RU2012141881A - Терапевтические dll4-связывающие белки - Google Patents

Терапевтические dll4-связывающие белки Download PDF

Info

Publication number
RU2012141881A
RU2012141881A RU2012141881/10A RU2012141881A RU2012141881A RU 2012141881 A RU2012141881 A RU 2012141881A RU 2012141881/10 A RU2012141881/10 A RU 2012141881/10A RU 2012141881 A RU2012141881 A RU 2012141881A RU 2012141881 A RU2012141881 A RU 2012141881A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cdr
seq
residues
kit
binding protein
Prior art date
Application number
RU2012141881/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2605928C2 (ru
Inventor
Инчунь ЛИ
Цзицзе Джеймс ГУ
Сьюзан МОРГАН-ЛЭПП
Минцзю ЧЭНЬ
Чун-Мин СИЕХ
Original Assignee
Эббви Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эббви Инк. filed Critical Эббви Инк.
Publication of RU2012141881A publication Critical patent/RU2012141881A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605928C2 publication Critical patent/RU2605928C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Связывающий белок, способный связывать DLL4, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, выбранную из группы аминокислотных последовательностей, состоящей из SEQ ID NO:157, SEQ ID NO:158, SEQ ID NO:159, SEQ ID NO:160, SEQ ID NO:161, SEQ ID NO:162, SEQ ID NO:163 и SEQ ID NO:164.2. Связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен, где связывающий белок способен связывать DLL4 человека, указанный антигенсвязывающий домен, содержащий по меньшей мере одну CDR, где:CDR-H1 выбран из группы, состоящей из:X-X-X-X-X(SEQ ID NO:151), гдеXявляется N, H или Y;Xявляется F;Xявляется P;Xявляется M; иXявляется A или S;остатков 31-35 SEQ ID NO:157 (CDR-H1 38H12);остатков 31-35 SEQ ID NO:161 (CDR-H1 37D10);остатков 31-35 SEQ ID NO:163 (CDR-H1 32C7);остатков 31-35 SEQ ID NO:165 (CDR-H1 14G1);остатков 31-35 SEQ ID NO:167 (CDR-H1 14A11);остатков 31-35 SEQ ID NO:169 (CDR-H1 15D6);остатков 31-35 SEQ ID NO:171 (CDR-H1 VH.1 1A11);остатков 31-35 SEQ ID NO:172 (CDR-H1 VH.1a 1A11);остатков 31-35 SEQ ID NO:173 (CDR-H1 VH.1b 1A11);остатков 31-35 SEQ ID NO:174 (CDR-H1 VH.2a 1A11);остатков 31-35 SEQ ID NO:179 (CDR-H1 VH.1 38H12);остатков 31-35 SEQ ID NO:180 (CDR-H1 VH.1A 38H12);остатков 31-35 SEQ ID NO:181 (CDR-H1 VH.1b 38H12);остатков 31-35 SEQ ID NO:182 (CDR-H1 VH.2a 38H12);остатков 31-35 SEQ ID NO:187 (CDR-H1 h1A11VH.1);остатков 31-35 SEQ ID NO:188 (CDR-H1 h1A11.A6);остатков 31-35 SEQ ID NO:189 (CDR-H1 h1A11.A8);остатков 31-35 SEQ ID NO:190 (CDR-H1 h1A11.C6);остатков 31-35 SEQ ID NO:191 (CDR-H1 h1A11.A11);остатков 31-35 SEQ ID NO:192 (CDR-H1 h1A11.B5);остатков 31-35 SEQ ID NO:193 (CDR-H1 h1A11.E12);остатков 31-35 SEQ ID NO:194 (CDR-H1 h1A11.G3);остатков 31-35 SEQ ID NO:195 (CDR-H1 h1A11.F5); иостатков 31-35 SEQ ID NO:196 (CDR-H1 h1A11.H2);CDR-H2 выбран из группы, состоящей из:X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X(SEQ ID NO:152), гдеXявляется T или S;Xявляется I;Xявляется S;Xявляется S или G;Xявляется S;Xявляется D;Xявляется G, A, D, S или E;Xявляется T или W;Xявляется T, P или A;Xявляется Y, S, T или N;Xявляется Y или I;Xявляется R или G;Xявляется D;Xявляется S;Xявляется V;Xявляется K; иXявляется G;остатков 50-66 SEQ ID NO:157 (CDR-H2 38H12);остатков 50-68 SEQ ID NO:161 (CDR-H2 37D

Claims (117)

1. Связывающий белок, способный связывать DLL4, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, выбранную из группы аминокислотных последовательностей, состоящей из SEQ ID NO:157, SEQ ID NO:158, SEQ ID NO:159, SEQ ID NO:160, SEQ ID NO:161, SEQ ID NO:162, SEQ ID NO:163 и SEQ ID NO:164.
2. Связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен, где связывающий белок способен связывать DLL4 человека, указанный антигенсвязывающий домен, содержащий по меньшей мере одну CDR, где:
CDR-H1 выбран из группы, состоящей из:
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO:151), где
X1 является N, H или Y;
X2 является F;
X3 является P;
X4 является M; и
X5 является A или S;
остатков 31-35 SEQ ID NO:157 (CDR-H1 38H12);
остатков 31-35 SEQ ID NO:161 (CDR-H1 37D10);
остатков 31-35 SEQ ID NO:163 (CDR-H1 32C7);
остатков 31-35 SEQ ID NO:165 (CDR-H1 14G1);
остатков 31-35 SEQ ID NO:167 (CDR-H1 14A11);
остатков 31-35 SEQ ID NO:169 (CDR-H1 15D6);
остатков 31-35 SEQ ID NO:171 (CDR-H1 VH.1 1A11);
остатков 31-35 SEQ ID NO:172 (CDR-H1 VH.1a 1A11);
остатков 31-35 SEQ ID NO:173 (CDR-H1 VH.1b 1A11);
остатков 31-35 SEQ ID NO:174 (CDR-H1 VH.2a 1A11);
остатков 31-35 SEQ ID NO:179 (CDR-H1 VH.1 38H12);
остатков 31-35 SEQ ID NO:180 (CDR-H1 VH.1A 38H12);
остатков 31-35 SEQ ID NO:181 (CDR-H1 VH.1b 38H12);
остатков 31-35 SEQ ID NO:182 (CDR-H1 VH.2a 38H12);
остатков 31-35 SEQ ID NO:187 (CDR-H1 h1A11VH.1);
остатков 31-35 SEQ ID NO:188 (CDR-H1 h1A11.A6);
остатков 31-35 SEQ ID NO:189 (CDR-H1 h1A11.A8);
остатков 31-35 SEQ ID NO:190 (CDR-H1 h1A11.C6);
остатков 31-35 SEQ ID NO:191 (CDR-H1 h1A11.A11);
остатков 31-35 SEQ ID NO:192 (CDR-H1 h1A11.B5);
остатков 31-35 SEQ ID NO:193 (CDR-H1 h1A11.E12);
остатков 31-35 SEQ ID NO:194 (CDR-H1 h1A11.G3);
остатков 31-35 SEQ ID NO:195 (CDR-H1 h1A11.F5); и
остатков 31-35 SEQ ID NO:196 (CDR-H1 h1A11.H2);
CDR-H2 выбран из группы, состоящей из:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (SEQ ID NO:152), где
X1 является T или S;
X2 является I;
X3 является S;
X4 является S или G;
X5 является S;
X6 является D;
X7 является G, A, D, S или E;
X8 является T или W;
X9 является T, P или A;
X10 является Y, S, T или N;
X11 является Y или I;
X12 является R или G;
X13 является D;
X14 является S;
X15 является V;
X16 является K; и
X17 является G;
остатков 50-66 SEQ ID NO:157 (CDR-H2 38H12);
остатков 50-68 SEQ ID NO:161 (CDR-H2 37D10);
остатков 50-66 SEQ ID NO:163 (CDR-H2 32C7);
остатков 50-66 SEQ ID NO:165 (CDR-H2 14G1);
остатков 50-66 SEQ ID NO:167 (CDR-H2 14A11);
остатков 50-66 SEQ ID NO:169 (CDR-H2 15D6);
остатков 50-66 SEQ ID NO:171 (CDR-H2 VH.1 1A11);
остатков 50-66 SEQ ID NO:172 (CDR-H2 VH.1a 1A11);
остатков 50-66 SEQ ID NO:173 (CDR-H2 VH.1b 1A11);
остатков 50-66 SEQ ID NO:174 (CDR-H2 VH.2a 1A11);
остатков 50-66 SEQ ID NO:179 (CDR-H2 VH.1 38H12);
остатков 50-66 SEQ ID NO:180 (CDR-H2 VH.1A 38H12);
остатков 50-66 SEQ ID NO:181 (CDR-H2 VH.1b 38H12);
остатков 50-66 SEQ ID NO:182 (CDR-H2 VH.2a 38H12);
остатков 50-66 SEQ ID NO:187 (CDR-H2 h1A11VH.1);
остатков 50-66 SEQ ID NO:188 (CDR-H2 h1A11.A6);
остатков 50-66 SEQ ID NO:189 (CDR-H2 h1A11.A8);
остатков 50-66 SEQ ID NO:190 (CDR-H2 h1A11.C6);
остатков 50-66 SEQ ID NO:191 (CDR-H2 h1A11.A11);
остатков 50-66 SEQ ID NO:192 (CDR-H2 h1A11.B5);
остатков 50-66 SEQ ID NO:193 (CDR-H2 h1A11.E12);
остатков 50-66 SEQ ID NO:194 (CDR-H2 h1A11.G3);
остатков 50-66 SEQ ID NO:195 (CDR-H2 h1A11.F5); и
остатков 50-66 SEQ ID NO:196 (CDR-H2 h1A11.H2);
CDR-H3 выбран из группы, состоящей из:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO:153), где
X1 является G;
X2 является Y;
X3 является Y;
X4 является N;
X5 является S;
X6 является P;
X7 является F;
X8 является A; и
X9 является Y, F или S;
остатков 99-107 SEQ ID NO:157 (CDR-H3 38H12);
остатков 101-111 SEQ ID NO:161 (CDR-H3 37D10);
остатков 99-105 SEQ ID NO:163 (CDR-H3 32C7);
остатков 99-105 SEQ ID NO:165 (CDR-H3 14G1);
остатков 99-110 SEQ ID NO:167 (CDR-H3 14A11);
остатков 99-110 SEQ ID NO:169 (CDR-H3 15D6);
остатков 99-107 SEQ ID NO:171 (CDR-H3 VH.1 1A11);
остатков 99-107 SEQ ID NO:172 (CDR-H3 VH.1a 1A11);
остатков 99-107 SEQ ID NO:173 (CDR-H3 VH.1b 1A11);
остатков 99-107 SEQ ID NO:174 (CDR-H3 VH.2a 1A11);
остатков 99-107 SEQ ID NO:179 (CDR-H3 VH.1 38H12);
остатков 99-107 SEQ ID NO:180 (CDR-H3 VH.1A 38H12);
остатков 99-107 SEQ ID NO:181 (CDR-H3 VH.1b 38H12);
остатков 99-107 SEQ ID NO:182 (CDR-H3 VH.2a 38H12);
остатков 99-107 SEQ ID NO:187 (CDR-H3 h1A11VH.1);
остатков 99-107 SEQ ID NO:188 (CDR-H3 h1A11.A6);
остатков 99-107 SEQ ID NO:189 (CDR-H3 h1A11.A8);
остатков 99-107 SEQ ID NO:190 (CDR-H3 h1A11.C6);
остатков 99-107 SEQ ID NO:191 (CDR-H3 h1A11.A11);
остатков 99-107 SEQ ID NO:192 (CDR-H3 h1A11.B5);
остатков 99-107 SEQ ID NO:193 (CDR-H3 h1A11.E12);
остатков 99-107 SEQ ID NO:194 (CDR-H3 h1A11.G3);
остатков 99-107 SEQ ID NO:195 (CDR-H3 h1A11.F5); и
остатков 99-107 SEQ ID NO:196 (CDR-H3 h1A11.H2);
CDR-L1 выбран из группы, состоящей из:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (SEQ ID NO:154), где
X1 является R;
X2 является A;
X3 является S;
X4 является E или Q;
X5 является D или E;
X6 является I;
X7 является Y или W;
X8 является S, I, Y, N или R;
X9 является N;
X10 является L; и
X11 является A;
остатков 24-34 SEQ ID NO:158 (CDR-L1 38H12);
остатков 24-34 SEQ ID NO:162 (CDR-L1 37D10);
остатков 24-34 SEQ ID NO:164 (CDR-L1 32C7);
остатков 24-34 SEQ ID NO:166 (CDR-L1 14G1);
остатков 24-37 SEQ ID NO:168 (CDR-L1 14A11);
остатков 24-37 SEQ ID NO:170 (CDR-L1 15D6);
остатков 24-34 SEQ ID NO:175 (CDR-L1 VL.1 1A11);
остатков 24-34 SEQ ID NO:176 (CDR-L1 VL.1a 1A11);
остатков 24-34 SEQ ID NO:177 (CDR-L1 VL.1b 1A11);
остатков 24-34 SEQ ID NO:178 (CDR-L1 VL.2a 1A11);
остатков 24-34 SEQ ID NO:183 (CDR-L1 VL.1 38H12);
остатков 24-34 SEQ ID NO:184 (CDR-L1 VL.1a 38H12);
остатков 24-34 SEQ ID NO:185 (CDR-L1 VH.1b 38H12);
остатков 24-34 SEQ ID NO:186 (CDR-L1 VL.2a 38H12);
остатков 24-34 SEQ ID NO:197 (CDR-L1 h1A11VL.1);
остатков 24-34 SEQ ID NO:198 (CDR-L1 h1A11.A2);
остатков 24-34 SEQ ID NO:199 (CDR-L1 h1A11.A12);
остатков 24-34 SEQ ID NO:200 (CDR-L1 h1A11.A7);
остатков 24-34 SEQ ID NO:201 (CDR-L1 h1A11.B4);
остатков 24-34 SEQ ID NO:202 (CDR-L1 h1A11.B5); и
остатков 24-34 SEQ ID NO:203 (CDR-L1 h1A11.E12);
CDR-L2 выбран из группы, состоящей из:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO:155), где
X1 является D;
X2 является T;
X3 является N или S;
X4 является N, D, S, I, Y или V;
X5 является L;
X6 является A; и
X7 является D;
остатков 50-56 SEQ ID NO:158 (CDR-L2 38H12);
остатков 50-56 SEQ ID NO:162 (CDR-L2 37D10);
остатков 50-56 SEQ ID NO:164 (CDR-L2 32C7);
остатков 50-56 SEQ ID NO:166 (CDR-L2 14G1);
остатков 53-56 SEQ ID NO:168 (CDR-L2 14A11);
остатков 53-56 SEQ ID NO:170 (CDR-L2 15D6);
остатков 50-56 SEQ ID NO:175 (CDR-L2 VL.1 1A11);
остатков 50-56 SEQ ID NO:176 (CDR-L2 VL.1a 1A11);
остатков 50-56 SEQ ID NO:177 (CDR-L2 VL.1b 1A11);
остатков 50-56 SEQ ID NO:178 (CDR-L2 VL.2a 1A11);
остатков 50-56 SEQ ID NO:183 (CDR-L2 VL.1 38H12);
остатков 50-56 SEQ ID NO:184 (CDR-L2 VL.1a 38H12);
остатков 50-56 SEQ ID NO:185 (CDR-L2 VH.1b 38H12);
остатков 50-56 SEQ ID NO:186 (CDR-L2 VL.2a 38H12);
остатков 50-56 SEQ ID NO:197 (CDR-L2 h1A11VL.1);
остатков 50-56 SEQ ID NO:198 (CDR-L2 h1A11.A2);
остатков 50-56 SEQ ID NO:199 (CDR-L2 h1A11.A12);
остатков 50-56 SEQ ID NO:200 (CDR-L2 h1A11.A7);
остатков 50-56 SEQ ID NO:201 (CDR-L2 h1A11.B4);
остатков 50-56 SEQ ID NO:202 (CDR-L2 h1A11.B5); и
остатков 50-56 SEQ ID NO:203 (CDR-L2 h1A11.E12);
и CDR-L3 выбран из группы, состоящей из:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO:156), где
X1 является Q;
X2 является Q;
X3 является Y;
X4 является N, D или T;
X5 является N, Y или W;
X6 является Y или V;
X7 является P;
X8 является P; и
X9 является T;
остатков 89-97 SEQ ID NO:158 (CDR-L3 38H12);
остатков 89-97 SEQ ID NO:162 (CDR-L3 37D10);
остатков 89-97 SEQ ID NO:164 (CDR-L3 32C7);
остатков 89-98 SEQ ID NO:166 (CDR-L3 14G1);
остатков 92-100 SEQ ID NO:168 (CDR-L3 14A11);
остатков 92-100 SEQ ID NO:170 (CDR-L3 15D6);
остатков 89-97 SEQ ID NO:175 (CDR-L3 VL.1 1A11);
остатков 89-97 SEQ ID NO:176 (CDR-L3 VL.1a 1A11);
остатков 89-97 SEQ ID NO:177 (CDR-L3 VL.1b 1A11);
остатков 89-97 SEQ ID NO:178 (CDR-L3 VL.2a 1A11);
остатков 89-97 SEQ ID NO:183 (CDR-L3 VL.1 38H12);
остатков 89-97 SEQ ID NO:184 (CDR-L3 VL.1a 38H12);
остатков 89-97 SEQ ID NO:185 (CDR-L3 VH.1b 38H12);
остатков 89-97 SEQ ID NO:186 (CDR-L3 VL.2a 38H12);
остатков 89-97 SEQ ID NO:197 (CDR-L3 h1A11VL.1);
остатков 89-97 SEQ ID NO:198 (CDR-L3 h1A11.A2);
остатков 89-97 SEQ ID NO:199 (CDR-L3 h1A11.A12);
остатков 89-97 SEQ ID NO:200 (CDR-L3 h1A11.A7);
остатков 89-97 SEQ ID NO:201 (CDR-L3 h1A11.B4);
остатков 89-97 SEQ ID NO:202 (CDR-L3 h1A11.B5); и
остатков 89-97 SEQ ID NO:203 (CDR-L3 h1A11.E12).
3. Связывающий белок по п.2, где указанная по меньшей мере одна CDR содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
остатков 31-35 SEQ ID NO:157 (CDR-H1 38H12); остатков 50-66 SEQ ID NO:157 (CDR-H2 38H12); остатков 99-107 SEQ ID NO:157 (CDR-H3 38H12); остатков 24-34 SEQ ID NO:158 (CDR-L1 38H12); остатков 50-56 SEQ ID NO:158 (CDR-L2 38H12); остатков 89-97 SEQ ID NO:158 (CDR-L3 38H12); остатков 31-35 SEQ ID NO:159 (CDR-H1 1A11); остатков 50-66 SEQ ID NO:159 (CDR-H2 1A11); остатков 99-107 SEQ ID NO:159 (CDR-H3 1A11); остатков 24-34 SEQ ID NO:160 (CDR-L1 1A11); остатков 50-56 SEQ ID NO:160 (CDR-L2 1A11); остатков 89-97 SEQ ID NO:160 (CDR-L3 1A11); остатков 31-35 SEQ ID NO:161 (CDR-H1 37D10); остатков 50-68 SEQ ID NO:161 (CDR-H2 37D10); остатков 101-111 SEQ ID NO:161 (CDR-H3 37D10); остатков 24-34 SEQ ID NO:162 (CDR-L1 37D10); остатков 50-56 SEQ ID NO:162 (CDR-L2 37D10); остатков 89-97 SEQ ID NO:162 (CDR-L3 37D10); остатков 31-35 SEQ ID NO:163 (CDR-H1 32C7); остатков 50-66 SEQ ID NO:163 (CDR-H2 32C7); остатков 99-105 SEQ ID NO:163 (CDR-H3 32C7); остатков 24-34 SEQ ID NO:164 (CDR-L1 32C7); остатков 50-56 SEQ ID NO:164 (CDR-L2 32C7); остатков 89-98 SEQ ID NO:164 (CDR-L3 32C7); остатков 31-35 SEQ ID NO:165 (CDR-H1 14G1); остатков 50-66 SEQ ID NO:165 (CDR-H2 14G1); остатков 99-105 SEQ ID NO:165 (CDR-H3 14G1); остатков 24-34 SEQ ID NO:166 (CDR-L1 14G1); остатков 50-56 SEQ ID NO:166 (CDR-L2 14G1); остатков 89-98 SEQ ID NO:166 (CDR-L3 14G1); остатков 31-35 SEQ ID NO:167 (CDR-H1 14A11); остатков 50-66 SEQ ID NO:167 (CDR-H2 14A11); остатков 99-110 SEQ ID NO:167 (CDR-H3 14A11); остатков 23-37 SEQ ID NO:168 (CDR-L1 14A11); остатков 53-59 SEQ ID NO:168 (CDR-L2 14A11); остатков 92-100 SEQ ID NO:168 (CDR-L3 14A11); остатков 31-35 SEQ ID NO:169 (CDR-H1 15D6); остатков 50-66 SEQ ID NO:169 (CDR-H2 15D6); остатков 99-110 SEQ ID NO:169 (CDR-H3 15D6); остатков 23-37 SEQ ID NO:170 (CDR-L1 15D6); остатков 53-59 SEQ ID NO:170 (CDR-L2 15D6); остатков 92-100 SEQ ID NO:170 (CDR-L3 15D6); остатков 31-35 SEQ ID NO:171 (CDR-H1 VH.1 1A11); остатков 50-66 SEQ ID NO:171 (CDR-H2 VH.1 1A11); остатков 99-107 SEQ ID NO:171 (CDR-H3 VH.1 1A11); остатков 31-35 SEQ ID NO:172 (CDR-H1 VH.1a 1A11); остатков 50-66 SEQ ID NO:172 (CDR-H2 VH.1a 1A11); остатков 99-107 SEQ ID NO:172 (CDR-H3 VH.1a 1A11); остатков 31-35 SEQ ID NO:173 (CDR-H1 VH.1b 1A11); остатков 50-66 SEQ ID NO:173 (CDR-H2 VH.1b 1A11); остатков 99-107 SEQ ID NO:173 (CDR-H3 VH.1b 1A11); остатков 31-35 SEQ ID NO:174 (CDR-H1 VH.2a 1A11); остатков 50-66 SEQ ID NO:174 (CDR-H2 VH.2a 1A11); остатков 99-107 SEQ ID NO:174 (CDR-H3 VH.2a 1A11); остатков 24-34 SEQ ID NO:175 (CDR-L1 VL.1 1A11); остатков 50-56 SEQ ID NO:175 (CDR-L2 VL.1 1A11); остатков 89-97 SEQ ID NO:175 (CDR-L3 VL.1 1A11); остатков 24-34 SEQ ID NO:176 (CDR-L1 VL.1a 1A11); остатков 50-56 SEQ ID NO:176 (CDR-L2 VL.1a 1A11); остатков 89-97 SEQ ID NO:176 (CDR-L3 VL.1a 1A11); остатков 24-34 SEQ ID NO:177 (CDR-L1 VL.1b 1A11); остатков 50-56 SEQ ID NO:177 (CDR-L2 VL.1b 1A11); остатков 89-97 SEQ ID NO:177 (CDR-L3 VL.1b 1A11); остатков 24-34 SEQ ID NO:178 (CDR-L1 VL.2a 1A11); остатков 50-56 SEQ ID NO:178 (CDR-L2 VL.2a 1A11); остатков 89-97 SEQ ID NO:178 (CDR-L3 VL.2a 1A11); остатков 31-35 SEQ ID NO:179 (CDR-H1 VH.1 38H12); остатков 50-66 SEQ ID NO:179 (CDR-H2 VH.1 38H12); остатков 99-107 SEQ ID NO:179 (CDR-H3 VH.1 38H12); остатков 31-35 SEQ ID NO:180 (CDR-H1 VH.1A 38H12); остатков 50-66 SEQ ID NO:180 (CDR-H2 VH.1A 38H12); остатков 99-107 SEQ ID NO:180 (CDR-H3 VH.1A 38H12); остатков 31-35 SEQ ID NO:181 (CDR-H1 VH.1b 38H12); остатков 50-66 SEQ ID NO:181 (CDR-H2 VH.1b 38H12); остатков 99-107 SEQ ID NO:181 (CDR-H3 VH.1b 38H12); остатков 31-35 SEQ ID NO:182 (CDR-H1 VH.2a 38H12); остатков 50-66 SEQ ID NO:182 (CDR-H2 VH.2a 38H12); остатков 99-107 SEQ ID NO:182 (CDR-H3 VH.2a 38H12); остатков 24-34 SEQ ID NO:183 (CDR-L1 VL.1 38H12); остатков 50-56 SEQ ID NO:183 (CDR-L2 VL.1 38H12); остатков 89-97 SEQ ID NO:183 (CDR-L3 VL.1 38H12); остатков 24-34 SEQ ID NO:184 (CDR-L1 VL.1a 38H12); остатков 50-56 SEQ ID NO:184 (CDR-L2 VL.1a 38H12); остатков 89-97 SEQ ID NO:184 (CDR-L3 VL.1a 38H12); остатков 24-34 SEQ ID NO:185 (CDR-L1 VL.1b 38H12); остатков 50-56 SEQ ID NO:185 (CDR-L2 VL.1b 38H12); остатков 89-97 SEQ ID NO:185 (CDR-L3 VL.1b 38H12); остатков 24-34 SEQ ID NO:186 (CDR-L1 VL.2a 38H12); остатков 50-56 SEQ ID NO:186 (CDR-L2 VL.2a 38H12); остатков 89-97 SEQ ID NO:186 (CDR-L3 VL.2a 38H12); остатков 31-35 SEQ ID NO:187 (CDR-H1 h1A11VH.1), остатков 50-66 SEQ ID NO:187 (CDR-H2 h1A11VH.1); остатков 99-107 SEQ ID NO:187 (CDR-H3 h1A11VH.1); остатков 31-35 SEQ ID NO:188 (CDR-H1 h1A11.A6), остатков 50-66 SEQ ID NO:188 (CDR-H2 h1A11.A6); остатков 99-107 SEQ ID NO:188 (CDR-H3 h1A11.A6); остатков 31-35 SEQ ID NO:189 (CDR-H1 h1A11.A8), остатков 50-66 SEQ ID NO:189 (CDR-H2 h1A11.A8); остатков 99-107 SEQ ID NO:189 (CDR-H3 h1A11.A8); остатков 31-35 SEQ ID NO:190 (CDR-H1 h1A11.C6), остатков 50-66 SEQ ID NO:190 (CDR-H2 h1A11.C6); остатков 99-107 SEQ ID NO:190 (CDR-H3 h1A11.C6); остатков 31-35 SEQ ID NO:191 (CDR-H1 h1A11.A11), остатков 50-66 SEQ ID NO:191 (CDR-H2 h1A11.A11); остатков 99-107 SEQ ID NO:191 (CDR-H3 h1A11.A11); остатков 31-35 SEQ ID NO:192 (CDR-H1 h1A11.B5), остатков 50-66 SEQ ID NO:192 (CDR-H2 h1A11.B5); остатков 99-107 SEQ ID NO:192 (CDR-H3 h1A11.B5); остатков 31-35 SEQ ID NO:193 (CDR-H1 h1A11.E12), остатков 50-66 SEQ ID NO:193 (CDR-H2 h1A11.E12); остатков 99-107 SEQ ID NO:193 (CDR-H3 h1A11.E12); остатков 31-35 SEQ ID NO:194 (CDR-H1 h1A11.G3), остатков 50-66 SEQ ID NO:194 (CDR-H2 h1A11.G3); остатков 99-107 SEQ ID NO:194 (CDR-H3 h1A11.G3); остатков 31-35 SEQ ID NO:195 (CDR-H1 h1A11.F5), остатков 50-66 SEQ ID NO:195 (CDR-H2 h1A11.F5); остатков 99-107 SEQ ID NO:195 (CDR-H3 h1A11.F5); остатков 31-35 SEQ ID NO:196 (CDR-H1 h1A11.H2), остатков 50-66 SEQ ID NO:196 (CDR-H2 h1A11.H2); остатков 99-107 SEQ ID NO:196 (CDR-H3 h1A11.H2); остатков 24-34 SEQ ID NO:197 (CDR-L1 h1A11VL.1), остатков 50-56 SEQ ID NO:197 (CDR-L2 h1A11VL.1); остатков 89-97 SEQ ID NO:197 (CDR-L3 h1A11VL.1); остатков 24-34 SEQ ID NO:198 (CDR-L1 h1A11.A2), остатков 50-56 SEQ ID NO:198 (CDR-L2 h1A11.A2); остатков 89-97 SEQ ID NO:198 (CDR-L3 h1A11.A2); остатков 24-34 SEQ ID NO:199 (CDR-L1 h1A11.A12), остатков 50-56 SEQ ID NO:199 (CDR-L2 h1A11.A12); остатков 89-97 SEQ ID NO:199 (CDR-L3 h1A11.A12); остатков 24-34 SEQ ID NO:200 (CDR-L1 h1A11.A7), остатков 50-56 SEQ ID NO:200 (CDR-L2 h1A11.A7); остатков 89-97 SEQ ID NO:200 (CDR-L3 h1A11.A7); остатков 24-34 SEQ ID NO:201 (CDR-L1 h1A11.B4), остатков 50-56 SEQ ID NO:201 (CDR-L2 h1A11.B4); остатков 89-97 SEQ ID NO:201 (CDR-L3 h1A11.B4); остатков 24-34 SEQ ID NO:202 (CDR-L1 h1A11.B5), остатков 50-56 SEQ ID NO:202 (CDR-L2 h1A11.B5); остатков 89-97 SEQ ID NO:202 (CDR-L3 h1A11.B5); остатков 24-34 SEQ ID NO:203 (CDR-L1 h1A11.E12), остатков 50-56 SEQ ID NO:203 (CDR-L2 h1A11.E12); и остатков 89-97 SEQ ID NO:203 (CDR-L3 h1A11.E12).
4. Связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере три CDR.
5. Связывающий белок по п.4, где указанные по меньшей мере три CDR выбраны из набора CDR вариабельных доменов, выбранного из группы, состоящей из:
Набора CDR VH 38H12
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:157
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:157
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:157
Набора CDR VL 38H12
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:158
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:158
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:158
Набора CDR VH 1A11
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:159
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:159
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:159
Набора CDR VL 1A11
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:160
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:160
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:160
Набора CDR VH 37D10
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:161
CDR-H2: остатки 50-68 SEQ ID NO:161
CDR-H3: остатки 101-111 SEQ ID NO:161
Набора CDR VL 37D10
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:162
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:162
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:162
Набора CDR VH 32C7
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:163
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:163
CDR-H3: остатки 99-105 SEQ ID NO:163
Набора CDR VL 32C7
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:164
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:164
CDR-L3: остатки 89-98 SEQ ID NO:164
Набора CDR VH 14G1
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:165
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:165
CDR-H3: остатки 99-105 SEQ ID NO:165
Набора CDR VL 14G1
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:166
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:166
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:166
Набора CDR VH 14A11
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:167
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:167
CDR-H3: остатки 99-110 SEQ ID NO:167
Набора CDR VL 14A11
CDR-L1: остатки 23-37 SEQ ID NO:168
CDR-L2: остатки 53-59 SEQ ID NO:168
CDR-L3: остатки 92-100 SEQ ID NO:168
Набора CDR VH 15D6
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:169
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:169
CDR-H3: остатки 99-110 SEQ ID NO:169
Набора CDR VL 15D6
CDR-L1: остатки 23-37 SEQ ID NO:170
CDR-L2: остатки 53-59 SEQ ID NO:170
CDR-L3: остатки 92-100 SEQ ID NO:170
Набора CDR VH VH.1 1A11
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:171
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:171
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:171
Набора CDR VH VH.1a 1A11
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:172
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:172
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:172
Набора CDR VH VH.1b 1A11
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:173
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:173
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:173
Набора CDR VH VH.2a 1A11
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:174
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:174
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:174
Набора CDR VL VL.1 1A11
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:175
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:175
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:175
Набора CDR VL VL.1a 1A11
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:176
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:176
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:176
Набора CDR VL VL.1b 1A11
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:177
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:177
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:177
Набора CDR VL VL.2a 1A11
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:178
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:178
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:178
Набора CDR VH VH.1 38H12
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:179
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:179
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:179
Набора CDR VH VH.1a 38H12
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:180
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:180
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:180
Набора CDR VH VH.1b 38H12
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:181
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:181
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:181
Набора CDR VH VH.2a 38H12
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:182
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:182
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:182
Набора CDR VL VL.1 38H12
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:183
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:183
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:183
Набора CDR VL VL.1a 38H12
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:184
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:184
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:184
Набора CDR VL VL.1b 38H12
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:185
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:185
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:185
Набора CDR VL VL.2a 38H12
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:186
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:186
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:186
Набора CDR VH hA11VH.1
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:187
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:187
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:187
Набора CDR VH hA11.A6
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:188
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:188
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:188
Набора CDR VH hA11.A8
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:189
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:189
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:189
Набора CDR VH hA11.C6
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:190
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:190
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:190
Набора CDR VH hA11.A11
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:191
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:191
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:191
Набора CDR VH hA11.B5
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:192
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:192
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:192
Набора CDR VH hA11.E12
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:193
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:193
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:193
Набора CDR VH hA11.G3
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:194
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:194
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:194
Набора CDR VH hA11.F5
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:195
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:195
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:195
Набора CDR VH hA11.H2
CDR-H1: остатки 31-35 SEQ ID NO:196
CDR-H2: остатки 50-66 SEQ ID NO:196
CDR-H3: остатки 99-107 SEQ ID NO:196
Набора CDR VL h1A11VL.1
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:197
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:197
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:197
Набора CDR VL h1A11.A2
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:198
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:198
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:198
Набора CDR VL h1A11.A12
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:199
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:199
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:199
Набора CDR VL h1A11.A7
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:200
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:200
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:200
Набора CDR VL h1A11.B4
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:201
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:201
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:201
Набора CDR VL h1A11.B5
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:202
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:202
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:202 и
Набора CDR VL h1A11.E12
CDR-L1: остатки 24-34 SEQ ID NO:203
CDR-L2: остатки 50-56 SEQ ID NO:203
CDR-L3: остатки 89-97 SEQ ID NO:203.
6. Связывающий белок по п.5, содержащий CDR по меньшей мере из двух наборов CDR вариабельных доменов.
7. Связывающий белок по п.6, где указанные по меньшей мере два набора CDR вариабельных доменов являются парой наборов CDR, выбранной из группы, состоящей из:
Набора CDR VH 38H12 и набора CDR VL 38H12,
Набора CDR VH 1A11 и набора CDR VL 1A11,
Набора CDR VH 37D10 и набора CDR VL 37D10,
Набора CDR VH 32C7 и набора CDR VL 32C7,
Набора CDR VH 14G1 и набора CDR VL 14G1,
Набора CDR VH 14A11 и набора CDR VL 14A11,
Набора CDR VH 15D6 и набора CDR VL 15D6,
Набора CDR VH VH.1 1A11 и набора CDR VL VL.1 1A11,
Набора CDR VH VH.1 1A11 и набора CDR VL VL.1a 1A11,
Набора CDR VH VH.1 1A11 и набора CDR VL VL.1b 1A11,
Набора CDR VH VH.1 1A11 и набора CDR VL VL.2a 1A11,
Набора CDR VH VH.1a 1A11 и набора CDR VL VL.1 1A11,
Набора CDR VH VH.1a 1A11 и набора CDR VL VL.1a 1A11,
Набора CDR VH VH.1a 1A11 и набора CDR VL VL.1b 1A11,
Набора CDR VH VH.1a 1A11 и набора CDR VL VL.2a 1A11,
Набора CDR VH VH.1b 1A11 и набора CDR VL VL.1 1A11,
Набора CDR VH VH.1b 1A11 и набора CDR VL VL.1a 1A11,
Набора CDR VH VH.1b 1A11 и набора CDR VL VL.1b 1A11,
Набора CDR VH VH.1b 1A11 и набора CDR VL VL.2a 1A11,
Набора CDR VH VH.2a 1A11 и набора CDR VL VL.1 1A11,
Набора CDR VH VH.2a 1A11 и набора CDR VL VL.1a 1A11,
Набора CDR VH VH.2a 1A11 и набора CDR VL VL.1b 1A11,
Набора CDR VH VH.2a 1A11 и набора CDR VL VL.2a 1A11,
Набора CDR VH VH.1 38H12 и набора CDR VL VL.1 38H12,
Набора CDR VH VH.1 38H12 и набора CDR VL VL.1a 38H12,
Набора CDR VH VH.1 38H12 и набора CDR VL VL.1b 38H12,
Набора CDR VH VH.1 38H12 и набора CDR VL VL.2a 38H12,
Набора CDR VH VH.1a 38H12 и набора CDR VL VL.1 38H12,
Набора CDR VH VH.1a 38H12 и набора CDR VL VL.1a 38H12,
Набора CDR VH VH.1a 38H12 и набора CDR VL VL.1b 38H12,
Набора CDR VH VH.1a 38H12 и набора CDR VL VL.2a 38H12,
Набора CDR VH VH.1b 38H12 и набора CDR VL VL.1 38H12,
Набора CDR VH VH.1b 38H12 и набора CDR VL VL.1a 38H12,
Набора CDR VH VH.1b 38H12 и набора CDR VL VL.1b 38H12,
Набора CDR VH VH.1b 38H12 и набора CDR VL VL.2a 38H12,
Набора CDR VH VH.2a 38H12 и набора CDR VL VL.1 38H12,
Набора CDR VH VH.2a 38H12 и набора CDR VL VL.1a 38H12,
Набора CDR VH VH.2a 38H12 и набора CDR VL VL.1b 38H12,
Набора CDR VH VH.2a 38H12 и набора CDR VL VL.2a 38H12,
Набора CDR VH h1A11.A6 и набора CDR VL h1A11VL.1,
Набора CDR VH h1A11.C6 и набора CDR VL h1A11VL.1,
Набора CDR VH h1A11.A11 и набора CDR VL h1A11VL.1,
Набора CDR VH h1A11.A8 и набора CDR VL h1A11VL.1,
Набора CDR VH h1A11VH.1 и набора CDR VL h1A11.B4,
Набора CDR VH h1A11VH.1 и набора CDR VL h1A11.A7,
Набора CDR VH h1A11VH.1 и набора CDR VL h1A11.A12,
Набора CDR VH h1A11VH.1 и набора CDR VL h1A11.A2,
Набора CDR VH h1A11.B5 и набора CDR VL h1A11.B5,
Набора CDR VH h1A11.E12 и набора CDR VL h1A11.E12,
Набора CDR VH h1A11.G3 и набора CDR VL h1A11.E12,
Набора CDR VH h1A11.F5 и набора CDR VL h1A11.E12, и
Набора CDR VH h1A11.H2 и набора CDR VL h1A11.E12.
8. Связывающий белок по п.4, дополнительно содержащий акцепторную каркасную последовательность человека.
9. Связывающий белок по п.5, дополнительно содержащий акцепторную каркасную последовательность человека.
10. Связывающий белок по п.6, дополнительно содержащий акцепторную каркасную последовательность человека.
11. Связывающий белок по п.7, дополнительно содержащий акцепторную каркасную последовательность человека.
12. Связывающий белок по п.8, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека выбрана из группы акцепторных последовательностей, приведенных в таблицах 3 и 4.
13. Связывающий белок по п.9, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека выбрана из группы акцепторных последовательностей, приведенных в таблицах 3 и 4.
14. Связывающий белок по п.10, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека выбрана из группы акцепторных последовательностей, приведенных в таблицах 3 и 4.
15. Связывающий белок по п.11, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека выбрана из группы акцепторных последовательностей, приведенных в таблицах 3 и 4.
16. Связывающий белок по п.8, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека выбрана из любой каркасной последовательности в последовательности вариабельной области, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000001
17. Связывающий белок по п.9, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека выбрана из любой каркасной последовательности в последовательности вариабельной области, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000002
Figure 00000003
18. Связывающий белок по п.10, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека выбрана из любой каркасной последовательности в последовательности вариабельной области, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000004
19. Связывающий белок по п.11, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека выбрана из любой каркасной последовательности в последовательности вариабельной области, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000005
20. Связывающий белок по п.8, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере одну акцепторную каркасную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
каркаса тяжелой цепи-1 (H-FR1):
E-V-Q-L-V-E-S-G-G-G-L-V-Q-P-G-G-S-L-R-L-S-C-A-A-S-G-F-T-F-X30 (SEQ ID NO:143), где X30 является S, R, или G;
каркаса тяжелой цепи-2 (H-FR2): W-V-R-Q-A-P-G-K-G-L-E-W-V-A (SEQ ID NO:144);
каркаса тяжелой цепи-3 (H-FR3):
R-F-T-I-S-R-D-N-A-K-X11-S-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-X31-R (SEQ ID NO:145), где
X11 является Ν или S; и
X31 является A или S;
каркаса тяжелой цепи-4 (H-FR4): W-G-Q-G-T-L-V-T-V-S-S (SEQ ID NO:146);
каркаса легкой цепи-1 (L-FR1):
D-I-Q-M-T-Q-S-P-S-S-L-S-A-S-V-G-D-R-V-T-I-T-C (SEQ ID NO:147);
каркаса легкой цепи-2 (L-FR2): W-Y-Q-Q-K-P-G-K-X9-P-K-L-L-I-X15 (SEQ ID NO:148), где:
X9 является A или S; и
X15 является F или Y;
каркаса легкой цепи-3 (L-FR3):
G-V-P-S-R-F-S-G-S-G-S-G-T-D-X15-T-L-T-I-S-S-L-Q-P-E-D-F-A-T-Y-Y-C(SEQ ID NO:149), где
X15 является F или S; и
каркаса легкой цепи-4 (L-FR4): F-G-Q-G-T-K-L-E-I-K (SEQ ID NO:150).
21. Связывающий белок по п.9, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере одну акцепторную каркасную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
каркаса тяжелой цепи-1 (H-FR1):
E-V-Q-L-V-E-S-G-G-G-L-V-Q-P-G-G-S-L-R-L-S-C-A-A-S-G-F-T-F-X30 (SEQ ID NO:143), где X30 является S, R, или G;
каркаса тяжелой цепи-2 (H-FR2): W-V-R-Q-A-P-G-K-G-L-E-W-V-A (SEQ ID NO:144);
каркаса тяжелой цепи-3 (H-FR3):
R-F-T-I-S-R-D-N-A-K-X11-S-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-X31-R (SEQ ID NO:145), где
X11 является Ν или S; и
X31 является A или S;
каркаса тяжелой цепи-4 (H-FR4): W-G-Q-G-T-L-V-T-V-S-S (SEQ ID NO:146);
каркаса легкой цепи-1 (L-FR1):
D-I-Q-M-T-Q-S-P-S-S-L-S-A-S-V-G-D-R-V-T-I-T-C (SEQ ID NO:147);
каркаса легкой цепи-2 (L-FR2): W-Y-Q-Q-K-P-G-K-X9-P-K-L-L-I-X15 (SEQ ID NO:148), где;
X9 является A или S; и
X15 является F или Y;
каркаса легкой цепи-3 (L-FR3):
G-V-P-S-R-F-S-G-S-G-S-G-T-D-X15-T-L-T-I-S-S-L-Q-P-E-D-F-A-T-Y-Y-C (SEQ ID NO:149), где
X15 является F или S; и
каркаса легкой цепи-4 (L-FR4): F-G-Q-G-T-K-L-E-I-K (SEQ ID NO:150).
22. Связывающий белок по п.10, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере одну акцепторную каркасную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
каркаса тяжелой цепи-1 (H-FR1):
E-V-Q-L-V-E-S-G-G-G-L-V-Q-P-G-G-S-L-R-L-S-C-A-A-S-G-F-T-F-X30 (SEQ ID NO:143), где X30 является S, R или G;
каркаса тяжелой цепи-2 (H-FR2): W-V-R-Q-A-P-G-K-G-L-E-W-V-A (SEQ ID NO:144);
каркаса тяжелой цепи-3 (H-FR3):
R-F-T-I-S-R-D-N-A-K-X11-S-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-X31-R (SEQ ID NO:145), где
X11 является Ν или S; и
X31 является A или S;
каркаса тяжелой цепи-4 (H-FR4): W-G-Q-G-T-L-V-T-V-S-S (SEQ ID NO:146);
каркаса легкой цепи-1 (L-FR1):
D-I-Q-M-T-Q-S-P-S-S-L-S-A-S-V-G-D-R-V-T-I-T-C (SEQ ID NO:147);
каркаса легкой цепи-2 (L-FR2): W-Y-Q-Q-K-P-G-K-X9-P-K-L-L-I-X15 (SEQ ID NO:148), где
X9 является A или S; и
X15 является F или Y;
каркаса легкой цепи-3 (L-FR3):
G-V-P-S-R-F-S-G-S-G-S-G-T-D-X15-T-L-T-I-S-S-L-Q-P-E-D-F-A-T-Y-Y-C (SEQ ID NO:149), где
X15 является F или S; и
каркаса легкой цепи-4 (L-FR4): F-G-Q-G-T-K-L-E-I-K (SEQ ID NO:150).
23. Связывающий белок по п.11, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере одну акцепторную каркасную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
каркаса тяжелой цепи-1 (H-FR1):
E-V-Q-L-V-E-S-G-G-G-L-V-Q-P-G-G-S-L-R-L-S-C-A-A-S-G-F-T-F-X30 (SEQ ID NO:143), где X30 является S, R или G;
каркаса тяжелой цепи-2 (H-FR2): W-V-R-Q-A-P-G-K-G-L-E-W-V-A (SEQ ID NO:144);
каркаса тяжелой цепи-3 (H-FR3):
R-F-T-I-S-R-D-N-A-K-X11-S-L-Y-L-Q-M-N-S-L-R-A-E-D-T-A-V-Y-Y-C-X31-R (SEQ ID NO:145), где
X11 является Ν или S; и
X31 является A или S;
каркаса тяжелой цепи-4 (H-FR4): W-G-Q-G-T-L-V-T-V-S-S (SEQ ID NO:146);
каркаса легкой цепи-1 (L-FR1):
D-I-Q-M-T-Q-S-P-S-S-L-S-A-S-V-G-D-R-V-T-I-T-C (SEQ ID NO:147);
каркаса легкой цепи-2 (L-FR2): W-Y-Q-Q-K-P-G-K-X9-P-K-L-L-I-X15 (SEQ ID NO:148), где
X9 является A или S; и
X15 является F или Y;
каркаса легкой цепи-3 (L-FR3):
G-V-P-S-R-F-S-G-S-G-S-G-T-D-X15-T-L-T-I-S-S-L-Q-P-E-D-F-A-T-Y-Y-C (SEQ ID NO:149), где
X15 является F или S; и
каркаса легкой цепи-4 (L-FR4): F-G-Q-G-T-K-L-E-I-K (SEQ ID NO:150).
24. Связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок содержит акцепторную каркасную последовательность человека и по меньшей мере один вариабельный домен с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000006
Figure 00000007
25. Связывающий белок по п.24, где указанный связывающий белок содержит два вариабельных домена, где указанные два вариабельных домена имеют аминокислотные последовательности, выбранные из группы, состоящей из:
Figure 00000008
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000009
Figure 00000010
26. Связывающий белок по п.8, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека содержит по меньшей мере одну замену аминокислоты в каркасной области в ключевом остатке, выбранном из группы, состоящей из:
остатка, смежного с CDR;
остатка в участке гликозилирования;
редкого остатка;
остатка, способного взаимодействовать с DLL4 человека;
остатка, способного взаимодействовать с CDR;
канонического остатка;
контактного остатка между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи;
остатка в зоне Вернье; и
остатка в области, перекрывающейся для CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, определенного по Chothia, и первой каркасной областью тяжелой цепи, определяемой по Kabat.
27. Связывающий белок по п.11, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека содержит по меньшей мере одну замену аминокислоты в каркасной области в ключевом остатке, выбранном из группы, состоящей из:
остатка, смежного с CDR;
остатка в участке гликозилирования;
редкого остатка;
остатка, способного взаимодействовать с DLL4 человека;
остатка, способного взаимодействовать с CDR;
канонического остатка;
контактного остатка между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи;
остатка в зоне Вернье; и
остатка в области, перекрывающейся для CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, определенного по Chothia, и первой каркасной областью тяжелой цепи, определяемой по Kabat.
28. Связывающий белок по п.25, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека содержит по меньшей мере одну замену аминокислоты в каркасной области в ключевом остатке, выбранном из группы, состоящей из:
остатка, смежного с CDR;
остатка в участке гликозилирования;
редкого остатка;
остатка, способного взаимодействовать с DLL4 человека;
остатка, способного взаимодействовать с CDR;
канонического остатка;
контактного остатка между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи;
остатка в зоне Вернье; и
остатка в области, перекрывающейся для CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, определенного по Chothia, и первой каркасной областью тяжелой цепи, определяемой по Kabat.
29. Связывающий белок по п.26, где связывающий белок содержит консенсусную последовательность вариабельного домена человека.
30. Связывающий белок по п.27, где связывающий белок содержит консенсусную последовательность вариабельного домена человека.
31. Связывающий белок по п.28, где связывающий белок содержит консенсусную последовательность вариабельного домена человека.
32. Связывающий белок по п.8, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека содержит по меньшей мере одну замену аминокислоты в каркасной области, где аминокислотная каркасная последовательность является по меньшей мере на 65% идентичной акцепторной каркасной последовательности зародышевой линии человека и содержит по меньшей мере 70 аминокислотных остатков, идентичных акцепторной каркасной последовательности зародышевой линии человека.
33. Связывающий белок по п.11, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека содержит по меньшей мере одну замену аминокислоты в каркасной области, где аминокислотная каркасная последовательность является по меньшей мере на 65% идентичной акцепторной каркасной последовательности зародышевой линии человека и содержит по меньшей мере 70 аминокислотных остатков, идентичных акцепторной каркасной последовательности зародышевой линии человека.
34. Связывающий белок по п.25, где указанная акцепторная каркасная последовательность человека содержит по меньшей мере одну замену аминокислоты в каркасной области, где аминокислотная каркасная последовательность является по меньшей мере на 65% идентичной акцепторной каркасной последовательности зародышевой линии человека и содержит по меньшей мере 70 аминокислотных остатков, идентичных акцепторной каркасной последовательности зародышевой линии человека.
35. Связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере один вариабельный домен с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000011
Figure 00000011
Figure 00000012
36. Связывающий белок по п.35, где указанный связывающий белок содержит два вариабельных домена, где указанные два вариабельных домена содержат аминокислотные последовательности, выбранные из группы, состоящей из:
Figure 00000013
Figure 00000013
Figure 00000014
37. DLL4-связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок способен блокировать взаимодействие DLL4 с белком Notch.
38. DLL4-связывающий белок по п.36, где связывающий белок способен блокировать взаимодействие DLL4 с белком Notch, выбранным из группы, состоящей из Notch-1, Notch-2, Notch-3, Notch-4 и их комбинаций.
39. DLL4-связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок способен модулировать биологическую функцию DLL4.
40. DLL4-связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок способен нейтрализовать биологическую функцию DLL4.
41. DLL4-связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок способен ингибировать активность VEGFR2, активность VEGFR1 или обе.
42. DLL4-связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок способен снижать способность DLL4 связываться со своим рецептором.
43. DLL4-связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок способен ингибировать нормальный ангиогенез.
44. DLL4-связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок имеет константу скорости прямой реакции (Kon) с DLL4, выбранную из группы, состоящей из: по меньшей мере приблизительно 102 M-1с-1; по меньшей мере приблизительно 103 M-1с-1; по меньшей мере приблизительно 104 M-1с-1; по меньшей мере приблизительно 105 M-1с-1; и по меньшей мере приблизительно 106 M-1с-1, как измеряют посредством поверхностного плазмонного резонанса.
45. DLL4-связывающий белок по п.8, где указанный связывающий белок имеет константу скорости прямой реакции (Kon) с DLL4, выбранную из группы, состоящей из: по меньшей мере приблизительно 102 M-1с-1; по меньшей мере приблизительно 103 M-1с-1; по меньшей мере приблизительно 104 M-1с-1; по меньшей мере приблизительно 105 M-1с-1; и по меньшей мере приблизительно 106 M-1с-1, как измеряют посредством поверхностного плазмонного резонанса.
46. DLL4-связывающий белок по п.24, где указанный связывающий белок имеет константу скорости прямой реакции (Kon) с DLL4, выбранную из группы, состоящей из: по меньшей мере приблизительно 102 M-1с-1; по меньшей мере приблизительно 103 M-1с-1; по меньшей мере приблизительно 104 M-1с-1; по меньшей мере приблизительно 105 M-1с-1; и по меньшей мере приблизительно 106 M-1с-1, как измеряют посредством поверхностного плазмонного резонанса.
47. DLL4-связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок имеет константу скорости обратной реакции (Koff) с DLL4, выбранную из группы, состоящей из: не более приблизительно 10-3 с-1; не более приблизительно 10-4 с-1; не более приблизительно 10-5 с-1; и не более приблизительно 10-6 с-1, как измеряют посредством поверхностного плазмонного резонанса.
48. DLL4-связывающий белок по п.8, где указанный связывающий белок имеет константу скорости обратной реакции (Koff) с DLL4, выбранную из группы, состоящей из: не более приблизительно 10-3 с-1; не более приблизительно 10-4 с-1; не более приблизительно 10-5 с-1; и не более приблизительно 10-6 с-1, как измеряют посредством поверхностного плазмонного резонанса.
49. DLL4-связывающий белок по п.24, где указанный связывающий белок имеет константу скорости обратной реакции (Koff) с DLL4, выбранную из группы, состоящей из: не более приблизительно 10-3 с-1; не более приблизительно 10-4 с-1; не более приблизительно 10-5 с-1; и не более приблизительно 10-6 с-1, как измеряют посредством поверхностного плазмонного резонанса.
50. DLL4-связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок имеет константу диссоциации (KD) с DLL4, выбранную из группы, состоящей из: не более приблизительно 10-7 M; не более приблизительно 10-8 M; не более приблизительно 10-9 M; не более приблизительно 10-10 M; не более приблизительно 10-11 M; не более приблизительно 10-12 M; и не более 10-13 M.
51. DLL4-связывающий белок по п.8, где указанный связывающий белок имеет константу диссоциации (KD) с DLL4, выбранную из группы, состоящей из: не более приблизительно 10-7 M; не более приблизительно 10-8 M; не более приблизительно 10-9 M; не более приблизительно 10-10 M; не более приблизительно 10-11 M; не более приблизительно 10-12 M; и не более 10-13 M.
52. DLL4-связывающий белок по п.24, где указанный связывающий белок имеет константу диссоциации (KD) с DLL4, выбранную из группы, состоящей из: не более приблизительно 10-7 M; не более приблизительно 10-8 M; не более приблизительно 10-9 M; не более приблизительно 10-10 M; не более приблизительно 10-11 M; не более приблизительно 10-12 M; и не более 10-13 M.
53. Конструкция антитела, содержащая связывающий белок по п.2, дополнительно содержащая линкерный полипептид или константный домен иммуноглобулина.
54. Конструкция антитела по п.53, выбранная из группы, состоящей из:
молекулы иммуноглобулина,
моноклонального антитела,
химерного антитела,
антитела с пересаженными CDR,
Fab,
Fab',
F(ab')2,
Fv,
Fv с дисульфидными связями,
scFv,
однодоменного антитела,
диатела,
полиспецифического антитела,
антитела с двойной специфичностью и
биспецифического антитела.
55. Конструкция антитела по п.53, где указанная конструкция антитела содержит константный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, выбранный из группы, состоящей из:
константного домена IgM человека,
константного домена IgG1 человека,
константного домена IgG2 человека,
константного домена IgG3 человека,
константного домена IgG4 человека,
константного домена IgE человека и
константного домена IgA человека.
56. Конструкция антитела по п.53, содержащая константный домен иммуноглобулина с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из: SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6 и их комбинаций.
57. Конъюгат антитела, содержащий конструкцию антитела по любому из пп.53-56, дополнительно содержащий средство, выбранное из группы, состоящей из: средства для визуализации, терапевтического средства, цитотоксического средства и молекулы иммуноадгезии.
58. Конъюгат антитела по п.57, где указанное средство является средством для визуализации, выбранным из группы, состоящей из радиоактивной метки, фермента, флуоресцентной метки, люминисцентной метки, биолюминисцентной метки, магнитной метки и биотина.
59. Конъюгат антитела по п.57, где указанное средство для визуализации является радиоактивной меткой, выбранной из группы, состоящей из: 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho и 153Sm.
60. Конъюгат антитела по п.57, где указанное средство является терапевтическим или цитотоксическим средством, выбранным из группы, состоящей из: антиметаболита, алкилирующего средства, антибиотика, фактора роста, цитокина, антиангиогенного средства, антимитотического средства, антрациклина, токсина и проапоптотического средства.
61. Конструкция антитела по п.53, где указанный связывающий белок обладает профилем гликозилирования человека.
62. Конъюгат антитела по п.57, где указанный связывающий белок обладает профилем гликозилирования человека.
63. Связывающий белок по п.4, где указанный связывающий белок существует в виде кристалла.
64. Конструкция антитела по п.53, где указанная конструкция антитела существует в виде кристалла.
65. Конъюгат антитела по п.57, где указанная конструкция антитела существует в виде кристалла.
66. Связывающий белок по п.63, где указанный кристалл является фармацевтическим кристаллом с контролируемым высвобождением без носителя.
67. Конструкция антитела по п.64, где указанный кристалл является фармацевтическим кристаллом с контролируемым высвобождением без носителя.
68. Конъюгат антитела по п.65, где указанный кристалл является фармацевтическим кристаллом с контролируемым высвобождением без носителя.
69. Связывающий белок по п.63, где указанный кристалл связывающего белка имеет большее время полужизни in vivo, чем растворимый эквивалент связывающего белка.
70. Конструкция антитела по п.64, где указанный кристалл конструкции антитела имеет большее время полужизни in vivo, чем растворимый эквивалент конструкции антитела.
71. Конъюгат антитела по п.65, где указанный кристалл конъюгата антитела имеет большее время полужизни in vivo, чем растворимый эквивалент конъюгата антитела.
72. Связывающий белок по п.63, где указанный кристалл связывающего белка сохраняет биологическую активность некристаллической формы связывающего белка.
73. Конструкция антитела по п.64, где указанный кристалл конструкции антитела сохраняет биологическую активность некристаллической формы конструкции антитела.
74. Конъюгат антитела по п.65, где указанный кристалл конъюгата антитела сохраняет биологическую активность некристаллической формы конъюгата антитела.
75. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность связывающего белка по п.2.
76. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид, выбранный из группы, состоящей из: полипептида, содержащего вариабельный домен тяжелой цепи, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит одну или более из CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 по п.2; полипептида, содержащего вариабельный домен легкой цепи, где вариабельный домен легкой цепи содержит одну или более из CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 по п.2; и комбинации обоих полипептидов.
77. Вектор, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту по п.76.
78. Вектор по п.77, где вектор выбран из группы, состоящей из: pcDNA, pTT, pTT3, pEFBOS, pBV, pJV и pBJ.
79. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п.77.
80. Клетка-хозяин по п.79, где указанная клетка-хозяин представляет собой прокариотическую клетку.
81. Клетка-хозяин по п.80, где указанная клетка-хозяин представляет собой Escherichia coli.
82. Клетка-хозяин по п.79, где указанная клетка-хозяин представляет собой эукариотическую клетку.
83. Клетка-хозяин по п.82, где указанная эукариотическая клетка выбрана из группы, состоящей из: клетки простейшего, клетки животного, растительной клетки и клетки гриба.
84. Клетка-хозяин по п.83, где указанная эукариотическая клетка представляет собой клетку животного, выбранную из группы, состоящей из: клетки млекопитающего, клетки птицы и клетки насекомого.
85. Клетка-хозяин по п.84, где указанная клетка млекопитающего представляет собой клетку CHO.
86. Клетка-хозяин по п.84, где указанная клетка млекопитающего представляет собой клетку COS.
87. Клетка-хозяин по п.83, где указанная клетка гриба представляет собой Saccharomyces cerevisiae.
88. Клетка-хозяин по п.84, где указанная клетка насекомого представляет собой клетку Sf9.
89. Способ получения связывающего белка, связывающего DLL4 человека, включающий культивирование клетки-хозяина по п.79 в среде для культивирования в условиях, достаточных для получения связывающего белка, связывающего DLL4 человека.
90. DLL4-связывающий белок, получаемый способом по п.89.
91. Композиция для высвобождения связывающего белка, содержащая:
(a) состав, где указанный состав содержит кристаллизованный связывающий белок по любому из пп.63-65 и ингредиент; и
(b) по меньшей мере один полимерный носитель.
92. Композиция по п.91, где указанный полимерный носитель является полимером, выбранным из одного или более из группы, состоящей из: поли(акриловой кислоты), поли(цианоакрилатов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(депсипептида), поли(сложных эфиров), поли(молочной кислоты), сополимера молочной и гликолевой кислоты или PLGA, поли(b-гидроксибутирата), поли(капролактона), поли(диоксанона); поли(этиленгликоля), поли(гидроксипропил)метакриламида, поли[(органо)фосфазена], поли(ортоэфиров), поли(винилового спирта), поли(винилпирролидона), сополимеров малеинового ангидрида и алкилвинилового простого эфира, полиолов-плюроников, альбумина, альгината, целлюлозы и производных целлюлозы, коллагена, фибрина, желатина, гиалуроновой кислоты, олигосахаридов, гликозаминогликанов, сульфатированных полисахаридов, их смесей и сополимеров.
93. Композиция по п.91, где указанный ингредиент выбран из группы, состоящей из альбумина, сахарозы, трегалозы, лактитола, желатина, гидроксипропил-β-циклодекстрина, метоксиполиэтиленгликоля и полиэтиленгликоля.
94. Способ лечения млекопитающего, включающий этап введения млекопитающему эффективного количества композиции по п.91.
95. Фармацевтическая композиция, содержащая DLL4-связывающий белок по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель.
96. Фармацевтическая композиция по п.95, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения нарушения, при котором активность DLL4 наносит вред.
97. Фармацевтическая композиция по п.95, где указанное дополнительное средство выбрано из группы, состоящей из: терапевтического средства; средства для визуализации; противоопухолевого средства; химиотерапевтического средства; ингибитора ангиогенеза; антитела против VEGF; антитела против EGFR; антитела против cMet; антитела против ErbB3; антитела против HER2; антитела против CD20; молекулы-ловушки для VEGF; ингибитора киназ; блокатора костимуляторных молекул; антитела против B7.2; CTLA4-Ig; блокатора молекул адгезии; антитела против селектина E; антитела против селектина L; антитела против цитокина или его функционального фрагмента; антитела против IL-18; антитела против TNF; антитела против IL-6; метотрексата; кортикостероида; циклоспорина; рапамицина; FK506; ДНК-алкилирующего средства; цисплатина; карбоплатина; антитубулинового средства; паклитаксела; доцетаксела; доксорубицина; гемцитабина; гемзара; антрациклина; адриамицина; ингибитора топоизомеразы I; ингибитора топоизомеразы II; 5-фторурацила (5-FU); лейковорина; иринотекана; ингибитора тирозинкиназного рецептора; ингибитора апоптоза; ингибитора Bcl2/Bclx; эрлотиниба; гефитиниба; ингибитора COX-2; целекоксиба; циклоспорина; рапамицина; детектируемой метки или репортерной молекулы; антагониста TNF; противоревматического средства; миорелаксанта; наркотического средства; анальгезирующего средства; анестетика; седативного средства; местного анестетика; блокатора нервно-мышечного проведения; противомикробного средства; противопсориазного средства; кортикостероида; анаболического стероида; эритропоэтина; средства для иммунизации; иммуноглобулина; иммуносупрессирующего средства; гормона роста; лекарственного средства для гормонозаместительной терапии; радиофармацевтического лекарственного средства; антидепрессанта; антипсихотического лекарственного средства; стимулятора; лекарственного средства против астмы; бета-агониста; ингаляционного стероида; эпинефрина; аналога эпинефрина; цитокина; и антагониста цитокина.
98. Способ снижения активности DLL4 человека, включающий приведение DLL4 человека в контакт со связывающим белком по п.2 таким образом, что снижают активность DLL4 человека.
99. Способ снижения активности DLL4 человека у человека, страдающего нарушением, при котором активность DLL4 наносит вред, включающий введение человеку связывающего белка по п.2 таким образом, что снижают активность DLL4 человека у человека.
100. Способ лечения индивидуума от заболевания или нарушения, при котором активность DLL4 наносит вред, введением индивидууму DLL4-связывающего белка по п.2 таким образом, что достигают лечения.
101. Способ по п.100, где указанное нарушение выбрано из группы, состоящей из: рака молочной железы, рака толстого кишечника, рака прямой кишки, рака легких, рака ротоглотки, рака гортаноглотки, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака печени, рака желчного пузыря, холангиокарциномы, рака тонкого кишечника, злокачественного новообразования мочевыводящих путей, злокачественного новообразования женской половой системы, злокачественного новообразования мужской половой системы, злокачественного новообразования эндокринных желез, рака кожи, гемангиомы, меланомы, саркомы, опухоли головного мозга, злокачественного новообразования нервов, опухоли глаза, злокачественного новообразования оболочек головного и спинного мозга, солидных опухолей, возникающих из злокачественных новообразований гемопоэтической системы, метастазов опухолей, неоваскуляризации глаз, отека, ревматоидного артрита, атеросклеротических бляшек, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, рефрактерного асцита, псориаза, саркоидоза, атеросклероза сосудов, сепсиса, язвенной болезни, ожогов, панкреатита, поликистоза яичников (POD), эндометриоза, миомы матки, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, T-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL), церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), рассеянного склероза (MS), тетрады Фалло (TOF), синдрома Алажиля (AS), дегенерации желтого пятна и заболеваний, связанных с возрастной дегенерацией желтого пятна, и других ангиогенез-независимых и зависимых заболеваний, отличающихся аномальной активностью DLL4.
102. Способ по п.101, где нарушение является первичным и метастатическим злокачественным новообразованием.
103. Способ по п.101, где злокачественное новообразование мочевыводящих путей выбрано из группы, состоящей из рака почки, рака мочевого пузыря и уротелиального рака.
104. Способ по п.101, где злокачественное новообразование женской половой системы выбрано из группы, состоящей из рака шейки матки, рака матки, рака яичника, хориокарциномы и гестационной трофобластической болезни.
105. Способ по п.101, где злокачественное новообразование мужской половой системы выбрано из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака семенных пузырьков, рака яичка и герминогенной опухоли.
106. Способ по п.101, где злокачественное новообразование эндокринной железы выбрано из группы, состоящей из рака щитовидной железы, злокачественного новообразования надпочечника и злокачественного новообразования гипофиза.
107. Способ по п.101, где саркома выбрана из группы, состоящей из остеогенной саркомы, саркомы мягких тканей и саркомы Капоши.
108. Способ по п.101, где злокачественное новообразование оболочек головного и спинного мозга выбрано из группы, состоящей из астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, невромы, нейробластомы, шванномы и менингиомы.
109. Способ по п.101, где солидная опухоль, возникающая из злокачественных новообразований гемопоэтической системы, представляет собой лейкоз, ходжкинский лейкоз, не-ходжкинский лейкоз, лимфому, лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы.
110. Способ по п.101, где неоваскуляризация глаза выбрана из группы, состоящей из диабетического амавроза, ретинопатии, возрастной дегенерации желтого пятна и рубеоза.
111. Способ по п.101, где указанное введение индивидууму является по меньшей мере одним способом, выбранным из группы, состоящей из: парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраартериального, внутрисуставного, внутрибронхиального, внутрибрюшинного, внутрикапсульного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутричревного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутритолстокишечного, интрацервикального, внутрижелудочного, внутрипеченочного, интрамиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, интраперитонеального, внутриплеврального, внутрипростатического, внутрилегочного, интраректального, внутрипочечного, интраретинального, внутрипозвоночного, внутрисуставного, интраторакального, внутриматочного, интравезикального, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального и трансдермального.
112. Способ лечения пациента, страдающего нарушением, при котором DLL4 наносит вред, включающий этап введения DLL4-связывающего белка по п.2 до, одновременно или после введения терапевтически эффективного количества второго средства, где второе средство выбрано из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, способного связывать VEGFR2 человека; метотрексата; антитела или его фрагмента, способного связывать TNF человека; кортикостероида; циклоспорина; рапамицина; FK506; нестероидного противовоспалительного средства (NSAID); радиотерапевтического средства; противоопухолевого средства; химиотерапевтического средства; ДНК-алкилирующего средства; цисплатина; карбоплатина; антитубулинового средства; паклитаксела; доцетаксела; таксола; доксорубицина; гемцитабина; гемзара; антрациклина; адриамицина; ингибитора топоизомеразы I; ингибитора топоизомеразы II; 5-фторурацила (5-FU); лейковорина; иринотекана; ингибитора тирозинкиназного рецептора; эрлотиниба; гефитиниба; ингибитора COX-2; целекоксиба; ингибитора киназ; ингибитора ангиогенеза; антитела против VEGF; афлиберцепта; блокатора костимуляторных молекул; антитела против B7.1; антитела против B7.2; CTLA4-Ig; антитела против CD20; блокатора молекул адгезии; антитела против LFA-1; антитела против селектина E; и антитела против селектина L; низкомолекулярного ингибитора; антитела против цитокина или его функционального фрагмента; антитела против IL-18; антитела против TNF; антитела против IL-6; антитела против цитокинового рецептора; детектируемой метки или репортера; антагониста TNF; противоревматического средства; миорелаксанта; наркотического средства; анальгезирующего средства; анестетика; седативного средства; местного анестетика; блокатора нервно-мышечного проведения; противомикробного средства; противопсориазного средства; кортикостероида; анаболического стероида; эритропоэтина; средства для иммунизации; иммуноглобулина; иммуносупрессирующего средства; гормона роста; лекарственного средства для гормонозаместительной терапии; радиофармацевтического лекарственного средства; антидепрессанта; антипсихотического лекарственного средства; стимулятора; лекарственного средства против астмы; бета-агониста; ингаляционного стероида; эпинефрина; аналога эпинефрина; цитокина; и антагониста цитокина.
113. Связывающий белок по п.2, где указанный связывающий белок представляет собой антитело.
114. Антитело по п.113, где антитело выбрано из группы, состоящей из моноклонального антитела, полноразмерного тетрамерного иммуноглобулина, молекулы IgG, молекулы IgG1, химерного антитела, антитела с пересаженными CDR, гуманизированного антитела и аффинно зрелого антитела.
115. Антитело по п.114, где антитело представляет собой моноклональное антитело.
116. Связывающий белок по п.36, где указанные два вариабельных домена имеют аминокислотные последовательности, выбранные из группы, состоящей из:
SEQ ID NO:188 и SEQ ID NO:197,
SEQ ID NO:190 и SEQ ID NO:197, и
SEQ ID NO:191 и SEQ ID NO:197.
117. Связывающий белок по п.36, где указанные два вариабельных домена имеют аминокислотные последовательности SEQ ID NO:181 и SEQ ID NO:185.
RU2012141881/10A 2010-03-02 2011-02-28 Терапевтические dll4-связывающие белки RU2605928C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30949410P 2010-03-02 2010-03-02
US61/309,494 2010-03-02
PCT/US2011/026489 WO2011109298A2 (en) 2010-03-02 2011-02-28 Therapeutic dll4 binding proteins

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016146198A Division RU2016146198A (ru) 2010-03-02 2011-02-28 Терапевтические dll4-связывающие белки

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012141881A true RU2012141881A (ru) 2014-04-10
RU2605928C2 RU2605928C2 (ru) 2016-12-27

Family

ID=44531508

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012141881/10A RU2605928C2 (ru) 2010-03-02 2011-02-28 Терапевтические dll4-связывающие белки
RU2016146198A RU2016146198A (ru) 2010-03-02 2011-02-28 Терапевтические dll4-связывающие белки

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016146198A RU2016146198A (ru) 2010-03-02 2011-02-28 Терапевтические dll4-связывающие белки

Country Status (27)

Country Link
US (4) US9115195B2 (ru)
EP (3) EP3072904A1 (ru)
JP (2) JP5964249B2 (ru)
KR (2) KR101853278B1 (ru)
CN (2) CN105037543B (ru)
AR (1) AR080452A1 (ru)
AU (1) AU2011223919B2 (ru)
BR (1) BR112012021941A2 (ru)
CA (1) CA2791631A1 (ru)
CL (1) CL2012002416A1 (ru)
CO (1) CO6612264A2 (ru)
CR (1) CR20120454A (ru)
DO (2) DOP2012000240A (ru)
EC (1) ECSP12012194A (ru)
GT (1) GT201200253A (ru)
MX (1) MX348312B (ru)
MY (1) MY160628A (ru)
NZ (1) NZ602734A (ru)
PE (1) PE20130580A1 (ru)
PH (1) PH12012501720A1 (ru)
RU (2) RU2605928C2 (ru)
SG (2) SG10201501562VA (ru)
TW (1) TWI511742B (ru)
UA (1) UA112743C2 (ru)
UY (2) UY33254A (ru)
WO (1) WO2011109298A2 (ru)
ZA (1) ZA201206552B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20160082T1 (hr) 2006-09-29 2016-02-26 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Sastavi i postupci za dijagnosticiranje i lijeäśenje raka
EP2282769A4 (en) * 2008-04-29 2012-04-25 Abbott Lab DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES
EP2297209A4 (en) 2008-06-03 2012-08-01 Abbott Lab IMMUNOGLOBULINS WITH TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
KR20110016959A (ko) 2008-06-03 2011-02-18 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US8822645B2 (en) 2008-07-08 2014-09-02 Abbvie Inc. Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9067986B2 (en) 2009-04-27 2015-06-30 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
CA2771575A1 (en) 2009-08-29 2011-03-03 Abbott Laboratories Therapeutic dll4 binding proteins
EP3485908B1 (en) 2009-10-16 2021-08-18 Mereo BioPharma 5, Inc. Therapeutic combination and use of dll4 antagonist antibodies and anti-hypertensive agents
WO2011109298A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Abbott Laboratories Therapeutic dll4 binding proteins
KR20130100118A (ko) 2010-08-03 2013-09-09 아비에 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US9046513B2 (en) 2010-08-26 2015-06-02 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US8551479B2 (en) 2010-09-10 2013-10-08 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating melanoma
TWI583699B (zh) 2011-09-23 2017-05-21 安可美德藥物股份有限公司 Ｖｅｇｆ／ｄｌｌ４結合劑類及彼等之用途
WO2013048883A2 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbb3 antibodies and uses thereof
AR089529A1 (es) 2011-12-30 2014-08-27 Abbvie Inc Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17
AR092325A1 (es) 2012-05-31 2015-04-15 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit
KR101535341B1 (ko) * 2012-07-02 2015-07-13 한화케미칼 주식회사 Dll4에 특이적으로 결합하는 신규한 단일클론항체 및 이의 용도
TWI595007B (zh) 2012-09-10 2017-08-11 Neotope Biosciences Ltd 抗ｍｃａｍ抗體及相關使用方法
CA2889638A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods and monitoring of treatment with a dll4 antagonist
PE20151179A1 (es) * 2012-11-01 2015-09-12 Abbvie Inc Inmunoglobulinas de dominio variable dual anti-vegf/dll4 y usos de las mismas
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
AU2014227732A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-1 beta and IL-17
CN103254281B (zh) * 2013-05-30 2014-09-03 南通广泰生化制品有限公司 一种微管蛋白聚合剂多肽6及其应用
PT3116911T (pt) 2014-03-12 2019-09-04 Prothena Biosciences Ltd Anticorpos anti-mcam e métodos de utilização associados
WO2015136472A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Anti-laminin4 antibodies specific for lg4-5
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
EP3212233B1 (en) 2014-10-31 2020-06-24 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
US10676723B2 (en) 2015-05-11 2020-06-09 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
KR101943989B1 (ko) 2015-06-05 2019-01-30 삼성전자주식회사 데이터를 송수신하는 방법, 서버 및 단말기
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
CN105267953B (zh) * 2015-09-15 2018-08-31 浙江大学 Dll4细胞因子在制备治疗暴发性肝功能衰竭药剂中的应用
WO2017046776A2 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Prothena Biosciences Limited Use of anti-mcam antibodies for treatment or prophylaxis of giant cell arteritis, polymyalgia rheumatica or takayasu's arteritis
US11339213B2 (en) 2015-09-23 2022-05-24 Mereo Biopharma 5, Inc. Methods and compositions for treatment of cancer
CN105384818B (zh) * 2015-12-17 2020-02-18 中国药科大学 抗人Delta like 4单克隆抗体及其应用
EP3448987A4 (en) 2016-04-29 2020-05-27 Voyager Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR TREATING A DISEASE
EP3448874A4 (en) 2016-04-29 2020-04-22 Voyager Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR TREATING A DISEASE
KR20170133257A (ko) * 2016-05-24 2017-12-05 한양대학교 산학협력단 항암제 함유 나노입자를 포함하는 뇌질환 치료를 위한 비강 투여용 약제학적 조성물
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
TW201839136A (zh) 2017-02-06 2018-11-01 瑞士商諾華公司 治療血色素異常症之組合物及方法
CN107557343B (zh) * 2017-08-09 2020-09-25 苏州大学附属儿童医院 抗人dll4单克隆抗体3f9
CN107383195B (zh) * 2017-08-09 2020-04-21 苏州大学附属儿童医院 抗人dll4单克隆抗体6f12的制备方法
CN107540747B (zh) * 2017-08-09 2020-01-24 苏州大学附属儿童医院 抗人dll4单克隆抗体6f12
US12378307B2 (en) 2018-11-16 2025-08-05 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Antibodies blocking DLL4-mediated notch signalling
WO2020229621A1 (en) * 2019-05-15 2020-11-19 Kymab Limited Improved lambda antibodies
CN113388030B (zh) * 2021-08-17 2021-11-23 上海浙江大学高等研究院 单克隆抗体32c7及其制备方法和用途
CN119899269B (zh) * 2025-02-11 2025-10-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种单克隆抗体及其检测应用

Family Cites Families (204)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US320A (en) 1837-07-31 John dainty
US5934A (en) 1848-11-21 Improvement in harvesting-machines
US272A (en) 1837-07-17 Floating bey-dock
US5985A (en) 1848-12-26 Pianoforte-action
US4554101A (en) 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
EP0092918B1 (en) 1982-04-22 1988-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Continuous release formulations
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US5128326A (en) 1984-12-06 1992-07-07 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same
DE3587814T2 (de) 1985-03-30 1994-11-10 Marc Ballivet Verfahren zum erhalten von dns, rns, peptiden, polypeptiden oder proteinen durch dns-rekombinant-verfahren.
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
ATE71934T1 (de) 1985-06-07 1992-02-15 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
US4980286A (en) 1985-07-05 1990-12-25 Whitehead Institute For Biomedical Research In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
JP3101690B2 (ja) 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US4880078A (en) 1987-06-29 1989-11-14 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Exhaust muffler
US5006309A (en) 1988-04-22 1991-04-09 Abbott Laboratories Immunoassay device with liquid transfer between wells by washing
US5089424A (en) 1988-06-14 1992-02-18 Abbott Laboratories Method and apparatus for heterogeneous chemiluminescence assay
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
DE68927933T2 (de) 1988-09-02 1997-08-14 Dyax Corp Herstellung und auswahl von rekombinantproteinen mit verschiedenen bindestellen
FI903489A7 (fi) 1988-11-11 1990-07-10 Medical Res Council Yhden osan sisältävät ligandit, näitä ligandeja sisältävät reseptorit, menetelmiä niiden valmistamiseksi sekä ligandien ja reseptorien käytt ö
US5063081A (en) 1988-11-14 1991-11-05 I-Stat Corporation Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
EP0478627A4 (en) 1989-05-16 1992-08-19 William D. Huse Co-expression of heteromeric receptors
AU6430190A (en) 1989-10-10 1991-05-16 Pitman-Moore, Inc. Sustained release composition for macromolecular proteins
CA2071867A1 (en) 1989-11-06 1991-05-07 Edith Mathiowitz Method for producing protein microspheres
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5780225A (en) 1990-01-12 1998-07-14 Stratagene Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules
AU7247191A (en) 1990-01-11 1991-08-05 Molecular Affinities Corporation Production of antibodies using gene libraries
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ES2139598T3 (es) 1990-07-10 2000-02-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de miembros de parejas de union especifica.
CA2090126C (en) 1990-08-02 2002-10-22 John W. Schrader Methods for the production of proteins with a desired function
EP0544809B1 (en) 1990-08-24 1998-12-16 Ixsys, Inc. Methods of synthesizing oligonucleotides with random codons
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
IE914504A1 (en) 1990-12-20 1992-07-01 Ixsys Optimization of binding proteins
DE69233697T2 (de) 1991-03-01 2008-01-24 Dyax Corp., Cambridge Verfahren zur Entwicklung von bindenden Mikroproteinen
DE07012626T1 (de) 1991-03-18 2010-01-21 New York University Monoklonale und chimäre Antikörper gegen humanen Tumornekrosefaktor
PT100379B (pt) 1991-04-10 1999-01-29 Scripps Research Inst Bibliotecas de receptores heterodimericos usando fagomideos
JPH06507404A (ja) 1991-05-01 1994-08-25 ヘンリー　エム．ジャクソン　ファウンデイション　フォー　ザ　アドバンスメント　オブ　ミリタリー　メディスン 感染性の呼吸性疾患の治療方法
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
CA2069530A1 (en) 1991-06-03 1992-12-04 Cass J. Grandone Reagent pack for immunoassays
JPH07503124A (ja) 1991-06-14 1995-04-06 ゾーマ・コーポレーション 微生物によって生産される抗体断片とそれらの複合体
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
JP3540315B2 (ja) 1991-09-23 2004-07-07 メディカル リサーチ カウンシル キメラ抗体の製造−組合せアプローチ
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
WO1993011794A1 (en) 1991-12-13 1993-06-24 Xoma Corporation Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
ES2301158T3 (es) 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US5934272A (en) 1993-01-29 1999-08-10 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
AU6132994A (en) 1993-02-02 1994-08-29 Scripps Research Institute, The Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
JPH09506262A (ja) 1993-12-08 1997-06-24 ジェンザイム・コーポレイション 特異的抗体の製造方法
ES2201097T3 (es) 1994-01-31 2004-03-16 Trustees Of Boston University Bibliotecas de anticuerpos policlonales.
US5516637A (en) 1994-06-10 1996-05-14 Dade International Inc. Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage
ATE252894T1 (de) 1995-01-05 2003-11-15 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US6130364A (en) 1995-03-29 2000-10-10 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US6091001A (en) 1995-03-29 2000-07-18 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
AU705616B2 (en) 1995-04-21 1999-05-27 Cell Genesys, Inc. Generation of large genomic DNA deletions
CA2219361C (en) 1995-04-27 2012-02-28 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0827409A1 (en) * 1995-05-15 1998-03-11 Cedars-Sinai Medical Center Compositions and methods for inhibiting xenograft rejection
US6127977A (en) 1996-11-08 2000-10-03 Cohen; Nathan Microstrip patch antenna with fractal structure
AU710347B2 (en) 1995-08-31 1999-09-16 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6331431B1 (en) 1995-11-28 2001-12-18 Ixsys, Inc. Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells
JP2978435B2 (ja) 1996-01-24 1999-11-15 チッソ株式会社 アクリロキシプロピルシランの製造方法
ATE239041T1 (de) 1996-02-09 2003-05-15 Basf Ag Humane antikörper welche an humanen tnfalpha binden
US5985320A (en) 1996-03-04 1999-11-16 The Penn State Research Foundation Materials and methods for enhancing cellular internalization
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6699658B1 (en) 1996-05-31 2004-03-02 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Yeast cell surface display of proteins and uses thereof
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
GB9623236D0 (en) 1996-11-07 1997-01-08 Imperial College Notch
EP1616958A3 (en) 1996-11-07 2006-02-08 Lorantis Limited Notch-ligands for use in immunotherapy
EP1972194A1 (en) 1996-12-03 2008-09-24 Amgen Fremont Inc. Transgenic mammals having human ig loci including plural vh and vk regions and antibodies produced therefrom
DE69732306T2 (de) 1997-01-16 2006-01-12 Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge Zubereitung von partikelhaltigen arzneimitteln zur inhalation
IL131016A (en) 1997-01-21 2004-12-15 Gen Hospital Corp Selection of proteins using RNA-protein blends
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
AU8691398A (en) 1997-08-04 1999-02-22 Ixsys, Incorporated Methods for identifying ligand specific binding molecules
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
KR20010034554A (ko) 1998-03-03 2001-04-25 레이몬드, 엠. 위티 치료제로서의 ｃｄ147 결합 분자
US20020029391A1 (en) 1998-04-15 2002-03-07 Claude Geoffrey Davis Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling
ES2198922T3 (es) 1998-06-24 2004-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulas porosas grandes emitadas por un inhalador.
JP2002522063A (ja) 1998-08-17 2002-07-23 アブジェニックス インコーポレイテッド 増加した血清半減期を有する改変された分子の生成
US6833492B2 (en) * 1998-08-28 2004-12-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Nitrogen transport metabolism
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
ES2706547T3 (es) 1998-12-23 2019-03-29 Pfizer Anticuerpos monoclonales humanos para CTLA-4
AR022952A1 (es) * 1999-03-19 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp ANTICUERPO MONOCLONAL DE ROEDOR ESPECIFICAMENTE NEUTRALIZANTE PARA LA INTERLEUQUINA-18 HUMANA , UN FRAGMENTO FAB NEUTRALIZANTE o FRAGMENTO F(AB')2, UNA REGION DE COMPLEMENTARIEDAD DE CADENA LIGERA DE INMONOGLOBULINA(CDR), UNA MOLECULA DE ACIDO NUCLEICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE, EL
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
BR0009323A (pt) 1999-03-25 2002-01-08 Knoll Gmbh Anticorpos humanos que ligam a il-12 humana e métodos para a produção
US20040031072A1 (en) * 1999-05-06 2004-02-12 La Rosa Thomas J. Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement
US6346249B1 (en) * 1999-10-22 2002-02-12 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for reducing the effects of cancers that express A33 antigen using A33 antigen specific immunoglobulin products
PT2857516T (pt) 2000-04-11 2017-08-28 Genentech Inc Anticorpos multivalentes e utilizações dos mesmos
EP1278853A2 (en) * 2000-04-11 2003-01-29 Institut Pasteur Listeria monocytogenes genome, polypeptides and uses
EP1278778A2 (en) 2000-05-03 2003-01-29 Amgen Inc., Modified peptides, comprising an fc domain, as therapeutic agents
US7449308B2 (en) 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
US7029872B2 (en) 2000-06-28 2006-04-18 Glycofi, Inc Methods for producing modified glycoproteins
PE20020132A1 (es) 2000-06-29 2002-03-04 Abbott Lab Anticuerpos de especificidad doble y metodos para la elaboracion y el uso de los mismos
EP1345968A2 (en) 2000-12-28 2003-09-24 Altus Biologics Inc. Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them
WO2002064741A2 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Diadexus, Inc. Compositions and methods relating to breast specific genes and proteins
US20060073141A1 (en) 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US20030186374A1 (en) 2001-10-01 2003-10-02 Hufton Simon E. Multi-chain eukaryotic display vectors and uses thereof
US20040029129A1 (en) * 2001-10-25 2004-02-12 Liangsu Wang Identification of essential genes in microorganisms
EP1449851A4 (en) * 2001-11-27 2005-11-16 Mochida Pharm Co Ltd NEUTRALIZING ANTIBODIES OF IL13 ALPHA RECEPTOR 1
US7419821B2 (en) 2002-03-05 2008-09-02 I-Stat Corporation Apparatus and methods for analyte measurement and immunoassay
CN1678634A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 多曼蒂斯有限公司 免疫球蛋白单个变体抗原结合区及其特异性构建体
NZ537277A (en) 2002-07-18 2008-04-30 Crucell Holland Bv Recombinant production of mixtures of antibodies
US20040018577A1 (en) 2002-07-29 2004-01-29 Emerson Campbell John Lewis Multiple hybrid immunoassay
WO2004065401A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Ecopia Biosciences Inc. Polyene polyketides, processes for their production and their use as a pharmaceutical
EP1638993A4 (en) * 2003-06-10 2007-05-09 Univ Melbourne IMMUNOMODULATING COMPOSITIONS, APPLICATIONS THEREOF AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20050042664A1 (en) 2003-08-22 2005-02-24 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
US7723099B2 (en) 2003-09-10 2010-05-25 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with immuno-reference electrode
US7682833B2 (en) 2003-09-10 2010-03-23 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with improved sample closure
WO2005093060A1 (ja) * 2004-03-26 2005-10-06 Nippon Shokubai Co., Ltd. １，３−プロパンジオール及び／又は３−ヒドロキシプロピオン酸を製造する方法
US20080233049A1 (en) * 2004-06-23 2008-09-25 Ian Andrew Ferguson Agents And Methods For Early Diagnosis And Monitoring Of Alzheimer's Disease And Other Neurological Disorders
US20060134121A1 (en) * 2004-10-29 2006-06-22 Gavin Thurston DII4 antagonists, assays, and therapeutic methods thereof
US8048418B2 (en) * 2004-10-29 2011-11-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic methods for inhibiting tumor growth with combination of Dll4 antagonists and VEGF antagonists
US8420783B2 (en) 2004-12-08 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Method and compositions for immunotherapy of inflammatory and immune-dysregulatory diseases
WO2006117910A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 抗血小板膜糖蛋白質ⅵモノクローナル抗体
WO2007032717A1 (en) * 2005-08-03 2007-03-22 Astrazeneca Ab A method for identifying an agent that modulates arginine transport in a chondrocyte
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
KR20140053410A (ko) 2005-08-19 2014-05-07 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US7906116B2 (en) * 2005-09-01 2011-03-15 Parkash Gill Methods for using and identifying modulators of Delta-like 4
PL1962895T3 (pl) 2005-12-16 2013-06-28 Regeneron Pharma Terapeutyczne zastosowanie antagonisty dii4 oraz inhibitora vegf do inhibicji wzrostu nowotworów
CN101330925A (zh) * 2005-12-16 2008-12-24 瑞泽恩制药公司 用d114拮抗剂抑制肿瘤生长的治疗方法
JP2009539870A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 ジェネンテック・インコーポレーテッド 血管発生の調節ための組成物および方法
ZA200809100B (en) * 2006-06-06 2009-12-30 Genentech Inc Anti-DLL4 antibodies and methods using same
AU2007319672B2 (en) * 2006-06-06 2011-06-30 Genentech, Inc. Anti-DLL4 antibodies and methods using same
NZ574794A (en) * 2006-08-07 2011-06-30 Regeneron Pharma Use of delta-like ligand 4 (DLL4) antagonists for treating eye vascular and ischemic injury
NZ574804A (en) * 2006-08-11 2012-02-24 Schering Corp Antibodies to il-17a
HRP20160082T1 (hr) * 2006-09-29 2016-02-26 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Sastavi i postupci za dijagnosticiranje i lijeäśenje raka
RU2448979C2 (ru) 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
CN101210049A (zh) * 2006-12-30 2008-07-02 上海新生源医药研究有限公司 一种免疫抑制剂-抗cd25嵌合单克隆抗体
EP2125013A4 (en) * 2007-01-26 2010-04-07 Bioinvent Int Ab DLL4 SIGNALING INHIBITOR AND ITS USES
TWI423985B (zh) * 2007-02-23 2014-01-21 貝勒研究協會 利用ｄｅｃｔｉｎ-１活化人類抗原呈現細胞之醫療應用
GB0709333D0 (en) 2007-05-15 2007-06-20 Smart Targeting Ltd Binding protein
WO2009026660A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Dendritic cell marker and uses thereof
US8236318B2 (en) * 2007-11-07 2012-08-07 Celldex Therapeutics Inc. Antibodies that bind human dendritic and epithelial cell 205 (DEC-205)
CN101925611A (zh) * 2007-11-21 2010-12-22 安姆根有限公司 Wise结合剂和表位
ES2579231T3 (es) 2008-01-15 2016-08-08 Abbvie Inc Vectores de expresión de mamíferos mejorados y usos de los mismos
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
US8557965B2 (en) 2008-04-07 2013-10-15 Ablynx N.V. Single variable domains against notch pathway members
EP2282769A4 (en) 2008-04-29 2012-04-25 Abbott Lab DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES
US20100260668A1 (en) 2008-04-29 2010-10-14 Abbott Laboratories Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof
KR20110016959A (ko) 2008-06-03 2011-02-18 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EP2297209A4 (en) 2008-06-03 2012-08-01 Abbott Lab IMMUNOGLOBULINS WITH TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
US8822645B2 (en) 2008-07-08 2014-09-02 Abbvie Inc. Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
KR20110040886A (ko) 2008-07-08 2011-04-20 아보트 러보러터리즈 프로스타글란딘 ｅ2 결합 단백질 및 이의 용도
CN102264763B (zh) * 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
RU2011117213A (ru) 2008-09-30 2012-11-10 Эббот Лэборетриз (Us) Улучшенные библиотеки антител
SG171812A1 (en) 2008-12-04 2011-07-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
NZ594514A (en) 2009-03-05 2013-06-28 Abbott Lab Interleukin-17 BINDING PROTEINS
BRPI1012195A2 (en) 2009-05-01 2018-04-24 Abbott Laboratories double variable domain immunoglobulins and their uses
WO2010127284A2 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
TW201109438A (en) 2009-07-29 2011-03-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CA2771575A1 (en) 2009-08-29 2011-03-03 Abbott Laboratories Therapeutic dll4 binding proteins
MX2012002651A (es) 2009-09-01 2012-05-22 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
UY32920A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Moleculas de unión biespecíficas para la terapia anti-angiogénesis
AR078651A1 (es) 2009-10-15 2011-11-23 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
JO3183B1 (ar) 2010-01-29 2018-03-08 Regeneron Pharma طرق لمعالجة أمراض المناعة الذاتية مضادات dll4
WO2011109298A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Abbott Laboratories Therapeutic dll4 binding proteins
TWI500427B (zh) 2010-05-14 2015-09-21 Abbvie Inc Ｉｌ－１結合蛋白
BR112012032778A2 (pt) 2010-06-24 2019-09-24 Abbvie Inc "proteínas multiespecíficas e multivalentes"
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
KR20130100118A (ko) 2010-08-03 2013-09-09 아비에 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US9046513B2 (en) 2010-08-26 2015-06-02 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
JP2014500712A (ja) 2010-11-02 2014-01-16 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
UY33707A (es) 2010-11-04 2012-05-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
MX2013007332A (es) 2010-12-21 2014-01-23 Abbvie Inc Inmunoglobulinas de dominio variable doble biespecificas de il-1 alfa y beta y su uso.
RU2563830C2 (ru) 2011-02-08 2015-09-20 Эббви Инк. Лечение остеоартрита и боли
TWI583699B (zh) 2011-09-23 2017-05-21 安可美德藥物股份有限公司 Ｖｅｇｆ／ｄｌｌ４結合劑類及彼等之用途
AU2012328921B2 (en) 2011-10-24 2017-05-11 Abbvie Inc. Immunobinders directed against TNF
UY34410A (es) 2011-10-24 2013-05-31 Abbvie Inc Inmunoligantes biespecificos dirigidos contra tnf
US20140348838A1 (en) 2011-11-21 2014-11-27 Abbvie Inc. Il-1 binding proteins
TW201333039A (zh) 2011-12-30 2013-08-16 Abbvie Inc 雙可變域免疫球蛋白及其用途
AR089529A1 (es) 2011-12-30 2014-08-27 Abbvie Inc Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17
WO2013101972A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
TW201838651A (zh) 2012-11-01 2018-11-01 美商艾伯維有限公司 穩定雙重可變區域免疫球蛋白蛋白質調配物
PE20151179A1 (es) 2012-11-01 2015-09-12 Abbvie Inc Inmunoglobulinas de dominio variable dual anti-vegf/dll4 y usos de las mismas
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
AU2014227732A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-1 beta and IL-17
CA2904407A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against tnf.alpha.
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
US20150291689A1 (en) 2014-03-09 2015-10-15 Abbvie, Inc. Compositions and Methods for Treating Rheumatoid Arthritis
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor

Also Published As

Publication number Publication date
MX348312B (es) 2017-06-06
CA2791631A1 (en) 2011-09-09
UY39024A (es) 2021-02-26
RU2016146198A (ru) 2018-12-19
RU2016146198A3 (ru) 2020-05-18
DOP2012000240A (es) 2013-02-15
US20190315855A1 (en) 2019-10-17
EP3680253A3 (en) 2020-09-30
KR101853278B1 (ko) 2018-05-02
MX2012010128A (es) 2013-04-11
RU2605928C2 (ru) 2016-12-27
US20160031986A1 (en) 2016-02-04
CN102906113B (zh) 2015-08-12
AU2011223919B2 (en) 2015-03-19
MY160628A (en) 2017-03-15
US20110217237A1 (en) 2011-09-08
EP2542582A4 (en) 2013-12-04
ECSP12012194A (es) 2013-01-31
PH12012501720A1 (en) 2016-09-02
SG183872A1 (en) 2012-11-29
WO2011109298A3 (en) 2011-11-24
US9115195B2 (en) 2015-08-25
KR20180044441A (ko) 2018-05-02
US9469689B2 (en) 2016-10-18
WO2011109298A2 (en) 2011-09-09
EP2542582A2 (en) 2013-01-09
BR112012021941A2 (pt) 2022-02-01
JP5964249B2 (ja) 2016-08-03
SG10201501562VA (en) 2015-04-29
CN105037543B (zh) 2020-11-03
DOP2021000013A (es) 2021-03-15
GT201200253A (es) 2013-09-11
TW201134487A (en) 2011-10-16
JP2016185961A (ja) 2016-10-27
UA112743C2 (uk) 2016-10-25
EP3072904A1 (en) 2016-09-28
CO6612264A2 (es) 2013-02-01
AR080452A1 (es) 2012-04-11
AU2011223919A1 (en) 2012-10-25
TWI511742B (zh) 2015-12-11
CN105037543A (zh) 2015-11-11
CR20120454A (es) 2013-03-19
CN102906113A (zh) 2013-01-30
UY33254A (es) 2011-09-30
EP3680253A2 (en) 2020-07-15
PE20130580A1 (es) 2013-06-02
CL2012002416A1 (es) 2013-09-06
ZA201206552B (en) 2013-05-29
NZ602734A (en) 2014-10-31
JP2013520993A (ja) 2013-06-10
KR20120135419A (ko) 2012-12-13
US20210009681A1 (en) 2021-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013520993A5 (ru)
US11629191B2 (en) Anti-galectin-9 antibodies and uses thereof
RU2012112067A (ru) Терапевтические dll4-связующие белки
RU2766890C2 (ru) Комбинированные способы лечения антагонистами pd-l1
JP6382221B2 (ja) プロラクチン受容体結合タンパク質およびそれらの使用
CN106459200B (zh) 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物
CN115969970A (zh) Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan的组合
JP2020521797A (ja) 抗がん剤組み合わせ治療
RU2015120069A (ru) Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения
CN110382532A (zh) 抗g-csf抗体及其用途
TWI763956B (zh) 治療癌症的抗前胃泌激素抗體與免疫療法之組合療法
CN115996950A (zh) 抗tnfr2抗体和其用途
He et al. Discovery of a novel EGFR-targeting antibody–drug conjugate, SHR-A1307, for the treatment of solid tumors resistant or refractory to anti-EGFR therapies
JP2014523421A (ja) 抗ｄｌｌ４抗体を使用して腫瘍治療における放射線に対する反応を増大させる方法
US20240010729A1 (en) Combination therapy of a pd-1 antagonist and lag3 antagonist and lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating patients with cancer
CN115246884A (zh) 抗pd-l1单域抗体及其用途
CN116059391B (zh) 抗cldn-18.2抗体药物偶联物及其用途
US20250326846A1 (en) Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor
TW202321308A (zh) 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
EP3506941A2 (en) Dosage regimen
WO2023235236A1 (en) Methods for treating cancer, or von-hippel lindau disease using a combination of a tigit antagonist, a pd-1 antagonist, and a hif-2-alpha inhibitor