržištu mogu da se pomenu ROTAHALER™ GlaxoSmithKline i HANDIHALER™ Boehringer Ingelheim.
[0063] Kompozicija suvog praška, kako je prethodno opisano, može takođe da se nalazi u uređaju za oslobađanje koji dozvoljava odvojeno zadržavanje Jedinjenja (I) i Jedinjenja (II) opciono u smeši sa jednim ili više ekscipijenata. Prema tome, na primer, pojedinačna jedinjenja kompozicije mogu da se primene istovremeno ali se čuvaju odvojeno, na primer, u odvojenim farmaceutskim kompozicijama, na primer kako je opisano u WO 2003/061743 A1, WO 2007/012871 A1 i/ili WO2007/068896. U jednom ostvarenju, uređaj za oslobađanje koji omogućava odvojeno zadržavanje aktivnih sastojaka je uređaj za inhaliranje koji ima dva pakovanja leka u obliku blister trake koja može da se ljušti, pri čemu je svako pakovanje koje sadrži prethodno odmerene doze u blister udubljenjima raspoređeno celom dužinom trake. Ovaj uređaj ima unutrašnji mehanizam indeksacije koji, svaki put kada se uređaj aktivira, ljušćenjem otvara svako pakovanje trake i pozicionira pakovanja tako da se svaka nova izložena doza svakog pakovanja nalazi pored razvodnika koji je u kontaktu sa piskom uređaja. Kada pacijent preko piska inhalira, svaka doza se istovremeno izvuče iz odgovarajućeg udubljenja u razvodnik i preko piska ulazi u respiratorni trakt pacijenta. Prema tome, svaki put kada se uređaj koristi, pacijent primi kombinovanu terapiju koja se sastoji od doze iz svakog pakovanja medikamenta. Drugi uređaj koji omogućava odvojeno držanje različitih jedinjenja je DUOHALER™ Innovata.
[0064] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje inhaler suvog praška (Inhaler 1) za upotrebu u skladu sa pronalaskom koji uključuje dve odvojeno prisutne kompozicije, pri čemu prva kompozicija uključuje
i. 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid, i
ii. laktozu, i
iii. magnezijum stearat u količini od približno 0.6%m/m na bazi ukupne težine prve kompozicije;
a druga kompozicija uključuje
i. 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol triphenilacetat, i
ii. laktozu, i
iii. magnezijum stearat u količini od približno 1%m/m na bazi ukupne težine druge kompozicije.
[0065] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje Inhaler 1 za upotrebu u skladu sa pronalaskom, pri čemu je svaka kompozicija u jediničnom doznom obliku.
[0066] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje Inhaler 1 za upotrebu u skladu sa pronalaskom pri čemu je jedinični dozni oblik kapsula, kartridž ili blister.
[0067] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje Inhaler 1 za upotrebu u skladu sa pronalaskom pri čemu je 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid prisutan u količini od približno 125mcg/doza.
[0068] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje Inhaler 1 za upotrebu u skladu sa pronalaskom pri čemu je 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat prisutan u količini od približno 25mcg/doza.
[0069] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje Inhaler 1 za upotrebu u skladu sa pronalaskom pri čemu druga kompozicija dalje uključuje S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17βtiokarboksilne kiseline (flutikazon furoat).
[0070] U narednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje Inhaler 1 za upotrebu u skladu sa pronalaskom pri čemu je S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-tiokarboksilne kiseline (flutikazon furoat) prisutan u količini od približno 100mcg/doza.
[0071] Aktivni sastojci za primenu željenom inhalacijom imaju kontrolisanu veličinu čestica. Optimalna veličina čestica za inhalaciju u bronhijalini sistem je obično 1-10µm, poželjno je 25µm. Čestice koje imaju veličinu iznad 20µm su generalno suviše velike kada se inhaliraju da bi stigle do malih disajnih puteva. Da bi se postigle ove veličine čestica, čestice proizvedenog aktivnog sastojka mogu da se smanje uobičajeniim načinima, na primer mikronizacijom. Željena frakcija može da se izdvoji klasifikacijom vazduhom ili sejanjem. Poželjno je, čestice treba da budu kristalne.
[0072] Kompozicije suvog praška za upotrebu u skladu sa pronalaskom uključuju nosač, koji je laktoza. Laktoza, na primer α-laktoza monohidrat, može da čini od približno 91 do približno 99%, na primer 97.7 - 99.0% ili 91.0 - 99.2% težine formulacije. Generalno, veličina čestica nosača, na primer laktoze, će da bude mnogo veća nego leka za inhalaciju iz ovog pronalaska. Laktoza kao nosač će obično da bude prisutna kao samlevena laktoza, koja ima MMD (prosečni dijametar mase) od 60-90µm.
[0073] Komponenta laktoze može da uključi frakciju fine laktoze. Frakcija ’fine’ laktoze se definiše kao frakcija laktoze koja ima veličinu čestica manju od 7 µm, kao što je manju od 6 µm, na primer manju od 5µm. Veličina čestica frakcija ’fine’ laktoze može da bude manja od 4.5µm. Ukoliko je prisutna, frakcija fine laktoze može da čini 2 do 10% težine ukupne komponente laktoze, kao što je 3 do 6% težine je fina laktoza, na primer 4.5% težine je fina laktoza.
[0074] Magnezijum stearat se generalno koristi u količini od približno 0.2 do 2%, na primer 0.6 do 2% ili 0.5 do 1.75%, na primer 0.6%, 0.75%, 1%, 1.25% ili 1.5 %m/m, na bazi ukupne težine kompozicije. Magnezijum stearat obično ima veličinu čestica u rasponu od 1 do 50µm, a još preciznije 1 – 20µm, na primer 1-10µm. Komercijalni dobavljači magnezijum stearata su, između ostalih, Peter Greven, Covidien/Mallinckodt i FACI.
[0075] U narednom ostvarenju, dat je prdukt farmaceutske kombinacija za upotrebu u skladu sa pronalaskom koji uključuje Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II), pri čemu je Jedinjenje (I) (4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i prisutno je kao kompozicija suvog praška koja sadrži laktozu kao nosač, i koja sadrži magnezijum stearat u količini od 0.6%m/m na bazi ukupne težine kompozicije.
[0076] U još jednom ostvarenju, dat je produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom koji uključuje Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) pri čemu je Jedinjenje (II) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat i prisutno je kao kompozicija suvog praška koja sadrži laktozu kao nosač, i koja sadrži magnezijum stearat u količini od 1.0%m/m na bazi ukupne težine kompozicije.
[0077] Ovde je takođe otkriven postupak za izradu produkta farmaceutske kombinacije kako je ovde definisano, pri čemu postupak uključuje ili:
(a) izradu odvojene farmaceutske kompozicije za primenu inhalacijom kako je prethodno navedeno, pojedinačnih jedinjenja kombinacije ili odvojeno ili istovremeno, ili
(b) izradu kombinovane farmaceutske kompozicije za primenu zajedničkom inhalacijom, kako je prethodno navedeno, pojedinačnih jedinjenja u kombinaciji za istovremenu upotrebu, pri čemu farmaceutska kompozicija uključuje zajedničku kombinaciju sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, uključujući laktozu, i ekscipijenata, uključujući magnezijum stearat kao treće sredstvo.
[0078] 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol, njegove soli, uključujući 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat mogu da se izrade kako je opisano u WO03/024439 (Primer 78(i)).
[0079] 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid je opisan kao Primer 84, u WO2005/104745.
Kliničke studije
4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0080] Nađeno je da je 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid efikasan dugo-delujući potentni, pan-aktivni antimuskarinski bronhodilatator koji ispoljava sporu reverzibilnost za humani M3 receptor in vitro i dugotrajno delovanje in vivo kada se primeni direktno na plućima u pre-kliničkim modelima. Dugotrajno delovanje ovog jedinjenja je identifikovano preko in vitro modela, kada je primenjeno inhalacijom na životinjama, a nakon toga u ranoj fazi studija na zdravim dobrovoljcima i COPD subjektima što podržava potencijal za upotrebu ovog jedinjenja jedanaput dnevno kao bronhodilatatora za COPD.
[0081] Više kliničkih farmakoloških studija je izvedeno korišćenjem 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenil-metil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida i na zdravim dobrovoljcima i na COPD pacijentima da se ispita bezbednost, tolerancija, farmakokinetika i farmakodinamika ovog jedinjenja. Efekti bronhodilatacije i trajanje delovanja pojedinačne inhalirane doze ovog jedinjenja, kako je izmereno pletizmografijom (sGaw, Raw) i spirometrijom (FEV1), su ispitani u nekim od prethodno navedenih studija. Ove studije su pokazale klinički relevantnu bronhodilataciju i 24h trajanje delovanja jedinjenja.
[0082] U jednoj od ovih studija, izrađenoj za procenu bezbednosti, efikasnosti i farmakokinetike 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida kod subjekata sa COPD, pet doza jedanput dnevno (62.5mcg, 125mcg, 250mcg, 500mcg i 1000mcg), primenjenih u toku tretmana od 14 dana, dovele su do statistički značajnog poboljšanja u funkciji pluća u poređenju sa placebom. Sve doze jedanput dnevno su pokazale numerički veće poboljšanje u najnižem FEV1nego aktivna kontrola otvoreno obeleženim tiotropijumom (18 mcg jedanput dnevno). Pored toga, ova studija je potvrdila da 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid ima jednodnevni profil.
[0083] Naredna studija je procenila efikasnost i bezbednost tri doze (125mcg, 250mcg i 500mcg) 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida primenjenog jedanput dnevno preko inhalera suvog praška u periodu od 28 dana na subjektima sa COPD. Ova studija je potvrdila da se čini da je 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid bezbedan i efikasan uz održavanje značajne bronhodilatacije u toku dvadeset i četiri sata.
Jedinjenje (II) (kao α-fenilcinamatna so ili trifenilacetatna so)
[0084] Jedinjenje (II) kao α-fenilcinamatna so i trifenilacetatna so je ispitano u brojnim kliničkim farmakološkim studijama, uključujući studije pojedinačnih i ponovljenih doza. Pored toga, ovim studijama je procenjeno Jedinjenje (II) formulisano sa laktozom i/ili celobioza oktaacetatom ili magnezijum stearatom.
[0085] Kod asmatičnih pacijenata, statistički i klinički značajno poboljšanje u najnižem (24-sata) FEV1je uočeno za sve testirane doze Jedinjenja (II), u poređenju sa placebom.
Pojedinačne doze od 25 µg do 100 µg Jedinjenja (II) trifenilacetata (koji sadrži laktozu i magnezijum stearat) pokazuju 24 časovno trajanje delovanja kako je ispitano sa 200mL ili veće povećanje FEV1u proseku 23 do 24 sata nakon doze u odnosu na placebo.
[0086] Kod pacijenata sa COPD, tretman sa 100mcg i 400mcg Jedinjenja (II) alfafenilcinamata (samo sa laktozom) dostiže klinički relevantnu prilagođenu srednju razliku od placebo u izmerenom proseku najmanjeg FEV1(22 do 24 h) od >100mL. Pojedinačne doze od 25 µg do 100 µg Jedinjenja (II) trifenilacetata (koja sadrži laktozu i magnezijum stearat) pokazuju 24 časovno trajanje delovanja kako je procenjeno sa 190mL ili većim povećanjem u srednjem FEV123 do 24 sata nakon doze (u odnosu na placebo).
Kombinovana terapija
[0087] Kombinacija Jedinjenja (I) bromida i Jedinjenja (II) trifenilacetata je bila primenjena na šesnaest zdravih japanskih dobrovoljaca, starosti 20 do 65 godina, kao deo kliničkog ispitivanja za procenu bezbednosti, tolerantnosti, farmakokinetike i farmakodinamike pojedinačno inhaliranih doza Jedinjenje (I) bromida i Jedinjenje (II) trifenilacetata kao monoterapije i u kombinaciji. Ova studija je bila po slučajnom uzorku, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, četvorostruka ukrštena studija u kojoj su subjekti primali pojedinačnu dozu:
<●>Jedinjenje (I) bromida (500mcg doza),
<●>Jedinjenje (II) trifenilacetata (50mcg doza),
• Jedinjenje (I) bromida (500mcg doza) i Jedinjenje (II) trifenilacetata (50mcg doza) istovremeno, ili
<●>placebo
u svakom od četiri perioda tretmana. Pri upisu u studiju subjekti su dodeljeni jednoj od četiri sekvence tretmana na osnovu Williams modela.
[0088] Ovom kliničkom studijom na zdravim japanskim dobrovoljcima je procen efekat Jedinjenje (I) bromida (500mcg doza) i Jedinjenje (II) trifenilacetata (50mcg doza) primenjenih kao pojedinačne inhalirane doze i istovremeno (Jedinjenje (I) bromida (500mcg doza) i Jedinjenje (II) trifenilacetata (50mcg doza)) na parametre funkcije pluća. Pojedinačne inhalirane doze i kombinacija su primenjene preko inhalera suvog praška i nađeno je da se dobro podnose. U ovoj studiji su beležene FEV1vrednosti. FEV1vrednosti su bile veće za sve grupe tretmana u poređenju sa placebom. Grupa koja je primala istovremeno Jedinjenje (I) bromid (500mcg doza) i Jedinjenje (II) trifenilacetat (50mcg doza) je pokazala najveću razliku u odnosu na placebo.
Farmaceutske formulacije
Izrada smeše
Jedinjenje (I) bromid
[0089] Može da se koristi α-laktoza monohidrat, farmaceutskog kvaliteta, nabavljena od DMV Fronterra Excipients, u skladu sa zahtevima iz Ph.Eur/USNF. Pre upotrebe, α-laktoza monohidrat može da se proseje kroz grubo sito (na primer sa veličinom otvora od 500 ili 800mikrona). Nivo finoće u α-laktoza monohidratu, koja može da se meri pomoću Sympatec, može da bude 4.5%m/m manja od 4.5 mikrona.
[0090] Jedinjenje (I) bromid se pre upotrebe mikronizira u APTM mikronizeru da se dobije prosečan dijametar mase od 1 do 5 mikrona, kao što je 2 do 5 mikrona.
[0091] Može da se koristi magnezijum stearat farmaceutskog kvaliteta, nabavljen od Peter Greven, koji zadovoljava zahteve Ph.Eur/USNF sa prosečnom veličinom čestica mase od 8 do 12 mikrona.
Smeša A
[0092] Laktoza monohidrat može da se propusti kroz sito a nakon toga kombinuje sa magnezhijum stearatom i izmeša koristeći ili mešalicu sa visokim smicanjem (QMM, PMA ili mikser TRV serija, kao što su TRV25 ili TRV65) ili rotirajući blender sa malim smicanjem (Turbula mikser) da se dobije magnezijum stearat/laktoza premiks, ovde označen kao smeša A.
Smeša B
[0093] Finalna smeša B može da se dobije na sledeći način. Određena količina smeše A i Jedinjenje (I) bromida mogu da se provere, na primer pomoću COMIL™, a nakon toga izmešaju sa preostalom smešom A koristeći ili mešalicu sa visokim smicanjem (QMM, PMA ili mikser TRV serije, kao što su TRV25 ili TRV65) ili rotirajući blender sa malim smicanjem (Turbula mikser).
Formula reprezentativne serije za Jedinjenje (I) bromid praškaste smeše (62.5 mikrograma po blisteru)
[0094]
Formula reprezentativne serije za Jedinjenje (I) bromid praškastu smešu (125 mikrograma po blisteru)
[0095]
Parametri mešanja (korišćenjem TRV25, 12.5kg skale)
[0096]
Izrada blister trake
[0097] Izmešana kompozicija može nakon toga da se prenese u blister trake (obična nominalna prosečna količna mešavine po blisteru je 12.5-13.5mg) tipa koji se generalno koristi za pakovanje suvog praška za inhalaciju i blister trake se zatvore na uobičajeni način.
Jedinjenje (II) trifenilacetat
[0098] Može da se koristi α-laktoza monohidrat, farmaceutskog kvaliteta, nabavljena od DMV Fronterra Excipients, u skladu sa zahtevima iz Ph.Eur/USNF. Pre upotrebe, α-laktoza monohidrat može da se proseje kroz grubo sito (uobičajena veličina otvora od 500 mikrona). Nivo finoće u α-laktoza monohidratu, koja može da se meri pomoću Sympatec, može da bude 4.5%m/m manja od 4.5 mikrona.
[0099] Jedinjenje (II) trifenilacetat se pre upotrebe mikronizira u APTM mikronizeru da se dobije MMD (prosečan dijametar mase) od 1 do 5 mikrona, kao što je 2 do 5 mikrona, na primer 1.8 mikrona.
[0100] Može da se koristi magnezijum stearat farmaceutskog kvaliteta, nabavljen od Peter Greven, koji zadovoljava zahteve Ph.Eur/USNF sa prosečnom veličinom čestica mase od 8 do 12 mikrona.
Smeša A
[0101] Laktoza monohidrat može da se propusti kroz sito a nakon toga kombinuje sa magnezijum stearatom (obično 1‚30g) i izmeša koristeći ili mešalicu sa visokim smicanjem (QMM, PMA ili mikser TRV serija, kao što su TRV25 ili TRV65) ili rotirajući blender sa malim smicanjem (Turbula mikser) da se dobije magnezijum stearat/laktoza premiks, ovde označen kao smeša A.
Smeša B
[0102] Finalna smeša B može da se dobije na sledeći način. Određena količina smeše A i Jedinjenje (II) trifenilacetat (obično 5-165g) mogu da se provere, na primer pomoću COMIL™, a nakon toga izmešaju sa preostalom smešom A koristeći ili mešalicu sa visokim smicanjem (QMM, PMA ili mikser TRV serije), ili rotirajući blender sa malim smicanjem (Turbula mikser). Finalna koncentracija Jedinjenja (II) trifenilacetata u smeši je obično u rasponu od 0.02 % m/m- 0.8% m/m ekvivalentno slobodnoj bazi.
Izrada blister trake
[0103] Izmešana kompozicija može se prenese u blister trake (obična nominalna prosečna količna smeše B po blisteru je 12.5-13.5mg) tipa koji se generalno koristi za pakovanje suvog praška za inhalaciju i blister trake se zatvore na uobičajeni način.
Primeri izrada
[0104] Koristeći prethodno opisanu proceduru mogu da se izrade sledeće primerne formulacije:
Primer parametara mešavine (koristeći TRV25, 13kg skalu, praškastu mešavinu Jedinjenje (II) trifenilacetata (blister sa 25 mikrograma))
Primer inhalera suvog praška
[0106] Jedinjenje (I) bromid i Jedinjenje (II) trifenilacetat kao prašak za inhalaciju mogu da se primene u DPI uređaju koji sadrži dve blister trake. Jedna traka sadrži smešu mikroniziranog Jedinjenje (I) bromida (približno 500 mikrograma po blisteru), magnezijum stearat i laktozu monohidrat. Druga traka sadrži smešu mikroniziranog Jedinjenje (II) trifenilacetata (približno 25 mikrograma po blisteru), magnezijum stearat i laktozu monohidrat. DPI uređaj će da oslobodi, kada se aktivira, sadržaje pojedinačnog blistera istovremeno iz svake od dve blister trake. Svaka blister traka ima dva sloja folije i sadrži 30 blistera po traci.
[0107] U narednom ostvarenju, Jedinjenje (I) bromid i Jedinjenje (II) trifenilacetat kao prašak za inhalaciju mogu da se primene u uređaju za inhalaciju suvog praška koji sadrži dve blister trake, pri čemu jedna traka sadrži smešu mikroniziranog Jedinjenje (I) bromida (približno 125 ili 62.5 mikrograma po blisteru), magnezijum stearat (u količini od 0.6%m/m ukupne težine praška po blisteru) i laktozu monohidrat. Druga traka sadrži smešu mikroniziranog Jedinjenje (II) trifenilacetata (približno 25 mikrograma po blisteru), magnezijum stearat i laktozu monohidrat. Druga traka opciono dalje uključuje S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16a-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17βtiokarboksilne kiseline (flutikazon furoat) u količini od približno 100 mikrograma po blisteru. DPI uređaj će da oslobodi, kada se aktivira, sadržaje pojedinačnog blistera istovremeno iz svake od dve blister trake. Svaka blister traka ima dva sloja folije i sadrži 7, 14 ili 30 blistera po traci.
[0108] U narednom ostvarenju, Jedinjenje (I) bromid i Jedinjenje (II) trifenilacetat kao prašak za inhalaciju mogu da se primene u uređaju za inhalaciju suvog praška koji sadrži dve blister trake, pri čemu jedna traka sadrži smešu mikroniziranog Jedinjenje (I) bromida (približno 125 ili 62.5 mikrograma po blisteru), Jedinjenje (II) trifenilacetata (približno 25 mikrograma po blisteru), magnezijum stearata i laktoze monohidrat. Druga traka sadrži smešu S-fluorometil estra 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16α-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-tiokarboksilne kiseline (flutikazon furoat) u količini od približno 100 mikrograma po blisteru i laktozu monohidrat. DPI uređaj će da oslobodi, kada se aktivira, sadržaje pojedinačnog blistera istovremeno iz svake od dve blister trake. Svaka blister traka ima dva sloja folije i sadrži 7, 14 ili 30 blistera po traci.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Produkt farmaceutske kombinacije za upotrebu u tretmanu hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i/ili astme, naznačen time što je produkt u obliku pogodnom za primenu inhalacijom i uključuje a) jedinjenje formule: Jedinjenje (I) gde je X<->farmaceutski prihvatljiv anjon; i b) jedinjenje formule:
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so Jedinjenje (II), pri čemu se Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) nalaze u odvojenim kompozicijama suvog praška ili u kompoziciji izmešanog suvog praška koji sadrži laktozu kao nosač i magnezijum stearat kao treće sredstvo; i pri čemu se dalje produkt primenjuje jedanput dnevno.
  2. 2. Produkt za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je za Jedinjenje (I) farmaceutski prihvatljiv anjon izabran iz grupe koja sadrži hlorid, bromid, jodid, hidroksid, sulfat, nitrat, fosfat, acetat, trifluoroacetat, fumarat, citrat, tartarat, oksalat, sukcinat, mandelat, metansulfonat ili p-toluensulfonat.
  3. 3. Produkt za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili patentnim zahtevom 2, naznačen time što je Jedinjenje (I) 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid.
  4. 4. Produkt za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što je Jedinjenje (II) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat.
  5. 5. Produkt za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što su 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat pojedinačno aktivni sastojci.
  6. 6. Produkt za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što se Jedinjenje (I) i Jedinjenje (II) nalaze u obliku prilagođenom za odvojenu, po redu ili istovremenu primenu.
  7. 7. Produkt za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što su navedene odvojene ili izmešane kompozicije u jednodoznom obliku a pri čemu je dalje jednodozni oblik u kapsuli, kartridžu ili blister pakovanju.
  8. 8. Produkt za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što je Jedinjenje (I) prisutno u količini od 125 mcg/dozi (slobodnog katjona) ili 62.5 mcg/dozi (slobodnog katjona).
  9. 9. Produkt za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je Jedinjenje (II) prisutno u količini od 25 mcg/dozi (slobodne baze).
  10. 10. Produkt za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time što dalje uključuje S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-1113-hidroksi-16α-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-tiokarboksilne kiseline (flutikazon furoat).
  11. 11. Produkt za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što uključuje 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilacetat, i S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11β-hidroksi-16α- metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-tiokarboksilne kiseline (flutikazon furoat).
  12. 12. Produkt za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10 ili patentnim zahtevom 11, naznačen time što je S-fluorometil estar 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11βhidroksi-16α-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-tiokarboksilne kiseline (flutikazon furoat) prisutnom u kolčini od 100mcg/doza. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 28
RS20240523A 2009-12-01 2010-11-29 Kombinacije antagonista muskarinskog receptora i agonista beta-2-adrenoreceptora RS65494B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0921075.8A GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2009-12-01 Novel combination of the therapeutic agents
EP17206132.7A EP3335707B1 (en) 2009-12-01 2010-11-29 Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65494B1 true RS65494B1 (sr) 2024-05-31

Family

ID=41573013

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180166A RS56848B1 (sr) 2009-12-01 2010-11-29 Kombinacije antagonista muskarinskog receptora i agonista beta-2 adrenoreceptora
RS20240523A RS65494B1 (sr) 2009-12-01 2010-11-29 Kombinacije antagonista muskarinskog receptora i agonista beta-2-adrenoreceptora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180166A RS56848B1 (sr) 2009-12-01 2010-11-29 Kombinacije antagonista muskarinskog receptora i agonista beta-2 adrenoreceptora

Country Status (42)

Country Link
US (8) US20120309725A1 (sr)
EP (3) EP3335707B1 (sr)
JP (1) JP5816631B2 (sr)
KR (2) KR101742140B1 (sr)
CN (2) CN107412229A (sr)
AU (6) AU2010326798B2 (sr)
BR (1) BR112012012925A2 (sr)
CA (1) CA2781487C (sr)
CL (1) CL2012001432A1 (sr)
CO (1) CO6541613A2 (sr)
CR (1) CR20120265A (sr)
CY (2) CY1120058T1 (sr)
DK (2) DK2506844T3 (sr)
DO (1) DOP2012000148A (sr)
EA (1) EA023839B1 (sr)
ES (2) ES2659330T3 (sr)
FI (2) FI3335707T3 (sr)
FR (1) FR18C1022I2 (sr)
GB (1) GB0921075D0 (sr)
HR (2) HRP20180312T1 (sr)
HU (3) HUE066359T2 (sr)
IL (1) IL219893A (sr)
LT (3) LT2506844T (sr)
LU (1) LUC00077I2 (sr)
MA (1) MA33853B1 (sr)
ME (1) ME02965B (sr)
MX (1) MX351290B (sr)
MY (2) MY184864A (sr)
NO (2) NO2506844T3 (sr)
NZ (1) NZ600026A (sr)
PE (2) PE20130042A1 (sr)
PH (1) PH12012501083A1 (sr)
PL (2) PL3335707T3 (sr)
PT (2) PT3335707T (sr)
RS (2) RS56848B1 (sr)
SG (2) SG181087A1 (sr)
SI (2) SI3335707T1 (sr)
SM (2) SMT202400176T1 (sr)
TR (1) TR201802921T4 (sr)
UA (1) UA106775C2 (sr)
WO (1) WO2011067212A1 (sr)
ZA (1) ZA201203890B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY28871A1 (es) * 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
JP5809985B2 (ja) 2009-02-26 2015-11-11 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ ４−｛（１ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールを含む医薬製剤
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
AU2011298315B2 (en) * 2010-08-31 2014-08-28 Glaxo Group Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
US20140113888A1 (en) * 2011-06-08 2014-04-24 Glaxo Group Limited Novel Combination of Therapeutic Agents
KR20140041700A (ko) * 2011-06-08 2014-04-04 글락소 그룹 리미티드 우메클리디늄을 포함하는 건조 분말 흡입기 조성물
US9763965B2 (en) 2012-04-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
EP3650019B8 (en) * 2014-05-28 2023-10-11 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Fluticasone furoate in the treatment of copd
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
EP2957552B1 (en) 2014-06-16 2020-01-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vilanterol formulations
AU2015275933A1 (en) 2014-06-18 2017-02-02 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising a beta-2-agonist and anticholinergic agent
EP3880169B1 (en) * 2018-11-12 2025-07-23 Kindeva Drug Delivery L.P. Umeclidinium and vilanterol formulation and inhaler
CN111840256A (zh) * 2019-04-29 2020-10-30 上海谷森医药有限公司 一种雾化吸入剂及其制备方法
US11642333B2 (en) 2019-05-23 2023-05-09 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Inhalable formulation of a solution containing vilanterol trifenatate and umeclidinium bromide
WO2021009573A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Kindeva Drug Delivery L.P. Aerosol formulation, canister and inhaler containing the formulation, and method of use
US11304897B2 (en) * 2020-06-09 2022-04-19 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Pharmaceutical formulation containing umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate
KR20240045294A (ko) 2021-08-13 2024-04-05 노턴 (워터포드) 리미티드 건조 분말 약제 흡입기
FI4221792T3 (fi) 2021-09-29 2025-07-08 Norton Waterford Ltd Kuivajauhelääkkeen inhalaattori

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB124009A (en) 1918-01-12 1919-03-12 Walter Edward Kimber Improvements in and connected with the Manufacture of Tools for Turning, Planing, Boring and similar purposes.
GB124010A (en) 1919-01-10 1919-03-20 Rene Emile Dior Improved Process for the Manufacture of Synthetic Resins.
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1381872A (en) 1971-06-22 1975-01-29 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for inhalation
GB1424432A (en) 1972-03-25 1976-02-11 Degussa Pharmaceutical compositions
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
NL192564C (nl) 1982-10-08 1997-10-03 Glaxo Group Ltd Inrichting voor het toedienen van medicamenten aan patiënten.
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
EP0211595B1 (en) 1985-07-30 1991-11-13 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
GB8530365D0 (en) 1985-12-10 1986-01-22 Univ Bath Manufacture of moulded products
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
CA1329526C (en) 1987-08-20 1994-05-17 Hiroshi Ikura Powdery medicine applicator device
US4994276A (en) 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
GB8820353D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
US5135757A (en) 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
US5376386A (en) 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
YU48707B (sh) 1990-03-02 1999-07-28 Glaxo Group Limited Aparat za inhaliranje - inhalator
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
HU213221B (en) 1990-03-02 1997-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation device and medicine packet for device
FR2660634B1 (fr) 1990-04-06 1992-10-16 Airsec Ind Sa Conditionnement pour produits necessitant l'usage d'un agent deshydratant.
JPH0471560A (ja) 1990-07-10 1992-03-06 Mect Corp 包装体
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69330672T2 (de) 1992-06-12 2002-06-27 Teijin Ltd., Osaka Pharmazeutische zubereitung zur anwendung in den atemwegen
EP0611567B1 (en) 1992-06-12 2002-08-28 Teijin Limited Ultrafine powder for inhalation and production thereof
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
NZ255541A (en) 1992-09-09 1996-05-28 Fisons Plc Blister package for medicament-containing capsules with an aperture for dispensing the medicament; the package base has a sealing means to seal the capsule aperture
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
CA2152088C (en) 1992-12-18 1999-12-07 Thomas J. Ambrosio Inhaler for powdered medications
US5441060A (en) 1993-02-08 1995-08-15 Duke University Dry powder delivery system
US5569450A (en) 1993-03-17 1996-10-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
US5730785A (en) 1993-04-01 1998-03-24 Multisorb Technologies, Inc. Desiccant canister for desiccants and other particulate material
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
DE4323636A1 (de) 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5503662A (en) 1994-03-29 1996-04-02 Multiform Desiccants, Inc. Canister with porous plastic ends
FI95441C (fi) 1994-05-31 1996-02-12 Leiras Oy Inhalointilaitteen lääkeainekammio
US6156231A (en) 1994-09-08 2000-12-05 Multisorb Technologies, Inc. Oxygen absorbing composition with cover layer
US5641425A (en) 1994-09-08 1997-06-24 Multiform Desiccants, Inc. Oxygen absorbing composition
SA95160463B1 (ar) 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US6279736B1 (en) 1995-04-19 2001-08-28 Capitol Specialty Plastics, Inc. Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack
PL322946A1 (en) 1995-04-19 1998-03-02 Capitol Vial Inc Dessicating material enclosed in a closed container
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
US6103141A (en) 1997-01-23 2000-08-15 Multisorb Technologies, Inc. Desiccant deposit
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
AU6700998A (en) 1997-03-14 1998-09-29 University Of Houston, The Methods for making fluorinated surface modifying agents, methods of using same and products made using same
US5985415A (en) 1997-11-17 1999-11-16 Reconnx, Inc. Finger joint architecture for wood products, and method and apparatus for formation thereof
US6086376A (en) 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
PT1291322E (pt) 1998-02-05 2005-07-29 Du Pont Processo para aumentar o teor em humidade numa materia desidratada
DK1073417T3 (da) 1998-04-18 2003-03-24 Glaxo Group Ltd Farmaceutisk aerosolformulering
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
DK1283036T3 (da) 1998-11-13 2008-03-25 Jagotec Ag Törpulver til inhalation
US20070212422A1 (en) 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6315112B1 (en) 1998-12-18 2001-11-13 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6352152B1 (en) 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6390291B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6119853A (en) 1998-12-18 2000-09-19 Glaxo Wellcome Inc. Method and package for storing a pressurized container containing a drug
IT1309592B1 (it) 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
PL196951B1 (pl) 1999-03-05 2008-02-29 Chiesi Farma Spa Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika
USD440874S1 (en) 1999-07-29 2001-04-24 The Gillette Company Container
WO2001027210A1 (en) 1999-10-11 2001-04-19 Ml Laboratories Plc Medicament delivery device with moisture resistant coating
DE19957802A1 (de) 1999-12-01 2001-06-07 Trw Repa Gmbh Gurtaufrollersystem
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
PL358375A1 (en) 2000-04-13 2004-08-09 Innovata Biomed Limited Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
WO2001087731A2 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Glaxo Group Limited Aerosol mdi overcap containing desiccant
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AU2001270074A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Glaxo Group Limited Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
EP2067784A3 (en) 2000-08-05 2012-08-22 Glaxo Group Limited 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE10056855A1 (de) 2000-11-16 2002-05-29 Lohmann Therapie Syst Lts Verbundlaminat mit Sauerstoff und Feuchtigkeit absorbierender Schicht und Verfahren zu seiner Herstellung
AU2002220857A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
PT2283817T (pt) 2000-11-30 2016-08-22 Vectura Ltd Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica
EP1243524A3 (en) 2001-03-16 2004-04-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs
EP1241110A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
DE10126924A1 (de) 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
ATE417606T1 (de) 2001-09-14 2009-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von erkrankungen der atemwege
JP4739672B2 (ja) 2001-12-21 2011-08-03 ネクター セラピューティクス 湿気のバリアを有するカプセルパッケージ
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0208608D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Composition
US20030203141A1 (en) 2002-04-25 2003-10-30 Blum John B. Blister package
US20040131805A1 (en) 2002-06-20 2004-07-08 Merical Rick L. Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US20060269708A1 (en) 2002-06-20 2006-11-30 Rick Merical Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US8003179B2 (en) 2002-06-20 2011-08-23 Alcan Packaging Flexible France Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US20030235664A1 (en) 2002-06-20 2003-12-25 Rick Merical Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
WO2004101390A1 (en) 2003-05-19 2004-11-25 Stopak (Pty) Ltd Dessicant container
GB0312148D0 (en) 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
SE527191C2 (sv) 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av tiotropium och fluticason
GB0315889D0 (en) 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
MXPA06000370A (es) 2003-07-09 2006-03-28 Chong Kun Dang Pharm Corp Dispersion solida de tacrolimus.
WO2005004845A1 (en) 2003-07-11 2005-01-20 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate
GB0316341D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
US20050072958A1 (en) 2003-10-02 2005-04-07 Thomas Powers Oxygen scavenger for low moisture environment and methods of using the same
SI1677795T1 (sl) * 2003-10-14 2011-04-29 Glaxo Group Ltd Antagonisti muskarinskega acetilholinskega receptorja
WO2005044186A2 (en) 2003-10-28 2005-05-19 Glaxo Group Limited Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
SE0303569L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament
SE0303269L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303270L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
EP1691782A1 (en) 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
PL1691783T3 (pl) 2003-12-03 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Inhalator suchego proszku ze wstępnym odmierzaniem do leków wrażliwych na wilgoć
GB2410192B (en) 2004-01-23 2005-12-07 Eg Technology Ltd An inhaler
UY28871A1 (es) * 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
GB0409703D0 (en) 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
NZ551669A (en) 2004-05-31 2010-07-30 Almirall Lab Combinations comprising antimuscarinic agents and PDE4 inhibitors
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
SE530006C2 (sv) 2004-06-18 2008-02-05 Mederio Ag Inhalator som använder balja
SE0401654D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab A support structure for a medicament
GB0416397D0 (en) 2004-07-22 2004-08-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
WO2006023457A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
EP1827541B1 (de) 2004-10-21 2013-05-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Blister für inhalatoren
US7501011B2 (en) 2004-11-09 2009-03-10 Multisorb Technologies, Inc. Humidity control device
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
PE20060826A1 (es) 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
PE20061162A1 (es) 2004-12-06 2006-10-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados olefinicos de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos
ATE422852T1 (de) 2004-12-08 2009-03-15 Perfecseal Inc Sterilisierbares paket mit hoher sauerstoffbarriere
AU2005322023A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 King Pharmaceuticals Oxygen-impervious packaging and methods for storing thyroid hormone
US20060144733A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 3M Innovative Properties Company Container assembly and method for humidity control
JP2008529773A (ja) 2005-02-10 2008-08-07 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤に使用するためのラクトース粒子の結晶化方法
RU2007133547A (ru) 2005-02-10 2009-03-20 Глаксо Груп Лимитед (GB) Способы получения лактозы с использованием методов предварительной сортировки и приготовляемые из нее фармацевтические композиции
DE202005002409U1 (de) 2005-02-15 2005-07-07 Microdrug Ag Inhalierbares Tiotropium und Behälter dafür
DE202005004659U1 (de) 2005-03-22 2005-07-07 Microdrug Ag Vordosierter Trockenpulverinhalator für feuchtigkeitsempfindliche Medikamente
GB0507165D0 (en) 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
JP4659523B2 (ja) 2005-04-26 2011-03-30 共同印刷株式会社 ブリスター用フィルム及びブリスター用包装容器
WO2006124556A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Glaxo Group Limited Inhalable pharmaceutical formulations employing lactose anhydrate and methods of administering the same
DE102005022862A1 (de) 2005-05-18 2006-12-14 Airsec S.A.S Kapseln für Inhalatoren
GB0523653D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
US20060278965A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Foust Donald F Hermetically sealed package and methods of making the same
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
WO2007037748A1 (en) 2005-09-28 2007-04-05 Mederio Ag Inhaler device for moisture sensitive drugs and method of operating an inhaler device.
US20070088030A1 (en) 2005-10-10 2007-04-19 Barbara Niklaus-Humke Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
PL1780005T3 (pl) 2005-10-18 2009-07-31 Alcan Tech & Management Ltd Laminat formowalny na zimno dla korpusu blistra
EP1787800A1 (de) 2005-11-17 2007-05-23 Alcan Technology &amp; Management Ltd. Kaltverformbares Laminat für Blisterbodenteile
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
WO2007097451A1 (ja) 2006-02-27 2007-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬パッケージ
KR100764640B1 (ko) 2006-03-08 2007-10-10 세원셀론텍(주) 지방조직 수복용 키트
WO2007109606A2 (en) 2006-03-17 2007-09-27 Csp Technologies, Inc. Moisture-tight primary packaging for a dry powder inhaler
AR060039A1 (es) 2006-03-22 2008-05-21 3M Innovative Properties Co Formulaciones novedosas
AU2007234990A1 (en) 2006-03-22 2007-10-18 3M Innovative Properties Company Novel formulations
US20090169586A1 (en) 2006-03-24 2009-07-02 Ian Simon Tracton Stable packaged dosage form and process therefor
EP2029127A1 (en) 2006-05-24 2009-03-04 Boehringer Ingelheim International GmbH New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
GB0615108D0 (en) 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
CA2659558A1 (en) 2006-08-03 2008-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pack containing pharmaceutical administration forms
WO2008021858A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Glaxo Group Limited Process for manufacturing lactose
US20090291146A1 (en) 2006-08-09 2009-11-26 Glaxo Group Limited Process for manufacturing lactose
FI20065636A0 (fi) 2006-10-04 2006-10-04 Lab Pharma Ltd Dessikanttijärjestelmä irtohaloitavien jauheiden kosteuden säätämiseksi
EP2086641A2 (en) 2006-10-26 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Egfr kinase inhibitor combinations for the treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080178559A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Multisorb Technologies, Inc. Sorbent Packaging
CA2682403A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Multisorb Technologies, Inc. Method for selecting adsorptive composite barriers for packaging applications
US7549272B2 (en) 2007-04-16 2009-06-23 Multisorb Technologies, Inc. Sorbent canister with beveled edges
WO2008135570A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Airsec Container with moisture control capacity
UY31233A1 (es) 2007-07-21 2009-03-02 Unidades de envasado con un agente desecante
UY31235A1 (es) 2007-07-21 2009-03-02 Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente
WO2009029029A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab Inhaler for powdered substances with desiccant compartment
MX2010002781A (es) 2007-09-12 2010-04-01 Glaxo Group Ltd Combinacion novedosa de angentes terapeuticos.
EP2080523A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
US20110203586A1 (en) 2008-02-20 2011-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder Inhalers
JP4983657B2 (ja) 2008-03-11 2012-07-25 富士通株式会社 電子メール管理プログラム、該プログラムを記録した記録媒体、通信端末、および電子メール管理方法
EP2127628A1 (en) 2008-05-27 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dose pack
US9095324B2 (en) 2008-06-20 2015-08-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Package assembly
KR20110070887A (ko) 2008-10-02 2011-06-24 레스피버트 리미티드 Ｐ38 엠에이피 키나제 억제제
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
JP5809985B2 (ja) * 2009-02-26 2015-11-11 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ ４−｛（１ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールを含む医薬製剤
JP5720009B2 (ja) 2009-05-18 2015-05-20 アダミス ファーマシューティカルズ コーポレーション ドライパウダー吸入器
DK2277799T3 (da) 2009-07-23 2012-05-21 Airsec Sas Hydreret fugtighedsbekæmpelsesstof og fremgangsmåde til fremstilling deraf
GB0921075D0 (en) * 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
AU2011298315B2 (en) 2010-08-31 2014-08-28 Glaxo Group Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
KR20140041700A (ko) 2011-06-08 2014-04-04 글락소 그룹 리미티드 우메클리디늄을 포함하는 건조 분말 흡입기 조성물
US20140113888A1 (en) 2011-06-08 2014-04-24 Glaxo Group Limited Novel Combination of Therapeutic Agents
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products

Also Published As

Publication number Publication date
CL2012001432A1 (es) 2012-10-05
KR101830728B1 (ko) 2018-04-04
RS56848B1 (sr) 2018-04-30
CA2781487A1 (en) 2011-06-09
MA33853B1 (fr) 2012-12-03
EP4454645A1 (en) 2024-10-30
AU2014204459A1 (en) 2014-07-31
EA201290266A1 (ru) 2013-02-28
LT2506844T (lt) 2018-03-12
MX2012006310A (es) 2012-06-19
UA106775C2 (uk) 2014-10-10
FIC20180019I1 (fi) 2018-05-30
JP5816631B2 (ja) 2015-11-18
SG10201407864UA (en) 2014-12-30
US20160095840A1 (en) 2016-04-07
PL2506844T3 (pl) 2018-06-29
CR20120265A (es) 2012-08-14
PT3335707T (pt) 2024-05-29
PE20130042A1 (es) 2013-02-09
CO6541613A2 (es) 2012-10-16
SG181087A1 (en) 2012-07-30
SMT202400176T1 (it) 2024-07-09
EP3335707B1 (en) 2024-04-17
US20250339413A1 (en) 2025-11-06
US20200171009A1 (en) 2020-06-04
BR112012012925A2 (pt) 2016-08-16
EP2506844A1 (en) 2012-10-10
TR201802921T4 (tr) 2018-03-21
AU2014204459B2 (en) 2016-08-25
ES2979060T3 (es) 2024-09-24
US11090294B2 (en) 2021-08-17
AU2018282427A1 (en) 2019-01-17
HUS1800027I1 (hu) 2018-08-28
AU2010326798A1 (en) 2012-06-21
KR20120092163A (ko) 2012-08-20
SI3335707T1 (sl) 2024-07-31
MY184864A (en) 2021-04-28
US20240041846A1 (en) 2024-02-08
FI3335707T3 (fi) 2024-07-05
ME02965B (me) 2018-07-20
CN102724974A (zh) 2012-10-10
HUE066359T2 (hu) 2024-07-28
JP2013512270A (ja) 2013-04-11
US9750726B2 (en) 2017-09-05
LT3335707T (lt) 2024-06-10
NO2506844T3 (sr) 2018-05-19
US12396986B2 (en) 2025-08-26
MX351290B (es) 2017-10-09
AU2016262698A1 (en) 2016-12-15
GB0921075D0 (en) 2010-01-13
HRP20180312T1 (hr) 2018-03-23
US20120309725A1 (en) 2012-12-06
CY2018017I2 (el) 2018-09-05
LTPA2018011I1 (lt) 2018-06-25
HRP20240688T1 (hr) 2024-08-30
CY1120058T1 (el) 2018-09-05
KR101742140B1 (ko) 2017-05-31
SMT201800129T1 (it) 2018-05-02
IL219893A0 (en) 2012-07-31
KR20170061719A (ko) 2017-06-05
SI2506844T1 (en) 2018-04-30
EP3335707A1 (en) 2018-06-20
PE20170915A1 (es) 2017-07-12
PT2506844T (pt) 2018-02-28
DOP2012000148A (es) 2012-07-31
CA2781487C (en) 2018-10-16
HK1249407A1 (en) 2018-11-02
NZ600026A (en) 2014-06-27
IL219893A (en) 2017-01-31
CN107412229A (zh) 2017-12-01
AU2016262698B2 (en) 2018-10-25
AU2010326798B2 (en) 2014-08-07
CY2018017I1 (el) 2018-09-05
PL3335707T3 (pl) 2024-07-29
WO2011067212A1 (en) 2011-06-09
PH12012501083A1 (en) 2016-12-23
DK2506844T3 (en) 2018-02-05
US20180008582A1 (en) 2018-01-11
NO2018018I1 (no) 2018-06-04
LTC2506844I2 (lt) 2022-10-10
FR18C1022I2 (fr) 2020-03-20
MY207466A (en) 2025-02-27
ES2659330T3 (es) 2018-03-14
NO2018018I2 (no) 2018-06-04
AU2018282427B2 (en) 2021-04-01
LUC00077I2 (en) 2018-08-14
AU2018282427C1 (en) 2022-06-30
AU2021204302A1 (en) 2021-07-22
HUE036216T2 (hu) 2018-06-28
FR18C1022I1 (sr) 2018-07-13
EP2506844B1 (en) 2017-12-20
EA023839B1 (ru) 2016-07-29
AU2023219901A1 (en) 2023-09-14
US20220047565A1 (en) 2022-02-17
ZA201203890B (en) 2013-11-27
DK3335707T3 (da) 2024-05-21
US20220235087A1 (en) 2022-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12396986B2 (en) Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a β-2 adrenoreceptor agonist
WO2012168160A1 (en) Dry powder inhaler compositions comprising umeclidinium
HK40112155A (en) Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist
HK1249407B (en) Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist
HK1174249B (en) Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist
HK1174249A (en) Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist