TARIFNAMEBIR MUSKARINIK RESEPTOR ANTAGONISTININ VE BIR BETA-2 ADRENORESEPTOR AGONISTININ KOMBINASYONLARIBULUSUN ALANIBu bulus, kronik obstrüktif akciger hastaliginin (KOAH) ve/Veya astimin tedavisinde kullaniin içiii farmasötik ürünler ve bilesimler ileilgilidir.Daha özel olarak, bu bulus bir muskarinik reseptör antagonistinin ve bir beta-2 adrenoreseptör agonistinin kombinasyonu ve kronik obstri'iktif akciger hastaligi (KOAH) ve/veya astimi tedavi etmede söz konusu kombinasyonun kullanilmasi ile ilgilidir, burada kombinasyongünde bir kere uygulanir.Daha 'Özel olarak, bu bulus 4- {(1R)-2-[(6- {2-[(2,6- diklorobenzil)oksi]et0ksi}hekzil)amin0]-l -hidroksieti1} -2-(hidroksimetil)fen01 trifenilasetat ve 4-[hidroksi(difenil)meti1]-1-{2- [(fenilmetil)0ksi]etil}-l-azoniabisiklo[2.2.2]0ktan bromür içeren yeni farmasötik kombinasyon ürünleri ve söz konusu kombinasyon ürünlerinin tipta, özellikle kronik obstr'ûktif akciger hastaligi (KOAH) ve/veya astimi tedavi etmede, kullanilmasi ile ilgilidir, buradakombinasyon ürünü, günde bir kere uygulanir. BULUSUN ARKA PLANISelektif ßz-adrenoreseptör agonistleri, bunun için bir bronslari genisleten ajanin endike edilmekte oldugu klinik rahatsizliklarin profilaksisinde ve tedavisinde kullanilmaktadir. Bu tarz rahatsizliklar, hava-yolu obstrîiksiyonu ile iliskili hastaliklari, örnegin, kronik obstr'i'iktif akciger hastaliklari (KOAH) (örn, kronik ve hiriltili bronsiti, amfizemi), astimi, respiratuvar yol enfeksiyonunu ve üst solunum yolu hastaligini (6111., mevsimsel ve alerjik riniti içerenriniti), içerir.Özel olarak, bunlar hastaya bir bronkodilatör etki sagladigindan, böylece soluksuzlugun semptomlarini rahatlatma ile sonuçlandigmdan, astim ve diger ilgili bozukluklar tipik olarak, beta-2 adrenerjik reseptör agonistleri (beta-2 agonistleri) ile tedavi edilir. Beta-2 agonisti sinifinda, heinen rahatlama için güncel olarak erisilebilen kisa etkili bilesikler, örnegin, salbütamol, biltolterol, pirbüterol ve terb'ûtalin, vardir. Salmeterol ve formoterol gibi, etki süresi daha uzun olan bilesikler ticari olarak mevcuttur. Salmeterole,astimin tedavisinde günde iki kere kullanim için reçete ile erisilebilir.Son yirmi yil boyunca, solunan anti-kolinerjik ajanlar, KOAH"nin tedavisi için iyi-tolere edilen ve etkili bronkodilat'orler olarak iyice yerlesik hâle gelmektedir. Anti-kolinerjikler tedavi, FEVl'i (l saniyedeki zorlu ekspiratuvar volünii'i) dinlenme ve dinamik akciger hiperenflasyonunu, semptomlari ve egzersiz kapasitesini anlamli bir sekilde iyilestirir ve KOAH alevlenmelerini azaltir. Güncel olarak, yalnizca bir kaç solunan anti-kolinerjik bronkodilatör mevcuttur: kisa-etkili ipratropiyum bromür (ipratropiyuim bir günde dört kere dozlanir) ve oksitropiyum bromür ve uzun-etkili tiyotropiyum bromür(tiyotropiyum; günde bir kere dozlanir).WO 03/024439, asagidaki genel forinülün bilesiklerini ve bunlarintuzlarini, solvatlarini ve fizyolojik olarak fonksiyonel türevlerini tarif4- {( 1 R)-2-[(6- {2-[(2,6-diklor0benzi1)0ksi]etoksi }hekzil)amino]- 1 -hidroksietil}-2-(hidr0ksiinetil) fenol bilesigi, bunun farmas'ötik olarakkabul edilebilir tuzlarinin, özellikle asetat, trifenilasetat, 0(- fenilsinnamat, l-naftoat ve (R)-mande1at tuzlarinin, oldugu gibi,WOO3/024439'da spesifik olarak tarif edilir. W02005/104745, asagidaki formül'ûn bilesiklerini tarif eder:+/R1NHO R3 R2W02005/104745 spesifik olarak, 4-[hidroksi(dvifeni1)metil]-1-{2- [(fenilmetil)0ksi]etil}-l-azoniabisik10[2.2.2]0ktan brom'ûr bilesiginitarif eder.LAINE, D.I. ve ark., Journal of Medicinal Chemistry, 52(8), 2493- 2505 (2009), yeni l-azoniabisiklo[2.2.2]oktan muskarinik asetilkolinreseptörü antagonistlerinin kesfini tarif eder.BULUSUN OZETIBir birinci yönde, mevcut bulus kronik obsti'üktif akciger hastaliginin (KOAH) ve/Veya astimin tedavisinde kullanim için bir yeni farmasötik kombinasyon ürünü, 4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2- [(fenilmetil)oksi]etil}-1-azoniabisiklo[2.2.2]0ktan bromür, 4-{(lR)-2- [(6-{2-[(2,6-diklorobenzil)oksi]etoksi}hekzil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilasetat ve 6a,9a-difloro-l70t-[(2-füranilkarboni1)oksi]-1 1 ß-hidroksi- 1 6a-metil-3-okso-androsta-1 ,4-dien-l7ß-karb0tiy0ik asit S-florometil ester (flutikason furoat) içerir.Bir uygulamada, bulusa göre kullanim için farmasötik kombinasyon ürünü, yegâne etken maddeler olarak 4-[hidroksi(difenil)meti1]-l-{2- [(fenilmetil)oksi]eti1}-l-azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromür ve 4-{(1R)- 2-[(6- {2-[(2,6-dik10robenzil)0ksi]etoksi }hekzil)amino]-l -hidroksietil } -2-(hidroksimeti1)fenol trifenilasetat içerir.Bilesik (I), Spesifik olarak, 4-[hidroksi(difenil)meti1]-1-{2- [(fenilmetil)oksi]eti1 } - l -azoniabisiklo[2 .2 .2]0ktan bromür, hayvan modellerinde ve insanlarda çalismalarin konusu olmustur ve bunun günde bir kere uygulama için potansiyele sahip olan bir uzun etkili yüksek-afiniteli pan-aktif muskarinik reseptör antagonisti oldugubulunmustur.Bilesik (II), spesifik olarak 4- { (l R)-2-[(6- {2-[(2,6- diklorobenzil)0ksi]etoksi}hekzil)amino]-l -hidroksieti1} -2-(hidroksimetil)fenol ve bunun tuzlari hayvan ve insan çalismalarinda kapsamli bir sekilde test edilmektedir ve bunlarin bir avantajli güvenlik profili ile baglantili olarak bir 24 saatlik periyot boyunca sürdürülmüs bronkodilatasyon gösterdigi ve böylelikle günde bir kereuygulama için potansiyele sahip oldugu bulunmustur.Bilesik (1)'in ve Bilesik (11)'nin, ve bunlarin kombinasyonunun, enflamatuvar veya respiratuvar yol hastaliklarinin, örnegin, kronik obstrüktif akciger hastaliginin, kronik bronsitin, astimm, kronikrespiratuvar obstrüksiyonun, pulmoner fibrözün, pulmoner amfizemin, alerjik rinitin, küçük hava-yollari hastaliginin, bronsiektazinin vekistik fibr'oz'ûn, tedavisinde potansiyele sahip oldugu düsünülür.KOAH, hava yolu obstruksiyonu ve akcigerlerden, inatçi günlük semptomlar, örnegin, nefes darligi (dispne), ve günlük aktiviteleri veya eksersiyonu gerçeklestirme yetisinin sinirlandirilmasi, olarak kendisi gösteren azaltilmis maksimum ekspiratuvar akis ile karakterize edilen bir kronik hastaliktir. Dahasi, rahatsizligin, günden güne semptomlarin agirlasmasi ve aktivite sinirlandirilmasi ile sonuçlanan, periyodik alevlenmeleri vardir ve bu ayrica semptomlarin agir]asmasinin/sinirlandirmanin siddetinden dolayi, hastanin hastaneye yatirilmasina da yol açabilir. Buna ek olarak, bir kaç yil boyunca akciger fonksiyonunda bir progresif düsüs (hastalikprogresyonu) vardir.KOAH'daki bronkodilatör tedavi, zorunlu bir sekilde bununla sinirli kalmamak kaydiyla, semptomlari, özellikle, dispneyi, azaltmayi, bir hastanin daha fazla günlük aktiviteyi ve eksersiyon gerektiren baska aktiviteyi yerine getirmesine olanak saglamayi ve alevlenmeleriönlemeyi içerir.Astim, yaygin, degisken ve geri-dönüsümlü hava-akisi obstrüksiyonu ile karakterize edilen bir kronik rahatsizliktir. Seinptomlar, öksürügü, hiriltili solunumu, soluksuzlugu ve/veya gögüste bir sikisina hissini içerir. Astim ataklari genel olarak, hava-yollarinin konstriksiyonuna (bronkokonstriksiyona) neden olan, bir tetikleyiciye, örnegin, polene, toza veya baska alerjene, maruziyetten kaynaklanir. Bir rahatsizliktan, örnegin, astimdan, muzdarip olan bir süjenin farkli olarak zamanzaman rahatsizligin asikar semptomlarini göstermeyebilecegi veyasemptomlarin gösterildigi sirada periyodik ataklardan muzdarip olabilecegi veya rahatsizligin alevlenmelerine veya agirlasmasina sahip olabilecegi anlasilacaktir. Bu baglamda, 'tedavi' teriminin var olan rahatsizligin bu tarz periyodik ataklarinin veya alevleninelerinin önlenmesini kapsamasi amaçlanir. Bu tarz tedavi, 'idame tedavisi'veya 'idame terapisi' olarak ifade edilebilir.Bilesik (1)'in ve Bilesik (II)'nin, ve bulusun bir uygulamasinda, 4- [hidroksi(difeni1)meti1]-1-{2-[(feni1meti1)oksi]etil}-1- azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromür'un ve 4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2,6- diklorobenzil)oksi]et0ksi }hekzil)amino]-1 -hidroksietil } -2- (hidroksimeti1)fen01 trifenilasetatin, bir terapötik etki elde etmek için gerekli olan, miktarlari, elbette, uygulaina yolu, tedavi altindaki süje, tedavi edilmekte olan 'Özel bozukluk veya hastalik ve hastaligin siddeti ile çesitlilik gösterecektir. Bir uygulamada, uygulama yolu, agiz veya burun yoluyla inhalasyon iledir. Ilave bir uygulamada, uygulama yolu,agiz yoluyla inhalasyon iledir.Bir uygulamada, Bilesik (I) ve Spesifik olarak (4- [hidroksi(difeni1)metil]-1 -{2-[(feni1metil)0ksi]etil}-1-azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromür, yaklasik 1 mcg ila yaklasik 1000 mcg/gün, örn., günde 100, 250 veya 500 mcg, araligindaki bir dozda inhalasyon ile uygulanabilir. Ilave bir uygulamada, Bilesik (1) ve spesifik olarak (4-[hidroksi(difeni1)meti1]-1-{2-[(feni1meti1)0ksi]etil}- l-azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromür, günde 62,5 mcg veya 125 mcg olan bir dozda inhalasyon ile uygulanabilir. Bilesik (1), bir günde birkerelik doz olarak uygulanacaktir. Ilave bir uygulamada, Bilesik (1) ve spesifik olarak (4- [hidroksi(difenil)metil]-l -{2-[(fenilmetil)0ksi]etil}-1- azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromi'ir, günde 62,5 mcg olan bir dozda,günde bir kere, inhalasyon ile uygulanabilir.Ilave bir uygulamada, Bilesik (I) ve spesifik olarak (4- [hidroksi(difenil)metil]-l -{2-[(fenilmeti1)0ksi]etil}-1 - azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromür, günde 125 mcg olan bir dozda,günde bir kere, inhalasyon ile uygulanabilir.Bilesik (II), örnegin, (serbest baz olarak hesaplanmis) yaklasik 1 mcg ila yaklasik 400 mcg/gün olan bir dozda inhalasyon ile uygulanabilir. Bir uygulamada, Bilesik (II) ve spesifik olarak 4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2,6- diklorobenzil)oksi]et0ksi }hekzil)amino]- l -hidroksietil } -2-(hidroksimeti1)fenol trifenilasetat, (serbest baz olarak hesaplanan) yaklasik 1 mcg ila 100 mcg/gün, örnegin, 3, 6,25, 12,5, 25, 50 veya 100 mcg/gün, olan bir dozda inhalasyon ile uygulanabilir. Bilesik (11), bir günde bir kerelik doz olarak uygulanacaktir. Bir uygulamada, Bilesik (11), 12,5 mcg/gün olan bir dozda inhalasyon ile uygulanabilir. Bir baska uygulamada, Bilesik (II), 25 mcg/gün olan bir dozda inhalasyon ile uygulanabilir. Bir baska uygulamada, Bilesik (11), 50mcg/ gün olan bir dozda inhalasyon ile uygulanabilir.Ilave bir uygulamada, 4- {( l R)-2-[(6- {2-[(2,6- diklorobenzil)0ksi]et0ksi } hekzil)amin0] - l -hidroksietil } -2-(hidroksimetil)fenol trifenilasetat, günde 25 mcg olan bir dozda, günde bir kere, inhalasyon ile uygulanabilirIlave bir uygulamada, mevcut bulus, inhalasyon ile günde bir kere uygulama için, günde 25 mcg olan bir doza 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diklorobenzil)oksi]etoksi }hekzi1)amino]-1 -hidroksieti1}-2- (hidroksimeti1)fenol trifenilasetat ve günde 125 mcg olan bir dozda (4- [hidroksi(difeni1)metil]-1-{2-[(fenilmetil)0ksi]eti1}-l- azoniabisiklo[2.2.2]0ktan bromür içeren bir farmasötik kombinasyonürünü saglar.Ilave bir uygulamada, mevcut bulus, inhalasyon ile günde bir kere uygulama için, güiide 25 mcg olan bir dozda 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6- diklorobenzi1)oksi]et0ksi}hekzi1)amino]-1-hidroksietil}-2- (hidroksimetil)fenol trifenilasetat ve günde 62,5 mcg olan bir dozda (4-[hidroksi(difeni1)meti1]- l - {2-[(fenilmetil)0ksi]eti1} -1 - azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromür içeren bir farmasötik kombinasyonürünü saglar.Koinbinasyon ilave olarak, bir solunan kortikosteroid içerdiginde, bu inonoterapi için bilinenler ile uyumlu olan dozlarda kullanilabilir. Soluiian kortikosteroid flutikason furoat oldugunda, bu günlük yaklasik 25 mcg ila yaklasik 800 mcg araliginda olan bir dozda ve gerektiginde bölünmüs dozlar hâlinde inhalasyon ile uygulanabilir. Böylelikle, Ilutikason furoatin günlük dozu, genel olarak bir günde bir kere doz olarak, örnegin, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 600 veya 800 mcg, olabilir. Bir uygulamada, flutikason furoatin günlük dozu 100 mcg'dir. Ilave bir uygulamada, flutikason furoatm günlük dozu 50mcg'dir.Burada tarif edildigi üzere farmasötik kombinasyon ürününün münferit bilesikleri, ayri veya birlestirilmis farmasötik formülasyonlar/bilesimler hâlinde sirali veya es-zamanli olarakuygulanabilir. Böylelikle, Bilesik (I) ve Bilesik (II), örnegin, ayri ayri formüle edilebilir ve ayri paketler veya cihazlar içinde sunulabilir veya söz konusu münferit olarak formüle edilmis bilesenler bir tek paket veya cihaz içinde sunulabilir. Uygun oldugunda, münferit bilesikler, ayni formülasyon içinde karistirilabilir ve bir sabitlenmis kombinasyon olarak sunulabilir. Genel olarak, bu tarz forinülasyonlar burada asagida tarif edildigi üzere farmasötik tasiyicilar veya eksipiyanlar içerecektir, ancak herhangi bir eksipiyan olinadan bilesiklerin kombinasyonlari da bu bulusun sahasi içindedir. Bir uygulamada, farmasötik kombinasyon ürününün münferit bilesikleri bir birlestirilmis farmasötik formülasyon veya bilesim hâlinde es-zamanli olarak uygulanabilir.Farmasötik kombinasyon ürünü ilave olarak, bir solunan kortikosteroid, örn., 6a,90L-diflor0-170L-[(2-füranilkarbonil)oksi]-l lß- hidroksi-l60t-meti1-3-okso-androsta-l,4-dien-l7ß-karbotiyoik asit S- florometil ester (flutikason furoat) içerdiginde, bu benzer sekilde ayri ayri, bir Veya birden fazla farmasötik tasiyici veya eksipiyan ile birlikte veya bir veya birden fazla farmas'otik tasiyici veya eksipiyan olmadan, formüle edilebilir ve sirali veya es-zamanli uygulama içiii sunulabilir veya solunan kortikosteroid, Bilesik (l) ve/Veya Bilesik (11) ile karistirilabilir. 6a,9u-diflor0-170t-[(2-furanilkarbonil)oksi]-1 lß- hidroksi- 1 60t-meti1-3-okso-androsta-l ,4-dien- 1 7ß-karbotiyoik asit S- florometil ester, örnegin, W002/12265'te tarif edildigi sekilde veya burada asagida tarif edildigi sekilde, formüle edilebilir.Ilave yönlerde, asagidakiler saglanir: Ayri veya es-zamanli uygulama amaciyla bulusa göre kullaniin için ayri ayri sunulan Bilesik (I) ve Bilesik (II) içeren birfarmas'otik koinbinasyon ürünü;Ayri veya es-zamanli uygulama amaciyla bulusa göre kullanim için ayri ayri sunulan ancak ayni paket veya cihaz içinde tutulan Bilesik (I) ve Bilesik (II) içeren bir farmasötik kombinasyonürünü veEs-zamanli uygulama amaciyla bulusa göre kullaniin için birbiri ile karisiin hâlinde Bilesik (I) ve Bilesik (II) içeren birfarmasötik kombinasyon ürünüHer bir durumda, Bilesik (I)'in ve/veya Bilesik (II)'nin her biri farmasötik tasiyicilar veya eksipiyanlar ile birlikte veya farmas'otiktasiyicilar veya eksipiyanlar olinadan formüle edilebilir.Bulusa göre kullanim için Bilesik (I) ve Bilesik (II) içeren bir farmasötik kombinasyon ürünü ilaveten saglanir, burada Bilesik (I)'in ve Bilesik (II)'nin en az biri bir farmasötik olarak kabul edilebilirtasiyici veya eksipiyan ile formüle edilir.Bulusa göre kullanim için Bilesik (I) ve Bilesik (II) içeren bir farmasötik kombinasyon ürünü ilaveten saglanir, burada Bilesik (I)'in ve Bilesik (II)'nin her biri bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyiciveya eksipiyan ile formüle edilir.Bu bulusun bir uygulamasinda, Bilesik (I)'in ve (II)'nin bilesimleri, çesitli solunum cihazi tipleri, Örnegin, rezervuar kuru toz solunumcihazlari, birim-doz kuru toz solunum cihazlari, önceden-ölçülmüs çoklu-doz kuru toz solunum cihazlari, nazal solunum cihazlari veya basinçlandirilmis ölçülü doz solunum cihazlari, nebülizörler veya insuflatörler, vasitasiyla üretilebilen ve uygulanabilen ince parçaciklitozlari veya bu gular içeren, inhalasyon için uygun olanlari içerir.Bilesimler, eczacilik tekniginde iyi bilinen yöntemlerin herhangi biri ile hazirlanabilir. Genel olarak, söz konusu yöntemler etken maddeyi (maddeleri) bir veya birden fazla aksesuar içerik maddesini olusturan tasiyici ile iliski hâle getirme adimini içerir. Genel olarak, bilesimler etken maddeyi sivi tasiyicilar veya ince bir sekilde bölünmüs kati tasiyicilar veya her ikisi ile tekdüze ve yakin bir sekilde iliskili hâle getirme ve akabinde, gerektiginde, ürünü arzu edilen bilesim içindesekillendirme ile hazirlanir.Toz bilesimleri genel olarak, etken maddenin inhalasyonu için bir toz karisimi ve uygun bir baz (tasiyic1/di1uent/eksipiyan madde), örnegin, m0no-, di- veya poli-sakkaritler (örn., laktoz veya nisasta), içerir. Laktoz kullanilmasi tercih edilir. Laktoz, örnegin, anhidröz laktoz veya a-laktoz monohidrat, olabilir. Bir uygulamada, tasiyici, a-laktoz monohidrattir. Kuru toz bilesimleri ayrica, etken maddeye ve tasiyiciya ek olarak, bir ilave eksipiyan (örn., bir ternari ajan), örnegin, bir seker esteri, kalsiyum stearat veya magnezyum stearat, da içerebilir. Alternatif olarak, etken madde eksipiyanlar olmadan sunulabilir. Süpheye mahal birakmamak için, burada 'bilesim' veya 'formülasyon' terimi, eksipiyanlar veya tasiyicilar ile birlikte veyaeksipiyanlar veya tasiyicilar olmadan etken maddeleri ifade eder.Mevcut bulus ilaveten, bulusa göre kullanim için Bilesik (I) ve Bilesik(II) içeren bir farmasötik kombinasyon ürünü saglar, burada Bilesik(l)'in ve Bilesik (ll)'nin en az biri bir farmasötik olarak kabul edilebilirtasiyici ve bir ternari ajan ile birlikte formüle edilir.Mevcut bulus ilaveten, bulusa göre kullanim için Bilesik (I) ve Bilesik (II) içeren bir farmasötik kombinasyon ürünü saglar, burada Bilesik (11) bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve bir ternari ajan ilebirlikte formüle edilir.Bir baska uygulamada, mevcut bulus ilaveten, bulusa göre kullanim için Bilesik (1)'in ve Bilesik (II)'nin bir kombinasyonunu içeren bir farmasötik formülasyon saglar, burada her iki Bilesik bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve bir ternari ajan ile birlikte formüleedilir.Mevcut bulus ilaveten, sirali veya es-zamanli uygulama için, solunan uygulama ainaciyla bulusa göre kullanim için her biri ayri ayri bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya bir ternari ajan ile birlikte formüle edilen ancak ayni paket veya cihaz içinde tutulan 4- {(1R)-2-[(6- {2-[(2,6-diklor0benzil)oksi]etoksi}hekzi1)amjno]-l- hidroksietil } -2-(hidr0ksimetil)fenol trifenilasetat ve (4- [hidroksi(difenil)meti1]-l -{2-[(fenilmetil)0ksi]etil}-l- azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromür içeren bir farinasötik kombinasyonürüiiü saglar. Bir uygulamada, söz konusu temari ajan, magnezyum stearattir.Mevcut bulus ilaveten, sirali veya es-zamanli uygulama için, solunan uygulama amaciyla bulusa göre kullaniin için her biri ayri ayri, bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici olarak, laktoz ve bir ternariajan olarak, magnezyum stearat ile birlikte formüle edilen ancak ayiiipaket veya cihaz içinde tutulan 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6- diklorobenzil)oksi]etoksi } hekzil)amino] - l -hidroksietil } -2-(hidroksimetil)fenol trifenilasetat ve (4-[hidroksi(difeni1)metil]-l-{2- [(fenilmetil)0ksi]etil}-l-azoniabisiklo[2.2.2]oktan broinür içeren birfarmasötik kombinasyon ürünü saglar.Bilesimler birim dozaj formu içinde sunulabilir. Inhalasyon ile akcigere topikal aktarim için kuru toz bilesimleri, bir solunum cihazi veya insuflatör içinde kullaiiim için, mesela, ömegin, jelatiiiden kapsüller ve kartuslar veya örnegin, lamine alüminyum folyodan,blisterler içinde sunulabilir.Her bir kapsül, kartus veya blister genel olarak, 1 mcg-1000 mcg, öm., 100 ila 500 mcg, Bilesik (l) ve/veya 1 mcg-400 mcg, öm., 1 ila 100 mcg, Bilesik (II) içerebilir. Formülasyonun ambalajlaninasi, birim doz veya çoklu-doz aktarimi için uygun olabilir. Yukarida gösterildigi üzere, Bilesik (I) ve Bilesik (II) bagimsiz olarak veya karisim hâlinde formüle edilebilir. Böylelikle, söz konusu bilesikler ayri birim dozlara katilabilir veya gerekli görüldügü üzere ilave eksipiyanlar ile veyailave eksipiyanlar olmadan bir tek birim doz içinde birlestirilebilir.Ilave bir uygulamada, her bir kapsül, kartus veya blister, 125 incg veya 62,5 mcg Bilesik (I) ve/veya 25 mcg Bilesik (II) içerebilir.Daha ilave bir uygulamada, her bir kapsül, kartus veya blister, 125 nicg veya 62,5 mcg (4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2- [(fenilmetil)oksi]eti1}-l-azoniabisiklo[2.2.2]oktan broniür ve/veya 25 mcg 4- {( l R)-2-[(6- {2-[(2,6-diklorobenzil)oksi]etoksi } hekzil)amino]- l-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol trifenilasetat içerebilir. Bir uygulamada, solunan uygulama için uygun olan bir bilesim, uygun bir inhalasyon cihazi içine monte edilmis ilaç paketi (paketleri) üzerinde saglanan birden fazla sizdirmaz hâle getirilmis doz kabina katilabilir. Kaplar, yirtilabilir, delinebilir veya baska türlü birer birer açilabilir ve kuru toz bilesiininin dozlari, teknikte bilindigi üzere, inhalasyon cihazinin bir agizligi üzerinde inhalasyon ile uygulanabilir. Ilaç paketi çok sayida farkli form, örnegin, bir disk-sekli veya bir uzatma seridi, halini alabilir. Temsili inhalasyon cihazlari, GlaxoSmithKline firmasi tarafiiidan pazarlanan, DISKHALERTM ve DISKUSTM cihazlaridir. DISKUSTM inhalasyon cihazi, örnegin, GB 2242134A'da tarif edilir.Bir kuru toz solunabilen bilesim ayrica, rezervuardan bilesimin bir dozunu ölçülen dozun cihazin bir agizligindan bir hasta solumasi ile solunabilen bir inhalasyon kanalina ölçmek için bir ölçme mekanizmasi ile donatilmis bir inhalasyon cihazi içinde bir yigin rezervuar olarak da saglanabilir. Piyasada satilan bu tipteki emsal cihazlar, AstraZeneca firmasindan TURBUHALERTM'dir, Schering firmasindan TWISTHALERTM'dir ve Innovata firmasindanCLICKHALERTM'dir.Bir kuru toz solunabilen bilesim için bir ilave aktarim yöntemi, akabinde bilesimin, tipik olarak hasta talebi üzerine, bir inhalasyon cihazi içine yüklenen kapsüller hâlinde saglanacak olan ölçülü dozlari (her kapsül için bir doz) içindir. Cihaz, onlar cihazin agizligindan soludugunda, dozun hastanin akcigerine sürüklenebilecegi sekilde kapsülü yirtmak, delmek veya baska türlü açmak için araçlara sahiptir.Bu tarz cihazlarin piyasada satilan örnekleri olarak, burada GlaxoSmithKline firmasindan ROTAHALER'1`M'den ve Boehringer Ingelheim firmasindan HANDIHALERTM'den bahsedilebilir.Bir kuru toz bilesimi ayrica, opsiyonel olarak bir veya birden fazla eksipiyan ile karisim hâlinde Bilesik (1)'in ve Bilesik (II)'nin ayri dâhiline olanak saglayan bir aktarim cihazi içinde de sunulabilir. Böylelikle, öriiegin, kombinasyonun münferit bilesikleri es-zamanli olarak uygulanabilir, ancak ayri olarak, örnegin, WO 2003/061743 Al'de, WO 2007/012871 Al'de ve/Veya W02007/068896'da tarif edildigi üzere, örn., ayri farmasötik bilesimler içinde, saklanir. Bir uygulamada, aktif maddelerin ayri dâhiline olanak saglayan bir aktarim cihazi, delinebilen blister serit formunda iki ilaç paketine sahip olan bir solunum cihazidir, burada her bir paket bunun uzunlugu boyunca dizilmis blister cepleri içinde önceden-ölçülm'ûs dozlar içerir. Söz konusu cihaz, cihaz her hareket geçirildiginde, her bir seridin bir cebini soyarak açan ve böylece paketleri her bir paketin her bir yeni açik hâle getirilmis dozunun cihazin bir agizligina açilan bir manifolda bitisik olacagi sekilde konumlandiran bir içsel indeksleme mekanizmasina sahiptir. Hasta agizliktaii soludugunda, her bir doz es- zamanli olarak bunun iliskilendirilmis cebinden manifolda çekilir ve agizlik vasitasiyla hastanin reSpiratuvar yoluna sürüklenir. Böylelikle, cihaz her kullanildiginda, hastaya her bir ilaç paketinden bir dozdan olusan bir kombinasyon terapisi uygulanir. Farkli bilesiklerin ayri dâhiline olanak saglayaii ilave bir cihaz, Innovata firmasindanDUOHALERTM'dir. Ilave bir uygulamada, mevcut bulus, bulusa göre kullanim için ayriayri sunulan iki bilesim içeren bir kuru toz solunum cihazi (SolunumCihazi l) saglar, burada bir birinci bilesim asagidakileri içerir:ii.iii.4-[hidroksi(difenil)metil]- 1- {2-[(fenilmetil)oksi]etil} - 1 -azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromür ve laktoz vebirinci bilesimiii toplam agirligina göre yaklasik ag/ag %0,6'likbir miktarda olan magnezyum stearat;ve bir ikinci bilesim, asagidakileri içerir:ii.iii.4- {(1 R)-2-[(6- {2-[(2,6- diklorobenzil)0ksi]etoksi } hekzil)amin0] - l -hidroksietil } -2-(hidroksimetil)fenol trifenilasetat ve laktoz veikinci bilesimin toplam agirligina göre yaklasik ag/ag %l,0'11kbir miktarda olan magnezyum stearat.Ilave bir uygulamada, mevcut bulus bulusa göre kullanim içiiiSolunum Cihazi 1'i saglar, burada her bir bilesim birim dozformundadir.Ilave bir uygulamada, mevcut bulus bulusa göre kullanim içinSolunuin Cihazi l'i saglar, burada birim doz, bir kapsüldi'ir, kartusturveya blisterdir.Ilave bir uygulamada, mevcut bulus bulusa göre kullanim için Solunum Cihazi l'i saglar, burada 4-[hidroksi(difenil)metil]-l-{2- [(fenilmetil)oksi]eti1 } - l -azoniabisik10[2 .2 .2]0ktan bromür, yaklasik125 mcg/ doz olan bir miktarda bulunur.Ilave bir uygulamada, mevcut bulus bulusa göre kullanim için Solunum Cihazi l'i saglar, burada 4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2,6- diklorobenzi1)0ksi]etoksi}hekzil)amin0]-l -hidroksietil} -2-(hidroksimetil)fenol trifenilasetat, yaklasik 25 mcg/doz olan birmiktarda bulunur.Ilave bir uygulamada, mevcut bulus bulusa göre kullanim için Solunum Cihazi 1'i saglar, burada ikinci bilesim ilaveten, 60L,90t- difloro- l 70L-[(2-Furanilkarbonil)0ksi]-l l ß-hidroksi- l 60L-metil-3-okso- androsta-l,4-dien-17ß-karbotiyoik asit S-florometil ester (flutikasonfuroat) içerir.Ilave bir uygulamada, mevcut bulus bulusa göre kullanim için Solunum Cihazi 1'i saglar, burada 6a,9a-dif10r0-l70L-[(2- füranilkarbonil)oksi]-l l ß-hidroksi-l601-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-l7ß-karbotiyoik asit S-florometil ester (flutikason furoat)yaklasik 100 mcg/ doz olan bir miktarda bulunur.Inhalasyon için sprey bilesimleri, örnegin, sulu çözeltiler veya süspansiyonlar olarak veya basinçlandirilmis paketlerden, örnegin, bir ölçülü doz solunum cihazindan, uygun bir sivilastirilmis itici gaz kullanilmasi ile, aktarilan aerosoller olarak, formüle edilebilir. Inhalasyon için uygun olan aerosol bilesimleri, bir süspansiyon veyabir çözelti olabilir ve genel olarak farmasötik ürün ve uygun bir iticigaz, örnegin, bir florokarboii veya hidrojen-içeren kloroflorokarbon veya bunlarin karisimlarini, özellikle, hidrofloroalkanlari, özellikle, 1,1 ,1,2-tetraf10r0etani, 1,1 , l ,2,3,3,3-heptaf10r0-n-pr0pani veya bunlarin bir karisimini, içerir. Aerosol bilesimi opsiyonel olarak, teknikte iyi bilinen ilave forinülasyon eksipiyanlari, örnegin, sürfaktanlar, örn., oleik asit, lesitin veya bir oligolaktik asit türevi, örnegin, WO94/21229'da ve WO98/34596'da tarif edildigi gibi, ve/Veya es-çözücüler, örn., etanol, içerebilir. Basinçlandirilinis formülasyonlar genel olarak, bir valf (örn., bir ölçülü valf) ile kapatilmis ve bir agizliga açilan bir harekete geçiriciye geçirilmis bir teneke kutu (örn., bir alüminyum teneke kutu) içinde muhafazaedilecektir.Böylelikle, bulusun bir ilave yönü olarak, burada bulusa göre kullanim için münferit olarak veya itici gaz olarak bir florokarbon veya hidrojen-içeren kloroflorokarbon ile karisim hâlinde, opsiyonel olarak bir yüzey-aktif ajan ve/Veya bir eS-çözücü ile kombinasyon hâlinde formüle edilmis Bilesik (I) ve Bilesik (II) içeren bir farinasötik kombinasyon ürünü saglanir. Bulusuii bir baska yönüne göre, itici gaz, l,l,l,2-tetrafloroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptaf10ro-n-pr0pan ve bunlarinkarisimlari arasiiidan seçilir.Bulusun bir baska yönü, bulusa göre kullanim için münferit olarak veya itici gaz olarak bir florokarbon veya hidrojen-içeren kloroflorokarbon ile karisim hâlinde, opsiyonel olarak bir yüzey-aktif ajan ve/veya bir es-çözücü ile kombinasyon hâlinde formüle edilmis Bilesik (D'den ve Bilesik (H)'den olusan bir farmasötik kombinasyonürünüdür. Bulusun bir baska yönünde, itici gaz, 1,1,1,2-tetratlor0etan,1,1,l,2,3,3,3-heptafloro-n-propan ve bunlarin karisimlari arasindanseçilir.Uygun oldugunda, bulusa göre bilesimler uygun tamponlainaajanlarinin ekleninesi ile tamponlanabilir.Inhalasyon ile uygulaina için etken inaddeler arzu edilebilir bir sekilde, bir kontrollü parçacik boyutuna sahiptir. Bronsiyal sistem içine inhalasyon için optimum parçacik boyutu genel olarak, 1-10 um'dir, tercihen 2-5 um'dir. 20 pm'nin üstünde bir boyuta sahip olan parçaciklar genel olarak, küçük hava-yollarina ulasmasi için solundugunda, çok büyüktür. Bu parçacik boyutlarini elde etmek için, etken maddenin üretildigi sekildeki parçaciklari boyut açisindan, geleneksel araçlar ile, örn., mikronizasyon ile, küçültülebilir. Arzu edilen fraksiyon, hava siniflandirmasi veya eleme ile ayrilabilir.Tercihen, parçaciklar kristalli olacaktir.Bulusa göre kuru toz bilesimleri bir tasiyici içerebilir. Tasiyici, bu laktoz, örn,, (x-laktoz monohidrat, oldugunda, formülasyonun agirlik olarak yaklasik %91'i ila yaklasik 99'undan, örn., %97,7 - 99,0'1ndan veya %9l,O - %99,2'sinden, olusabilir. Genel olarak, tasiyicinin, örnegin, laktozun, parçacik boyutu mevcut bulus içinde solunan ilaca kiyasla çok daha büyük olacaktir. Tasiyici laktoz oldugunda, bu tipik olarak 60-90 um'lik bir MMD'ye (kütle medyan çapina) sahip olan'Ögütülinüs laktoz olarak bulunacaktir.Laktoz bileseni bir ince laktoz fraksiyonu içerebilir. 'Ince' laktoz fraksiyonu, 7 um'den daha küçük, örnegin, 6 üm'den daha küçük,örnegin, 5 um'den daha küçük, olan bir parçacik boyutuna sahip olan laktoz fraksiyonu olarak tanimlanir. 'Ince' laktoz fraksiyonunun parçacik boyutu, 4,5 pni'den daha küçük olabilir. Ince laktoz fraksiyonu, mevcut oldugunda, toplam laktoz bileseninin agirlik olarak %2 ila 10'unu, örnegin, agirlik olarak %3 ila 6 ince laktoz,örnegin, agirlik olarak %4,5 ince laktoz, içerebilir.Magnezyum stearat, bilesim içinde bulundugunda, genel olarak bilesimin toplam agirligina göre yaklasik ag/ag %0,2 ila 2, öm., %0,6 ila 2 veya %0,5 ila 1,75, örn., %0,6, %0,75, %1, %1,25 veya %1,5 olan bir miktarda kullanilir. Magnezyum stearat tipik olarak, 1 ila 50 pm ve daha özel olarak 1-20 um, örn., 1-10 um, olan bir parçacik boyutuna sahip olacaktir. Magnezyum stearatin ticari kaynaklari, Peter Greven'i, Covidien/Mallinckodt'u ve FACI'yi içerir.Ilave bir uygulamada, burada bulusa göre kullanim için Bilesik (I) ve Bilesik (II) içeren bir farmas'otik kombinasyon ürünü saglanir, burada Bilesik (I), (4-[hidroksi(difenil)meti1]-1-{2-[(feni1metil)oksi]etil}-l- azoniabisiklo[2.2.2]oktan brom'ûrdür ve bilesimin toplam agirligina göre ag/ag %O,6'11k bir miktarda magnezyum stearat içeren bir kurutoz bilesimi olarak sunulur.Ilave bir uygulamada, burada bulusa göre kullaniin için Bilesik (I) ve Bilesik (II) içereii bir farmas'otik kombinasyon ürünü saglanir, burada Bilesik (II), 4- {( l R)-2-[(6- {2-[(2,6- diklorobenzi1)oksi]etoksi}hekzi1)amino]-l -hidroksieti1} -2-(hidroksimetil)fenol trifenilasetattir ve bilesimin toplam agirligina göre ag/ag %1,0'lik bir miktarda magnezyum stearat içeren bir kurutoz bilesimi olarak sunulur. Intra-nazal Spreyler, ajanlarin, örnegin, kivamlastirma ajanlarinin, pH'i ayarlamak için tampon tuzlarinin veya asidin veya alkalinin, izotonisite ayarlama ajanlarinin veya anti-oksidanlarin, eklenmesi ilesulu veya sulu-olmayan vehiküller ile formüle edilebilir.Nebülizasyon ile inhalasyon için çözeltiler, ajanlarin, örnegin, asidin veya alkalinin, tampon tuzlarinin, izotonisite ayarlama ajanlarinin veya anti-mikrobiyallerin, eklenmesi ile bir sulu vehik'i'il ile formüle edilebilir. Bunlar, filtrasyon veya bir otoklav içinde isitma ile sterilizeedilebilir veya bir steril-olmayan ürün olarak sunulabilir.Burada taniinlandigi üzere bir farmasötik kombinasyon ürünü hazirlamanin bir yöntemi burada ilaveten açiklanir, yöntemasagidakilerin birini içerir:(a) kombinasyoiiun münferit bilesiklerinin sirali veya es- zamanli olarak uygulanmasi için bir ayri farmasötik bilesimhazirlama veya(b) es-zamanli kullanim için kombinasyon içinde münferit bilesikleriii birlikte uygulanmasi için bir birlestirilmis farmasötik bilesim hazirlama, burada farmasötik bilesim bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicive/Veya eksipiyan ile birlikte kombinasyon içerir.4- {(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-diklorobenzil)oksi]etoksi}hekzil)amino]-1 - hidroksietil}-2-(hidr0ksimetil)fenol ve bunun, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6- diklorobenzil)0ksi]et0ksi}hekzi1)amin0]-l -hidroksieti1} -2- (hidroksimetil)fen01 trifenilasetati içeren, tuzlari WOO3/024439'da tarif edildigi sekilde hazirlanabilir (Ornek 78(i)).4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)0ksi]etil}-l - azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromür, W02005/104745'te Ornek 84olarak tarif edilir.Klinik çalismalar4-[hidroksi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)0ksi]etil}-l-azoniabisiklo[2.2.2]0ktan brom'i'ir4-[hidroksi(difenil)metil] - l - { 2- [(fenilmetil)oksi]etil } - l -azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromürün, insan M3 reseptör'unde in vitro yavas geri-dönebilirlik ve preklinik modellerde dogrudan akcigerlere uygulandiginda in vivo uzun etki süresi gösteren bir etkili uzun-etkili güçlü, pan-aktif anti-muskaririik bronkodilatör oldugu bulunmustur. Hayvanlarda ve bunu takiben saglikli gönüllülerde ve KOAH süjelerinde erken dönem faz çalismalarinda inhalasyon vasitasiyla uygulandiginda, bu bilesigin in vitro modeller kullanilarak tanimlanmis uzun etki süresi, bu bilesigin KOAH için bir günde bir defalik bronkodilatör olarak kullanilmasina yönelik potansiyelinidestekler.Bir kaç klinik farmakolo ji çalismasi, bu bilesigin güvenligini, tolerabilitesiiii, farmakokinetiklerini ve farmakodinamiklerini arastirmak için hem saglikli gönüllülerde hem de KOAH hastalarinda 4-[hidroksi(difenil)metil]- l - {2-[(fenilmetil)oksi]etil } -l -azoniabisiklo[2.2.2]oktan bromür kullanilarak yürütülinüstür. Pletismografi (sGaW, Raw) ve spirometri (FEVI) ile ölçüldügü üzere bu bilesigin tek basina solunan dozlarinin bronkodilatör etkileri ve etkisüresi yukarida bildirilen çalismalarin bazilarinda degerlendirilmistir.Bu çalismalar, bilesik için klinik olarak ilgili bronkodilatasyon ve 24saatlik etki süresi göstermistir.KOAH'li sü jelerde 4-[hidroksi(difeni1)metil]-1-{2- [(fenilmetil)0ksi]eti1 } - 1 -azoniabisiklo[2 .2 .2]oktan bromürün güvenligini, etkinligini ve farmakokinetiklerini degerlendirmek için tasarlanan bu tarz bir çalismada, bir 14-günlük tedavi periyodu boyunca alinan bes tane günde-bir kerelik doz (62,5 mcg, 125 mcg, 250 mcg, 500 mcg ve 1000 mcg), plaseboya kiyasla pulmoner fonksiyonda istatistiksel olarak anlamli iyilesmeler üretmistir. Günde- bir kerelik tüm dozlar, açik etiketli tiyotropiyum aktif kontrole (günde bir kere 18 mcg) kiyasla dip FEVi'de sayisal olarak daha büyük iyilesme göstermistir. Buna ek olarak, bu çalisma, 4- [hidroksi(difeni1)metil]- 1 -{2-[(fenilmeti1)0ksi]etil}-1-azoniabisiklo[2.2.2]0ktan bromürün bir günde-bir kerelik profile sahipoldugunu dogrulamistir.Ilave bir çalisma, KOAH'li sü jelerde bir 28-günlük periyot boyunca bir kuru toz solunum cihazi vasitasiyla günde-bir kere uygulanan üç (125 mcg, 250 mcg ve 500 mcg) 4-[hidroksi(difeni1)metil]-1-{2- [(fenilmetil)oksi]etil } - 1 -azoniabisiklo[2 .2 .2]oktan bromür dozunun etkinligini ve güvenligini degerlendirmistir. Bu çalisma, 4-[hidroksi(difenil)metil]-1 - {2-[(fenilmetil)oksi]eti1} - 1 -azoniabisik10[2.2.2]oktan bromürün, yirmi dört saat boyunca anlamli bronkodilatasyonu idame ettirerek,güvenli ve etkili oldugunun görüldügünü dogrulainistir. (a-fenilsinnamat tuzu veya trifenilasetat tuzu olarak) Bilesik (II)a-fenilsinnamat tuzu veya trifenilasetat tuzu olarak Bilesik (II), tekli- veya tekrarli-doz çalismalarini içeren, çok sayida klinik farmakoloji çalismasinda çalisilmistir. Buna ek olarak, bu çalismalar laktoz ve sellobiyoz veya inagnezyum stearat ile formüle edilmis Bilesik (II)'yi degerlendirmistir. Astimli hastalarda, dip (24-saatlik) FEVi'de bir istatistiksel olarak ve klinik olarak anlainli iyilesme plaseboya kiyasla Bilesik (II)'nin test edilen tüm dozlari için gözlenmistir. (Laktoz ve magnezyum stearat içeren) Bilesik (II) trifenilasetatin 25 ug ila 100 iig'lik tekli dozlari, plaseboya kiyasla ortalama 23 ila 24 saatlik doz- sonrasi FEVl'de bir 200 mL'lik veya daha büyük artis iledegerlendirildigi üzere 24 saatlik etki süresi göstermistir.KOAH hastalarinda, (yalnizca laktoz ile birlikte) 100 mcg ve 400 incg Bilesik (II) alfa-fenilsinnamat, plaseboya kiyasla 100 mL olan agirlikli ortalama dip FEVi'de (22 ila 24 sa) bir klinik olarak ilgili ayarlanmis ortalama fark saglamistir. (Laktoz ve magnezyum stearat içeren) Bilesik (II) trifenilasetatin 25 üg'lik ila 100 ug'lik tek dozlari plaseboya kiyasla ortalama 23 ila 24 saatlik doz-sonrasi FEVi'de 190 mL'lik veya daha büyük bir artis ile degerlendirildigi üzere 24 saatliketki süreci göstermistir. Kombinasyon TerapisiBilesik (I) bromüri'in ve Bilesik (II) trifenilasetatin bir kombinasyonu, monoterapiler olarak veya kombinasyon hâlinde Bilesik (I) bromürün ve Bilesik (II) trifenilasetatin tek basina solunan dozlariningüvenligini, tolerabilitesini, farmakokinetiklerini ve farmakodinamiklerini degerlendirmek için bir klinik çalismanin parçasi olarak, 20 ila 65 yas araligindaki on alti saglikli Japon gönüllüye uygulanmistir. Bu çalisma, bir randomize, çift-kör, plasebo- kontrollü, dört-yönlü çapraz çalismadir, burada süjeler dört tedaviperiyodunun her birinde asagidakilerin bir tek dozunu almistir: 0 Bilesik (I) bromür (500 mcg'lik doz), 0 Bilesik (II) trifenilasetat (50 mcg'lik doz),O Es-zamanli olarak Bilesik (l) bromür (500 mcg'lik doz) ve Bilesik (II) trifenilasetat (50 mcg'lik doz) veya0 plaseboÇalismaya kayit sirasinda, süjeler bir Williams tasarimina göre dörttedavi dizisinden birine tayin edilmistir.Saglikli Japon gönüllülerdeki bu klinik çalisma, tek basina soluiian dozlar olarak uygulanan Bilesik (1) bromürün (500 mcg'lik doz) ve Bilesik (II) trifenilasetatin (50 mcg'lik doz) veya es-zamanli olarak uygulamanin (Bilesik (I) bromür (500 mcg'lik doz) ve Bilesik (II) trifenilasetat (50 mcg'lik doz) akciger fonksiyonu parametreleri üzerindeki etkisini degerlendirmistir. Kuru toz solunum cihazlari kullanilarak uygulanan tek basina solunan dozlarin ve kombinasyonun iyi tolere edildigi bulunmustur. Bu çalismada, FEVi degerleri kaydedilmistir. F EV] degerleri, plaseboya kiyasla tüm tedavi gruplari için daha yüksektir. Bilesik (I) bromür (500 mcg'lik doz) ve Bilesik (ll) trifenilasetat (50 mcg'lik doz) ile es-zamanli olarak dozlanan grupplaseboya kiyasla en büyük farki göstermistir. Farmasötik FormülasvonlarKarisimlarin PreparasvonuBilesik gl) brom'i'irDMV Fronterra Excipients firmasindan edinilebilen, Avr. Farm/ABD Farm. gerekliliklerine uygun olarak, farmasötik derecede (x-laktoz monohidrat, kullanilabilir. Kullanilmadan önce, a-laktoz monohidrat, bir kaba elekten (tipik elek boyutu: 500 veya 800 mikron) geçirilebilir. a-laktoz monohidratta ince tanelerin, Sympatec ile 'Ölçülebilen,düzeyi, 4,5 inikrondan daha az olan ag/ag %4,5'te olabilir.Bilesik (l) bromür, 1 ila 5 mikronluk, örnegin, 2 ila 5 mikronluk, bir kütle inedyan çapi verinesi için bir APTM mikronize edici içindekullanilmadan önce, mikronize edilir.Peter Greven firmasindan edinilebilen, Avr. Farm/ABD Farm. gerekliliklerine uygun olarak, farmasötik derecede Magnezyum stearat, 8 ila 12 mikronluk bir kütle medyan parçacik boyutu ilesaglandigi sekilde kullanilabilir.Karisim ALaktoz monohidrat, bir elekten geçirilebilir ve akabinde burada asagida karisim A olarak ifade edilen, bir magnezyum stearat/laktoz 'ön-karisimi saglamak için, magnezyum stearat ile birlestirilebilir ve bir yüksek parçalayici karistirici (bir QMM, PMA veya TRV serisi karistirici, örnegin, TRV25 veya TRV65) veya bir düsük parçalayicitamburlama karistirici (bir Turbula karistirici) kullanilarakkaristirilabilir.Karisim BNihai karisiin B asagidaki sekilde elde edilebilir. Karisim A'nin ve bilesik (l) bromür'un uygun bir miktari, 'Örnegin, bir COMILTM kullanilarak, elekten geçirilebilir ve akabinde bir yüksek parçalayici karistirici (bir QMM, PMA veya TRV serisi karistirici, 'Örnegin, TRV25 veya TRV65) veya bir düsük parçalayici tamburlama karistirici (bir Turbula karistirici) kullaiiilarak kalan karisim A ilekaristirilabilir.Bilesik (l) Brom'ûr Toz Karisimi (her bir blister için 62,5mikrogram) için Temsili Seri Form'i'ilîi Içerik Maddesi Miktar Mikronize Edilmis Bilesik (I) Bromür 74,1 g Magnezyum Stearat 75 gLaktoz Monohidrat 12,5 kg'a kadar Not: 74,1 g Bilesik (I) Brom'i'ir, 62,5 g serbest katyona es-degerdir. Eklenen Bilesik (I) Bromûr miktari, giren ilaç maddesinin tayinedilen safligini yansitmak için ayarlanabilir.Bilesik (I) Brom'i'ir Toz Karisimi (her bir blister için 125mikrogram) için Temsili Seri Formîilîi Içerik Maddesi Miktar Mikronize Edilmis Bilesik (I) Bromür 148,3 g Magnezyum Stearat 75 g Laktoz Monohidrat 12,5 kg'a kadar Not: 148,3 g Bilesik (I) Bromür, 125 g serbest katyona es-degerdir. Eklenen Bilesik (I) Bromür miktari, giren ilaç maddesinin tayinedilen safligini yansitmak için ayarlanabilir. (Bir TRVZS, 12,5 kg'lik 'Ölçek kullanilarak) KaristirmaParametreleri Karisim Süre (dakikalar) Yaklasik Hiz (rpm) A 6 460 B 10 590 Blister Serit PreparasyonuKaristirilmis bilesim akabinde, inhalasyon için kuru tozun saglanmasi amaciyla genel olarak kullanilan tipteki blister seritleri içine transfer edilebilir (her bir blister için karisimin tipik nominal ortalama miktari, 12,5-13,5 mg'dir) ve blister seritleri alisilageldigi sekilde sizdirmazhale getirilmistir. Bilesik (II) trifenilasetatDMV Fronterra Excipients firmasindan edinilebilen, Avr. Farm./ABD Farm. gerekliliklerine uygun olarak, farmasötik derecede (x-laktoz monohidrat, kullanilabilir. Kullanilmadan Önce, a-laktoz monohidrat, bir kaba elekten (tipik elek boyutu: 500 mikron) geçirilebilir. a-laktoz moiiohidratta ince taiielerin, Sympatec ile 'Ölçülebilen, düzeyi, 4,5mikrondan daha az olan ag/ag %4,5'te olabilir.Bilesik (II) trifenilasetat, 1 ila 5 mikronluk, örnegin, 2 ila 5 mikronluk, örnegin, 1,8 mikroiiluk, bir MMD (kütle inedyan çapi) vermesi için bir APTM mikroiiize edici içinde kullanilmadan önce, inikronizeedilir.Peter Greven firmasindan edinilebilen, Avr. Farm/ABD Farm. gerekliliklerine uygun olarak, farmasötik derecede Magnezyum stearat, 8 ila 12 mikronluk bir kütle medyan parçacik boyutu ile saglandigi sekilde kullanilabilir.Karisim ALaktoz monohidrat, bir elekten geçirilebilir ve akabinde burada asagida karisim A olarak ifade edilen, bir magnezyum stearat/laktoz 'Ön-karisimi saglamak için, magnezyum stearat (tipik olarak 130 g) ile birlestirilebilir ve bir yüksek parçalayici karistirici (bir QMM, PMA veya TRV serisi karistirici, örnegin, TRV25 veya TRV65) veya bir düsük parçalayici tamburlama karistirici (bir Turbula karistirici)kullanilarak karistirilabilir.Karisim BNihai karisim B asagidaki sekilde elde edilebilir. Karisim A'nin ve bilesik (II) trifeiiilasetatin uygun bir miktari (tipik olarak 5-165 g), 'Örnegin, bir COMILTM kullanilarak, elekten geçirilebilir ve akabinde bir yüksek parçalayici karistirici (bir QMM, PMA veya TRV serisi karistirici) veya bir düsük parçalayici tamburlama karistirici (bir Turbula karistirici) kullanilarak kalan karisim A ile karistirilabilir. Karisimlarda bilesik (II) trifenilasetatin nihai konsantrasyonu tipikolarak, ag/ag %0,02 - ag/ag %O,8 serbest baz es-degeri araligindadir.Blister Serit PreparasyonuKaristirilmis bilesim, inhalasyon için kuru tozuri saglanmasi amaciyla genel olarak kullanilan tipteki blister seritleri içine transfer edilebilir (her bir blister için karisim B'nin tipik nominal ortalama miktari, 12,5- 13,5 mg'dir) ve akabinde blister seritleri alisilageldigi sekildesizdirmaz hâle getirilir.Ornek PreparasyonlarYukarida-tarif edilen prosedür kullanilarak, asagidaki emsalformülasyonlar hazirlanabilir: 37 Karisim Magnezyum Bilesik (11) Laktoz kütlesi Her bir No stearat kütlesi trifenilasetat blister için (mikronize edilmis) miktar kütlesi1 130 g 5,0 g 13 kg'a kadar 13 mg2 130 g 10,3 g 13 kg'a kadar 13 mg3 130 g 20,7 g 13 kg'a kadar 13 mg4 130 g 41,3 g 13 kg'a kadar 13 mg5 130 g 82,7 g 13 kg'a kadar 13 mg6 130 g 165,4 g 13 kg'a kadar 13 mg Not: Kullanilan bilesik (II) trifenilasetatin miktari, 1,59'luk bir bazdan tuza dönüstürme faktörüne dayanir. Örnegin, 41 g Bilesik (II) trifenilasetat, 25 gserbest baza es-degerdir. (Bir TRV25, 13 kg'lik 'Ölçek, Bilesik (ll) trifenilasetat toz karisimi (25 mikrogramlik blister) kullanilarak) Ornek KaristirmaParametreleri Karisim Süre (dakikalar) Yaklasik Hiz (rpm) A 9 550 B 8,5 550 38Ornek Kuru Toz Solunum CihazlariBir inhalasyon tozu olarak Bilesik (I) bromür ve Bilesik (II) trifenilasetat iki blister seridi içeren bir DPI cihazi içinde uygulanabilir. Bir serit, bir mikronize edilmis Bilesik (l) bromür (yaklasik olarak her blister için 500 mikrogram), magnezyum stearat ve laktoz monohidrat karisimini içerir. Ikinci serit, bir mikronize edilmis Bilesik (II) trifenilasetat (yaklasik olarak her blister için 25 mikrogram), magnezyum stearat ve laktoz monohidrat karisimini içerir. DPI cihazi, harekete geçirildiginde, iki blister seridinin her birinden es-zamanli olarak bir tek blisterin içeriklerini aktaracaktir. Her bir blister seridi, her bir serit için 30 blister içeren bir ikili folyolaminattir.Ilave bir uygulamada, bir inhalasyon tozu olarak Bilesik (1) bromür ve Bilesik (II) trifenilasetat iki blister seridi içeren bir kuru toz solunum cihazi içinde uygulanabilir, burada bir serit, bir mikronize edilmis Bilesik (l) brom'ür (yaklasik olarak her blister için 125 veya 62,5 mikrogram), (her bir blister için t0plam toz agirliginin ag/ag% 0,6'lik bir miktarinda) magnezyum stearat ve laktoz monohidrat karisimini içerir. Ikinci serit, bir mikronize edilmis Bilesik (II) trifenilasetat (yaklasik olarak her blister için 25 mikrogram), magnezyum stearat ve laktoz monohidrat karisimini içerir. Ikinci serit opsiyonel olarak ilaveten, her bir blister için yaklasik olarak 100 inikrograin olan bir miktarda 60.,90t-dif101'0- l70t-[(2-fûranilkarbonil)oksi]- 1 1 ß-hidroksi- 16a-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17ß-karb0tiyoik asit S-florometil ester (flutikason furoat) içerir. DPI cihazi, harekete geçirildiginde, ikiblister seridinin her birinden es-zamanli olarak bir tek blisterin içeriklerini aktaracaktir. Her bir blister seridi, her bir serit için 7, 14veya 30 doldurulmus blister içeren bir ikili folyo laminattir.Ilave bir uygulamada, bir inhalasyon tozu olarak Bilesik (I) bromür ve Bilesik (II) trifenilasetat iki blister seridi içeren bir kuru toz solunum cihazi içinde uygulanabilir, burada bir serit, bir mikronize edilmis Bilesik (I) bromür (yaklasik olarak her blister için 125 veya 62,5 mikrogram), Bilesik (II) trifenilasetat (yaklasik olarak her blister için mikrogram), magnezyum stearat ve laktoz monohidrat karisimini içerir. Ikinci serit, bir her blister için yaklasik olarak 100 mikrogram olan bir miktarda 6a,90i-diflor0-l7a-[(2-i`ûranilkarbonil)oksi]-l lß- hidroksi- 160L-metil-3 -okso-androsta-l,4-dien-17ß-karbotiyoik asit S- florometil ester (flutikason furoat) ve laktoz monohidrat karisimini içerir. DPI cihazi, harekete geçirildiginde, iki blister seridinin her birinden es-zamanli olarak bir tek blisterin içeriklerini aktaracaktir. Her bir blister seridi, her bir serit için 7, 14 veya 30 doldurulmusblister içeren bir ikili folyo laminattir.40TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engelleneinemektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. wo 03024439 A [0007] [0008] . wo 2007012871 A1 [0074] id="p-95" [0095] - wo 2007068896 A [0074] . WO 2005104745 A [0009] [0010] . wo 9421229 A [0082] id="p-96" [0096] - wo 9834596 A [0082]° WO 0212265 A [0053] 0 GB 2242134 A [0071] 0 WC 2003061743 A1 [0074]Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literat'i'ir:° LAINE, D.I. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52 (8), 2493-2505 [0011] TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR