RS65987B1

RS65987B1 - Tečne formulacije (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida

Info

Publication number: RS65987B1
Application number: RS20241057A
Authority: RS
Inventors: Mark Reynolds; Steven A Smith
Original assignee: Loxo Oncology Inc
Priority date: 2016-04-04
Filing date: 2017-04-04
Publication date: 2024-10-31
Also published as: CL2018002806A1; KR20180128484A; IL262003A; CL2019002238A1; PE20181888A1; GEAP202114914A; CA3019671A1; CN109414442B; DOP2018000214A; ES2987474T3; TW201801730A; US10668072B2; IL304018A; GEP20227339B; HUE068971T2; US20170296544A1; PH12018502124B1; US20190216814A1; CN109414442A; TWI746537B

Description

Opis

Unakrsno upućivanje na povezane prijave

Ova prijava zahteva prioritet nad privremenim prijavama SAD serijskih brojeva 62/318.041, podnetom 4. aprila 2016; 62/323.452, podnetom 15. aprila 2016; i 62/329.561, podnetom 29. aprila 2016.

Pozadina

1. Oblast pronalaska

Predmetno obelodanjivanje se odnosi na tečne formulacije (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida (Formula I), farmaceutski prihvatljive soli iste ili kombinaciju istih i tečne formulacije za upotrebu u lečenju kancera.

2. Opis povezane predmetne oblasti

Trk su receptorske tirozin kinaze visokog afiniteta koje aktivira grupa rastvorljivih faktora rasta koji se zovu neurotrofini (NT). Grupa Trk receptora ima tri člana – TrkA, TrkB i TrkC. Među neurotropine spadaju (I) faktor rasta nerva (NGF) koji aktivira TrkA, (II) neurotrofni moždani faktor (BDNF) i NT-4/5 koji aktivira TrkB i (III) NT3 koji aktivira TrkC. Trk su široko izraženi u neuronskom tkivu i povezani sa održavanjem, signalizacijom i opstankom neuronskih ćelija (Patapoutian, A. i sar., Current Opinion in Neurobiology, 2001., 11, 272-280).

Nedavna literatura je pokazala da su prekomerna izraženost, aktivacija, pojačavanje i/ili mutacija Trk povezane sa mnogim kancerima uključujući neuroblastome (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), kancer jajnika (Davidson., B. i sar., Clin. Cancer Res.2003., 9, 2248-2259), kancer dojke (Kruettgen i sar., Brain Pathology 2006., 16: 304-310), kancer prostate (Dionne i sar., Clin. Cancer Res.1998., 4(8): 1887.-1898.), kancer pankreasa (Dang i sar., Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006., 21(5): 850-858), multiplei mijelome (Hu i sar., Cancer Genetics and Cytogenetics 2007., 178: 1-10), astrocitome i meduloblastome (Kruettgen i sar., Brain Pathology 2006., 16: 304-310), gliome (Hansen i sar., Journal of Neurochemistry 2007., 103: 259-275), melanome (Nakagawara, A. (2001.) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. i sar. (2007.) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. i Greco A., (2006.) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. i sar. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351), karcinom štitne žlezde (Brzezianska i sar., Neuroendocrinology Letters 2007., 28(3), 221-229), adenokarcinome pluća (Perez-Pinera i sar., Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1 i 2), 19-26), neuroendokrini tumori velikih ćelija (Marchetti i sar., Human Mutation 2008., 29(5), 609-616) i kolorektalni kanceri (Bardelli, A., Science 2003., 300, 949). U prekliničkim modelima kancera, Trk inhibitori su efikasni u sprečavanju rasta tumora i zaustavljanju metastaze tumora. Posebno, neselektivni inhibitori malih molekula TrkA, TrkB, TrkC i Trk/Fc himera bili su efikasni u sprečavanju rasta tumora i zaustavljanju metastaze tumora (Nakagawara, A. (2001.) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. i sar. (2007.) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. i Greco A., (2006.) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. i sar. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351). Stoga se očekuje da inhibitor Trk grupe kinaza ima korisnost u lečenju karcinoma.

Pored toga, efektivnost inhibitora Trk/neurotropinskih puteva je dokazana u brojnim predkliničkim životinjskim modelima bola. Na primer, pokazalo se da su antagonistična NGF i TrkA antitela (na primer, RN-624) delotvorna u životinjskim modelima inflamatornog i neuropatskog bola i u ljudskim kliničkim ispitivanjima (Woolf, C.J. i sar. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. i sar. (2004.) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. i sar., (1995.) Nat. Med.1, 774-780; Ma, Q. P. i Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. i sar. (2005.) Pain 116, 8-16;; Delafoy, L. i sar. (2003.) Pain 105, 489-497; Lamb, K. i sar. (2003.) Neurogastroenterol. Motil.15, 355-361; Jaggar, S. I. i sar. (1999.) Br. J. Anaesth.83, 442-448). Dodatno, nedavna literatura ukazuje da posle inflamacije, nivoi BDNF i signalizacija TrkB se povećavaju u ganglionu dorsalnog korena (Cho, L. i sar. Brain Research 1997, 749, 358) i nekoliko studija je pokazalo da antitela smanjuju signalizaciju putem BDNF/TrkB puta inhibiraju neuronsku hipersenzitivizaciju i povezani bol (Chang-Qi, L i sar. Molecular Pain 2008., 4:27).

Pokazalo se da NGF izlučen od strane tumornih ćelija i makrofaga koje napadaju tumor direktno stimuliše TrkA koja se nalazi na perifernim bolnim vlaknima. Koristeći različite modele tumora u miševima i pacovima, dokazano je da neutralisanje NGF sa monoklonalnim antitelom inhibira bol povezan sa kancerom u stepenu sličnom ili većem od najviše tolerisane doze morfijuma.

Dodatno, aktivacija BDNF/TrkB puta je bila uključena u brojne studije kao modulator različitih vrsta bola, uključujući i inflamatorni bol (Matayoshi, S., J.

Physiol. 2005, 569:685-95), neuropatski bol (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. SAD 1999., 96:7714-18) i bol povezan sa hirurškim zahvatom (Li, C.-Q. i sar., Molecular Pain, 2008., 4(28), 1-11). Pošto TrkA i TrkB kinaze mogu da posluže kao posrednik bioloških reakcija koje pokreće NGF, inhibitori TrkA i/ili drugih Trk kinaza mogu da obezbede efektivno lečenje hroničnih stanja bola.

Trenutni režimi za lečenje stanja bola koriste nekoliko klasa jedinjenja. Opioidi (kao što je morfijum) imaju nekoliko mana, uključujući emetičke, konstipacijske i negativne respiratorne efekte, kao i potencijal za zavisnost.

Nesteroidni antiinflamatorni analgetici (NSAIL-i, kao što su COX-1 ili COX-2 tipovi) takođe imaju nedostatke, uključujući nedovoljnu efikasnost u lečenju teških bolova. Pored toga, inhibitori COX-1 mogu izazvati čireve na sluzokoži. Prema tome, postoji stalna potreba za novim i efikasnijim lečenjem za ublažavanje bola, posebno hroničnog bola.

Dodatno je pokazano da je inhibicija neurotrofinskog/Trk puta efikasna u lečenju prekliničkih modela inflamatornih bolesti. Na primer, inhibicija neurotrofinskog/Trk puta je implicirana u prekliničkim modelima inflamatornih bolesti pluća uključujući astmu (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008.), 117(1), 52-76), intersticijalni cistitis (Hu Vivian Y; i sar. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest (Di Mola, F. F, i sar., Gut (2000.), 46(5), 670-678) i inflamatorne bolesti kože kao što je atopijski dermatitis (Dou, Y.-C.; i sar. Archives of Dermatological Research (2006.), 298(1), 31-37), ekcem i psorijazu (Raychaudhuri, S. P.; i sar. Journal of Investigative Dermatology (2004.), 122(3), 812-819).

Neurotropinski/Trk put, posebno BDNF/TrkB, takođe je impliciran u etiologiji neurodegenerativnih bolesti uključujući multiplu sklerozu, Parkinsonovu bolest i Alchajmerovu bolest (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006.), 27(4), 404-414). Modulacija neutrofinaskog/Trk puta može da bude korisna u lečenju ovih i povezanih bolesti.

TrkA receptor se takođe smatra kritičnim za proces bolesti u inficiranju parazitskom infekcijom Tripanosoma kruzi (Šagasova bolest) kod ljudi kao domaćina (de Melo-Jorge, M. i sar. Cell Host & Microbe (2007.), 1(4), 251-261). Tako TrkA inhibicija može imati koristi u lečenju Čagasove bolesti i povezanih infekcija protozoama.

Trk inhibitori takođe mogu da se upotrebe u lečenju bolesti koje se odnose na disbalans u regulisanju zarastanja kostiju, kao što su osteoporoza, reumatoidni artritis i metastaze kostiju. Metastaze kostiju su česta komplikacija karcinoma, koja se javlja kod do 70% pacijenata sa uznapredovalim kancerom dojke ili prostate i kod približno 15 do 30% pacijenata sa karcinomom pluća, debelog creva, stomaka, bešike, materice, rektuma, štitne žlezde ili bubrega. Osteolitičke metastaze mogu izazvati ozbiljan bol, patološke frakture, hiperkalcemiju koja je opasna po život, kompresiju kičmene moždine i druge sindrome kompresije nerava. Iz ovih razloga, metastaza kostiju je ozbiljna i skupa komplikacija kancera. Stoga, agensi koji mogu izazvati apoptozu proliferirajućih osteoblasta bi bili veoma povoljni. Izraženost TrkA i TrkC receptora je primećena u oblasti formiranja kostiju u modelu frakture kostiju kod miševa (K. Asaumi, i sar., Bone (2000) 26(6) 625-633). Dodatno, lokalizacija NGF je primećena u skoro svim ćelijama formiranja kostiju (K. Asaumi, i sar.). Nedavno je pokazano da pan-Trk inhibitor inhibira signalizaciju tirozina aktiviranu vezivanjem neurotrofina za sva tri Trk receptora u ljudskim hFOB osteoblastima (J. Pinski, i sar., (2002.) 62, 986-989). Ovi podaci podržavaju obrazloženje za upotrebu Trk inhibitora za lečenje bolesti zarastanja kostiju, kao što su metastaze kostiju kod pacijenata obolelih od kancera.

Poznato je nekoliko klasa malih molekulskih inhibitora Trk kinaza navodno korisnih za tretiranje bola ili kancera (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).

Međunarodne publikacije patentnih prijava WO 2006/115452, WO 2006/087538 i WO 2015/039006 opisuju nekoliko klasa malih molekula navodnih inhibitora Trk kinaza koje bi mogle biti korisne za tretiranje bola ili kancera.

Poznata su jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidin. Na primer, međunarodna publikacija patentnih prijava WO 2008/037477 otkriva pirazolo[1,5-a]pirimidin jedinjenja koja nose alkilnu, arilnu ili heterocikličnu grupu na poziciji 3. Tvrdi se da su ova jedinjenja inhibitori PI3K i/ili mTOR lipidne kinaze.

PCT publikacija patenta br. WO 2008/058126 otkriva pirazolo[1,5-a]pirimidin jedinjenja koja nose fenilnu grupu na poziciji 3. Tvrdi se da su ova jedinjenja inhibitori Pim kinaze.

US publikacija patenta br.2006/0094699otkriva jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina koja nose -C(=O)NH-fenil, -C(=O)(4-metilpiperidinil) ili -C(=O)NMe(CH2-trimetilpirazolil) grupu na poziciji 3 za upotrebu u kombinovanoj terapiji sa agonistom glukokortikoidnih receptora.

PCT publikacije patenata br. WO 2010/033941, WO 2010/048314, WO 2011/006074 i WO 2011/146336 otkrivaju jedinjenja koja pokazuju inhibiciju proteinskih tirozin kinaza porodice Trk i koja su korisna u lečenju bola, kancera, inflamacija i određenih neurodegenerativnih i zaraznih bolesti.

WO 2010/048314 otkriva u primeru 14A so hidrogen sulfata (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida. WO 2010/048314 ne otkriva poseban oblik ovde opisanih soli hidrogen sulfata kada je pripremljena prema postupku iz primera 14A u tom dokumentu. Posebno, WO 2010/048314 ne otkriva kristalni oblik (I-HS) kako je u nastavku opisano.

Doebele i sar., Cancer Discov; 5(10); 1049-57 opisuje rezultate kliničkog ispitivanja u kojem je LOKSO-101 izazvao regresiju tumora kod pacijenta koji ima fuziju LMNA-NTRK1 gena.

Sažetak

Ovde je data tečna formulacija koja sadrži (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolin-1-karboksamid čija je formula (I):

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih;

solubilizacijski agens; i

bazu;

naznačena time što:

formulacija ima pH vrednost od oko 2,5 do oko 5,5; i

jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko 15 mg/ml do oko 35 mg/ml u tečnoj formulaciji.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, je prisutna u količini od oko 1,5 tež.% do oko 2,5 tež.%.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko 20 mg/ml u tečnoj formulaciji.

Solubilizacijski agens može biti izabran iz grupe koja se sastoji od ciklodekstrina, glikola, glicerola i njihovih kombinacija. U nekim otelotvorenjima, solubilizacijski agens uključuje ciklodekstrin. Na primer, solubilizacijski agens može biti izabran iz grupe koja se sastoji od derivata β-ciklodekstrina, γciklodekstrina i njihovih kombinacija. U nekim otelotvorenjima, solubilizacijski agens uključuje hidroksi alkil-γ-ciklodekstrin. Solubilizacijski agens može uključivati β-ciklodekstrin izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi alkil-βciklodekstrina, sulfoalkil etar-β-ciklodekstrina i njihovih kombinacija. U nekim otelotvorenjima, solubilizacijski agens uključuje hidroksipropil-β-ciklodekstrin.

U nekim otelotvorenjima, solubilizacijski agens je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 5 tež.% do oko 35 tež.%. Na primer, solubilizacijski agens može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 13 tež.% do oko 17 tež.%.

Tečna formulacija može dalje uključivati pufer. U nekim otelotvorenjima, pufer uključuje najmanje jedan od citratnog pufera, laktatnog pufera, fosfatnog pufera, maleatnog pufera, tartaratnog pufera, sukcinatnog pufera ili acetatnog pufera. U nekim otelotvorenjima, pufer uključuje najmanje jedan od litijum laktata, natrijum laktata, kalijum laktata, kalcijum laktata, litijum fosfata, natrijum fosfata, kalijum fosfata, kalcijum fosfata, litijum maleata, natrijum maleata, kalijum maleata, kalcijum maleata, litijum tartarata, natrijum tartarata, kalijum tartarata, kalcijum tartarata, litijum sukcinata, natrijum sukcinata, kalijum sukcinata, kalcijum sukcinata, litijum acetata, natrijum acetata, kalijum acetata ili kalcijum acetata. Pufer može biti citratni pufer. Citratni pufer može da sadrži najmanje jedan litijum citrat monohidrat, natrijum citrat monohidrat, kalijum citrat monohidrat, kalcijum citrat monohidrat, litijum citrat dihidrat, natrijum citrat dihidrat, kalijum citrat dihidrat, kalcijum citrat dihidrat, litijum citrat trihidrat, natrijum citrat trihidrat, kalijum citrat trihidrat, kalcijum citrat trihidrat, litijum citrat tetrahidrat, natrijum citrat tetrahidrat, kalijum citrat tetrahidrat, kalcijum citrat tetrahidrat, litijum citrat pentahidrat, natrijum citrat pentahidrat, kalijum citrat pentahidrat, kalcijum citrat pentahidrat, litijum citrat heksahidrat, natrijum citrat heksahidrat, kalijum citrat heksahidrat , kalcijum citrat heksahidrat, litijum citrat heptahidrat, natrijum citrat heptahidrat, kalijum citrat heptahidrat ili kalcijum citrat heptahidrat. U nekim otelotvorenjima, pufer uključuje najmanje jedan natrijum citrat monohidrat, kalijum citrat monohidrat, kalcijum citrat monohidrat, natrijum citrat dihidrat, kalijum citrat dihidrat, kalcijum citrat dihidrat, natrijum citrat trihidrat, kalijum citrat trihidrat, kalcijum citrat trihidrat, natrijum citrat tetrahidrat, kalijum citrat tetrahidrat, kalcijum citrat tetrahidrat, natrijum citrat pentahidrat, kalijum citrat pentahidrat, kalcijum citrat pentahidrat, natrijum citrat heksahidrat, kalijum citrat heksahidrat , kalcijum citrat heksahidrat, natrijum citrat heptahidrat, kalijum citrat heptahidrat ili kalcijum citrat heptahidrat.

U nekim otelotvorenjima, pufer uključuje natrijum citrat dihidrat.

Pufer može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%.

U nekim otelotvorenjima, formulacija ima pH vrednost od oko 3 do oko 4. U nekim otelotvorenjima, formulacija ima pH vrednost od oko 3,5.

U nekim otelotvorenjima, baza može uključivati jedan ili više od citrata, laktata, fosfata, maleata, tartarata, sukcinata, acetata, karbonata i hidroksida. U nekim otelotvorenjima, formulacija uključuje najmanje jedan od litijum laktata, natrijum laktata, kalijum laktata, kalcijum laktata, litijum fosfata, natrijum fosfata, kalijum fosfata, kalcijum fosfata, litijum maleata, natrijum maleata, kalijum maleata, kalcijum maleata, litijum tartarata, natrijum tartarata, kalijum tartarata, kalcijum tartarata, litijum sukcinata, natrijum sukcinata, kalijum sukcinata, kalcijum sukcinata, litijum acetata, natrijum acetata, kalijum acetata, kalcijum acetata, natrijum karbonata, kalijum karbonata, kalcijum karbonata, natrijum bikarbonata, kalijum bikarbonata, kalcijum bikarbonata, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, kalcijum hidroksida, ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, baza uključuje citrat. Citrat može uključivati najmanje jedan litijum citrat monohidrat, natrijum citrat monohidrat, kalijum citrat monohidrat, kalcijum citrat monohidrat, litijum citrat dihidrat, natrijum citrat dihidrat, kalijum citrat dihidrat, kalcijum citrat dihidrat, litijum citrat trihidrat, natrijum citrat trihidrat, kalijum citrat trihidrat, kalcijum citrat trihidrat, litijum citrat tetrahidrat, natrijum citrat tetrahidrat, kalijum citrat tetrahidrat, kalcijum citrat tetrahidrat, litijum citrat pentahidrat, natrijum citrat pentahidrat, kalijum citrat pentahidrat, kalcijum citrat pentahidrat, litijum citrat heksahidrat, natrijum citrat heksahidrat, kalijum citrat heksahidrat , kalcijum citrat heksahidrat, litijum citrat heptahidrat, natrijum citrat heptahidrat, kalijum citrat heptahidrat ili kalcijum citrat heptahidrat. U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija uključuje najmanje jedan natrijum citrat monohidrat, kalijum citrat monohidrat, kalcijum citrat monohidrat, natrijum citrat dihidrat, kalijum citrat dihidrat, kalcijum citrat dihidrat, natrijum citrat trihidrat, kalijum citrat trihidrat, kalcijum citrat trihidrat, natrijum citrat tetrahidrat, kalijum citrat tetrahidrat, kalcijum citrat tetrahidrat, natrijum citrat pentahidrat, kalijum citrat pentahidrat, kalcijum citrat pentahidrat, natrijum citrat heksahidrat, kalijum citrat heksahidrat , kalcijum citrat heksahidrat, natrijum citrat heptahidrat, kalijum citrat heptahidrat ili kalcijum citrat heptahidrat.

U nekim otelotvorenjima, baza uključuje natrijum citrat dihidrat.

U nekim otelotvorenjima, formulacija uključuje od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.% baze kao što je citrat (npr. natrijum citrat dihidrat).

Tečna formulacija može dalje uključivati zaslađivač. U nekim otelotvorenjima, zaslađivač uključuje šećer. Šećer može uključivati saharozu. U nekim otelotvorenjima, zaslađivač uključuje intenzivni zaslađivač. Intenzivni zaslađivač može uključivati sukralozu.

U nekim otelotvorenjima, zaslađivač je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 30 tež.% do oko 70 tež.%. Na primer, zaslađivač može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 45 tež.% do oko 55 tež.%.

Tečna formulacija može dalje uključivati agens za maskiranje gorčine. U nekim otelotvorenjima, agens za maskiranje gorčine je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%. Na primer, agens za maskiranje gorčine može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,2 tež.% do oko 0,5 tež.%.

Tečna formulacija može dalje uključivati agens za okus. Agens za okus može uključivati najmanje jedan prirodni agens za okus, prirodni agens za okus voća, veštački agens za okus, veštački agens za okus voća ili pojačivač okusa. U nekim otelotvorenjima, agens za okus je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%. Na primer, agens za okus može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,01 tež.% do oko 0,1 tež.%.

U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija dalje uključuje agens za bojenje.

U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija se priprema iz farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I). Na primer, tečna formulacija se može pripremiti iz soli hidrogen sulfata jedinjenja formule (I).

U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija se priprema iz kristalnog oblika jedinjenja formule (I). U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik ima formulu (I-HS):

Ovde je takođe data tečna formulacija uključujući (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid čija je formula (I):

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih. Tečna formulacija takođe uključuje solubilizacijski agens i bazu. Tečna formulacija ima pH vrednost od oko 2,5 do oko 5,5. U nekim otelotvorenjima, baza uključuje citrat (npr. natrijum citrat). Jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko 15 mg/ml do oko 35 mg/ml u tečnoj formulaciji.

U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija ima pH vrednost od oko 3 do oko 4.

U nekim otelotvorenjima, baza uključuje natrijum citrat dihidrat.

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih. Tečna formulacija uključuje solubilizacijski agens, bazu, zaslađivač, agens za maskiranje gorčine i agens za okus. Tečna formulacija ima pH vrednost od oko 3 do oko 4. U nekim otelotvorenjima, baza uključuje citrat (npr. natrijum citrat). Jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko 15 mg/ml do oko 35 mg/ml u tečnoj formulaciji.

U nekim otelotvorenjima, baza uključuje natrijum citrat dihidrat.

U nekim otelotvorenjima, zaslađivač uključuje saharozu.

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih. Tečna formulacija uključuje solubilizirajući agens prisutan u količini od oko 5 tež.% do oko 35 tež.%; bazu prisutnu u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%; zaslađivač prisutan u količini od oko 30 tež.% do oko 70 tež.%; agens za prikrivanje gorčine prisutan u količini od oko 0,2 tež.% do oko 0,5 tež.%; i agens za okus prisutan u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%. Tečna formulacija ima pH vrednost od oko 2,5 do oko 5,5. Jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko 20 mg/ml do oko 30 mg/ml u tečnoj formulaciji.

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih. Tečna formulacija uključuje solubilizirajući agens prisutan u količini od oko 5 tež.% do oko 35 tež.%. Tečna formulacija takođe uključuje bazu uključujući natrijum citrat dihidrat prisutan u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%. Tečna formulacija takođe uključuje zaslađivač uključujući saharozu prisutan u količini od oko 30 tež.% do oko 70 tež.%. Tečna formulacija takođe uključuje agens za maskiranje gorčine prisutan u količini od oko 0,2 tež.% do oko 0,5 tež.%. Tečna formulacija takođe uključuje agens za okus prisutan u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%. Tečna

formulacija ima pH vrednost od oko 3 do oko 4. Jedinjenje formule (I), ili

farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko

20 mg/ml do oko 30 mg/ml u tečnoj formulaciji.

Ovde je takođe data tečna formulacija uključujući (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-

difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-

karboksamid čija je formula (I):

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih. Tečna formulacija uključuje solubilizirajući agens prisutan u količini od oko 5 tež.% do oko 35 tež.%. Tečna formulacija takođe uključuje natrijum citrat dihidrat prisutan u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%. Tečna formulacija takođe uključuje zaslađivač uključujući saharozu prisutan u količini od oko 30 tež.% do oko 70 tež.%. Tečna formulacija takođe uključuje agens za maskiranje gorčine prisutan u količini od oko 0,2 tež.% do oko 0,5 tež.%. Tečna formulacija takođe uključuje agens za okus prisutan u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%. Tečna formulacija ima pH vrednost od oko 3 do oko 4. Jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko 20 mg/ml do oko 30 mg/ml u tečnoj formulaciji.

Tečne formulacije koje su ovde date mogu se pripremiti iz kristalnog

oblika jedinjenja formule (I) čija je formula (I-HS):

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik može biti karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (20 stepeni) pri 18,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,0 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri 10,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,0 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri 10,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,0 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri 10,7 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 27,6 ± 0,2, 28,2 ± 0,2, 28,7 ± 0,2, 30,8 ± 0,2 i 38,5 ± 0,2.

Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno. Postupak uključuje identifikovanje disfagije kod pacijenta kome je to potrebno i davanje pacijentu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data.

Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno, što uključuje identifikovanje disfagije kod pacijenta kome je to potrebno, određivanje da li je kancer posredovan Trk kinazom i ako je određeno da je kancer posredovan Trk kinazom, davanje pacijentu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data. Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno, što uključuje identifikovanje disfagije kod pacijenta kome je to potrebno, identifikovanje da je kancer posredovan Trk kinazom, davanje pacijentu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data.

Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno, što uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data.

U nekim otelotvorenjima, kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od kancera glave i vrata, kancera grla, kancera jednjaka ili njihovih kombinacija.

U nekim otelotvorenjima, pacijent je novorođenče, dete, adolescent ili stariji pacijent.

Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod subjekta kome je to potrebno. Postupak uključuje određivanje da li je kancer povezan sa i/ili pokazuje jednu ili više od prekomerne izraženosti, aktivacije, pojačavanja i mutacije Trk kinaze i ako je određeno da je kancer povezan sa i/ili pokazuje jednu ili više od prekomerne izraženosti, aktivacije, pojačavanja i mutacije Trk kinaze, davanje subjektu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data. Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod subjekta kome je to potrebno. Postupak uključuje identifikovanje da je kancer povezan sa i/ili pokazuje jednu ili više od prekomerne izraženosti, aktivacije, pojačavanja i mutacije Trk kinaze i davanje subjektu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data.

Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod subjekta kome je to potrebno, što uključuje određivanje da li je kancer posredovan Trk kinazom, i ako je određeno da je kancer posredovan Trk kinazom, davanje subjektu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data. Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod subjekta kome je to potrebno, što uključuje identifikovanje da je kancer posredovan Trk kinazom, i davanje subjektu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data.

Disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili nivo istih je translacija hromozoma koja rezultira translacijom Trk fuzionih proteina. Trk fuzioni protein može biti izabran iz grupe koja se sastoji od: TP53-TrkA, LMNA-TrkA, CD74-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, NFASC-TrkA, BCAN-TrkA, MPRIP-TrkA, TPR-TrkA, RFWD2-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA, RABGAP1L-TrkA, C18ORF8-TrkA, RNF213-TrkA, TBC1D22A-TrkA, C20ORF112-TrkA, DNER-TrkA, ARHGEF2-TrkA, CHTOP-TrkA, PPL-TrkA, PLEKHA6-TrkA, PEAR1-TrkA, MRPL24-TrkA, MDM4-TrkA, LRRC71-TrkA, GRIPAP1-TrkA, EPS15-TrkA, DYNC2H1-TrkA, CEL-TrkA, EPHB2-TrkA, TGF-TrkA, NACC2-TrkB, QKI-TrkB, AFAP1-TrkB, PAN3-TrkB, SQSTM1-TrkB, TRIM24-TrkB, VCL-TrkB, AGBL4-TrkB, DAB2IP-TrkB, ETV6-TrkC, BTBD1-TrkC, LYN-TrkC, RBPMS-TrkC, EML4-TrkC, HOMER2-TrkC, TFG-TrkC, FAT1-TrkC i TEL-TrkC.

Disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost istih može biti jedna ili više tačkastih mutacija u genu. NTRK gen može biti NTRK1 gen, a jedna ili više tačkastih mutacija u NTRK1 genu mogu dovesti do translacije TrkA proteina koji ima supstitucije na jednoj ili više od sledećih pozicija aminokiselina: 33, 336, 337, 324, 420, 444, 517, 538, 649, 682, 683, 702 i 1879.

Jedna ili više tačkastih mutacija u NTRK1 genu mogu dovesti do translacije TrkA proteina koji ima jednu ili više od sledećih supstitucija aminokiselina: R33W, A336E, A337T, R324Q, R324W, V420M, R444Q, R444W, G517R, G517V, K538A, R649W, R649L, R682S, V683G, R702C i C1879T.

Kratak opis crteža

SL. 1 ilustruje obrazac difrakcione slike rendgenskog praha (XRPD) kristalnog oblika (I-HS) pripremljen prema primeru 2, prema jednom otelotvorenju.

SL. 2 ilustruje simultani profil termogravimetrijskog/diferencijalnog termičkog analizatora (TG/DTA) kristalnog oblika (I-HS) pripremljen prema primeru 2, prema jednom otelotvorenju.

SL. 3 ilustruje diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) kristalnog oblika (I-HS) pripremljenu prema primeru 2, prema jednom otelotvorenju.

SL. 4A i 4B ilustruju slike mikroskopije polarizovane svetlosti (PLM) kristalnog oblika (I-HS) pripremljene prema primeru 2 pod (A) nepolarizovanom i (B) polarizovanom svetlošću, prema nekim otelotvorenjima.

SL. 5 ilustruje izotermski profil dinamičke sorpcije pare (DVS) kristalnog oblika (I-HS) pripremljen prema primeru 2, prema jednom otelotvorenju.

SL. 6 ilustruje infracrveni (IR) spektroskopski profil kristalnog oblika (I-HS) pripremljen prema primeru 2, prema jednom otelotvorenju.

SL. 7 ilustruje XRPD obrazac oblika amorfne slobodne baze jedinjenja formule I, prema jednom otelotvorenju.

SL. 8 ilustruje obrazac difrakcione slike rendgenskog praha (XRPD) kristalnog oblika (I-HS).

SL. 9 je piktogram uputstava za mešanje formulacije pedijatrijskog rastvora za kristalni oblik (I-HS).

SL. 10 je set od šest MR slika koje prikazuju mozak na vratu pacijenta sa dijagnozom infantilnog fibrosarkoma. (A) i (B) su MR slike mozga i vrata koje pokazuju hiperpojačavajuću masu od 20 mm x 19 mm x 18 mm koja uključuje bazu lobanje srednje lobanjske jame, samo anteriorne i inferiorne u odnosu na strukture unutrašnjeg uha pet nedelja nakon resekcije. (C) i (D) su MR slike mozga i vrata koje pokazuju značajno smanjenje intervala u veličini i povećanje mase za više od 90% u odnosu na prvobitno stanje na kraju ciklusa 1 (28. dan) kada je pacijentu data so hidrogen sulfata (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)- 3-hidroksipirolidin-1-karboksamid BID. (E) i (F) su MR slike mozga i vrata na kraju ciklusa 2, koje su potvrdile smanjenje veličine i pokazale kontinuirano smanjenje povećanja, potvrđujući delimičan odgovor.

SL. 11 je lista sekvenci za primer polipeptida divljeg tipa TrkA (SEQ ID NO: 1).

Sl. 12 je lista sekvenci za primer polipeptida divljeg tipa TrkA (SEQ ID NO: 2).

Sl. 13 je lista sekvenci za primer polipeptida divljeg tipa TrkA (SEQ ID NO: 3).

Detaljni opis

Predmetno obelodanjivanje se odnosi na tečne formulacije (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3hidroksipirolidin-1-karboksamida, farmaceutski prihvatljivu so iste ili kombinacije istih, i tečne formulacije za upotrebu u lečenju kancera.

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih;

solubilizacijski agens; i

bazu;

naznačena time što:

formulacija ima pH vrednost od oko 2,5 do oko 5,5; i

U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, može biti prisutna u tečnoj formulaciji u količini od oko 1,5 tež.% do oko 2,5 tež.%. Na primer, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, može biti prisutna u tečnoj formulaciji u količini od oko 2 tež.% do oko 3 tež.%. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, može biti prisutna u tečnoj formulaciji u količini od oko 2 tež.%.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko 20 mg/ml do oko 30 mg/ml u tečnoj formulaciji. Na primer, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, može imati koncentraciju od oko 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml or 35 mg/ml u tečnoj formulaciji. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, može biti prisutna u koncentraciji od oko 20 mg/ml u tečnoj formulaciji.

Formulacije koje su ovde date mogu uključivati solubilizacijski agens koji funkcioniše za povećavanje rastvorljivosti jedinjenja formule (I), farmaceutski prihvatljivu so iste ili kombinaciju istih. Solubilizacijski agens je polarno organsko jedinjenje koje ima jednu ili više hidroksilnih grupa. Solubilizacijski agens je takođe sposoban da postigne višu koncentraciju jedinjenja formule (I) (npr. slobodne baze) u vodenom rastvoru u poređenju sa rastvaranjem jedinjenja formule (I) u vodenoj fazi u sličnom pH opsegu bez solubilizacijskog agensa. Solubilizacijski agens može uključivati, na primer, ciklodekstrin, glikol, glicerol, polietilen glikol, samoemulgujući sistem za davanje leka (SEDDS) ili kombinaciju istih.

U nekim otelotvorenjima, ciklodekstrin može uključivati α-ciklodekstrin, derivat β-ciklodekstrina, derivat δ-ciklodekstrina, γ-ciklodekstrin ili kombinovani derivat istih. Na primer, solubilizacijski agens može uključivati ciklodekstrin.

Solubilizacijski agens može uključiti derivat β-ciklodekstrina, γ-ciklodekstrin, ili njihovu smešu. Na primer, solubilizacijski agens može uključivati hidroksi alkil-γciklodekstrin. U nekim otelotvorenjima, solubilizacijski agens uključuje βciklodekstrin uključujući najmanje jedan od hidroksi alkil-β-ciklodekstrina (npr. hidroksipropil-β-ciklodekstrin) ili sulfoalkil etar-β-ciklodekstrin (npr. sulfobutil etar-βciklodekstrin). Na primer, tečni solubilizacijski agens može uključivati hidroksipropilβ-ciklodekstrin. U nekim otelotvorenjima, ciklodekstrin je CAVASOL<®>W7 HP (hidroksipropil-β-ciklodekstrin). U nekim otelotvorenjima, ciklodekstrin je KLEPTOSE<®>HP (hidroksipropil-β-ciklodekstrin). U nekim otelotvorenjima, ciklodekstrin je CAVAMAX<®>W7 (β-ciklodekstrin). U nekim otelotvorenjima, ciklodekstrin je CAPTISOL<®>(sulfoalkil etar-β-ciklodekstrin). U nekim otelotvorenjima, ciklodekstrin je CAVASOL<®>W7 M (metil-β-ciklodekstrin). U nekim otelotvorenjima, ciklodekstrin je CAVASOL<®>W8 HP (hidroksipropil-γ-ciklodekstrin).

U nekim otelotvorenjima, ciklodekstrin je CAVAMAX<®>W8 (γ-ciklodekstrin). U nekim otelotvorenjima, ciklodekstrin je CAVAMAX<®>W6 (α-ciklodekstrin).

SEDDS su izotropne smeše ulja, surfaktanata, rastvarača i korastvarača/surfaktanata, koje se mogu upotrebiti za poboljšanje oralne apsorpcije visoko lipofilnih jedinjenja lekova. Videti, npr., Tarate, B. i sar., Recent Patents on Drug Delivery & Formulation (2014) tom 8.

U nekim otelotvorenjima, molekul poli(etilen glikola) je linearni polimer. Molekularna težina PEG linearnog lanca može biti između oko 1.000 Da i oko 100.000 Da. Na primer, PEG linearni lanac koji se ovde upotrebljava može imati molekularnu težinu od oko 100.000 Da, 95.000 Da, 90.000 Da, 85.000 Da, 80.000 Da, 75.000 Da, 70.000 Da, 65.000 Da, 60.000 Da, 55.000 Da, 50.000 Da, 45.000 Da, 40.000 Da, 35.000 Da, 30.000 Da, 25.000 Da, 20.000 Da, 15.000 Da, 10.000 Da, 9.000 Da, 8.000 Da, 7.000 Da, 6.000 Da, 5.000 Da, 4.000 Da, 3.000 Da, 2.000 Da ili 1.000 Da. U nekim otelotvorenjima, molekularna težina PEG linearnog lanca je između oko 1.000 Da i oko 50.000 Da. U nekim otelotvorenjima, molekularna težina PEG linearnog lanca je između oko 1.000 Da i oko 40.000 Da. U nekim otelotvorenjima, molekularna težina PEG linearnog lanca je između oko 5.000 Da i oko 40.000 Da. U nekim otelotvorenjima, molekularna težina PEG linearnog lanca je između oko 5.000 Da i oko 20.000 Da.

U nekim otelotvorenjima, molekul poli(etilen glikola) je razgranati polimer. Molekularna težina PEG razgranatog lanca može biti između oko 1.000 Da i oko 100.000 Da. Na primer, PEG razgranati lanac koji se ovde upotrebljava može imati molekularnu težinu od oko 100.000 Da, 95.000 Da, 90.000 Da, 85.000 Da, 80.000 Da, 75.000 Da, 70.000 Da, 65.000 Da, 60.000 Da, 55.000 Da, 50.000 Da, 45.000 Da, 40.000 Da, 35.000 Da, 30.000 Da, 25.000 Da, 20.000 Da, 15.000 Da, 10.000 Da, 9.000 Da, 8.000 Da, 7.000 Da, 6.000 Da, 5.000 Da, 4.000 Da, 3.000 Da, 2.000 Da ili 1.000 Da. U nekim otelotvorenjima, molekularna težina PEG razgranatog lanca je između oko 1.000 Da i oko 50.000 Da. U nekim otelotvorenjima, molekularna težina PEG razgranatog lanca je između oko 1.000 Da i oko 40.000 Da. U nekim otelotvorenjima, molekularna težina PEG razgranatog lanca je između oko 5.000 Da i oko 40.000 Da. U nekim otelotvorenjima, molekularna težina PEG razgranatog lanca je između oko 5.000 Da i oko 20.000 Da.

U nekim otelotvorenjima, solubilizacijski agens može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 5 tež.% do oko 35 tež.%, od oko 10 tež.% do oko 25 tež.%, od oko 10 tež.% do oko 20 tež. ili od oko 13 tež.% do oko 17 tež.%. Na primer, solubilizacijski agens može biti prisutan u oko 5 tež.%, 7 tež.%, 10 tež.%, 13 tež.%, 15 tež.%, 17 tež.%, 20 tež.%, 23 tež.%.26 tež.%, 30 tež.% ili oko 35 tež.%. U nekim otelotvorenjima, solubilizacijski agens je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 15 tež.%.

Pufer se može dodati u tečnu formulaciju da bi se pH vrednost formulacije podesila na željenu pH vrednost. U nekim otelotvorenjima, pufer se može dodati u količini za podešavanje pH vrednosti formulacije na oko 3 do oko 4. U nekim otelotvorenjima, pufer se može dodati u količini za podešavanje pH vrednosti formulacije na pH vrednost od oko 3,5. U nekim otelotvorenjima, pufer uključuje citratni pufer, laktatni pufer, fosfatni pufer, maleatni pufer, tartratni pufer, sukcinatni pufer, acetatni pufer ili kombinaciju istih. U nekim otelotvorenjima, pufer uključuje litijum laktat, natrijum laktat, kalijum laktat, kalcijum laktat, litijum fosfat, natrijum fosfat, kalijum fosfat, kalcijum fosfat, litijum maleat, natrijum maleat, kalijum maleat, kalcijum maleat, litijum tartrat, natrijum tartrat, kalijum tartrat, kalcijum tartrat, litijum sukcinat, natrijum sukcinat, kalijum sukcinat, kalcijum sukcinat, litijum acetat, natrijum acetat, kalijum acetat, kalcijum acetat ili kombinacije istih. U nekim otelotvorenjima, pufer je citratni pufer. Na primer, citratni pufer može uključivati najmanje jedan litijum citrat monohidrat, natrijum citrat monohidrat, kalijum citrat monohidrat, kalcijum citrat monohidrat, litijum citrat dihidrat, natrijum citrat dihidrat, kalijum citrat dihidrat, kalcijum citrat dihidrat, litijum citrat trihidrat, natrijum citrat trihidrat, kalijum citrat trihidrat, kalcijum citrat trihidrat, litijum citrat tetrahidrat, natrijum citrat tetrahidrat, kalijum citrat tetrahidrat, kalcijum citrat tetrahidrat, litijum citrat pentahidrat, natrijum citrat pentahidrat, kalijum citrat pentahidrat, kalcijum citrat pentahidrat, litijum citrat heksahidrat, natrijum citrat heksahidrat, kalijum citrat heksahidrat , kalcijum citrat heksahidrat, litijum citrat heptahidrat, natrijum citrat heptahidrat, kalijum citrat heptahidrat, kalcijum citrat heptahidrat ili smeše istih. Pufer može uključivati natrijum citrat monohidrat, kalijum citrat monohidrat, kalcijum citrat monohidrat, natrijum citrat dihidrat, kalijum citrat dihidrat, kalcijum citrat dihidrat, natrijum citrat trihidrat, kalijum citrat trihidrat, kalcijum citrat trihidrat, natrijum citrat tetrahidrat, kalijum citrat tetrahidrat, kalcijum citrat tetrahidrat, natrijum citrat pentahidrat, kalijum citrat pentahidrat, kalcijum citrat pentahidrat, natrijum citrat heksahidrat, kalijum citrat heksahidrat , kalcijum citrat heksahidrat, natrijum citrat heptahidrat, kalijum citrat heptahidrat ili kalcijum citrat heptahidrat. U nekim otelotvorenjima, pufer uključuje natrijum citrat dihidrat.

U nekim otelotvorenjima, pufer je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%, od oko 0,3 tež.% do oko 4 tež.%, od oko 0,5 tež.% do oko 3,5 tež.%, od oko 0,6 tež.% do oko 3 tež.%, 0,7 tež.% do oko 2,5 tež.%, od oko 0,7 tež.% do oko 2,0 tež.%, ili od oko 0,7 tež.% do oko 1,5 tež.%. Na primer, pufer može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,1 tež.%, 0,3 tež.%, 0,5 tež.%, 0,7 tež.%, 0,9 tež.%, 1,1 tež.%, 1,5 tež.%, 2,0 tež.%, 2,5 tež.%, 3,0 tež.%, 3,5 tež.%, 4,0 tež.% ili od oko 5 tež.%. U nekim otelotvorenjima, pufer je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,9 tež.%.

pH vrednost tečne formulacije se može podesiti na željenu pH vrednost. U nekim otelotvorenjima, pH vrednost formulacije se može podesiti na pH vrednost od oko 3 do oko 4. Na primer, pH vrednost formulacije se može podesiti na pH vrednost od oko 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 ili 5,0. U nekim otelotvorenjima, pH vrednost formulacije se podešava na pH vrednost od oko 3,5. U nekim takvim otelotvorenjima, gde je pH vrednost tečne formulacije podešena na željenu pH vrednost, tečna formulacija uključuje bazu. U nekim otelotvorenjima, baza se bira između citrata, laktata, fosfata, maleata, tartrata, sukcinata, acetata, karbonata, hidroksida ili kombinacije istih. U nekim otelotvorenjima, baza uključuje litijum laktat, natrijum laktat, kalijum laktat, kalcijum laktat, litijum fosfat, natrijum fosfat, kalijum fosfat, kalcijum fosfat, litijum maleat, natrijum maleat, kalijum maleat, kalcijum maleat, litijum tartrat, natrijum tartrat, kalijum tartrat, kalcijum tartrat, litijum sukcinat, natrijum sukcinat, kalijum sukcinat, kalcijum sukcinat, litijum acetat, natrijum acetat, kalijum acetat, kalcijum acetat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalcijum bikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, baza uključuje citrat. Na primer, citrat može uključivati najmanje jedan litijum citrat monohidrat, natrijum citrat monohidrat, kalijum citrat monohidrat, kalcijum citrat monohidrat, litijum citrat dihidrat, natrijum citrat dihidrat, kalijum citrat dihidrat, kalcijum citrat dihidrat, litijum citrat trihidrat, natrijum citrat trihidrat, kalijum citrat trihidrat, kalcijum citrat trihidrat, litijum citrat tetrahidrat, natrijum citrat tetrahidrat, kalijum citrat tetrahidrat, kalcijum citrat tetrahidrat, litijum citrat pentahidrat, natrijum citrat pentahidrat, kalijum citrat pentahidrat, kalcijum citrat pentahidrat, litijum citrat heksahidrat, natrijum citrat heksahidrat, kalijum citrat heksahidrat , kalcijum citrat heksahidrat, litijum citrat heptahidrat, natrijum citrat heptahidrat, kalijum citrat heptahidrat, kalcijum citrat heptahidrat ili smeše istih. Baza može uključivati natrijum citrat monohidrat, kalijum citrat monohidrat, kalcijum citrat monohidrat, natrijum citrat dihidrat, kalijum citrat dihidrat, kalcijum citrat dihidrat, natrijum citrat trihidrat, kalijum citrat trihidrat, kalcijum citrat trihidrat, natrijum citrat tetrahidrat, kalijum citrat tetrahidrat, kalcijum citrat tetrahidrat, natrijum citrat pentahidrat, kalijum citrat pentahidrat, kalcijum citrat pentahidrat, natrijum citrat heksahidrat, kalijum citrat heksahidrat , kalcijum citrat heksahidrat, natrijum citrat heptahidrat, kalijum citrat heptahidrat ili kalcijum citrat heptahidrat. U nekim otelotvorenjima, baza uključuje natrijum citrat dihidrat.

U nekim otelotvorenjima, baza je prisutna u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%, od oko 0,3 tež.% do oko 4 tež.%, od oko 0,5 tež.% do oko 3,5 tež.%, od oko 0,6 tež.% do oko 3 tež.%, 0,7 tež.% do oko 2,5 tež.%, od oko 0,7 tež.% do oko 2,0 tež.%, ili od oko 0,7 tež.% do oko 1,5 tež.%. Na primer, baza može biti prisutna u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,1 tež.%, 0,3 tež.%, 0,5 tež.%, 0,7 tež.%, 0,9 tež.%, 1,1 tež.%, 1,5 tež.%, 2,0 tež.%, 2,5 tež.%, 3,0 tež.%, 3,5 tež.%, 4,0 tež.% ili od oko 5 tež.%. U nekim otelotvorenjima, baza je prisutna u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,9 tež.%. Na primer, citrat je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%, od oko 0,3 tež.% do oko 4 tež.%, od oko 0,5 tež.% do oko 3,5 tež.%, od oko 0,6 tež.% do oko 3 tež.%, 0,7 tež.% do oko 2,5 tež.%, od oko 0,7 tež.% do oko 2,0 tež.% ili od oko 0,7 tež.% do oko 1,5 tež.%. U nekim otelotvorenjima, citrat može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,1 tež.%, 0,3 tež.%, 0,5 tež.%, 0,7 tež.%, 0,9 tež.%, 1,1 tež.%, 1,5 tež.%, 2,0 tež.%, 2,5 tež.%, 3,0 tež.%, 3,5 tež.%, 4,0 tež.% ili od oko 5 tež.%. Na primer, citrat je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,9 tež.%.

Tečna formulacija može imati pH vrednost od oko 3 do oko 4. Na primer, tečna formulacija može imati pH vrednost od oko 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 ili oko 5. U nekim otelotvorenjima, formulacija može imati pH vrednost od oko 3,5.

Zaslađivač se može dodati u tečnu formulaciju kako bi bila manje gorka ili ukusna, ili oboje. Zaslađivači pogodni za uključivanje u formulaciju mogu uključivati i prirodne i veštačke zaslađivače. U nekim otelotvorenjima, zaslađivač je veštački zaslađivač i može uključivati intenzivne ili zaslađivače visokog intenziteta. Intenzivni zaslađivači se obično upotrebljavaju kao zamena za šećer ili kao alternativa šećeru jer su mnogo slađi od šećera, ali doprinose samo nekoliko kalorija kada se dodaju hrani. Primeri intenzivnih zaslađivača uključuju sorbitol, saharozu, saharine kao što je natrijum saharin, ciklamate kao što su natrijum ciklamati, aspartam, sukralozu, taumatin i acesulfam K. U nekim otelotvorenjima, zaslađivač je prirodni šećer. Na primer, šećeri kao što su monosaharidi, disaharidi i polisaharidi mogu se upotrebljavati u tečnim formulacijama koje su ovde date. Šećeri mogu uključivati ksilozu, ribozu, glukozu, manozu, galaktozu, fruktozu, dekstrozu, saharozu, maltozu, delimično hidrolizovan skrob ili kukuruzni sirup, i šećerne alkohole kao što su sorbitol, ksilitol, manitol, glicerin i kombinacije istih. U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija dalje sadrži zaslađivač. Zaslađivač može uključivati šećer. Na primer, zaslađivač može uključivati saharozu. Na primer, zaslađivač može biti ORA-SWEET<®>, zaslađivač koji uključuje prečišćenu vodu, saharozu, glicerin, sorbitol i okus; puferovan je sa limunskom kiselinom i natrijum fosfatom; i čuva se metilparabenom i kalijum sorbatom. Zaslađivač može takođe uključivati intenzivni zaslađivač. Intenzivni zaslađivač može uključivati sukralozu. Na primer, zaslađivač može biti ORA-SWEET SF<®>, zaslađivač bez šećera koji uključuje prečišćenu vodu, glicerin, sorbitol, natrijum saharin, ksantan gumu i okus; puferovan je sa limunskom kiselinom i natrijum citratom; i čuva se metilparabenom (0,03%) i kalijum sorbatom (0,1%) i propilparaben (0,008%).

U nekim otelotvorenjima, zaslađivač uključuje jedan ili više od saharoze, glicerina, sorbitola i okusa. U nekim takvim otelotvorenjima, zaslađivač dalje uključuje limunsku kiselinu i natrijum fosfat. U nekim takvim otelotvorenjima, zaslađivač može uključivati konzervans, kao što su metilparaben i kalijum sorbat. Na primer, zaslađivač uključuje saharozu, glicerin, sorbitol, okus, limunsku kiselinu, natrijum fosfat, metilparaben i kalijum sorbat. U nekim otelotvorenjima, zaslađivač uključuje jedan ili više od glicerina, sorbitola, natrijum saharina, ksantan gume i okusa. U nekim takvim otelotvorenjima, zaslađivač dalje uključuje limunsku kiselinu i natrijum citrat. U nekim takvim otelotvorenjima, zaslađivač uključuje konzervans, kao što su metilparaben, kalijum sorbat i propilparaben. Na primer, zaslađivač može uključivati glicerin, sorbitol, natrijum saharin, ksantan gumu, okus, limunsku kiselinu i natrijum citrat, metilparaben (0,03%), kalijum sorbat (0,1%) i propilparaben (0,008%).

U nekim otelotvorenjima, zaslađivač može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 30 tež.% do oko 70 tež.%, od oko 35 tež.% do oko 65 tež.%, od oko 40 tež.% do oko 60 tež. ili od oko 45 tež.% do oko 55 tež.%. Na primer, zaslađivač može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 30 tež.%, 35 tež.%, 40 tež.%, 45 tež.%, 50 tež.%, 55 tež.%, 60 tež.%, 65 tež.%ili od oko 70 tež.%. U nekim otelotvorenjima, zaslađivač je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 50 tež.%.

U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija dalje sadrži agens za maskiranje gorčine. Agens za maskiranje gorčine može uključivati 231a12 prirodni okus za maskiranje (Abelei<®>), 231a39 prirodni okus za maskiranje gorčine (Abelei<®>), okus za maskiranje gorčine, nat (FONA<®>) i FINATECH Taste Modifier Flavor, Nat.

Agens za maskiranje gorčine može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%, odoko 0,1 tež.% do oko 1,0 tež.% ili od oko 0,2 tež.% do oko 0,5 tež.%. Na primer, agens za maskiranje gorčine može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,01 tež.%, 0,1 tež.%, 0,2 tež.%, 0,3 tež.%, 0,4 tež.%, 0,5 tež.%, 0,7 tež.%, 1,0 tež.%, 1,5 tež.% ili 2,0 tež.%. U nekim otelotvorenjima, agens za maskiranje gorčine je prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,4 tež.%.

Agens za okus može biti uključen u tečnu formulaciju, tako da konačna formulacija ima suštinski ne gorak i ukusan okus. Agens za okus može uključivati najmanje jedan prirodni agens za okus, prirodni agens za okus voća, veštački agens za okus, veštački agens za okus voća, pojačivače okusa ili smeše istih.

Primeri agensa za okus mogu se naći, na primer u US CFR 21 § 172.515 (1. april 2015). Na primer, cimet, malina, pomorandža, javor, karamela, sirup od gliciriza (sladić), voće, bobice, vanilija, bagremov sirup, kakao, čokolada i menta, višnja, orah, eridikcion, žvakaća guma, grejpfrut, limeta, slezovi kolačići , kafa, breskva, limun, komorač, kajsija, med, nana, zimzelena biljka i trešnja. U nekim otelotvorenjima, agens za okus može uključivati FONATECH<®>agens za okus prirodnog modifikatora okusa. Agens za okus može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%, od oko 0,01 tež.% do oko 0,1 tež.%, ili od oko 0,2 tež.% do oko 0,5 tež.%. Na primer, agens za okus može biti prisutan u količini od oko 0,01 tež.%, 0,1 tež.%, 0,2 tež.%, 0,3 tež.%, 0,4 tež.%, 0,5 tež.%, 0,7 tež.%, 1,0 tež.%, 1,5 tež.% ili 2,0 tež.%. U nekim otelotvorenjima, agens za okus može biti prisutan u tečnoj formulaciji u količini od oko 0,5 tež.%.

Tečna formulacija takođe može uključivati agens za okus.

Tečne formulacije koje su ovde date mogu se pripremiti iz kristalnog oblika jedinjenja formule (I). Kristalni oblik može imati formulu (I-HS):

Ovde je takođe data tečna formulacija uključujući (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid čija je formula (I):

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih, solubilizacijski agens i bazu. Formulacija ima pH vrednost od oko 2,5 do oko 5,5. Jedinjenje formule (I) ima koncentraciju od oko 15 mg/ml do oko 35 mg/ml. U nekim otelotvorenjima, formulacija ima pH vrednost od oko 3 do oko 4 i jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, je prisutna u koncentraciji od oko 15 mg/ml do oko 35 mg/ml u tečnoj formulaciji. Baza može uključivati natrijum citrat dihidrat.

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih, solubilizacijski agens, bazu, zaslađivač, agens za maskiranje gorčine i agens za okus.

Formulacija ima pH vrednost od oko 3 do oko 4 i jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, je prisutna u koncentraciji od oko 15 mg/ml do oko 35 mg/ml u tečnoj formulaciji. U nekim otelotvorenjima, baza uključuje natrijum citrat dihidrat. U nekim otelotvorenjima, zaslađivač uključuje saharozu.

Ovde je takođe data tečna formulacija koja uključuje:

(a) (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3- hidroksipirolidin-1-karboksamid čija je formula (I):

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih;

(b) solubilizirajući agens prisutan u količini od oko 5 tež.% do oko 35 tež.%; i

(c) bazu prisutnu u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%. U nekim otelotvorenjima, baza sadrži natrijum citrat dihidrat. U nekim otelotvorenjima, formulacija takođe sadrži zaslađivač prisutan u količini od oko 30 tež.% do oko 70 tež.%. U nekim otelotvorenjima, zaslađivač sadrži saharozu. U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija takođe uključuje agens za maskiranje gorčine prisutan u količini od oko 0,2 tež.% do oko 0,5 tež.%. U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija takođe uključuje agens za okus prisutan u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%. Formulacija ima pH vrednost od oko 3 do oko 4.

Jedinjenje formule (I) ima koncentraciju od oko 20 mg/ml do oko 30 mg/ml u tečnoj formulaciji.

Ovde je takođe data tečna formulacija koja uključuje:

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih;

(b) solubilizacijski agens (npr. ciklodekstrin kao što je hidroksipropil-βciklodekstrin) prisutan u količini od oko 5 tež.% do oko 35 tež.%; i

(c) bazu (npr. citrat kao što je natrijum citrat) prisutnu u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%;

(d) zaslađivač (npr. zaslađivač koji sadrži saharozu ili intenzivni zaslađivač) prisutan u količini od oko 30 tež.% do oko 70 tež.%;

(e) agens za prikrivanje gorčine prisutan u količini od oko 0,2 tež.% do oko 0,5 tež.%.; i

(f) agens za okus prisutan u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%. Formulacija ima pH vrednost od oko 3 do oko 4. Jedinjenje formule (I) ima koncentraciju od oko 20 mg/ml do oko 30 mg/ml u tečnoj formulaciji.

Ovde je takođe data tečna formulacija koja uključuje:

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih;

(b) hidroksipropil-β-ciklodekstrin prisutan u količini od oko 5 tež.% do oko 35 tež.%; i

(c) natrijum citrat prisutan u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%;

(d) saharozu ili intenzivni zaslađivač prisutan u količini od oko 30 tež.% do oko 70 tež.%;

Ovde je takođe data tečna formulacija koja uključuje:

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju istih;

(c) natrijum citrat dihidrat prisutan u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%;

U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija se priprema iz farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I). Na primer, farmaceutski prihvatljiva so je so hidrogen sulfata. U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija se priprema iz kristalnog oblika jedinjenja formule (I). Na primer, kristalni oblik jedinjenja formule (I) može imati formulu (I-HS):

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri 18,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,0 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri 10,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,0 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri 10,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,0 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri 10,7 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 27,6 ± 0,2, 28,2 ± 0,2, 28,7 ± 0,2, 30,8 ± 0,2 i 38,5 ± 0,2.

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac suštinski kao što je prikazano na Slici 1 ili Slici 8.

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik pokazuje početak do maksimuma od oko 193 do oko 205° Celzijusa, meren diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) pokazuje toplotu topljenja od oko 2,415 mt, merenu diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.

Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno. Postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data.

U nekim otelotvorenjima, kancer rezultira disfagijom ili poteškoćom pri gutanju. Na primer, kancer može biti kancer glave i vrata, kancer usta, kancer grla ili kancer jednjaka. U nekim otelotvorenjima, pacijent koji ima kancer razvija poteškoće pri gutanju zbog jedne ili više od fibroza u grlu, jednjaku ili ustima; infekcije usta ili jednjaka (npr. od radioterapije ili hemoterapije), otok ili sužavanje grla ili jednjaka (npr. od radioterapije ili operacije); fizičke promene u ustima, vilicama, grlu ili jednjaku od operacije; mukozitisa, što je bol ili upala u grlu, jednjaku ili ustima; kserostomija, koja se obično naziva suvoća u ustima (npr. od radioterapije ili hemoterapije).

U nekim otelotvorenjima, pacijent ima disfagiju. Disfagija može biti orofaringealna disfagija. Orofaringealna disfagija može nastati zbog kancera (npr. određeni kanceri i neka lečenja kancera, kao što je zračenje, mogu izazvati poteškoće pri gutanju), neuroloških poremećaja (npr. određeni poremećaji, kao što su multipla skleroza, mišićna distrofija i Parkinsonova bolest, mogu izazvati disfagiju), neuroloških oštećenja (npr. iznenadno neurološko oštećenje, kao što je moždani udar ili povreda mozga ili kičmene moždine, koja utiče na nečiju sposobnost gutanja) i faringealne divertikule.

U nekim otelotvorenjima, pacijent ima neurološke poremećaje (npr. određeni poremećaji, kao što su multipla skleroza, mišićna distrofija i Parkinsonova bolest, mogu izazvati disfagiju), neurološka oštećenja (npr. iznenadno neurološko oštećenje, kao što je moždani udar ili povreda mozga ili kičmene moždine, koja utiče na nečiju sposobnost gutanja) i faringealnu divertikulu.

Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebnom sa disfagijom (npr. poteškoće pri gutanju). Postupak uključuje identifikovanje disfagije kod pacijenta kome je to potrebno. Postupak dalje uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine ovde opisane tečne formulacije.

U nekim otelotvorenjima, disfagija je orofaringealna disfagija.

Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno sa disfagijom. Postupak uključuje identifikovanje disfagije kod pacijenta kome je to potrebno. Postupak dalje uključuje određivanje da li je kancer posredovan Trk kinazom. Ako je određeno da je kancer posredovan Trk kinazom, davanje pacijentu terapeutski efikasne količine ovde opisane tečne formulacije. Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno sa disfagijom. Postupak uključuje identifikovanje disfagije kod pacijenta kome je to potrebno. Postupak dalje uključuje identifikovanje da je kancer posredovan Trk kinazom i davanje pacijentu terapeutski efikasne količine ovde opisane tečne formulacije.

U nekim otelotvorenjima, disfagija je orofaringealna disfagija. Orofaringealna disfagija može nastati zbog kancera (npr. određeni kanceri i neka lečenja kancera, kao što je zračenje, mogu izazvati poteškoće pri gutanju), neuroloških poremećaja (npr. određeni poremećaji, kao što su multipla skleroza, mišićna distrofija i Parkinsonova bolest, mogu izazvati disfagiju), neuroloških oštećenja (npr. iznenadno neurološko oštećenje, kao što je moždani udar ili povreda mozga ili kičmene moždine, koja utiče na nečiju sposobnost gutanja) i faringealne divertikule.

Kristalni oblik jedinjenja formule (I)

Kao što je ovde razmotreno, tečne formulacije se mogu pripremiti iz kristalnog oblika (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida (formula I), farmaceutski prihvatljive soli istog ili kombinacije istih. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik je kristalni oblik (I-HS).

Kao što je ilustrovano na SL.1, u nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) može biti karakterisan njegovim obrascem difrakcione slike rendgenskog praha (XRPD). XRPD je izveden na D5000 difraktometru rendgena sa CuKα1, 0,1540562 nm dugim zapečaćenim cevastim izvorom sa finim fokusom iz Siemensa skeniranjem uzoraka između 3 i 40 °2-theta sa veličinom koraka od 0,0200 °2-theta i vremenom po koraku od jedne sekunde. Efektivna brzina skeniranja bila je 0,0200 °/s sa naponom instrumenta od 40 kV i postavkom struje od 40 mA. Uzorci su analizirani upotrebom divergentnog proreza veličine 2 mm u režimu refleksije pod sledećim eksperimentalnim uslovima.

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac sa najmanje 20 karakterističnih vrhunaca (2θ stepeni ± 0,3), kao što je navedeno u Tabeli 1.

Tabela 1. XRPD vrhunci kristalnog oblika (I-HS)

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac sa najmanje 8 karakterističnih vrhunaca (2θ stepeni ± 0,3), koji sadrži vrhunce koji imaju relativni intenzitet veći ili jednak od oko 15%, kao što je navedeno u Tabeli 2.

Tabela 2. XRPD vrhunci kristalnog oblika (I-HS)

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac sa najmanje 5 karakterističnih vrhunaca (2θ stepeni ± 0,3), koji sadrži vrhunce koji imaju relativni intenzitet veći ili jednak od oko 25%, kao što je navedeno u Tabeli 3.

Tabela 3. XRPD vrhunci kristalnog oblika (I-HS)

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac sa najmanje 4 karakterističnih vrhunaca (2θ stepeni ± 0,3), koji sadrži vrhunce koji imaju relativni intenzitet veći ili jednak od oko 30%, kao što je navedeno u Tabeli 4.

Tabela 4. XRPD vrhunci kristalnog oblika (I-HS)

U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac koji je suštinski isti XRPD obrazac kao što je prikazano na Slici 1.

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri oko 18,4, 20,6, 23,0 i 24,0. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri oko 10,6, 18,4, 20,6, 23,0 i 24,0. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri oko 10,6, 18,4, 19,1, 20,2, 20,6, 21,5, 23,0 i 24,0. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri oko 10,6, 15,3, 16,4, 18,4, 19,1, 19,8, 20,2, 20,6, 21,5, 22,0, 23,0, 24,0, 24,4, 25,6, 26,5, 27,5, 28,2, 28,6, 30,8 i 38,5.

U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac koji je suštinski isti XRPD obrazac kao što je prikazano na Slici 8.

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac sa najmanje 20 karakterističnih vrhunaca (2θ stepeni ± 0,3), kao što je navedeno u Tabeli 5.

Tabela 5. XRPD vrhunci kristalnog oblika (I-HS)

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac sa najmanje 8 karakterističnih vrhunaca (2θ stepeni ± 0,3), koji sadrži vrhunce koji imaju relativni intenzitet veći ili jednak od oko 15%, kao što je navedeno u Tabeli 6.

Tabela 6. XRPD vrhunci kristalnog oblika (I-HS)

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac sa najmanje 5 karakterističnih vrhunaca (2θ stepeni ± 0,3), koji sadrži vrhunce koji imaju relativni intenzitet veći ili jednak od oko 25%, kao što je navedeno u Tabeli 7.

Tabela 7. XRPD vrhunci kristalnog oblika (I-HS)

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima XRPD obrazac sa najmanje 4 karakterističnih vrhunaca (2θ stepeni ± 0,3), koji sadrži vrhunce koji imaju relativni intenzitet veći ili jednak od oko 30%, kao što je navedeno u Tabeli 8.

Tabela 8. XRPD vrhunci kristalnog oblika (I-HS)

U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri oko 18,5, 20,7, 23,2 i 24,1. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri oko 10,8, 18,5, 20,7, 23,2 i 24,1. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri oko 10,8, 18,5, 19,2, 20,3, 20,7, 21,6, 23,2 i 24,1. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (2θ stepeni) pri oko 10,8, 15,4, 16,5, 18,5, 19,2, 19,9, 20,3, 20,7, 21,6, 22,2, 23,2, 24,1, 24,5, 25,7, 26,5, 27,6, 28,3, 28,7, 30,9 i 38,6.

U nekim otelotvorenjima, s obzirom na XRPD obrasce date na SL.1 i 8, kristalni oblik (I-HS) je karakterisan time što ima XRPD vrhunce (2θ stepeni) kao što je prikazano u Tabeli 9.

Tabela 9. XRPD vrhunci kristalnog oblika (I-HS)

Podrazumeva se da 2-theta vrednosti obrasca difrakcione slike rendgenskog praha za kristalni oblik (I-HS) mogu neznatno varirati od jednog instrumenta do drugog i takođe u zavisnosti od varijacija u pripremi uzorka i varijacije serije do serije, i tako da navedene vrednosti ne treba tumačiti kao apsolutne. Takođe se podrazumeva da relativni intenziteti vrhunaca mogu varirati u zavisnosti od orijentacijskih efekata, tako da su intenziteti prikazani u XRPD tragu uključenom ovde ilustrativni i nisu namenjeni za upotrebu za apsolutno poređenje. Prema tome, podrazumeva se da fraza „suštinski isti XRPD obrazac kao što je prikazano na Slici 1 ili Slici 8“ znači da je u svrhu poređenja prisutno najmanje 90% vrhunaca prikazanih na Slici 1 ili Slici 8. Podrazumeva se da relativne pozicije vrhunaca mogu varirati ± 0,3 stepena od položaja vrhunaca prikazanih na Slici 1 ili Slici 8. Dalje se podrazumeva da je u svrhu poređenja dozvoljena određena varijabilnost u intenzitetima vrhunaca od onih prikazanih na Slici 1 i Slici 8.

SL. 2 ilustruje simultani profil termogravimetrijskog/diferencijalnog termičkog analizatora (TG/DTA) kristalnog oblika (I-HS), prema jednom otelotvorenju. Za analizu je oko 5 mg kristalnog oblika (I-HS) izvagano u otvorenom aluminijumskom tiganju i stavljeno u simultani termogravimetrijski/diferencijalni termički analizator (TG/DTA) i držano na sobnoj temperaturi. Uzorak je zatim zagrevan brzinom od 10° Celzijusa/min od 25° Celzijusa do 300° Celzijusa za koje vreme je zabeležena promena težine uzorka zajedno sa bilo kojim diferencijalnim termičkim događajima. Azot je upotrebljen kao gas za pročišćavanje pri brzini protoka od 100 cm<3>/min. TG/DAT profil kristalnog oblika (I-HS) pokazuje početni gubitak težine od 0,8% između 27,4° Celzijusa do 182,4° Celzijusa, praćeno gubitkom težine od 4,9% na TG krivoj između 182,4° Celzijusa do 225,0° Celzijusa, takođe posmatrano kao endoterma u DTA krivoj. Ovi gubici težine mogu biti raspadanje materijala.

SL. 3 ilustruje diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) kristalnog oblika (I-HS), prema jednom otelotvorenju. DSC analiza uzorka je izvedena upotrebom Seiko DSC6200 diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (opremljena hladnjakom). Oko 5 mg kristalnog oblika (I-HS) je izvagano u aluminijumskom DSC tiganju i nehermetički zatvoreno sa probušenim aluminijumskim poklopcem. Tiganj sa uzorcima je zatim stavljen u Seiko DSC6200 (opremljena hladnjakom), ohlađen i držan na 25° Celzijusa. Jednom kada je dobijen stabilan odgovor protoka toplote, uzorak i referenca su zagrejani na 270° Celzijusa pri brzini skeniranja od 10° Celzijusa/min uz praćenje dobijenog odgovora protoka toplote. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) ima DSC termogram suštinski kao što je prikazano na Slici 3. Kako je ovde upotrebljeno, „suštinski kao što je prikazano na Slici 3“ znači da temperature endotermnog događaja prikazane na Slici 3 mogu varirati za oko ± 5 °C.

Kao što je prikazano na SL.3, DSC termogram kristalnog oblika (I-HS) ukazuje na malu endotermnu promenu prvobitnog stanja između 122,9° Celzijusa do 152,8° Celzijusa, praćenu oštrom endotermom koja odgovara topljenju kristalnog oblika (I-HS) na početnoj temperaturi topljenja od 190,8° Celzijusa, vršnoj temperaturi topljenja od 197,9° Celzijusa i toploti topljenja od 2,415 mt.

Prelazak nakon endoterme topljenja može biti izazvan raspadanjem rastopljenog kristalnog oblika (I-HS).

SL. 4A i 4B ilustruju slike mikroskopije polarizovane svetlosti (PLM) kristalnog oblika (I-HS) pod (A) nepolarizovanom i (B) nepolarizovanom svetlošću, prema nekim otelotvorenjima. Prisustvo kristalnosti (dvolomnosti) je određeno upotrebom Olympus BX50 polarizacionog mikroskopa, opremljenog Motic kamerom i softverom za snimanje slike (Motic Images Plus 2.0). Sve slike su snimljene upotrebom 20x objektiva. Kristalni oblik (I-HS) pokazuje dvolomnost kada se ispituje pod polarizovanom svetlošću bez pokazivanja određene morfologije ili aglomerata.

SL. 5 ilustruje izotermski profil dinamičke sorpcije pare (DVS) kristalnog oblika (I-HS), prema jednom otelotvorenju. Za DVS merenje uzorak kristalnog oblika (I-HS) je promenjen kroz promenljive uslove vlažnosti da bi se odredila njegova higroskopnost. Uzorak je analiziran upotrebom sistema za merenje površine DVS-1 sistem dinamičke sorpcije pare. Oko 10 mg kristalnog oblika (I-HS) stavljeno je u mrežastu vagu za sorpciju pare i ubačeno u vagu dinamičke sorpcije pare kao deo sistema za merenje površine. Podaci su prikupljani u intervalima od 1 minuta. Azot je upotrebljen kao gas nosač. Uzorkovani kristalni oblik (I-HS) je podvrgnut rastućem profilu od 20-90% relativne vlažnosti (RH) u koracima od 10%, održavajući uzorak u svakom koraku dok se ne postigne stabilna težina (99,5% završenih koraka). Nakon završetka ciklusa sorpcije, uzorak je osušen po istoj proceduri, ali sve do 0% RH i konačno vraćen na početnu tačku od 20% RH. Promena težine tokom ciklusa sorpcije/desorpcije je prikazana, omogućavajući da se odredi higroskopna priroda uzorka.

Kao što je prikazano na SL.5, čini se da kristalni oblik (I-HS) nije higroskopan. Primećeno je malo povećanje mase od oko 1,7% između 0% i 90% RH tokom ciklusa sorpcije. Pored toga, primećena je veoma mala histereza između ciklusa sorpcije i desorpcije. XRPD obrazac kristalnog oblika (I-HS) nakon DVS analize (nije prikazana), koji je sličan njegovom XRPD obrascu pre DVS-a prikazanom na SL.1 ili SL.29, ukazuje da nije došlo do promene u kristalnom obliku (I-HS) tokom DVS-a.

SL. 6 ilustruje infracrveni (IR) spektroskopski profil kristalnog oblika (I-HS) za jedinjenje formule I, prema jednom otelotvorenju. IR spektroskopija je izvedena na Bruker ALPHA P spektrometru. Dovoljno materijala kristalnog oblika (I-HS) stavljeno je na centar ploče spektrometra sa spektrom prenosa koji je dobijen uz rezoluciju od 4 cm<-1>, vreme skeniranja pozadine od 16 skeniranja, vreme skeniranja uzorka od 16 skeniranja i prikupljanje podataka od 4000 cm<-1>do 400 cm<-1>. Primećeni IR spektar kristalnog oblika (I-HS) prikazan je na SL.6.

Kristalni oblik (I-HS) ima niz svojstava koje ga čine iznenađujuće superiornim u odnosu na amorfni oblik (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida hidrogen sulfata (AM(HS)). Na primer, kristalni oblik (I-HS) ima svojstva koja doprinose njegovoj proizvodnosti i proizvodnji komercijalnog proizvoda. Kao što je prikazano u primeru 8, kristalni oblik (I-HS) ima bolja svojstva protoka u poređenju sa amorfnim API-jem (AM(HS)), što je dokazano Carrovim i Hausnerovim indeksom. Na primer, kristalni oblik (I-HS) pokazuje vrednost Carr indeksa veću od 20%. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) pokazuje Hausnerov odnos manji od 1,35 (npr. vrednost između oko 1,26 do oko 1,34). Razlike u svojstvima protoka mogu otežati razvoj čvrstog oralnog doznog oblika za amorfni API u odnosu na kristalni API.

Kristalni oblik (I-HS) je takođe pokazao bolju stabilnost u studiji ubrzane stabilnosti sprovedene u LDPE vrećici na 40 °C/75% RH tokom pet nedelja. Iako ni AM(HS) ni kristalni oblik (I-HS) nisu pokazali značajne promene u nivoima hemijskih nečistoća tokom studije, studija je otkrila da kristalni oblik (I-HS) ima stabilna fizičko-hemijska svojstva. S druge strane, amorfni API je konvertovan u kristalni oblik koji je suštinski sličan kristalnom obliku (I-HS) pomoću XRPD, DSC, TGA, KF i mikroskopije polarizovane svetlosti. Pored toga, amorfni API se promenio u aglomerisani prah sa smanjenim svojstvima protoka tokom ispitivanja stabilnosti. Takve promene u fizičkim svojstvima jedinjenja, uključujući promenu iz amorfne snage u kristalni materijal i/ili aglomerisani prah sa smanjenim protokom, pri skladištenju bi učinile skoro nemogućim proizvodnju čvrstog oralnog doznog oblika za upotrebu kod pacijenata na bazi amorfnog jedinjenja. Svojstva primećena za kristalni oblik (I-HS), međutim, su u skladu sa onim koje se žele za komercijalni proizvod, uključujući i stabilnu fizičku i hemijsku strukturu.

Kristalni oblik (I-HS), kao što je prethodno navedeno, nije higroskopan. Kako je ovde upotrebljeno, „nije higroskopan“ se odnosi na jedinjenje koje pokazuje manje od 2% povećanja težine na 25 °C i 80% RH posle 24 do 48 sati (videti, npr. primer 10). Međutim, otkriveno je da se jedinjenje AM(HS) raspada nakon izlaganja vlazi. S obzirom na ovu tendenciju, upotreba jedinjenja AM(HS) zahtevala bi značajne mere predostrožnosti prilikom skladištenja i proizvodnje kako bi se sprečila ova promena u obliku, dok kristalni oblik (I-HS) ne zahteva takve mere predostrožnosti tokom proizvodnje API-ja. Takođe bi se očekivalo da se ova stabilnost na vlagu prenese na bilo koji čvrsti oralni dozni proizvod pripremljen upotrebom kristalnog oblika (I-HS).

Kristalni oblik (npr. I-HS) može da obezbedi poboljšani profil nečistoće u odnosu na amorfni API. Sposobnost kontrole profila nečistoće može biti važna za bezbednost pacijenata, razvoj ponovljivog proizvodnog procesa i ispunjavanje zahteva regulatornih agencija pre upotrebe kod ljudi. Dodatna svojstva i karakteristike polimorfa mogu se naći u prijavama SAD serijskog br.14/943,014.

Tečne formulacije koje su ovde date, uključujući (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid (Formula I), pokazuju inhibiciju proteinskih tirozin kinaza porodice Trk i mogu se upotrebljavati u lečenju bola, inflamacije, kancera i određenih zaraznih bolesti.

Neka otelotvorenja uključuju tečnu formulaciju koja je ovde data za upotrebu u lečenju poremećaja i bolesti koje se mogu lečiti inhibicijom TrkA, TrkB i/ili TrkC kinaza, kao što je stanje posredovano TrkA, TrkB i/ili TrkC, kao što je jedno ili više ovde opisanih stanja, uključujući kancer povezan sa Trk.

Sposobnost jedinjenja formule (I), farmaceutski prihvatljive soli iste, ili kristalnog oblika (I-HS) da deluje kao inhibitori TrkA, TrkB i/ili TrkC, može se pokazati analizama opisanim u primerima A i B kao što je otkriveno u SAD patentu br. 8,513,263, izdatom 20. avgusta 2013. godine.

U nekim otelotvorenjima, ovde je data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa dijagnozom kancera koji je povezan sa TRK, koji sadrži davanje pacijentu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data. Trk porodica neurotrofinskih receptora, TrkA, TrkB i TrkC (kodiranih genima NTRK1, NTRK2 i NTRK3, respektivno) i njihovi neurotrofinski ligandi regulišu rast, diferencijaciju i preživljavanje neurona.

Disregulacija u NTRK genu, Trk proteinu, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, kao što su translokacije koje uključuju domen NTRK kinaze, mutacije koje uključuju mesto vezivanja TRK liganda, pojačavanja NTRK gena, Trk mRNA varijante spajanja, i Trk autokrina/parakrina signalizacija su opisani u različitom broju tipova tumora i mogu doprineti tumorigenezi. Nedavno su opisane fuzije NTRK1 u podskupini pacijenata sa adenokarcinomom pluća<2>. Translokacije u NTRK1, NTRK2 i NTRK3 koje dovode do proizvodnje konstitutivno aktivnih TrkA, TrkB i TrkC fuzionih proteina su onkogene i preovlađuju u širokom nizu tipova tumora, uključujući adenokarcinom pluća, kancer štitne žlezde, glave i vrata, glioblastom i drugi.

U nekim otelotvorenjima, disregulacija u NTRK genu, Trk proteinu, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje prekomernu izraženost divljeg tipa TrkA, TrkB ili TrkC (npr., što dovodi do autokrine aktivacije). U nekim otelotvorenjima, disregulacija u NTRK genu, Trk proteinu, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje prekomernu izraženost, aktivaciju, pojačavanje ili mutaciju u hromozomskom segmentu koji sadrži NTRK1, NTRK2 ili NTKR3 gen ili deo istog. U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje jednu ili više hromozomskih translokacija ili inverzija koje rezultiraju fuzijama NTRK1, NTRK2 ili NTRK3 gena, respektivno. U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, je rezultat genetskih translokacija u kojima je eksprimirani protein fuzioni protein koji sadrži ostatke iz partnerskog proteina koji nije TrkA i TrkA, partnerski protein koji nije TrkB i TrkB, ili partnerski protein koji nije TrkC i TrkC proteine, i uključuju minimum funkcionalnog domena TrkA, TrkB ili TrkC kinaze, respektivno.

U nekim otelotvorenjima, TrkA fuzioni protein je jedan od TrkA fuzionih proteina prikazanih u tabeli 10, gde:

Tabela 10. Primeri TrkA fuzionih proteina i kancera

U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje jednu ili više delecija, umetanja ili tačkastih mutacija u TrkA proteinu. U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje deleciju jednog ili više taloga iz TrkA proteina, što rezultira konstitutivnom aktivnošću domena TrkA kinaze. U nekim otelotvorenjima, delecija uključuje deleciju 303-377 aminokiselina u TrkA izoformi 2.

U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u NTRK1 genu koja rezultira proizvodnjom TrkA proteina koji ima jednu ili više supstitucija aminokiselina u poređenju sa divljim tipom TrkA proteina (videti, na primer, tačkaste mutacije navedene u Tabeli 11). Primer TrkA polipeptida divljeg tipa je SEQ ID NO: 1, primer divljeg tipa TrkB polipeptida je SEQ ID NO: 2 a primer TrkC polipeptida je SEQ ID NO: 3.

Tabela 11. Aktiviranje TrkA tačkastih mutacija<A>

U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje varijaciju spajanja u TrkA mRNA koja rezultira izraženim proteinom koji je alternativno spojena varijanta TrkA koji ima na najmanje jedan talog koji je izbrisan (u poređenju sa divljim tipom TrkA proteina) što rezultira konstitutivnom aktivnošću domena TrkA kinaze. U nekim otelotvorenjima, alternativno spojeni oblik TrkA sa konstitutivnom aktivnošću ima delecije egzona 8, 9 i 11 što rezultira nedostatkom taloga 192-284 i 393-398 izraženog proteina u odnosu na TrkA izoformu 2, ima deleciju egzona 10 u TrkA, ili ima deleciju u NTRK1 genu koji kodira TrkA protein sa delecijom od 75 aminokiselina u transmembranskom domenu (Reuther i sar., Mol. Cell Biol.

20:8655-8666, 2000).

Kanceri identifikovani da imaju disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, (videti ovde citirane reference i takođe internet stranice www.cancer.gov i www.nccn.org) uključuju:

(A) Kanceri naznačeni time što disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje jednu ili više translokacija ili inverzija hromozoma koje rezultiraju TrkA fuzionim proteinima, npr., uključujući:

(B) Kanceri naznačeni time što disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje jednu ili više delecija, umetanja ili mutacija u TrkA proteinu, npr., uključujući:

(C) Kanceri naznačeni time što disregulacija u NTRK genu, Trk proteinu, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje prekomernu izraženost divljeg tipa TrkA (autokrina aktivacija), npr., uključujući:

U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje translokaciju koja rezultira izraženosti TrkB fuzionog proteina, npr. jednog od TrkB fuzionih proteina prikazanih uTabeli 12.

Tabela 12. Primeri TrkB fuzionih proteina i kancera

U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u NTRK1 genu koja rezultira proizvodnjom TrkB proteina koji ima jednu ili više supstitucija aminokiselina u poređenju sa divljim tipom TrkB proteina (videti, na primer, tačkaste mutacije navedene u Tabeli 13).

Tabela 13. Aktiviranje TrkB tačkastih mutacija<A>

U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje translokaciju koja rezultira izraženosti TrkC fuzionog proteina, npr. jednog od TrkC fuzionih proteina prikazanih u Tabeli 14.

Tabela 14. Primeri TrkC fuzionih proteina i kancera

U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u NTRK1 genu koja rezultira proizvodnjom TrkC proteina koji ima jednu ili više supstitucija aminokiselina u poređenju sa divljim tipom TrkC proteina (videti, na primer, tačkaste mutacije navedene u Tabeli 15).

Tabela 15. Aktiviranje TrkC tačkastih mutacija<A>

U nekim otelotvorenjima, kancer povezan sa TRK je identifikovan da ima jednu ili više otpornih mutacija na TRK inhibitor (koje rezultiraju povećanom otpornošću na TRK inhibitor. Neograničavajući primeri otpornih mutacija na TRK inhibitor su navedeni u Tabelama 17-19.

Tabela 17. Primer otpornih mutacija na TrkA

Tabela 18. Primer otpornih mutacija na TrkB

Tabela 19. Primer otpornih mutacija na TrkC

U nekim otelotvorenjima, ovde je data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa dijagnozom kancera koji je povezan sa Trk, koji sadrži davanje pacijentu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data. Na primer, kancer povezan sa Trk može biti izabran iz grupe: karcinom ne-malih ćelija pluća, papilarni karcinom štitne žlezde, glioblastoma multiforme, akutna mijelocitna leukemija, karcinom debelog creva, neuroendokrini karcinom velikih ćelija, kancer prostate, neuroblastom, karcinom pankreasa,melanom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, karcinom želuca, Spic kancer, papilarni karcinom štitne žlezde, karcinom debelog creva, akutna mijeloidna leukemija, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST) (npr. GIST testiranje divljeg tipa za KIT/PDGFR/BRAF/SDH), sarkom, pedijatrijski gliom, intrahepatični kancer žučnih kanala, pilocitni astrocitom, gliom niskog stepena, adenokarcinom pluća, kancer pljuvačne žlezde, sekretorni kancer dojke, fibrosarkom, nefrom i kancer dojke.

U nekim otelotvorenjima, kancer povezan sa Trk je izabran iz grupe: neograničavajući primeri kancera povezanih sa TRK uključuju: Špicoidni melanom, Spic nevusi (npr. metastatski Spic nevusi), karcinom ne-malih ćelija pluća (NSCLC), karcinom štitne žlezde (npr. papilarni karcinom štitne žlezde (PTC)), akutna mijelocitna leukemija (AML), sarkom (npr. nediferencirani sarkom ili sarkom mekog tkiva kod odraslih), pedijatrijski gliomi, kancer debelog creva (CRC), glioblastoma multiforme (GBM), neuroendokrini kancer velikih ćelija (LCNEC), kancer štitne žlezde, intrahepatični kancer žučnih kanala (ICC), pilocitni astrocitom, gliom niskog stepena, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, adenokarcinom (npr. adenokarcinom pluća), kancer pljuvačne žlezde, sekretorni kancer dojke, kancer dojke, akutna mijelocitna leukemija, fibrosarkom, nefrom, melanom, bronhogeni karcinom, kancer B-ćelija, kancer bronha, oralni kancer ili kancer grla, kancer hematoloških tkiva, kancer grlića materice, kancer želuca, kancer bubrega, kancer jetre, multipli mijeloma, kancer jajnika, kancer pankreasa, kancer pljuvačne žlezde, kancer tankog creva ili slepog creva, kancer testisa, kancer mokraćne bešike, kancer materice ili endometrijuma, inflamatorni miofibroblastični tumori, gastrointestinalni stromalni tumor, non-Hočkin limfomi, neuroblastom, kancer malih ćelija pluća, karcinom skvamoznih ćelija, kancer jednjaka i želuca, kancer kože, neoplazma (npr. melanocistična neoplazma), spic nevusi, astrocitom, meduloblastom, gliom, neuroendokrini tumor velikih ćelija, analogni sekretorni karcinom dojke, karcinom neparotidnih aciničnih ćelija, karcinom kostiju i karcinom rektuma.

U nekim otelotvorenjima, fibrosarkom je infantilni fibrosarkom.

U nekim otelotvorenjima, kancer povezan sa Trk je LMNAa-NTRK1 fuzioni sarkom mekog tkiva ili EVT6-NTRK3 fuzioni papilarni kancer štitne žlezde

U nekim otelotvorenjima, tečne formulacije kako je ovde opisano su za upotrebu u lečenju kancera povezanih sa Trk kod pedijatrijskih pacijenata. Na primer, tečna formulacija koja je ovde data može da se upotrebi za lečenje infantilnog sarkoma, neuroblastoma, kongenitalnog mezoblastičnog nefroma, moždanog glioma niskog stepena i pontinskih glioma.

U nekim otelotvorenjima, tečne formulacije koje su ovde date su za upotrebu u lečenju kancera povezanog sa Trk u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agensa ili terapija koje deluju istim ili različitim mehanizmom dejstva.

U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens(i) je izabran iz grupe: terapeutski agensi usmereni na receptor tirozin kinaze, uključujući cabozantinib, krizotinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, pertuzumab, regorafenib, sunitinib, i trastuzumab.

U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens(i) se bira između inhibitora puta transdukcije signala, uključujući, npr, inhibitore puta Ras-Raf-MEK-ERK (npr. sorafenib, trametinib, ili vemurafenib), inhibitore puta PI3K-Akt-mTOR-S6K (npr. everolimus, rapamicin, perifozin, ili temsirolimus) i modulatori puta apoptoze (npr. obatoklaks).

U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens(i)ej izabran iz grupe: citotoksični hemoterapeutici, uključujući, npr., arsen trioskid, bleomicin, kabazitaksel, kapecitabin, karboplatin, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daunorubicin, doksetaksel, doksorubicin, etopozid, fluorouracil, gemcitabin, irinotekan, lomustin, metotreksat, mitomicin C, oksaliplatin, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid i vinkristin.

U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens(i) je izabran iz grupe terapija usmerenih na angiogenezu, uključujući npr. aflibercept i bevacizumab.

U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens(i) je izabran iz grupe agenasa usmerenih na imunitet, npr. uključujući aldesleukin, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab i sipuleucel-T.

U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens(i) se bira između agenasa aktivnih protiv nizvodnog puta Trk, uključujući, npr., biofarmaceutike usmerene na NGF, kao što su NGF antitela i panTrk inhibitori.

U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens ili terapija je radioterapija, uključujući, npr.,terapiju sa radioaktivnim jodom, radioterapiju spoljnim snopom i terapiju radijumom-223

U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens(i) uključuje bilo koju od gore navedenih terapija ili terapeutskih agenasa koji su standardi nege kod kancera naznačenog time što karcinom ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istog.

Postupci detekcije disregulacije NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuju, npr., detekciju translokacija NTRK gena, npr. upotrebom fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) (npr., kako je opisano u međunarodnim prijavama br. PCT/US2013/061211 PCT/US2013/057495).

U nekim otelotvorenjima, ovde je data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja kancera (npr. kancer povezan sa Trk) kod pacijenta, koji sadrži davanje navedenom pacijentu tečne formulacije koja je ovde data u kombinaciji sa najmanje jednom dodatnom terapijom ili terapeutskim agensom. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija ili terapeutski agens se bira između radioterapije (npr. terapija sa radioaktivnim jodom, radioterapija spoljnim snopom, ili terapija radijumom-223), citotoksičnih hemoterapeutika (npr. arsen trioskid, bleomicin, kabazitaksel, kapecitabin, karboplatin, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daunorubicin, doksetaksel, doksorubicin, etopozid, fluorouracil, gemcitabin, irinotekan, lomustin, metotreksat, mitomicin C, oksaliplatin, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid, ili vinkristin), terapeutici usmereni na tirozin kinazu (npr. afatinib, cabozantinib, cetuksimab, krizotinib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, regorafenib, sunitinib, ili trastuzumab), modulatori apoptoze i inhibitori transdukcije signala (npr. everolimus, perifozin, rapamicin, sorafenib, temsirolimus, trametinib, ili vemurafenib), terapije usmerene na imunitet (npr. aldesleukin, interferon alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednizon, ili sipuleucel-T) i terapije usmerene na angiogenezu (npr. aflibercept ili bevacizumab), naznačeno time što je količina tečne formulacije koja je ovde data, u kombinaciji sa dodatnom terapijom ili terapeutskim agensom, efikasna u lečenju pomenutog karcinoma.

U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens je drugačiji Trk inhibitor. U nekim otelotvorenjima, terapeutik usmeren na receptor tirozin kinaze je inhibitor multikinaze (npr. terapeutski inhibitor usmeren na TRK) koji pokazuje aktivnost inhibicije TRK. U nekim otelotvorenjima, terapeutski inhibitor usmeren na TRK je selektivan za TRK kinazu. Primeri inhibitora TRK kinaze mogu pokazati aktivnost inhibicije (IC50) protiv TRK kinaze manje od oko 1000 nM, manje od oko 500 nM, manje od oko 200 nM, manje od oko 100 nM, manje od oko 50 nM, manje od oko 25 nM, manje od oko 10 nM ili manje od oko 1 nM merene u analizi kako je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, inhibitor TRK kinaze može pokazati aktivnost inhibicije (IC50) protiv TRK kinaze manje od oko 25 nM, manje od oko 10 nM, manje od oko 5 nM ili manje od oko 1 nM merene u analizi. Na primer, analizia TRK inhibitora može biti bilo koja od onih koje su date u SAD patentu br.

8,933,084 (npr. primer A ili B).

Neograničavajući primeri terapeutskih agenasa usmerenih na receptor tirozin kinaze (npr. Trk) uključuju afatinib, cabozantinib, cetuksimab, krizotinib, dabrafenib, entrektinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, sunitinib, trastuzumab, l-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)piprolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-1H-pirazol-5-il)urea, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Gö 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, mgCD516, PLX7486, RXDX101, TPX-0005 i TSR-011. Dodatni terapeutski agensi usmereni na Trk uključuju one opisane u SAD patentu br.

8,450,322; 8,513,263; 8,933,084; 8,791,123; 8,946,226; 8,450,322; 8,299,057; i 8,912,194; SAD publikaciji br.

2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; i 2015/0306086; međunarodnoj publikaciji br. WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; i WO 2013/074518.

Dalji primeri Trk inhibitora mogu se naći u SAD patentu br.8,637,516, međunarodnoj publikaciji br. WO 2012/034091, SAD patentu br.9,102,671, međunarodnoj publikaciji br. WO 2012/116217, SAD publikaciji br.2010/0297115, međunarodnoj publikaciji br. WO 2009/053442, SAD patentu br.8,642,035, međunarodnoj publikaciji br. WO 2009092049, SAD patentu br.8,691,221, međunarodnoj publikaciji br. WO2006131952. Primeri Trk inhibitora uključuju GNF-4256, opisan u Cancer Chemother. Pharmacol.75(1):131-141, 2015; i GNF5837 (N-[3-[[2,3-dihidro-2-okso-3-(1H-pirol-2-ilmetilen)-1H-indol-6-il]amino]-4-metilfenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-urea), opisan u ACSMed. Chem. Lett.

3(2):140-145, 2012.

Dodatni primeri inhibitora Trk uključuju one otkrivene u SAD publikaciji br. 2010/0152219, SAD patentu br.8,114,989, i međunarodnoj publikaciji br. WO 2006/123113. Primeri Trk inhibitora uključuju AZ623, opisan u Cancer 117(6):1321-1391, 2011; AZD6918, opisan u Cancer Biol. Ther.16(3):477-483, 2015; AZ64, opisan u Cancer Chemother. Pharmacol.70:477-486, 2012; AZ-23 ((S)-5-hloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-izopropoksi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamin) opisan u Mol. Cancer Ther.8:1818-1827, 2009; i AZD7451.

Trk inhibitor može uključivati one opisane u SAD patentima br. 7,615,383; 7,384,632; 6,153,189; 6,027,927; 6,025,166; 5,910,574; 5,877,016; i 5,844,092.

Dalji primeri inhibitora Trk uključuju CEP-751, opisan u Int. J. Cancer 72:672-679, 1997; CT327, opisan u Acta Derm. Venereol.95:542-548, 2015; jedinjenja opisana u međunarodnoj publikaciji br. WO 2012/034095; jedinjenja opisana u SAD patentu br.8,673,347 i međunarodnoj publikaciji br. WO 2007/022999; jedinjenja opisana u SAD patentu br.8,338,417; jedinjenja opisana u međunarodnoj publikaciji br. WO 2016/027754; jedinjenja opisana u SAD patentu br.9,242,977; jedinjenja opisana u SAD publikaciji br.2016/0000783; sunitinib (N-(2-dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-okso-1H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid), kao što je opisano u PLoS One 9:e95628, 2014; jedinjenja opisana u međunarodnoj publikaciji br. WO 2011/133637; jedinjenja opisana u SAD patentu br.8,637,256; jedinjenja opisana u Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014; jedinjenja opisana u Expert Opin. Ther. Pat.19(3):305-319, 2009; (R)-2-fenilpirolidin supstituisani imidazopiridazini, npr. GNF-8625, (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)piperidin-4-ol kao što je opisano u ACS Med. Chem. Lett.6(5):562-567, 2015; GTx-186 i drugi, kao što je opisano u PLoS One 8(12):e83380, 2013; K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-heksahidro-10-hidroksi-10-(metoksikarbonil)-9-metil-9,12-epoksi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-on), kao što je opisano u Mol. Cell Biochem.339(1-2):201-213, 2010; 4aminopirazolilpirimidini, npr. AZ-23 (((S)-5-hloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-izopropoksi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamin)), kao što je opisano u J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008; PHA-739358 (danusertib), kao što je opisano u Mol. Cancer Ther.6:3158, 2007; Gö 6976 (5,6,7,13-tetrahidro-13-metil-5-okso-12H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazol-12-propannitril), kako je opisano u J Neurochem. 72:919-924, 1999; GW441756 ((3Z)-3-[(1-metilindol-3-il)metiliden]-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-on), kao što je opisano u IJAE 115:117, 2010; milciclib (PHA-848125AC), opisan u J. Carcinog.12:22, 2013; AG-879 ((2E)-3-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroksifenil]-2-cijano-2-propenetioamid); altiratinib (N-(4-((2-(ciklopropankarboksamido)piridin-4-il)oksi)-2,5-difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid); kabozantinib (N-(4-((6,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid); lestaurtinib ((5S,6S,8R)-6-hidroksi-6-(hidroksimetil)-5-metil-7,8,14,15-tetrahidro-5H-16-oksa-4b,8a,14-triaza-5,8-metanodibenzo[b,h]ciklookta[jkl]ciklopenta[e]-asindacen-13(6H)-on); dovatinib (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]hinolin-2(1H)-on mono 2-hidroksipropanoat hidrat); sitravatinib (N-(3-fluoro-4-((2-(5-(((2-metoksietil)amino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid); ONO-5390556; regorafenib (4-[4-({[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi]-N-metilpiridin-2-karboksamid hidrat); i VSR-902A

Sposobnost Trk inhibitora da deluje kao inhibitor TrkA, TrkB i/ili Trk C može se testirati upotrebom analiza opisanih u primerima A i B u SAD patentu br.

8,513,263.

U nekim otelotvorenjima, inhibitori puta transdukcije signala uključuju inhibitore puta Ras-Raf-MEK-ERK (npr. binimetinib, selumetinib, encorafinib, sorafenib, trametinib i vemurafenib), inhibitore puta PI3K-Akt-mTOR-S6K (npr. everolimus, rapamicin, rapamicin perifozin, temsirolimus) i druge inhibitore kinaze, kao što su baricitinib, brigatinib, kapmatinib, danusertib, ibrutinib, milciclib, kvercetin, regorafenib, ruksolitinib, semaksanib, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, mgCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-amino-N-[5,6-dihidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-okso-1Hpirolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-il]-ciclohekaneacetamid), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108 i TG101209 (N-terc-butil-3-(5-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)benzensulfonamid).

Neograničavajući primeri inhibitora kontrolnih tačaka obuhvataju ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pidilizumab, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224 i pembrolizumab.

U nekim otelotvorenjima, citotoksični hemoterapeutici se biraju između arsen trioskida, bleomicina, kabazitaksela, kapecitabina, karboplatina, cisplatina, ciklofosfamida, citarabina, dakarbazina, daunorubicina, doksetaksel, doksorubicina, etopozida, fluorouracila, gemcitabina, irinotekana, lomustina, metotreksata, mitomicina C, oksaliplatina, paklitaksel, pemetrekseda, temozolomida i vinkristina.

Neograničavajući primeri terapija usmerenih na angiogenezu uključuju aflibercept i bevacizumab.

U nekim otelotvorenjima, agensi usmereni na imunitet su izabrani između aldesleukina, interferona alfa-2b, ipilimumaba, lambrolizumaba, nivolumaba, prednizona i sipuleucela-T.

Neograničavajući primeri radioterapije uključuju terapiju sa radioaktivnim jodom, radioterapiju spoljnim snopom i terapiju radijumom-223

Dodatni inhibitori kinaze uključuju one opisane u, na primer, SAD patentu br.

7,514,446; 7,863,289; 8,026,247; 8,501,756; 8,552,002; 8,815,901; 8,912,204; 9,2 60,437; 9,273,051; SAD publikaciji br. US 2015/0018336; međunarodnoj publikaciji br. WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/007748; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO 2009/014637; 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; i WO 2016/075224.

Dalji primeri inhibitora kinaze uključuju one opisane u, na primer, WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO

2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; i WO 2014/011900.

Još drugi dodatni terapeutski agensi uključuju RET inhibitore kao što su oni opisani, na primer, u SAD patentima br.

8,299,057; 8,399,442; 8,937,071; 9,006,256; i 9,035,063; SAD publikacijama br.

2014/0121239; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 200 9/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; međunarodnim publikacijima br. WO 2014/184069; WO 2014/072220; WO 2012/053606; WO 2009/017838; WO 2008/031551; WO 2007/136103; WO 2007/087245; WO 2007/057399; WO 2005/051366; i WO 2005/044835; i J. Med.Chem.2012, 55 (10), 4872-4876.

Ovi dodatni terapeutski agensi mogu se davati sa tečnom formulacijom koja je ovde data kao deo istih ili odvojenih doznih oblika, istim ili različitim putevima primene, i na istim ili različitim rasporedima primene prema standardnoj farmaceutskoj praksi poznatoj stručnjaku predmetne oblasti.

Ovde je takođe data (i) farmaceutska kombinacija za lečenje kancera (npr. kancer povezan sa Trk) kod pacijenta kome je to potrebno, koja sadrži (a) tečnu formulaciju kako je ovde data, (b) dodatni terapeutski agens i ( c) opciono najmanje jedan dodatni aditiv za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje tumorske bolesti, naznačeno time što su količine tečne formulacije koja je ovde data i dodatnog terapeutskog agensa zajedno efikasne u lečenju pomenutog karcinoma; (ii) farmaceutski sastav gvožđa koji sadrži takvu kombinaciju; (iii) upotreba takve kombinacije za pripremu leka za lečenje kancera (npr. kancer povezan sa Trk); i (iv) komercijalno pakovanje ili proizvod koji sadrži takvu kombinaciju kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu; i za postupak lečenja kancera (npr. kancer povezan sa Trk) kod pacijenta kome je to potrebno.

Ovde je takođe data tečna formulacija kako je ovde opisana za upotrebu u postupcima za lečenje subjekta koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer povezan sa Trk (npr. subjekt koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer povezan sa Trk upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrenog kompleta za identifikovanje disregulacije NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, u subjektu ili uzorku biopsije od subjekta) (npr. bilo koji ovde opisani kanceri povezani sa Trk ili poznati u predmetnoj oblasti) koji uključuju davanje subjektu terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data. Ovde je takođe data tečna formulacija koja je ovde data za upotrebu u lečenju kancera povezanog sa Trk kod subjekta koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer povezan sa Trk (npr. subjekt koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer povezan sa Trk upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrenog kompleta za identifikovanje disregulacije NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, u subjektu ili uzorku biopsije od subjekta) (npr. bilo koji ovde opisani kanceri povezani sa Trk ili poznati u predmetnoj oblasti).

Takođe je data tečna formulacija koja je ovde data za upotrebu u lečenju kancera povezanog sa Trk kod subjekta koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer povezan sa Trk kroz korak izvođenja analize (npr. in vitro analiza) (npr. analiza koja koristi sekvencioniranje sledeće generacije, imunohistohemija, FISH analiza za razdvajanje delova hromozoma ili dvostruka fuzija FISH analize) (npr. upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrenog kompleta) na uzorku dobijenom od subjekta da bi se odredilo da li subjekt ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, gde prisustvo disregulacije NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istog, identifikuje da subjekt ima kancer povezan sa Trk. Neka otelotvorenja bilo kojih od ovde opisanih postupaka ili upotreba dalje uključuju beleženje u kliničkom dosijeu subjekta (npr. kompjuterski čitljiv medij) da je određeno da subjekt ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istog, i kroz izvođenje analize, treba davati tečnu formulaciju koja je ovde data.

U nekim otelotvorenjima bilo kojih ovde opisanih postupaka ili upotreba, subjekt je identifikovan ili dijagnostikovan da ima karcinom sa disregulacijom NTRK gena, Trk proteina, ili izraženosti ili aktivnošću, ili nivoom istih (npr., određeno upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrene analize ili kompleta). U nekim otelotvorenjima bilo kojih ovde opisanih postupaka ili upotreba, subjekt ima tumor pozitivan na disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih (npr., određeno upotrebom od strane regulatorne agencije odobrene analize ili kompleta). U nekim otelotvorenjima bilo kojih ovde opisanih postupaka ili upotreba, subjekt može biti subjekt sa tumor(ima) pozitivan na disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih (npr., identifikovan kao pozitivan upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrene analize ili kompleta). U nekim otelotvorenjima bilo kojih ovde opisanih postupaka ili upotreba, subjekt može biti subjekt čiji tumori imaju disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih (npr., gdje je tumor identifikovan kao takav upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrenog kompleta ili analize). U nekim otelotvorenjima bilo kojih ovde opisanih postupaka ili upotreba, sumnja se da subjekt ima kancer povezan sa Trk. U nekim otelotvorenjima bilo kojih ovde opisanih postupaka ili upotreba, subjekt ima klinički dosije koji ukazuje da subjekt ima tumor koji ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istog (i opciono, klinički dosije ukazuje da subjekt treba da se leči bilo kojim od sastava datih ovde).

Takođe su dati in vitro postupci odabira lečenja za subjekta koji uključuje odabir lečenja uključujući davanje terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data za subjekta koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer povezan sa Trk (npr. subjekt koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer povezan sa Trk upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrenog kompleta za identifikovanje disregulacije NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, u subjektu ili uzorku biopsije od subjekta) (npr. bilo koji ovde opisani kanceri povezani sa Trk ili poznati u predmetnoj oblasti).

Neka otelotvorenja mogu dalje uključivati davanje izabranog lečenja subjektu koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer povezan sa Trk. Neka otelotvorenja mogu dalje uključivati korak izvođenja analize (npr. in vitro analiza) (npr. analiza koja koristi sekvencioniranje sledeće generacije, imunohistohemija, FISH analiza za razdvajanje delova hromozoma ili dvostruka fuzija FISH analize) (npr. upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrenog kompleta) na uzorku dobijenom od subjekta da bi se odredilo da li subjekt ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, i identifikovanje ili dijagnostikovanje subjekta za kojeg je određeno da ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istog, da ima kancer povezan sa Trk.

Takođe su dati postupci odabira lečenja za subjekta koji uključuju davanje terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data, naznačeni time što postupci uključuju korak izvođenja in vitro analize (npr. analiza koja koristi sekvencioniranje sledeće generacije, imunohistohemija, FISH analiza za razdvajanje delova hromozoma ili dvostruka fuzija FISH analize) (npr. upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrenog kompleta) na uzorku dobijenom od subjekta da bi se odredilo da li subjekt ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, identifikovanje ili dijagnostikovanje subjekta za kojeg je određeno da ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istog, da ima kancer povezan sa Trk, i odabir terapijskog lečenja uključujući davanje terapeutski efikasne količine tečne formulacije kako je ovde dato za subjekta koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer povezan sa Trk. Neka otelotvorenja dalje uključuju davanje izabranog lečenja subjektu koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima kancer povezan sa Trk.

Takođe su dati postupci odabira subjekta za lečenje uključujući davanje terapeutski efikasne količine tečne formulacije koja je ovde data, a koji uključuju odabir, identifikovanje ili dijagnostikovanje subjekta koji ima kancer povezan sa Trk, i odabir subjekta za lečenje uključujući davanje terapeutski efikasne količine tečne formulacije kako je ovde dato. U nekim otelotvorenjima, identifikovanje ili dijagnostikovanje subjekta koji ima kancer povezan sa Trk može uključivati korak izvođenja analize (npr. in vitro analiza) (npr. analiza koja koristi sekvencioniranje sledeće generacije, imunohistohemija, FISH analiza za razdvajanje delova hromozoma ili dvostruka fuzija FISH) (npr. upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrenog kompleta) na uzorku dobijenom od subjekta da bi se odredilo da li subjekt ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, i identifikovanje ili dijagnostikovanje subjekta za kojeg je određeno da ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istog, da ima kancer povezan sa Trk. U nekim otelotvorenjima, odabir lečenja se može upotrebiti kao deo kliničke studije koja uključuje davanje različitih lečenja kancera povezanog sa Trk.

U nekim otelotvorenjima bilo kojih ovde opisanih postupaka ili upotreba, upotrebom analize određuje se da li subjekt ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, upotrebom uzorka (npr., biološki uzorak ili uzorak biopsije (npr. uzorak biopsije ugrađen u parafin) od subjekta (npr. subjekta za koga se sumnja da ima kancer povezan sa Trk, subjekt koji ima jedan ili više simptoma kancera povezanog sa Trk, i/ili subjekt koji ima povećan rizik od razvoja kancera povezanog sa Trk) može uključivati, na primer, sekvenciranje sledeće generacije, imunohistohemiju, fluorescentnu mikroskopiju, FISH analizu za razdvajanje delova hromozoma, Saudern bloting, Vestern bloting, FACS analizu, Nortern bloting i pojačavanje zasnovano na PCR-u (npr. RT-PCR). Kao što je dobro poznato u predmetnoj oblasti, analize se tipično izvode, npr., sa najmanje jednom obeleženom sondom nukleinske kiseline ili sa najmanje jednim obeleženim antitelom ili njegovim fragmentom koji se vezuje za antigen. Analize mogu da koriste druge postupke detekcije poznate u predmetnoj oblasti za detekciju disregulacije NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih (videti, npr. ovde citirane reference).

Tečna formulacija koja je ovde data može se upotrebiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih lekova koji deluju istim ili različitim mehanizmom dejstva. Takvo zajedničko lečenje se može postići simultanim, sekvencijalnim ili odvojenim davanjem pojedinačnih komponenti lečenja. Primeri uključuju antiinflamatorna jedinjenja, steroide (npr. deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetike kao što su NSAIL-i (npr. aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen) i opioide (kao što je morfijum) i hemoterapeutske agense.

U polju medicinske onkologije uobičajena je praksa da se za lečenje svakog pacijenta sa karcinomom upotrebi kombinacija različitih oblika lečenja. U medicinskoj onkologiji, druga(e) komponenta(e) takvog zajedničkog lečenja pored sastava koji su ovde dati mogu biti, na primer, hirurgija, radioterapija, hemoterapija, inhibitori transdukcije signala i/ili monoklonalna antitela. Jedinjenja formule (I) stoga mogu takođe biti korisni kao pomoćna sredstva za lečenje kancera, odnosno mogu se upotrebiti u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih terapija ili terapeutskih agenasa, na primer sa hemoterapeutskim agensom koji deluje istim ili različitim mehanizmom dejstva.

Prema tome, tečna formulacija koja je ovde data može se davati u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih od mitotičkih inhibitora, alkilirajućih agenasa, antimetabolita, antisensne DNK ili RNK, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora transdukcije signala, inhibitora ćelijskog ciklusa, inhibitora enzima, modulatora retinoidnih receptora, inhibitora proteazoma, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antihormona, inhibitora angiogeneze, citostatičkih agenasa antiandrogena, ciljanih antitela, inhibitora HMG-CoA reduktaze i inhibitora prenil protein transferaze.

U nekim otelotvorenjima bilo kojih ovde opisanih postupaka, tečne formulacije koje su ovde date se daju u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog terapeutskog agensa izabranog između jedne ili više dodatnih terapija ili terapeutskih (npr. hemoterapeutskih) agenasa.

Neograničavajući primeri dodatnih terapeutskih agenasa uključuju: druge terapeutske agense usmerene na receptor tirozin kinaze (npr. inhibitore TRK kinaze), terapeutike usmerene na kinazu, inhibitore puta transdukcije signala, inhibitore kontrolnih tačaka, modulatore puta apoptoze (npr. obataklaks); citotoksična hemoterapeutike, terapije usmerene na angiogenezu, agensa usmerena na imunitet i radioterapiju.

U ovde opisanim postupcima lečenja, tečne formulacije koje su ovde date mogu biti posebno korisne u lečenju subjekta sa disfagijom (npr. poteškoće pri gutanju). Na primer, tečne formulacije koje su ovde date mogu biti za upotrebu u postupku lečenja kancera kod subjekta sa orofaringealnom disfagijom.

Kada ovde otkriveno jedinjenje ima najmanje jedan hiralni centar, jedinjenja mogu postojati kao enantiomeri. Kada jedinjenja poseduju dva hiralna centra, jedinjenja mogu dodatno da postoje kao dijastereomeri. To jest, jedinjenje formule I, pored toga što ima željenu konfiguraciju označenu nomenklaturom „(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfat“ (u daljem tekstu (S,R) izomer), takođe može biti prisutno u manjim količinama kao izomer (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfat (u daljem tekstu (R,R) izomer) i/ili takođe može biti prisutno u manjim količinama kao (S)-N-(5-((S)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfat (u daljem tekstu (S,S) izomer) i/ili može biti prisutno u manjim količinama kao izomer (R)-N-(5-((S)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfat (u daljem tekstu (R,S) izomer). Podrazumeva se da su svi ti izomeri i smeše obuhvaćeni opsegom predmetnog pronalaska. Poželjno, naznačeno time što je jedinjenje prisutno kao (S,R) izomer, (S,R) izomer je prisutan u višku većem ili jednakom od oko 80%, poželjnije u višku većem ili jednakom od oko 90%, poželjnije još uvek u višku većem ili jednakom od oko 95%, poželjnije još uvek u višku većem od ili jednakom oko 98%, poželjnije u višku većem ili jednakom oko 99%.

Razumljivo je da kristalni oblik (I-HS) sadrži dva centra asimetrije i stoga se može pripremiti i izolovati u smeši izomera kao što je racemska ili dijastereomerna smeša ili u enantiomerno čistom obliku. Kada je stereohemija određena punim klinom ili isprekidanom linijom koja predstavlja određenu konfiguraciju, tada je taj stereoizomer tako određen i definisan.

Kako je ovde upotrebljen, izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i pokazuju minimalne neželjene toksikološke efekte. Ove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljene in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja u obliku slobodne kiseline ili slobodne baze sa pogodnom bazom ili kiselinom, respektivno. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljive soli mogu biti poželjnije u odnosu na odgovarajuću slobodnu bazu ili slobodnu kiselinu jer takve soli daju veću stabilnost ili rastvorljivost molekulu i na taj način olakšavaju formulaciju u doznom obliku. Osnovna jedinjenja su generalno sposobna da formiraju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli lečenjem sa pogodnom kiselinom. Pogodne kiseline uključuju farmaceutski prihvatljive neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljive organske kiseline. Reprezentativne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju hidrohlorid, hidrobromid, nitrat, metilnitrat, sulfat, bisulfat, sulfamat, fosfat, acetat, hidroksiacetat, fenilacetat, propionat, butirat, izobutirat, valerat, maleat, hidroksimaleat, akilat, fumarat, malat, tartrat, citrati, salicilat, p-aminosalicilat, glikolat, laktat, heptanoat, ftalat, oksalat, sukcinat, benzoat, o-acetoksibenzoat, hlorobenzoat, metil-benzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, mandalat, tanat, formijat, stearat, askorbat, palmitat, oleat, piruvat, pamoat, malonat, laurat, glutarat, glutamat, estolat, metansulfonat (mezilat), etansulfonat (ezilat), 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat (bezilat), p-aminobenzensulfonat, p-toluenesulfonat (tosilat), naftalen-2-sulfonat, etanedisulfonat i 2,5-dihidroksibenzoat.

Kako je ovde upotrebljen, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „izolovani oblik“ znači da je jedinjenje prisutno u obliku koji je odvojen od bilo koje čvrste smeše sa drugim jedinjenjem(ima), sistema rastvarača ili biološkog okruženja. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je prisutan kao izolovani oblik.

Kako je ovde upotrebljen, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „suštinski čist oblik“ znači da je molni procenat nečistoća u izolovanom jedinjenju ili kristalnom obliku manji od oko 5 molnih procenata, poželjno manji od oko 2 mol procenta, poželjnije, manji od oko 0,5 molnih procenata, najpoželjnije, manji od oko 0,1 mol procenta. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je prisutan kao suštinski čist oblik.

Kako je ovde upotrebljen, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „suštinski bez drugih amorfnih, polimorfnih ili kristalnih oblika“ kada se upotrebi za opisivanje kristalnog oblika (I-HS) znači da je molski procenat drugog amorfnog, polimorfnog ili kristalnog oblika izolovane baze kristalnog oblika (I-HS) manji od oko 5 molnih procenata, poželjno manji od oko 2 mol procenta, poželjnije, manji od oko 0,5 mol procenta, najpoželjnije manji od oko 0,1 mol procenta. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik (I-HS) je prisutan kao oblik suštinski bez drugih amorfnih, polimorfnih ili kristalnih oblika.

Izrazi „polimorf“ i „polimorfni oblik“ odnose se na različite kristalne oblike jednog jedinjenja. To jest, polimorfi su različite čvrste materije koje dele istu molekularnu formulu, ali svaki polimorf može imati različita fizička svojstva čvrstog stanja. Stoga, jedno jedinjenje može dovesti do različitih polimorfnih oblika gde svaki oblik ima različita fizička svojstva čvrstog stanja, kao što su različiti profili rastvorljivosti, brzine rastvaranja, temperature topljenja, protok i/ili različiti vrhunci difrakcione slike rendgenskog praha. Razlike u fizičkim svojstvima mogu uticati na farmaceutske parametre kao što su stabilnost skladištenja, kompresibilnost i gustina (što može biti važno u formulaciji i proizvodnji proizvoda) i brzina rastvaranja (što može biti važan faktor u bioraspoloživosti). Tehnike za karakterizaciju polimorfnih oblika uključuju, ali nisu ograničene na, difraktometriju slike rendgenskog praha (XRPD), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), termičku gravimetrijsku analizu (TGA), monokristalnu rendgensku difraktometriju (KSRD), vibracionu spektroskopiju, npr., infracrvenu (IR) i Ramanovu spektroskopiju, spektroskopiju nuklearne magnetne rezonance (NMR) u čvrstom stanju i rastvoru, optičku mikroskopiju, optičku mikroskopiju sa vrućom platformom, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM), elektronsku kristalografiju i kvantitativnu analizu, analizu veličine čestica (PSA), analizu površine, merenje rastvaranja, merenje rastvorljivosti, elementarnu analizu i Karl-Fišerovu analizu.

Izraz „amorfan“ označava čvrstu materiju u čvrstom stanju koje nije kristalno stanje. Amorfne čvrste materije su neuređeni rasporedi molekula i stoga ne poseduju prepoznatljivu kristalnu rešetku ili jediničnu ćeliju i prema tome nemaju definisani daljinski opseg. Čvrsti oblik čvrste materije može se odrediti mikroskopijom polarizovane svetlosti, difrakcionom slikom rendgenskog praha („XRPD“), diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom („DSC“) ili drugim standardnim tehnikama poznatim stručnjacima u predmetnoj oblasti.

Kako je ovde upotrebljen, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „lečenje“, i slično uključuje upravljanje i negu subjekta ili pacijenta (poželjno sisara, poželjnije čoveka) u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja i uključuje davanje otkrivenog jedinjenja da bi se ublažili simptomi ili komplikacije, ili smanjila brzina napredovanja bolesti, stanja ili poremećaja.

Kako je ovde upotrebljen, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „sprečavanje“ uključuje (a) smanjenje učestalosti jednog ili više simptoma; (b) smanjenje težine jednog ili više simptoma; (c) odlaganje ili izbegavanje razvoja dodatnih simptoma; i/ili (d) odlaganje ili izbegavanje razvoja poremećaja ili stanja.

Kako je ovde upotrebljen, izraz „kancer povezan sa Trk“ se definiše tako da uključuje kancere povezane sa ili koji imaju disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih (npr. bilo koji od tipova disregulacije NTRK gena, Trk proteina, ili izraženosti ili aktivnosti, ili nivoa istih, ovde opisanih). Ovde su opisani neograničavajući primeri kancera povezanog sa Trk.

Kako je ovde upotrebljen, izraz „bol“ se definiše tako da uključuje akutni, hronični, inflamatorni i neuropatski bol, uključujući dijabetičku neuropatiju. Dalje, bol može biti centralno posredovan, periferno posredovan, izazvan povredom strukturnog tkiva, izazvan povredom mekog tkiva ili izazvan progresivnom bolešću. Bilo koji centralno posredovani, periferno posredovani, povreda strukturnog tkiva, povreda mekog tkiva ili bol povezan sa progresivnom bolešću može biti akutni ili hronični.

Kako je ovde upotrebljeno, osim ako nije drugačije naznačeno, bol uključuje inflamatorni bol, centralno posredovan bol, periferno posredovan bol, visceralni bol, strukturalni bol, bol od karcinoma, bol povezan sa povredom mekog tkiva, bol povezan sa progresivnom bolešću, neuropatski bol, akutni bol od akutnih povreda, akutni bol od traume, akutni bol od operacije, glavobolja, bol u zubima, bol u leđima (poželjno bol u donjem delu leđa), hronični bol od neuropatskih stanja i hronični bol od stanja nakon moždanog udara.

Bol može biti izabran iz grupe koja se sastoji od osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, fibromialgije, glavobolje, zubobolje, opekotina, opekotina od sunca, ujeda životinje (kao što je ugriz psa, ugriz mačke, ugriz zmije, ugriz pauka, ubod insekata i slično), neurogene disfunkcije mokraćne bešike, benignog uvećanja prostate, intersticijalnog cistitisa, rinitisa, kontaktnog dermatitisa/preosetljivosti, svrabeža, ekcema, faringitisa, mukozitisa, enteritisa, celulitisa, kauzalgije, išijadičnog neuritisa, neuralgije mandibularnog zgloba, perifernog neuritisa, polineuritisa, bola u patrljku, bola fantomskog uda,postoperativnog ileusa, holecistitisa, postmastektomskiog sindroma bola, oralnog neuropatskog bola, Šarkotovog bola, refleksne simpatične distrofije, Gilen-Bareovog sindroma, meralgije parestetika, sindroma pekućih usta, postherpetične periferna neuralgije, trigeminalne neuralgije, periferne neuropatije, bilateralne periferne neuralgije, dijabetične neuropatije, postherpetične neuralgije, trigeminalne neuralgije, optičkiog neuritisaa, postfebrilnog neuritisa, migrirajućeg neuritisa, segmentnog neuritisa, Gombaltovog neuritisa, neuronitisa, cervikobrahijalne neuralgije, kranijalne neuralgije, genikularne neuralgije, jezičnoždrelne neuralgije, migrenozne neuralgije, idiopatske neuralgije, interkostalne neuralgije, neuralgije dojke, Mortonove neuralgije, nazocilijarne neuralgije, okcipitalne neuralgije, crvene neuralgije, Sluderove neuralgije, splenopalatinske neuralgije, supraorbitalne neuralgije, vidijanske neuralgije, inflamatorne bolesti creva, sindroma iritabilnog creva, porođaja, rađanja, menstrualnih bolovi, kancera, bola u leđima, bola u donjem delu leđa i sindroma karpalnog tunela.

Akutni bol uključuje bol izazvan akutnom povredom, traumom, bolešću ili operacijom (na primer, operacija na otvorenom grudnom košu (uključujući operaciju na otvorenom srcu ili bajpas operaciju)). Akutni bol takođe uključuje, i nije ograničen na, glavobolju, postoperativni bol, bol zbog kamena u bubregu, bol u žučnoj kesi, bol zbog kamena u žučnoj kesi, akušerski bol, reumatološki bol, bol u zubima ili bol izazvan povredama sportske medicine, sindrom karpalnog tunela, opekotine, muskuloskeletna uganuća i istegnuća, muskulotendinozno naprezanje, sindromi cervikobrahijalnog bola, dispepsija, čir na želucu, duodenalni čir, dismenoreju ili endometriozu.

Hronični bol uključuje bol izazvan inflamatornim stanjem, osteoartritisom, reumatoidnim artritisom ili kao posledicu bolesti, akutne povrede ili traume. Hronični bol takođe uključuje, i nije ograničen na, glavobolju, bol u gornjem delu leđa ili bol u donjem delu leđa (izabran od bolova u leđima koji je rezultat sistematske, regionalne ili primarne bolesti kičme (izabrano iz radikulopatije)), bol u kostima (izabran od bola u kostima zbog osteoartritisa, osteoporoze, metastaze u kostima ili nepoznatih razloga), bol u karlici, bol u vezi sa povredom kičmene moždine, bol u grudima srca, nesrčani bol u grudima, centralni bol posle moždanog udara, miofascijalni bol, bol od kancera, bol od side, bol u srpastim ćelijama, gerijatrijski bol ili bol izazvan glavoboljom, migrenu, trigeminalnu neuralgiju, sindrom temporomandibularnog zgloba, sindrom fibromialgije, osteoartritis, reumatoidni artritis, giht, fibrozitis ili sindrom torakalnog izlaza.

Neuropatski bol uključuje bol koji je rezultat hroničnih ili iscrpljujućih stanja ili poremećaja. Hronična ili iscrpljujuća stanja ili poremećaji koji mogu dovesti do neuropatskog bola uključuju, ali nisu ograničeni na, bolnu dijabetesnu perifernu neuropatiju, postherpetičnu neuralgiju, trigeminalnu neuralgiju, bol posle moždanog udara, bol povezan sa multiplom sklerozom, bol povezan sa neuropatijama kao što je u idiopatskoj ili posttraumatskoj neuropatiji i mononeuritisu, neuropatski bol povezan sa HIV-om, neuropatski bol povezan sa kancerom, neuropatski bol povezan sa karpalnim tunelom, bol povezan sa povredom kičmene moždine, sindrom kompleksnog regionalnog bola, neuropatski bol povezan sa fibromialgijom, lumbalni i cervikalni bol, refleksnu simpatičnu distrofiju, sindrom fantomskih udova i druge hronične i iscrpljujuće sindrome bola povezanog sa stanjem.

„Akutni neurodegenerativni poremećaji ili bolesti“ uključuju, ali nisu ograničeni na, različite vrste akutnih neurodegenerativnih poremećaja povezanih sa smrću ili oštećenjem neurona uključujući cerebrovaskularnu insuficijenciju, fokalnu traumu mozga, difuzno oštećenje mozga i povredu kičmene moždine, odnosno cerebralnu ishemiju ili infarkt uključujući embolijsku okluziju i trombotičku okluziju, reperfuziju nakon akutne ishemije, perinatalne hipoksično-ishemijske povrede, zastoj srca, kao i intrakranijalno krvarenje bilo kog tipa (uključujući, ali ne ograničavajući se na, epiduralno, subduralno, subarahnoidno i intracerebralno), i intrakranialne i intravertebralne lezije (uključujući, ali ne ograničavajući se na, kontuziju, penetraciju, smicanje, kompresiju i laceraciju), i sindrom protresene bebe. U nekim otelotvorenjima, akutni neurodegenerativni poremećaj je rezultat moždanog udara, akutne ishemijske povrede, povrede glave ili povrede kičme.

„Hronični neurodegenerativni poremećaji ili bolesti“ uključuju, ali nisu ograničeni na, Alchajmerovu bolest, Pikovu bolest, difuznu bolest Levijevog tela, progresivnu supranuklearnu paralizu (Stili-Ričardson sindrom), multisistemsku degeneraciju (Ši-Dragerov sindrom), hronična epileptična stanja povezana sa neurodegeneracijom, bolesti motornih neurona uključujući amiotrofičnu lateralnu sklerozu, degenerativne ataksije, kortikalnu bazalnu degeneraciju, kompleks ALS-Parkinsonove demencije na Guamu, subakutni sklerozirajući panencefalitis, Hantingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, sinukleinopatije (uključujući multipla sistemsku atrofiju), primarnu progresivnu afaziju, striatonigralnu degeneraciju, Makado-Jozefovu bolest/spinocerebelarnu ataksiju tip 3 i olivopontocerebelarne degeneracije, Žil de la Turet-ovu bolest, bulbarnu i pseudobulbarnu paralizu, spinalnu i spinobulbarnu mišićnu atrofiju (Kenedijeva bolest), multipla skleroza, primarnu lateralnu sklerozu, naslednu spazamsku paralizu, Verdnig-Hofmanovu bolest, Kugelberg-Velanderovu bolest, Tej-Saksovu bolest, Sandhofovu bolest, naslednu spazamsku bolest, Vohlfart-Kugelberg-Velanderovu bolest, spastičnu paraparezu, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, naslednu disautonomiju (Rajli-Dai sindrom) i prionske bolesti (uključujući, ali nisu ograničene na Krojcfeld-Jakobovu bolest, Gerstman-Štrausler-Šajnkerovu bolest, kuru i fatalnu naslednu nesanicu). U nekim otelotvorenjima, hronični neurodegenerativni poremećaj je izabran između Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, multiple skleroze ili cerebralne paralize.

Izraz „subjekt“ kako je ovde upotrebljen, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. U nekim otelotvorenjima, subjekt je iskusio i/ili pokazao najmanje jedan simptom bolesti ili poremećaja koji treba lečiti i/ili sprečiti. U nekim otelotvorenjima, pacijent je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana do manje od dve godine života, od dve godine do manje od 12 godina života, (od 12. do 21. godine (do, ali ne uključujući, dvadeset drugog rođendana)), od 22. godine do 35 godina života, od 35 do 65 godina života ili stariji od 65 godina. U nekim otelotvorenjima, pacijent je pedijatrijski pacijent (tj. pacijent mlađi od 21 godine u vreme postavljanja dijagnoze ili lečenja). Izraz „pedijatrijski“ se dalje može podeliti na različite subpopulacije uključujući: novorođenčad (od rođenja do prvih 28 dana života); odojčad (od 29 dana do manje od dve godine starosti); decu (od dve do manje od 12 godina starosti); i adolescente (od 12 do 21 godine (do, ali ne uključujući, dvadeset drugog rođendana)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15. izdanje Filadelfija: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, i sar. Rudolph's Pediatrics, 21. izdanje Njujork: McGraw-Hill, 2002; i Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2. izdanje Baltimor: Williams & Wilkins; 1994. U nekim otelotvorenjima, pacijent je stariji pacijent (npr. pacijent stariji od 65 godina).

U nekim otelotvorenjima, subjekt je identifikovan ili dijagnostikovan da ima karcinom sa disregulacijom NTRK gena, Trk proteina, ili izraženosti ili aktivnošću, ili nivoom istih (npr., određeno upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrene analize ili kompleta). U nekim otelotvorenjima, subjekt ima tumor pozitivan na disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih (npr., određeno upotrebom od strane regulatorne agencije odobrene analize ili kompleta). Subjekt može biti subjekt sa tumor(ima) pozitivan na disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih (npr., identifikovan kao pozitivan upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrene analize ili kompleta). Subjekt može biti subjekt čiji tumori imaju disregulaciju NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih (npr., gdje je tumor identifikovan kao takav upotrebom od strane regulatorne agencije, npr. FDA, odobrenog kompleta ili analize). U nekim otelotvorenjima, sumnja se da subjekt ima kancer povezan sa Trk. U nekim otelotvorenjima, subjekt ima klinički dosije koji ukazuje da subjekt ima tumor koji ima disregulaciju NTRK gena, Trk proteina ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istog (i opciono, klinički dosije ukazuje da subjekt treba da se leči bilo kojim od sastava datih ovde).

Izraz „Trk“ ili „Trk protein“ uključuje bilo koji od ovde opisanih Trk proteina (npr. TrkA, TrkB ili TrkC protein).

Izraz „NTRK gen“ uključuje bilo koji od ovde opisanih NTRK gena (npr. NTRK1, NTRK2 ili NTRK3 gen).

Izraz „divlji tip“ opisuje nukleinsku kiselinu (npr. NTRK gen ili Trk mRNA) ili protein (npr. Trk protein) koji se nalazi kod subjekta koji nema kancer povezan sa Trk (i opciono takođe nema povećan rizik od razvoja kancera ili stanja povezanog sa Trk i/ili se ne sumnja da ima kancer ili stanje povezano sa Trk) ili se nalazi u ćeliji ili tkivu subjekta koji nema kancer ili stanje povezano sa Trk (i opciono takođe nema povećan rizik od razvoja kancera ili stanja povezanog sa Trk i/ili se ne sumnja da ima kancer ili stanje povezano sa Trk).

Izraz „regulatorna agencija“ je agencija zemlje za odobravanje medicinske upotrebe farmaceutskih agenasa u zemlji. Na primer, neograničavajući primer regulatorne agencije je Američka uprava za hranu i lekove (FDA).

Fraza „disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih“ je genetska mutacija (npr. translokacija NTRK gena koja rezultira izraženosti fuzionog proteina, delecija u NTRK genu koja rezultira izraženosti Trk proteina koji uključuje deleciju najmanje jedne aminokiseline u poređenju sa divljim tipom Trk proteina, ili mutacija u NTRK genu koja rezultira izraženosti Trk proteina sa jednom ili više tačkastih mutacija, alternativna spojena verzija Trk mRNA koja rezultira Trk proteinom koji rezultira delecijom najmanje jedne aminokiseline u Trk proteinu u poređenju sa divljim tipom Trk proteina), ili dupliranje NTRK gena koje rezultira u prekomernoj izraženosti Trk proteina) ili autokrina aktivnost koja je rezultat prekomerne izraženosti NTRK gena u ćeliji, što rezultira patogenim povećanjem aktivnosti domena kinaze Trk proteina (npr. konstitutivno aktivni domen kinaze Trk proteina) u ćeliji. Na primer, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, može biti mutacija u NTRK1, NTRK2 ili NTRK3 genu koji kodira Trk protein koji je konstitutivno aktivan ili ima povećanu aktivnost u poređenju sa proteinom kodiranim genom NTRK1, NTRK2 ili NTRK3 koji ne uključuje mutaciju. Na primer, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, može biti rezultat translokacije gena koja rezultira izraženosti fuzionog proteina koji sadrži prvi deo TrkA, TrkB ili TrkC koji uključuje funkcionalni domen kinaze i drugi deo partnerskog proteina (tj. koji nije TrkA, TrkB ili TrkC). Gen koji kodira fuzioni protein može uključivati, na primer, sledeće egzone divljeg tipa NTRK1 gena: egzoni 10-19, egzoni 12-19, egzoni 12-19, egzoni 13-19, egzoni 14-19 ili egzoni 15 -19. Gen koji kodira fuzioni protein može uključivati, na primer, sledeće egzone divljeg tipa NTRK2 gena: egzoni 12-21, egzoni 13-21, egzoni 15-21, egzoni 16-21, ili egzoni 17-21. Gen koji kodira fuzioni protein može uključivati, na primer, sledeće egzone divljeg tipa NTRK3 gena: egzoni 17-22 ili egzoni 16-22. Neograničavajući primeri fuzionih proteina koji su rezultat translokacije NTRK gena opisani su u Tabelama 1, 3 i 4.

Disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, može, npr., da uključi mutaciju(e) u NTRK1, NTRK2 ili NTRK3 genu koja rezultira u TrkA, TrkB ili TrkC koji sadrži najmanje jednu (npr. dve, tri, četiri ili pet) tačkastih mutacija (npr. jednu od više tačkastih mutacija navedenih u Tabeli 6). Disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, može, na primer, da uključi mutaciju u NTRK2 genu koja rezultira TrkB proteinom uključujući tačkastu mutaciju V673M. Disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, može, na primer, da uključi mutaciju u NTRK3 genu koja rezultira TrkC proteinom uključujući tačkastu mutaciju H677Y.

Disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, može biti mutacija u NTRK1, NTRK2 ili NTRK3 genu koja rezultira delecijom jedne ili više susednih amino kiselina (npr. najmanje dvije, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 15, najmanje 20, najmanje 30, najmanje 40, najmanje 50, najmanje 60, najmanje 70, najmanje 80, najmanje 90, najmanje 100, najmanje 110, najmanje 120, najmanje 130, najmanje 140, najmanje 150, najmanje 160, najmanje 170, najmanje 180, najmanje 190, najmanje 200, najmanje 210, najmanje 220, najmanje 230, najmanje 240, najmanje 250, najmanje 260, najmanje 270, najmanje 280, najmanje 290, najmanje 300, najmanje 310, najmanje 320, najmanje 330, najmanje 340, najmanje 350, najmanje 360, najmanje 370, najmanje 380, najmanje 390, ili najmanje 400 aminokiselina) u proteinu TrkA, TrkB ili TrkC (osim delecije aminokiselina u domenu kinaze TrkA, TrkB ili TrkC što bi dovelo do inaktivacije domena kinaze). U nekim otelotvorenjima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, može uključivati deleciju u NTRK1 genu što rezultira TrkA proteinom koji nema NGF-vezujuće mesto ili ekson 10, koji uključuje NGF vezujuće mesto, od kojih je poslednje povezano sa akutnom mijelocitnom leukemijom.

U nekim primerima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, može uključivati alternativni spojeni oblik Trk mRNA, npr. TrkAIII spojenu varijantu ili alternativni spojeni oblik TrkA mRNA koji rezultira proizvodnjom TrkA proteina koji nema aminokiseline kodirane eksonom 10. U nekim primerima, disregulacija NTRK gena, Trk proteina, ili izraženost ili aktivnost, ili nivo istih, uključuje pojačavanje NTRK gena (npr. jednu, dve, tri ili četiri dodatne kopije NTRK gena) što može rezultirati, npr., autokrinom izraženost NTRK gena u ćeliji.

Izraz „kancer ili tumor povezan sa Trk“ je kancer koji je povezan sa disregulacijom NTRK gena, Trk proteina, ili izraženosit ili aktivnošću, ili nivoom istih (npr. kancer koji je povezan sa najmanje jednim primerom (npr. dva, tri, četiri ili pet primera) disregulacije NTRK gena, Trk proteina, ili izraženosti ili aktivnosti, ili nivoa istih, opisanih ovde).

Izraz „sisar“ kako je ovde upotrebljen, odnosi se na toplokrvnu životinju koja ima ili je u riziku od razvoja ovde opisanih bolesti i uključuje, ali nije ograničeno na, zamorce, pse, mačke, pacove, miševe, hrčke, i primate, uključujući ljude.

Izraz „terapeutski efikasna količina“ kako je ovde upotrebljen, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivnom sistemu, životinjskom ili ljudskom, koju traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar, što uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči. Posebno, terapeutski efikasna količina, kada se daje subjektu kome je potrebno takvo lečenje, dovoljna je da (i) leči ili spreči određenu bolest, stanje ili poremećaj koji se može lečiti inhibitorom TrkA i/ili TrkB, (ii) smanji, ublaži ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) spreči ili odloži početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja opisanog ovde. Količina kristalnog oblika (I-HS) koja će odgovarati takvoj terapeutski efikasnoj količini će varirati u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti i njena težina, identitet (npr. težina) sisara kome je potrebno lečenje, ali ipak može da bude rutinski određena od strane stručnjaka.

Kako je ovde upotrebljen, izraz „sastav“ treba da obuhvati proizvod koji sadrži specificirane sastojke u specificiranim količinama, kao i svaki proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacija specificiranih sastojaka u specificiranim količinama.

Da bismo obezbedili sažetiji opis, neki od kvantitativnih izraza koji su ovde dati nisu kvalifikovani izrazom „oko“. Podrazumeva se da, bez obzira da li se izraz „oko“ upotrebljava eksplicitno ili ne, svaka količina koja je ovde data treba da se odnosi na stvarnu datu vrednost, a takođe znači da se odnosi na aproksimaciju takvoj datoj vrednosti koja bi se razumno mogla zaključiti na osnovu uobičajenog znanja u predmetnoj oblasti, uključujući aproksimacije zbog eksperimentalnih i/ili uslova merenja za takvu datu vrednost.

U nekim otelotvorenjima, izraz „oko“ se ovde upotrebom da znači približno, u regionu, otprilike ili okolo. Kada se izraz „oko“ upotrebi u kombinaciji sa numeričkim opsegom, on modifikuje taj opseg tako što proširuje granice iznad i ispod navedenih numeričkih vrednosti. Generalno, izraz „oko“ se ovde upotrebljava za modifikovanje numeričke vrednosti iznad i ispod navedene vrednosti za varijansu od 10%.

Izraz „oko“ koji prethodi jednom ili više položaja vrhunaca u obrascu difrakcione slike rendgenskog praha znači da su svi vrhunci grupe kojoj prethodi prikazani u smislu ugaonih pozicija (dva teta) sa dozvoljenom varijabilnosti od ± 0,3°. Varijabilnost od ± 0,3° treba da se upotrebi kada se uporede dva obrasca difrakcione slike rendgenskog praha. U praksi, ako se vrhuncu difrakcionog obrasca iz jednog obrasca dodeli opseg ugaonih pozicija (dva teta) što je izmerena pozicija vrhunaca ± 0,3° i ako se ti opsezi položaja vrhunaca preklapaju, tada se smatra da dva vrhunaca imaju isti ugaoni položaj. Na primer, ako je određeno da vrhunac iz jednog obrasca ima poziciju od 11,0°, radi poređenja, dozvoljena varijabilnost omogućava da se vrhuncu dodeli pozicija u opsegu od 10,7°-11,3°.

Izraz „oko“ koji prethodi vrednosti za DSC, TGA, TG ili DTA, koji su prijavljeni kao stepeni Celzijusa, imaju dozvoljenu varijabilnost od ±5 °C.

Da bi se pružio sažetiji opis, neki od kvantitativnih izraza ovde su navedeni kao opseg od približno količine X do približno količine Y. Podrazumeva se da je opseg naznačen time što opseg nije ograničen na navedene gornje i donje granice, ali radije uključuje ceo opseg od približno količine X do približno količine Y, ili bilo koji opseg u njemu.

U nekim otelotvorenjima, tečna formulacija koja je ovde data sadrži, po jediničnoj doznoj jedinici, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg ili oko 500 mg jedinjenja formule (I), farmaceutski prihvatljivu so iste ili kombinaciju istih. Doze, međutim, mogu da variraju u zavisnosti od zahteva pacijenata, težine stanja koje se leči i jedinjenja koje se koristi. U nekim otelotvorenjima, doze se daju jednom dnevno (QD) ili dva puta dnevno (BID).

Dnevna doza jedinjenja formule (I), farmaceutski prihvatljiva so iste ili kombinacija istih u tečnoj formulaciji kako je ovde opisano može varirati u širokom opsegu od 1,0 do 10,000 mg po odraslom čoveku dnevno, ili više, ili bilo kojem opseg u njemu. Za oralnu primenu, sastavi su poželjno dati u obliku tableta koje sadrže 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze pacijentu koji se leči. Efikasna količina leka se obično daje u dozi od oko 0,1 mg/kg do oko 1000 mg/kg telesne težine dnevno ili u bilo kom opsegu u njemu. Opseg može biti od oko 0,5 do oko 500 mg/kg telesne težine dnevno ili bilo koji opseg u njemu. Opseg može biti od oko 1,0 do oko 250 mg/kg telesne težine dnevno ili bilo koji opseg u njemu. Opseg može biti od oko 0,1 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno ili bilo koji opseg u njemu. U jednom primeru, opseg može biti od oko 0,1 do oko 50,0 mg/kg telesne težine dnevno ili bilo koja količina ili opseg u njemu. U drugom primeru, opseg može biti od oko 0,1 do oko 15,0 mg/kg telesne težine dnevno ili bilo koji opseg u njemu. U još jednom primeru, opseg može biti od oko 0,5 do oko 7,5 mg/kg telesne težine dnevno ili bilo koja količina u tom opsegu. Tečna formulacija koja je ovde data može se davati po režimu od 1 do 4 puta dnevno ili u jednoj dnevnoj dozi.

Optimalne doze koje se daju mogu lako da odrede stručnjaci u predmetnoj oblasti i varirat će u zavisnosti od načina primene, jačine preparata, načina primene i napredovanja bolesti. Pored toga, faktori povezani sa određenim pacijentom koji se leči, uključujući starost pacijenta, težinu, ishranu i vreme primene, rezultiraju potrebom za podešavanjem doza.

Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da, i in vivo i in vitro ispitivanja upotrebom pogodnih, poznatih i opšte prihvaćenih modela ćelija i/ili životinja predviđaju sposobnost testnog jedinjenja da leči ili spreči dati poremećaj.

Stručnjak u predmetnoj oblasti će dalje prepoznati da klinička ispitivanja na ljudima uključujući prve na ljudima, ispitivanja u opsegu doza i efikasnosti, na zdravim pacijentima i/ili onima koji pate od datog poremećaja, mogu biti završena prema postupcima dobro poznatim u kliničkoj i medicinskoj oblasti. Na primer, određivanje odgovarajućih doza za pedijatrijske pacijente može se odrediti upotrebom poznatih postupaka, uključujući težinu, starost i modele kao što je Simcyp<®>Pediatric Simulation modeling (CERTARA, Prinston, Nju Džersi) koji se može upotrebiti za uspostavljanje farmakokinetičkog pristupa za doziranje, koje uzima u obzir starost pacijenta, ontogenezu puteva klirensa jedinjenja formule (I), farmaceutski prihvatljivu so iste ili kombinaciju istih i površinu tela (BSA).

Tečne formulacije koje su ovde date mogu se davati na više različitih načina, uključujući oralnu primenu, intranazalnu primenu i primenu kroz enteralno hranjenje ili gastrostomsku cev.

Akronimi koji se nalaze u specifikaciji imaju sledeća značenja:

Sledeći primeri ilustruju pronalazak i navedeni su da bi pomogli u razumevanju pronalaska, a nisu namenjeni i ne bi trebalo da se tumače da na bilo koji način ograničavaju pronalazak naveden u patentnim zahtevima koji slede posle toga.

U dole opisanim primerima, osim ako nije drugačije naznačeno, sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa. Reagensi su kupljeni od komercijalnih dobavljača kao što su Sigma-Aldrich Chemical Compani, EMD, JT Baker ili Pharco-Aaper, i upotrebljeni su bez daljeg prečišćavanja osim ako nije drugačije naznačeno. Tetrahidrofuran (THF), heptan i drugi organski rastvarači su kupljeni od komercijalnih dobavljača, kao što su Sigma-Aldrich Chemical Compani, ACROS, Alfa-Aesar, Lancaster, TCI ili Maibridge, i upotrebljeni su kako su primljeni.

Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da se, tamo gde nije drugačije navedeno, reakcioni korak(ci) izvodi pod pogodnim uslovima, prema poznatim postupcima, da bi se dobio željeni proizvod. Stručnjak u predmetnoj oblasti će takođe prepoznati da je reakcioni korak kao što je ovde otkriven naznačen time što ako se može izvesti u različitim rastvaračima ili sistemima rastvarača, navedeni reakcioni korak se takođe može izvesti u smeši pogodnih rastvarača ili sistema rastvarača. Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da su specifikacija i patentni zahtevi, kako su ovde predstavljeni, naznačeni time što ako se reagens ili klasa/tip reagensa (npr. baza, rastvarač itd.) navodi u više od jednog koraka procesa, pojedinačni reagensi su nezavisno odabrani za svaki korak reakcije i mogu biti isti ili različiti jedan od drugog. Na primer, naznačeno time što dva koraka procesa navode organsku ili neorgansku bazu kao reagens, organska ili neorganska baza odabrana za prvi korak može biti ista ili različita od organske ili neorganske baze u drugom koraku.

Reakcije navedene u nastavku su uglavnom obavljene pod pozitivnim pritiskom azota (osim ako nije drugačije navedeno) u rastvaračima „ACS kvalitete“, a reakcioni baloni su obično bili opremljeni gumenim pregradama za uvođenje supstrata i reagensa preko šprica ili kapalice.

Dva sistema tečne hromatografije visokih performansi reverzne faze (HPLC) upotrebljena su za praćenje i analizu u toku procesa, upotrebom acetonitrila i vode/trifluorosirćetne kiseline kao mobilne faze. Jedan sistem je koristio Agilent Zorbak Extend C18 kolonu na 264 nm, dok je drugi sistem (u daljem tekstu „TRK1PM1 HPLC“) uključivao Waters Xbridge Phenyl kolonu na 268 nm. Osim ako nije drugačije naznačeno, upotrebljen je prethodni sistem.

Silicijum-dioksid za oba sistema je mešan u balonu sa jedinjenjem, a zatim filtriran kroz polipropilensku tkaninu pre analize.

Amorfni oblik slobodne baze jedinjenja formule I: Oko 1 gram (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida se rastvori u minimalnoj količini vode i ohladi na temperaturu od oko -26° Celzijusa praćeno sušenjem u zamrzivaču 24 sata. Oko 20 mg amorfnog materijala dobijenog iz sušenja u zamrzivaču je izmereno u bočici, kojoj je dodato 5 zapreminskih alikvota odgovarajućeg sistema rastvarača. Smeša je proverena da li se rastvori i ako rastvaranje nije bilo očigledno, smeša je zagrejana na oko 40° Celzijusa i ponovo proverena. Ovaj postupak je nastavljen sve dok se ne primeti rastvaranje ili dok se ne doda 100 zapremina rastvarača. XRPD obrazac amorfnog materijala dobijenog eksperimentom sušenja u zamrzivaču je prikazan na SL.7.

Amorfna so hidrogen sulfata jedinjenja formule I je pripremljena kao što je opisano u primeru 14A u WO 2010/048314 (videti primer 3). XRPD obrasci dve različite serije amorfnog materijala pripremljenog ovim postupkom su prikazani na SL. 28.

Ovde je takođe dat postupak za pripremu kristalnog oblika (I-HS). U nekim otelotvorenjima, proces sadrži korake kao što je prikazano na šemi 1.

U nekim otelotvorenjima, ovde je dat proces za pripremu kristalnog oblika (I-HS), koji sadrži:

(a) dodavanje koncentrovane sumporne kiseline u rastvor (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida u EtOH da bi se formirala so hidrogen sulfata (S)N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida;

(b) dodavanje heptana u rastvor u koraku (a) da bi se formirala smesa;

(c) filtriranje smese da bi se izolovao (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfat;

(d) mešanje navedenog (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfata sa 5:95 w/w rastvorom voda/2-butanona;

(e) zagrevanje smeše iz koraka (d) na oko 65-70 °C uz mešanje sve dok težinski procenat etanola ne bude oko 0,5% da bi se formirala smesa kristalnog oblika (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfata; i

(f) izolovanje kristalnog oblika (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfata filtriranjem.

U nekim otelotvorenjima, gornji postupak dalje sadrži: (b1) zasijavanje rastvora iz koraka (a) sa (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfatom na sobnoj temperaturi i ostavljanje rastvora da se meša dok se ne formira smesa.

(a) reagovanje 5-hloro-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina sa (R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin (R)-2-hidroksisukcinata u prisustvu baze da bi se formirao (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidin;

(b) lečenje navedenog (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina sa Zn i hlorovodoničnom kiselinom da bi se formirao (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amin;

(c) lečenje navedenog (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina sa bazom i fenil hloroformatom da bi se formirao fenil (R)-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbamat;

(d) reagovanje pomenutog fenila (R)-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbamata sa (S)-pirolidin-3-olom da bi se formirao (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid;

(e) dodavanje sumporne kiseline navedenom (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamidu da bi se formirao (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfat; i

(f) izolovanje kristalnog oblika (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfata.

U nekim otelotvorenjima gornjeg koraka (a), baza je baza amina, kao što je trietilamin.

U nekim otelotvorenjima gornjeg koraka (c), baza je baza alkalnog metala, kao što je karbonat alkalnog metala, kao što je kalijum karbonat.

Preparat A

Priprema 5-hloro-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina

Korak A – Priprema natrijum pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-olata: Rastvor 1H-pirazol-5-amina i 1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (1,05 ekviv.) napunjen je u balon sa okruglim dnom koji je opremljen mehaničkom mešalicom, parnim loncem, refluks kondenzatorom, J-Kem temperaturnom sondom i N2 adapterom za kontrolu pozitivnog pritiska N2. Pod mehaničkim mešanjem čvrste materije su suspendovane sa 4 vol. (4 ml/g) apsolutnog EtOH pod atmosferom azota, zatim napunjene sa 2,1 ekvivalenta NaOEt (21 tež.% rastvora u EtOH) i praćene ispiranjem linije sa 1 vol. (1 ml/g) apsolutnog EtOH. Smesa je zagrejana na oko 75° Celzijusa i mešana uz blagi refluks sve dok manje od 1,5% površine 1H-pirazol-5-amina nije primećeno pomoću TRK1PM1 HPLC da bi se pratilo napredovanje reakcije upotrebom 20 µl smese razblažene u 4 ml dejonizovane vode i 5 µl injekcije na 220 nm.

Posle 1 dodatnog sata, smeša je napunjena sa 2,5 vol. (2,5 ml/g) heptana, a zatim refluksovana na 70° Celzijusa 1 sat. Smesa je zatim ohlađena na sobnu temperaturu preko noći. Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem na stonom levku i polipropilenskoj filterskoj tkanini. Reaktor je ispran i napunjen na filterskom kolaču sa 4 vol. (4 ml/g) heptana sa izvučenim kolačem i čvrstim materijama koje su prenete u tarirane posude za sušenje i osušene u pećnici na 45° Celzijusa pod visokim vakuumom dok njihova težina ne bude konstantna. Bledožuti čvrsti natrijum pirazolo[1,5-a]-pirimidin-5-olat dobijen je u prinosu od 93-96% (korigovano) i većem od 99,5% površine primećeno pomoću HPLC (1 mg/ml razblaženja u dejonizovanoj vodi, TRK1PM1 na 220 nm).

Korak B – Priprema 3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona: Tariran balon sa okruglim dnom je napunjen sa natrijum pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-olatom koji je rastvoren na 40-45° Celzijusa u 3,0 vol. (3,0 ml/g) dejonizovane vode, a zatim koncentrovan pod visokim vakuumom na 65° Celzijusa u vodenom kupatilu na rotacionom isparivaču dok se ne primeti 2,4 x težine početnog materijala (1,4 vol/1,4 ml/g sadržaja dejonizovane vode). Izvedena je gasna hromatografija (GC) za rezidualni EtOH (30 µl rastvora rastvorenog u ~ 1 ml MeOH) pokazujući manje od 100 ppm sa tragovima isparenja etil nitrata koji su primećeni ispod nakon kasnijeg dodavanja HNO3. U nekim slučajevima, originalni rastvor je napunjen sa dodatnih 1,5 vol. (1,5 ml/g) DI vode, zatim koncentrovan pod visokim vakuumom na 65° Celzijusa u vodenom kupatilu na rotacionom isparivaču dok se ne primeti 2,4 x težine početnog materijala (1,4 vol/1,4 ml/g DI sadržaja vode). Izvedena je gasna hromatografija za rezidualni EtOH (30 µl rastvora rastvorenog u oko 1 ml MeOH) pokazujući <<100 ppm rezidualnog EtOH bez primećivanja isparenja etil nitrata ispod nakon kasnijeg dodavanja HNO3.

Posuda sa okruglim dnom koja je opremljena mehaničkom mešalicom, parnim loncem, refluks kondenzatorom, J-Kem temperaturnom sondom i

N2 adapterom za kontrolu pozitivnog pritiska N2 napunjena je sa 3 vol. (3 ml/g, 10 ekviv.) >90 tež.% HNO3 i ohlađena na oko 10° Celzijusa pod atmosferom azota upotrebom spoljašnjeg kupatila za hlađenje ledom i vodom pod atmosferom azota. Koristeći kapalicu za izjednačavanje pritiska, rastvor HNO3 je napunjen sa 1,75-1,95 zapremina dejonizovanog vodenog rastvora natrijum pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-olata (1,16-1,4 ml DI vode/g natrijum pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-olata) brzinom za održavanje unutrašnje temperature od 35-40° Celzijusa pri hlađenju. Primećena su dva azeotropa bez isparenja etil nitrata. Balon azeotropa, linija za prenos (ako je primenjivo) i kapalica su isprani sa 2 x 0,1 vol. (2 x 0,1 ml/g) dejonizovane vode koja je dodata u reakcionu smešu. Kada je dodavanje završeno, temperatura je postepeno povećavana na oko 45-50° Celzijusa tokom oko 3 sata sa HPLC-om koji pokazuje > 99,5% površine konverzije natrijum pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-olata u 3-nitropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-5(4H)-on.

Korak C – Priprema 5-hloro-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina: 3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-on je napunjen u balon sa okruglim dnom koji je opremljen mehaničkom mešalicom, grejnim plaštom, refluks kondenzatorom, J-Kem temperaturnom sondom i N2 adapterom za kontrolu pozitivnog pritiska N2. Pod mehaničkim mešanjem, čvrsta materija je suspendovana sa 8 zapremina (8 ml/g) CH3CN, a zatim napunjena 2,6-lutitinom (1,05 ekviv.), praćena je zagrevanjem smese na oko 50° Celzijusa. Koristeći kapalicu za izjednačavanje pritiska, smeša je u kapima napunjena sa 0,33 ekvivalenta POCl3. Ovo punjenje je dalo gustu, bež smesu trimera koja je homogenizovana uz mešanje dok se ne primeti polupokretna masa. Dodatnih 1,67 ekvivalenata POCl3 je napunjeno u smešu dok je ostavljeno da se temperatura stabilizuje, praćeno zagrevanjem reakcione smeše do blagog refluksa (78° Celzijusa). Pri zagrevanju smeše primećeno je izvesno nadimanje koje je kasnije splasnulo kako se gusta smesa razređivala.

Reakciona smeša je ostavljena da refluksuje do potpunog rastvaranja do tamnog rastvora i dok HPLC (20 µl razblaženo u 5 ml CH3CN, TRK1PM1 HPLC, 5 µl injekcija, 268 nm) ne potvrdi da nema više trimera (RRT 0,92) sa manje od 0,5% površine 3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (RRT 0,79) primećeno ručnim uklanjanjem bilo kakvih interferirajućih i ranih eluirajućih vrhunaca koji se odnose na lutidin iz površine integracije. Na skali od 1,9 kg, 0% površine trimera, 0,25% površine 3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona i 99,5% površine 5-hloro-3-nitropirazolo[1 ,5-a]pirimidina je primećeno posle 19 sati blagog refluksa upotrebom TRK1PM1 HPLC na 268 nm

Preparat B

Priprema (R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin (R)-2-hidroksisukcinata

Korak A – Priprematerc-butil (4-(2,5-difluorofenil)-4-oksobutil)-karbamata: 2-bromo-1,4-difluorobenzen (1,5 ekv.) je rastvoren u 4 zapremine THF (na osnovu težine terc-butil 2-oksopirolidin-1-karboksilata) i ohlađen na oko 5° Celzijusa. Rastvor 2,0 M iPrMgCl u THF (1,4 ekv.) je dodavan tokom 2 sata u smešu uz održavanje reakcione temperature ispod 25° Celzijusa. Rastvor je ostavljen da se ohladi na oko 5° Celzijusa i mešan je 1 sat (GC analiza je potvrdila Grinjarovo formiranje). Rastvor terc-butil 2-oksopirolidin-1-karboksilata (1.0 ekv.) u 1 zapremini THF je dodat tokom oko 30 minuta uz održavanje reakcione temperature ispod 25° Celzijusa. Reakcija je mešana na oko 5° Celzijusa 90 min (pomoću HPLC je potvrđeno da jeterc-butil 2-oksopirolidin-1-karboksilat manji od 0,5% površine). Reakcija je ugašena sa 5 zapremina 2 M vodenog HCl uz održavanje reakcione temperature ispod 45° Celzijusa. Reakcija je zatim prebačena u levak za odvajanje uz dodavanje 10 zapremina heptana i uklanjanje vodenog sloja. Organski sloj je ispran sa 4 zapremine zasićenog vodenog NaCl praćen dodavanjem 2 x 1 zapremina zasićenog vodenog NaCl. Organski sloj je prebačen na heptan (<1 tež.% THF potvrđeno pomoću GC) na temperaturi destilacije od 35-55° Celzijusa i destilacionom pritisku od 100-200 mm Hg za 2 x 4 zapremine heptana koji je dodat uz minimalnu zapreminu destilacije od oko 7 zapremina. Smeša je zatim razblažena do 10 zapremina sa heptanom uz zagrevanje na oko 55° Celzijusa, što je dalo gušću čvrstu materiju sa smešom koja je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu preko noći. Smesa je ohlađena na manje od 5° Celzijusa i filtrirana kroz polipropilensku filtersku tkaninu. Vlažni kolač je ispran sa 2 x 2 zapremine heptana. Čvrste materije su osušene pod vakuumom na 55° Celzijusa sve dok težina nije bila konstantna, dajući tercbutil (4-(2,5-difluorofenil)-4-oksobutil)-karbamat kao belu čvrstu materiju sa oko 75% do 85% teorijskog prinosa.

Korak B – Priprema 5-(2,5-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirola: terc-butil (4-(2,5-difluorofenil)-4-oksobutil)-karbamat je rastvoren u 5 vol. toluena sa dodavanjem 2,2 ekv. 12M HCl primećujući blagu egzotermu i evoluciju gasa.

Reakcija je zagrevana na 65° Celzijusa tokom 12-24 sata i praćena HPLC. Po završetku reakcija je ohlađena na manje od 15° Celzijusa u kupatilu sa ledom i vodom. pH vrednost je podešena na oko 14 sa 3 ekvivalenta 2M vodenog NaOH (4,7 vol.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1-2 sati. Smeša je prebačena u levak za odvajanje sa toluenom. Vodeni sloj je uklonjen, a organski sloj je ispran sa 3 zapremine zasićenog vodenog NaCl. Organski sloj je koncentrovan do ulja i ponovo rastvoren u 1,5 zapremine heptana. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz GF/F filter papir i koncentrovana do svetlo žutog ulja 5-(2,5-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirola sa teorijskim prinosom od 90% do 100%.

Korak C – Priprema (R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidina: Hloro-1,5-ciklooktadien iridijum dimer (0,2 mol.%) i (R)-2-(2-(difenilfosfino)fenil)-4-izopropil-4,5-dihidrooksazol (0,4 mol.%) su suspendovani u 5 zapremina MTBE (na bazi 5-(2,5-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirola) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 sat i većina čvrstih materija je rastvoreno, a rastvor je postao tamnocrven.

Formacija katalizatora je praćeno upotrebom HPLC/PDA detektora. Reakcija je ohlađena na manje od 5° Celzijusa i dodat je 5-(2,5-difluorofenil)-3,4-dihidro-2Hpirol (1,0 ekv.) upotrebom 0,5 zapremine MTBE ispiranja. Difenilsilan (1,5 ekv.) je dodat tokom oko 20 minuta uz održavanje reakcione temperature ispod 10° Celzijusa. Reakcija je mešana 30 minuta ispod 10° Celzijusa, a zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije je potvrđen pomoću HPLC-a i zatim ohlađen na manje od 5° Celzijusa. Reakcija je ugašena sa 5 zapremina 2M vodenog HCl uz održavanje temperature ispod 20° Celzijusa. Posle 10 minuta kupatilo sa ledom i vodom je uklonjeno i reakciona temperatura je ostavljena da poraste do sobne temperature uz mešanje 2 sata. Smeša je prebačena u levak za odvajanje sa 3 zapremine MTBE. Vodeni sloj je ispran sa 3,5 zapremina MTBE, i praćen je dodavanjem 5 zapremina MTBE u vodeni sloj uz podešavanje pH vrednosti na oko 14 dodavanjem 0,75 zapremina vodenog 50% NaOH. Organski sloj je ispran sa 5 zapremina zasićenog vodenog NaCl, zatim koncentrovan do ulja i razblažen sa 3 zapremine MTBE. Rastvor je filtriran kroz polipropilensku filtersku tkaninu i ispran sa 1 zapreminom MTBE. Filtrat je koncentrovan do ulja (R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidina sa teorijskim prinosom od 95% do 100% i sa 75-85%ee.

Korak D – Priprema (R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin(R)-2-hidroksisukcinata: (R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin (1,0 ekv.) je prebačen u balon sa okruglim dnom napunjen sa 15 zapremina (korigovano za potenciju) EtOH (200 prf). Dodata je D-jabučna kiselina (1,05 ekv.) i smeša je zagrejana do 65° Celzijusa. Sve čvrste materije su se rastvorile na oko 64° Celzijusa. Rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnoj temperaturi. Na oko 55° Celzijusa u rastvor je zasejan (R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin(R)-2-hidroksi-sukcinat (oko

50 mg, >97%ee) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Suspenzija je zatim filtrirana kroz polipropilensku filtersku tkaninu i isprana sa 2 x 1 zapremine EtOH (200 prf). Čvrste materije su osušene pod vakuumom na 55° Celzijusa, dajući (R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin(R)-2-hidroksi-sukcinat sa teorijskim prinosom od 75% do 90% i sa >96%ee.

U odnosu na šemu 1, pogodne baze uključuju tercijarne aminske baze, kao što je trietilamin i K2CO3. Pogodni rastvarači uključuju etanol, heptan i tetrahidrofuran (THF). Reakcija se pogodno izvodi na temperaturama između 5° Celzijusa i 50° Celzijusa. Napredak reakcije je generalno praćen pomoću HPLC TRK1PM1.

Šema 1:

Jedinjenja II (5-hloro-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidin) i III ((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin(R)-2-hidroksisukcinat, 1,05 ekv.) su napunjen u balon sa okruglim dnom koji je opremljen mehaničkom mešalicom, J-Kem temperaturnom sondom i N2 adapterom za kontrolu pozitivnog pritiska N2. Dodat je rastvor 4:1 EtOH:THF (10 ml/g jedinjenja II), i praćen je dodavanjem trietilamina (NEt3, 3,50 ekv.) preko kapalice sa temperaturom koja je dostigla oko 40° Celzijusa tokom dodavanja. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrejana na 50° Celzijusa i mešana 0,5-3 sata da bi se prinelo jedinjenje IV.

U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mehaničkom mešalicom, J-Kem temperaturnom sondom i N2 ulazom, dodato je jedinjenje IV, a praćeno je davanjem tetrahidrofurana (10 ml/g jedinjenja IV). Rastvor je ohlađen na manje od 5° Celzijusa u kupatilu sa ledom i vodom i dodat je Zn (9-10 ekv.).6M HCl (9-10 ekv.) je zatim dodavan u kapima takvom brzinom da se temperatura održava ispod 30° Celzijusa (za vagu od 1 kg dodavanje je trajalo oko 1,5 sata). Kada se egzoterma smiri, reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 30-60 min dok jedinjenje IV nije bilo detektovano pomoću HPLC. U to vreme, odjednom je dodat rastvor kalijum karbonata (K2CO3, 2,0 ekv.) u vodi (5 ml/g jedinjenja IV) i praćen je brzim dodavanjem u kapima fenil hloroformata (PhOCOCl, 1,2 ekv.). Evolucija gasa (CO2) je primećena tokom oba gornja dodavanja, a temperatura se povećala na oko 30° Celzijusa nakon dodavanja fenil hloroformata. Formacija karbamata je mešana na sobnoj temperaturi 30-90 min. HPLC analiza je odmah usledila da bi se obezbedilo manje od 1% površine za prisustvo amina i visok prinos jedinjenja VI u rastvoru.

U gornji rastvor je dodat amin VII ((S)-pirolidin-3-ol, 1,1 ekv. na osnovu teoretskog prinosa za jedinjenje VI) i EtOH (10 ml/g jedinjenja VI). Jedinjenje VII je dodato pre ili u isto vreme sa EtOH da bi se izbeglo formiranje nečistoća etil karbamata. Gornji rastvor EtOH je koncentrovan do minimalne zapremine (4-5 ml/g) upotrebom serijskog koncentratora pod sniženim pritiskom (nivoi THF bi trebalo da budu <5% GC), a ponovo je dodat EtOH (10 ml/g jedinjenja VI) da bi se dobilo ukupno 10 ml/g. Reakcija je zatim zagrevana na 50° Celzijusa tokom 9-19 sati ili dok HPLC ne pokaže da je jedinjenje VI manje od 0,5% površine. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sumporna kiselina (H2SO4,1,0 ekv. jedinjenju VI) je dodata preko kapalice da bi se prinelo jedinjenje I-HS sa temperaturom koja je obično egzotermna na oko 30° Celzijusa.

Primer 1

Priprema kristalnog oblika (I-HS) (postupak 1)

(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid (0,500 g, 1,17 mmol) je rastvoren u EtOH (2,5 ml) i ohlađen na oko 5° Celzijusa. Koncentrovana sumporna kiselina (0,0636 ml, 1,17 mmol) je dodata u ohlađeni rastvor i mešana oko 10 min, dok se zagreva na sobnu temperaturu. Metil terc-butil etar (MTBE) (2 ml) je polako dodat u smešu, što je rezultiralo gumanjem proizvoda. EtOH (2,5 ml) je zatim dodat u smešu i zagrevan približno do refluksa dok se sve čvrste materije ne rastvore.

Nakon hlađenja do sobne temperature i mešanja oko 1 sat, formiralo se nešto čvrstih materija. Posle hlađenja na oko 5° Celzijusa, čvrste materije su filtrirane i isprane sa MTBE. Posle filtracije i sušenja na vazduhu oko 15 minuta, (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfat je izolovan kao čvrsta supstanca.

Primer 2

Priprema kristalnog oblika (I-HS) (postupak 2)

Koncentrovana sumporna kiselina (392 ml) je dodata u rastvor od 3031 g (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida u 18322 ml EtOH da bi se formirala so hidrogen sulfata. Rastvor je zasejan sa 2 g (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfata i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi najmanje 2 sata da bi se formirala smesa soli hidrogen sulfata. Dodat je heptan (20888 g) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi najmanje 60 min. Smesa je filtrirana i filterski kolač je ispran sa 1:1 heptan/EtOH. Čvrste materije su zatim osušene pod vakuumom na temperaturi okoline (temperatura pećnice podešena na 15° Celzijusa).

Osušena so hidrogen sulfata (6389 g iz 4 kombinovane serije) je dodata u 5:95 w/w rastvor voda/2-butanona (ukupna težina 41652 g). Smeša je zagrevana na oko 68° Celzijusa uz mešanje sve dok težinski procenat etanola nije bio oko 0,5%, za koje vreme se formirala smesa. Smesa je filtrirana, a filterski kolač je ispran sa 5:95 w/w rastvorom voda/2-butanona. Čvrste materije su zatim osušene pod vakuumom na temperaturi okoline (temperatura pećnice podešena na 15° Celzijusa) da bi se dobio kristalni oblik (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfata.

Primer 3

Priprema amorfnog oblika AM(HS)

U rastvor (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida (9,40 g, 21,94 mmol) u MeOH (220 ml) je polako dodata sumporna kiselina (0,1 M u MeOH, 219,4 ml, 21,94 mmol) na temperaturi okoline uz brzo mešanje. Posle 30 minuta, reakcija je prvo koncentrovana na rotacionom isparivaču do skoro suvosti, a zatim u visokom vakuumu tokom 48 h da bi se dobio amorfni oblik (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenila)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid sulfata (11,37 g, 21,59 mmol, 98,43% prinos). LCMS (apci m/z 429,1, M+H).

Primer 4

Priprema kristalne HCl soli formule I

Smeša (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida (0,554 g, 1,29 mmol) u EtOH (6 ml, 200 dokaz) i MTBE (10 ml) je zagrevan na 50 °C uz mešanje da bi se dobio rastvor, praćen dodavanjem hlorovodonika (konc.) (0,108 ml, 1,29 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se prvo ohladi na temperaturu okoline, zatim ohlađena na oko 5 °C u kupatilu sa ledom i vodom uz mešanje da bi se izazvala kristalizacija. Suspenzija je mešana 4 h u kupatilu sa ledom i vodom pre nego što je vakuumski filtrirana, sa filterskim kolačem ispranim MTBE i osušenim pod vakuumom na 55 °C do konstantne težine, prinoseći kristalni (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrohlorid (0,534 g, prinos 89%). LCMS (apci m/z 429,2, M+H).

Priprema kristalne HBr soli formule I

Smeša (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida (0,505 g, 1,18 mmol) u EtOH (6 ml, 200 dokaz) i MTBE (10 ml) je zagrevan na 50 °C uz mešanje da bi se dobio rastvor, praćen dodavanjem bromovodonika (33% vod.) (0,213 ml, 1,18 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa da bi se dobio uglavnom bistar rastvor sa malom količinom uljnog taloga na staklenom zidu reakcione posude. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, pojavilo se taloženje i uljni talog je očvrsnuo. Smeša je ponovo zagrejana na 50 °C, zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana preko noći. Suspenzija je vakuumski filtrirana, sa filterskim kolačem ispranim MTBE i osušenim pod vakuumom na 55 °C do konstantne težine, prinoseći kristalni (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrobromid (0,51 g, prinos 85%). LCMS (apci m/z 429,3, M+H).

Priprema kristalne mezilatne soli formule I

Smeša (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida (0,532 g, 1,24 mmol) u EtOH (2,7 ml, 200 dokaz) i MTBE (5,3 ml) je zagrevan na 50 °C uz mešanje da bi se dobio rastvor, praćen dodavanjem metansulfonske kiseline (0,076 ml, 1,24 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa da bi se dobio uglavnom bistar rastvor sa malom količinom čestica. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, pojavilo se taloženje zajedno sa nekim uljnim talogom.

Dodati su EtOH (0,5 ml, 200 dokaz) i metansulfonska kiselina (0,010 ml) da bi se dobio rastvor. Reakciona smeša je ponovo zagrejana na 50 °C, zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana 1 h. Suspenzija je vakuumski filtrirana, sa filterskim kolačem ispranim MTBE i osušenim pod vakuumom na 55 °C do konstantne težine, prinoseći kristalni (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid metansulfonat (0,51 g, prinos 78%). LCMS (apci m/z 429,4, M+H).

Priprema kristalne kamsilatne soli formule I

Smeša (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida (0,500 g, 1,17 mmol) i S-(+)-kamforsulfonske kiseline (0,271 g, 1,17 mmol) u EtOH (3 ml, 200 dokaz) i MTBE (5 ml) je zagrevana do refluksa uz mešanje da se dobije rastvor. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, pojavilo se taloženje. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim vakuumski filtrirana, sa filterskim kolačem ispranim MTBE i osušenim pod vakuumom na 55 °C do konstantne težine, prinoseći kristalni (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid ((1S,4R)-7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metansulfonat.

Primer 5

Infantilni fibrosarkom sa fuzijom NTRK3-ETV6 uspešno lečen tečnim formulacijama (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida

Materijali i postupci

Multicentrična pedijatrijska studija o eskalaciji doze faze 1 kod pacijenata sa uznapredovalim čvrstim ili primarnim tumorima CNS započeta je u decembru 2015. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02637687) za procenu bezbednosti i podnošljivosti jedinjenja I-HS (tj. soli hidrogen sulfata (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida). Kriterijumi podobnosti uključivali su uzrast od 1 do 21 godine, bez obzira na prisustvo poznate promene TRK, kao i one pacijente od 1 meseca ili više sa poznatom fuzijom NTRK i dijagnozom infantilnog fibrosarkoma ili kongenitalnog mezoplastičnog nefroma. Oralna tečna formulacija jedinjenja I-HS je razvijena za pacijente koji nisu u stanju da progutaju kapsule.

Simcyp<®>Pediatric Simulation modeliranje (CERTARA, Prinston, Nju Džersi) je upotrebljeno da se uspostavi farmakokinetički pristup za doziranje koji uzima u obzir starost pacijenta, ontogenezu puteva klirensa koji eliminišu jedinjenje I-HS i površinu tela (BSA). Predviđeno je da pedijatrijska doza odabrana za početnu kohortu bude jednaka izloženosti postignutoj kod odraslih pacijenata koji uzimaju dozu od 100 mg dva puta dnevno, što je preporučena doza za odrasle u fazi 2. Ciklusi se mere u koracima od 28 dana uz kontinuirano doziranje. Procene odgovora pomoću odgovarajućih modaliteta snimanja zakazuju se svakih osam nedelja. Pacijenti nastavljaju sa terapijom do dokaza o napredovanju bolesti ili nepodnošljive toksičnosti.

Dat je komplet koji je uključivao zapečaćenu graduisanu ćilibarsku bocu koja sadrži 7,6 g jedinjenja I-HS; zatvorenu bocu koja sadrži 51 g CAVASOL<®>W7 HP Pharma; zatvorenu bocu koja sadrži 500 g trinatrijum citrata dihidrata; zatvorenu bocu koja sadrži 100 ml sterilne vode; zatvorenu bocu od pinte (~473 ml) ORA-Sweet<®>SF; levak; adapter za bocu od 28 mm; kutiju koja sadrži 56 jedinica špriceva za jednokratnu upotrebu od 1 ml; kutiju koja sadrži 56 jedinica špriceva za jednokratnu upotrebu od 5 ml; etiketu leka koja označava koncentraciju jedinjenja I-HS (20 mg/ml); i uputstva mešanja.

Pripremljen je tečni rastvor kao što je prikazano na Slici 9. Prvo, pečat (čep) je uklonjen sa boce koja sadrži CAVASOL<®>W7 HP Pharma. Zatim je, koristeći levak, sadržaj boce od 100 ml sterilne vode dodan u bocu koja sadrži CAVASOL<®>W7 HP Pharma. Boca sa poklopcem je zatim zatvorena, a boca koja sadrži CAVASOL<®>W7 HP Pharma i sterilnu vodu je protresena dok se ceo CAVASOL<®>W7 HP ne rastvori. Ostavljeno je da prođe deset minuta za potpuno rastvaranje CAVASOL<®>W7 HP Pharma. Dno i strane boce su pregledani da bi se uverilo da je CAVASOL<®>W7 HP Pharma rastvoren i da nije zgrudovan na dnu ili zalepljen za strane. Zatim je boca ostavljena da stoji bez agitacije oko pet minuta da bi se omogućilo da se mehurići stvoreni od rastvorenog CAVASOL<®>W7 HP Pharma rasprše. Zatim je uklonjen pečat (čep) sa graduisane boce koja sadrži jedinjenje I-HS. Koristeći isti levak kao ranije, rastvor CAVASOL<®>W7 HP Pharma je dodat u graduisanu bocu koja sadrži jedinjenje I-HS. Boca je zatvorena i protresena rukom dok se ne rastvori. Dozvoljeno je da mehurići isplivaju na površinu i nastao je bistar rastvor crvene boje. Koristeći isti levak kao ranije, q.s. do 300 ml sa isporučenim ORA-Sweet<®>SF. Graduirana boca je zatvorena i lagano preokrenuta 10 puta da bi se ORA-Sweet<®>SF pomešao sa rastvorom jedinjenja I-HS /CAVASOL<®>W7 HP, vodeći računa da se ne unese previše mehurića u formulaciju. Zatim, 3,5 g trinatrijum citrat dihidrata iz datog spremnika Trinatrijum Citrat Dihidrata je izvagano i dodato, koristeći drugi levak u kompletu, u tečnu formulaciju i, nakon toga, boca je zatvorena i boca je deset puta preokrenuta. Mehurići su ostavljeni da se podignu do vrha i sadržaj boce je pregledan da bi se uverilo da je sav trinatrijum citrat dihidrat potpuno rastvoren; ako nije, boca je preokrenuta dodatnih 10 puta. Nakon toga je uklonjen poklopac sa graduisane boce i priloženi adapter za bocu od 28 mm (adapter za špric) je umetnut u bocu. Boca je zatim zatvorena bezbednim postavljanjem poklopca na bocu. Tečnoj formulaciji je zatim data željena količina jedinjenja I-HS upotrebom šprica od 1 ml ili 5 ml, u zavisnosti od režima doziranja pacijenta.

Rezultati

Inače zdrava ženska osoba rođena je sa velikom vaskularnom masom na vratu na desnoj strani koja se proteže do lica koja je prvobitno dijagnostikovana i lečena kao brzo involutivni kongenitalni hemangiom. U dobi od 6 meseci, masa je brzo rasla i hirurška ekscizija/debulking je otkrila dijagnozu IFS potvrđenu translokacijom ETV6 fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH). U prvih 7 dana nakon operacije, tumor je brzo napredovao, zahvatajući usnu šupljinu. Započeta je hemoterapija vinkristinom, aktinomicinom-D i ciklofosfamidom, ali je pacijent doživeo napredovanje bolesti tokom ciklusa 1. Novi režim hemoterapije koji se sastoji od ifosfamida i doksorubicina (ID) započet je istovremeno sa operacijom debulkinga i postavljena je traheostomija zbog opstrukcije orofaringealne šupljine. Dva dodatna kursa ID i četiri kursa ifosfamida i etopozida imali su minimalan uticaj na tumor. Tumor je napredovao da zahvata bazu lobanje, mastoide i cervikalnu vaskulaturu. U oktobru 2015. godine tim multidisciplinarnih hirurga je izveo grubu hiruršku resekciju, ali se jasne hirurške margine nisu mogle postići.

Pet nedelja nakon hirurške resekcije, MR mozga i vrata pokazao je hiperpojačavajuću masu od 20 mm x 19 mm x 18 mm koja uključuje bazu lobanje srednje lobanjske jame, samo anteriorne i inferiorne u odnosu na strukture unutrašnjeg uha, Slika 10A i Slika 10B. Određeno je da je dalja hemoterapija uzaludna zbog nedostatka odgovora na sve standardne režime. Ponovljena hirurška resekcija se smatrala nemogućom. Terapeutska radioterapija je bila moguća, ali na osnovu starosti pacijenta i lokacije bolesti, očekivalo se da će izazvati razorne dugoročne posledice.

U dobi od 16 meseci, pacijent se uključio u pedijatrijsku studiju faze 1 oralnog, selektivnog TRK inhibitora jedinjenja I-HS. Roditelji su primetili poboljšanu angažovanost i razigranost tokom ciklusa 1. Na kraju ciklusa 1 (28. dan), MR mozga i vrata pokazao je značajno intervalno smanjenje veličine i povećanje mase za više od 90% u odnosu na prvobitno stanje, Slika 10C i Slika 10D. Ponovljena skeniranja na kraju ciklusa 2 potvrdila su smanjenje veličine i pokazala kontinuirano smanjenje povećanja, potvrđujući delimičan odgovor, Slika 10E i Slika 10F. Tokom prva dva ciklusa, pacijent je imao groznicu i gripu A potvrđenu pomoću PCR (smatra se da nije povezana), ali nije bilo neželjenih događaja povezanih sa jedinjenjem I-HS.

Primer 6

Tečna formulacija (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida

Tečna formulacija (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida je pripremljena sa komponentama navedenim u Tabeli 16.

Tabela 16. Tečna formulacija (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida.

Reference:

1. Wiesner i sar., Nature Comm.5:3116, 2014.

2. Vaishnavi i sar., Nature Med.19:1469-1472, 2013.

3. Greco i sar., Mol. Cell. Endocrinol.28:321, 2010.

4. Kim i sar., PloS ONE 9(3):e91940, 2014.

5. Vaishnavi i sar., Nature Med.19:1469-1472, 2013.

6. Fernandez-Cuesta i sar., „Cross-entity mutation analysis of lung neuroendocrine tumors sheds light into their molecular origin and identifies new therapeutic targets,“ Godišnji sastanak AACR 2014., Abstract, april 2014. 7. Stransky i sar., Nature Comm.5:4846, 2014.

8. Ross i sar., Oncologist 19:235-242, 2014.

9. Doebele i sar., J. Clin. Oncol.32:5s, 2014.

10. Jones i sar., Nature Genetics 45:927-932, 2013.

11. Wu i sar., Nature Genetics 46:444-450, 2014.

12. WO 2013/059740

13. Zheng i sar., „Anchored multiplex PCR for targeted next-generation sequencing,“ Nature Med., objavljeno onlajn 10. novembra 2014.

14. Caria i sar., Cancer Genet. Cytogenet. 203:21-29, 2010.

15. Frattini i sar., Nature Genet.45:1141-1149, 2013.

16. Martin-Zanca i sar., Nature 319:743, 1986.

17. Meyer i sar., Leukemia 21: 2171-2180, 2007.

18. Reuther i sar., Mol. Cell. Biol.20:8655-8666, 2000.

19. Marchetti i sar., Human Mutation 29(5):609-616, 2008.

Tacconelli i sar., Cancer Cell 6:347, 2004.

Walch i sar., Clin. Exp. Metastasis 17: 307-314, 1999.

Papatsoris i sar., Expert Opin. Invest. Drugs 16(3):303-309, 2007. Van Noesel i sar., Gene 325: 1-15, 2004.

Zhang i sar., Oncology Reports 14: 161-171, 2005.

Truzzi i sar., J. Invest. Dermatol.128(8):2031, 2008.

Kolokythas i sar., J. Oral Maxillofacial Surgery 68(6):1290-1295, 2010. Ni i sar., Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 13:1511, 2012. _____________________

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Tečna formulacija koja sadrži (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolin-1-karboksamid čija je formula (I):

farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju iste; solubilizacijski agens; i bazu; naznačena time što: formulacija ima pH vrednost od oko 2,5 do oko 5,5; i jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko 15 mg/ml do oko 35 mg/ml u tečnoj formulaciji.
2. Tečna formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko 20 mg/ml u tečnoj formulaciji.
3. Tečna formulacija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što solubilizacijski agens sadrži ciklodekstrin.
4. Tečna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je solubilizacijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od derivata βciklodekstrina, γ-ciklodekstrina i njihovih kombinacija; poželjno hidroksi alkil-γciklodekstrina; ili naznačena time što solubilizacijski agens sadrži β-ciklodekstrin izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi alkil-β-ciklodekstrina, sulfoalkil etar-βciklodekstrina i njihovih kombinacija; poželjno hidroksipropil-β-ciklodekstrina.
5. Tečna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što je solubilizacijski agens prisutan u količini od oko 5 tež.% do oko 35 tež.%; poželjno oko 13 tež.% do oko 17 tež.%.
6. Tečna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time što baza sadrži najmanje jedan od citrata, laktata, fosfata, maleata, tartrata, sukcinata, acetata, karbonata ili hidroksida; poželjno baza sadrži natrijum citrat dihidrat.
7. Tečna formulacija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što je baza prisutna u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%.
8. Tečna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što formulacija ima pH vrednost od oko 3 do oko 4; poželjno oko 3,5.
9. Tečna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time što tečna formulacija dalje sadrži zaslađivač; poželjno je zaslađivač saharoza ili sukraloza.
10. Tečna formulacija prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je zaslađivač prisutan u količini od oko 30 tež.% do oko 70 tež.%.
11. Tečna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time što tečna formulacija dalje sadrži agens za maskiranje gorčine prisutan u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%; poželjno oko 0,2 tež% do oko 0,5 tež.%.
12. Tečna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time što formulacija dalje sadrži agens za okus prisutan u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%; poželjno oko 0,01 tež.% do oko 0,1 tež.%; i naznačena time što agens za okus sadrži najmanje jedan prirodni agens za okus, prirodni agens za okus voća, veštački agens za okus, veštački agens za okus voća ili pojačivač okusa.
13. Tečna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time što se tečna formulacija priprema iz farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I); poželjno so hidrogen sulfata jedinjenja formule (I).
14. Tečna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačena time što se tečna formulacija priprema iz kristalnog oblika jedinjenja formule (I) čija je formula (I-HS):
15. Tečna formulacija prema patentom zahtevu 1 koja sadrži: (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamin čija je formula (I):
farmaceutski prihvatljivu so iste, ili kombinaciju iste; solubilizirajući agens prisutan u količini od oko 5 tež.% do oko 35 tež.%; bazu prisutnu u količini od oko 0,1 tež.% do oko 5 tež.%; zaslađivač prisutan u količini od oko 30 tež.% do oko 70 tež.%; agens za prikrivanje gorčine prisutan u količini od oko 0,2 tež.% do oko 0,5 tež.%; i agens za okus prisutan u količini od oko 0,01 tež.% do oko 2 tež.%; naznačena time što: formulacija ima pH vrednost od oko 2,5 do oko 5,5; i jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so iste, ili kombinacija istih, ima koncentraciju od oko 20 mg/ml do oko 30 mg/ml u tečnoj formulaciji. 16. Tečna formulacija prema patentnom zahtevu 15, naznačena time što se tečna formulacija priprema iz kristalnog oblika jedinjenja formule (I) čija je formula (I-HS):
17. Tečna formulacija prema patentnom zahtevu 16, naznačena time što je kristalni oblik karakterisan time što ima XRPD vrhunce difrakcije (20 stepeni) pri 18,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,0 ± 0,2; ili što ima XRPD vrhunce difrakcije (20 stepeni) pri 10,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,0 ± 0,2; ili što ima XRPD vrhunce difrakcije (20 stepeni) pri 10,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,0 ± 0,2; ili što ima XRPD vrhunce difrakcije (20 stepeni) na 10,7 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 27,6 ± 0,2, 28,2 ± 0,2, 28,7 ± 0,2, 30,8 ± 0,2 i 38,5 ± 0,2.
18. Tečna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17 za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno.
19. Tečna formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačena time što je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera glave i vrata, kancera grla, kancera jednjaka ili njihovih kombinacija. ______________________