SE456582B - Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider, som er h 71-receptorantagonister - Google Patents

Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider, som er h 71-receptorantagonister

Info

Publication number
SE456582B
SE456582B SE8403108A SE8403108A SE456582B SE 456582 B SE456582 B SE 456582B SE 8403108 A SE8403108 A SE 8403108A SE 8403108 A SE8403108 A SE 8403108A SE 456582 B SE456582 B SE 456582B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
thiadiazole
lower alkyl
dioxide
methanol
amino
Prior art date
Application number
SE8403108A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8403108L (sv
SE8403108D0 (sv
Inventor
Ronnie Ray Crenshaw
Aldo Antonio Algieri
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8403108L publication Critical patent/SE8403108L/sv
Publication of SE8403108D0 publication Critical patent/SE8403108D0/sv
Publication of SE456582B publication Critical patent/SE456582B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

456 582 Burimamid (med formeln IIa ovan) var den första kliniskt ef- fektiva H2-receptorantagonisten. Den inhiberar magsyrautsönd- ring hos djur och människa men den orala absorptionen är dä- lig.
Metiamid (med formeln IIb ovan), som är en senare utvärderad H2-antagonist, är mera potent än burimamid och är oralt aktiv vid administrering till människa. Dess kliniska användbarhet är emellertid begränsad till följd av toxicitet (agranulocy- tos). Cimetidin (med formeln IIc ovan) är en lika effektiv H2~antagonist som metiamid men utan att framkalla agranulo- cytos och har nyligen marknadsförts såsom ett läkemedel mot magsår. Cimetidinets halveringstid är relativt kort, vilket nödvändiggör ett terapeutiskt doseringsschema med dagliga mul- tipeldoser innefattande tabletter om 200-300 mg. Det finns således ett behov av medel mot magsår, vilka har längre dura- tion och/eller är mer potenta än cimetidin.
Nya histamin-H2-receptorantagonister har formeln I nedan, vilka är effektiva inhibitorer av magsyrautsöndring hos djur inklusive människa och vilka är användbara vid behandling av peptiskt mag- sår. * _ /S\ N N §\ /¿ I A- (ca2)mz (CHLQHNH ' Rl vari p är l eller 2, Rl är hydroxi eller NRZR3, där R2 och R3 oberoende av varandra fr betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl), cyklo(lägre alkyl)(lägre alkyl), hydroxi (lägre alkyl), (lägre alkoxi)(lägre alkyl), (lägre alkyl)tio- (lägre alkyl), amino(lägre alkyl), (lägre alkyl)amino(lägre al- GJ, 456 sszg kyl), di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl), pyrrolidino(lägre alkyl), piperidino(lägre alkyl), morfolino(lägre alkyl), pi- perazino(lägre alkyl), pyridyl(lägre alkyl), amino, (lägre al- kyl)amino, di(lägre alkyl)amino, 2,2,2-trifluoretyl, 2-fluor- etyl, hydroxi, lägre alkoxi, 2,3-dihydroxipropyl, cyano, cya- no(lägre alkyl), amidino, lägre alkylamidino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)n,-, eventuellt substituerad fenyl eller fenyl(lägre alkyl), vari fenylringen kan innehålla en eller tvâ substituenter, som oberoende av varandra är lägre alkyl, hydroxi, lägre alkoxi eller halogen, eller en substituent, som utgörs av metylendioxi, trifluormetyl eller di(lägre alkyl)ami- no, med det förbehållet att R2 lo(lägre alkyl), fenyl, substituerad fenyl, amino, lägre al- och R3 icke båda kan vara cyk- kylamino, di(lägre alkyl)amino, hydroxi, lägre alkoxi, cyano, amidino, lägre alkylamidino eller A'-(CH2)m, Z'(CH2)n,-, eller 2 vari R och R3 sammantagna är -CHZCH X(CH 2 år” r är ett heltal l-3; X är metylen, svavel, syre eller N-R4, med det förbehållet att, om r är l, X är metylen; u R4 är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, lägre alkanoyl eller bensoyl; m och m' vardera oberoende av varandra är ett heltal O-2; n och n' vardera oberoende av varandra är ett heltal 2-4; Z och Z' vardera oberoende av varandra är svavel, syre eller metylen; A och A' vardera oberoende av varandra är fenyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tia- diazolyl, oxadiazolyl, furyl, tienyl eller pyridyl, med det förbehållet att A och A' oberoende av varandra kan innehålla 456 582 en eller tvâ substituenter, varvid den första substituenten är lägre alkyl, hydroxi, triíluormetyl, halogen, amino, hydroximetyl, lägre alkogi, NHR4 _ ,=' . n __ s s (cazyqn c e .er (caflqnnn , \NHR4 och den andra substituenten är lägre alkyl, hydroxi, trifluor- - metyl, halogen, amino, hydroximetyl eller lägre alkoxi; g är ett heltal 0-6, varvid R4 har ovan angivna betydelse el- ler de två R4-grupperna sammantagna är etylen; samt RS och R6 vardera oberoende av varandra är' Vätßfïfëïe alkylfïëgïe alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl) eller fenyl, med det förbehållet att RS och R6 icke båda kan vara cyklo(lägre alkyl) eller fenyl, eller R5 och R6 tillsammans med den kväve- atom till vilken de är bundna är pyrrolidino, morfolino, pipe- ridino, metylpiperidino, N-metylpfiçerazhxaeller homopiperidino; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter,-hydrater, sol- vater och N-oxider därav.
I föreliggande sammanhang används uttrycken "lägre alkyl“, “lägre alkenyl", “lägre alkynyl", “lägre alkoxi“ och "lägre alkyltío" i deras vidaste betydelse och avser rak- eller grenkedjiga alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxi- och alkyl- tiogrupper med l-12 kolatomer. Företrädesvis innehåller dessa grupper 1-8 kolatomer och i synnerhet l-6 kolatomer. 456 582 Uttrycket "ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter" inne- fattar icke endast syraadditionssalter utan även alkali- metall- och jordalkalimetallsalter. Föreningarna med formeln I har visat sig bilda metallsalter, såsom kalium-, natrium~ och kalciumsalter. Det antas att dessa salter bildas genom förträngning av en proton från hydroxigruppen (i det fall R är hydroxi) eller från en av de kväveatomer som är när- liggande tiadiazolringen men detta är endast ett teoretiskt resonemang och uppfinningen är inte på något sätt begränsad därtill.
I föreningarna med formeln I är A och A' oberoende av varandra företrädesvis eventuellt substituerade fenyl-, imidazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, furyl-, ti- enyl- eller pyridylringar. I synnerhet är A och A' oberoende av varandra eventuellt substituerade fenyl-, imidazolyl-, tia- zolyl-, furyl-, tienyl- eller pyridylringar. Speciellt före- dragna A- och A'-grupper är guanidino-substituerad tiazolyl, di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl)-substituerad (och speciellt dimetylaminometyl-substituerad) furyl, lägre alkyl-substitue- rad ( och speciellt metyl-substituerad) imidazolyl, di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl)-substituerad (och speciellt dimetyl- aminometyl-substituerad) tiazolyl, di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl)-substituerad (och speciellt dimetylaminometyl-substitu- erad) fenyl och di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl)-substituerad (och speciellt dimetylaminometyl-substituerad) tienyl.
Det är föredraget att m är O eller l och n är 2 eller 3. X är företrädesvis svavel, syre eller metylen (och i synnerhet sva- vel eller syre). Rl är företrädesvis NRZR3, där R2 och R3 fö- reträdesvis oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl eller A'-(CHZ)m,Z'(CH2)n,-. I speciellt föredragna utföringsformer är.R2 och R3 båda väte eller metyl.
. .... H 2 N Vid andra speciellt föredragna utforingsformer ar R vate och 456 582 R3 är väte, lägre alkyl (speciellt metyl, etyl eller propyl), lägre alkenyl (speciellt 2-propenyl), lägre alkynyl (speci- ellt 2-propynyl) eller A!-(CH2)m,Z'(CH2)n,-, där m' företrä- desvis är 0 eller l, n' företrädesvis är 2 eller 3, Z' fö- av' reträdesvis är svavel eller syre och A' företrädesvis är en substituerad tiazolyl-, fenyl- eller furylring (och speciellt guanidino-substituerad tiazolyl eller dimetylaminometyl-sub- @ stituerad fenyl eller furyl).
Föreningarna med formeln I kan framställas medelst olika för- faranden, varvid man företrädesvis utgår från föreningar med formeln - - _ - _ (ä) p W / _ X, .II ' R7 R7 vari R7 är en lätt utträdande grupp, såsom halogen, fenoxi, substituerad fenoxi, fenyltio, substituerad fenyltio, alkoxi, alkyltio eller liknande. Lämpliga utträdande grupper är väl kända för fackmannen. R7 är företrädesvis lägre alkoxi (spe- ciellt metoxi).
Föreningarna med formeln I kan framställas utgående från en förening med formeln II medelst olika alternativa reaktions- scheman via flera klasser av nya mellanprodukter. w 456 582 7 Reaktionsschema l ___ . ' (WP Förening A '¿(S\ - (cHzfiuz (CH: ) nmz N x: 11/ ' > \ / A(ca2)mz (C212) “Na 117 9 12921 R H (0) /Éf /S\P u N men) z NH N 2 m 2 n 2 X \ / >\ /< / 7 9 men > z R 2 m 2 n XII Ia I reaktionsschema l kan R9 vara -NR2R3 eller -NH(CH2)n,Z'(CH2)m,A'. När A', Z', m' och n' har samma bety- delser som A, Z, m och n kan reaktionen naturligtvis utföras i ett steg genom omsättning av föreningen med formeln II med två ekvivalenter A(CH2)mZ(CH2)nNH2. Mellanprodukterna med formeln XI är samtliga nya. Mellanprodukterna med formeln XII är nya med undantag av den förening där p är 2, R7 är metoxi och R9 är morfolino, vilken förening har beskrivits i J: Org.
Chem. gg (1975) 2743. Reaktionerna utförs i ett inert orga- niskt lösningsmedel och det har visat sig att metanol är ett bekvämt och lättillgängligt lösningsmedel. Reaktionstempera- oturen är icke kritisk. De flesta utgångsmaterialen är synner- ligen reaktiva och det är föredraget att utföra reaktionen vid 456 582 en temperatur under rumstemperatur, exempelvis vid 0-l0°C.
Vid användning av något mindre reaktiva föreningar är det lämpligt att utföra reaktionen vid rumstemperatur. Ibland är det önskvärt att efteråt höja temperaturen hos reaktions- blandningen (exempelvis till so-6o°c) 1 syfte ett fullborda reaktionen.
Reaktionsschema 2 . _ P I F" . S _ p orening A(CH2)mz(ç32)nNH2 ñ// \\N II \ X XI 7 / A(cH2)mz(cH2)nNH R7 MOH (0) A :C15 lmz (cnz lnm: on Ib I reaktionsschema 2 är M en metallkatjon, som företrädesvis är K+, Li+ eller Na+. Reaktionsbetingelserna och lösnings- medlen är de som har beskrivits i samband med reaktionssche- ma 1. Samtliga mellanprodukter med formeln XI är nya förening- år. '#521 FH 456 582 Reaktionsschema 3 Föreninå II. _ RJ-OH- ns (CHZHNHZ (mp (mp (S\ /s\ N N N §\ /( >\ /( ' Rv' RW asænynna 117 ' XIV XIII: - ns (cflz) nun: RIOH (gp / \ N N >\__/< m, ~ 10 as(cz_æz)nnn 3 A(CH2)mX \/ (O)P /S\ \ / 1 zucufimsænflnun R O Ic 456 582 = 10 lo -NR2R3 eller -NH(cH2)n'- Z' (CH2)m.A', och X är en konventionell utträdande grupp.
I reaktionsschema 3 är R Lämpliga utträdande grupper innefattar exempelvis fluor, klor, brom,jöd,-O3SRll, där Rll metansulfonat), aryl eller substituerad aryl (exempelvis ben- är lägre alkyl (exempelvis sensulfonat, p-brombensensulfonat eller p-toluensulfonat), O3SF, ft» acetoxi eller 2,4-dinitrofenoxi. Ur bekvämlighetssynpunkt och av ekonomiska skäl är det föredraget att använda en förening, wmñ.X är klor. Reaktionsbetingelserna för framställningen av föreningarna med formlerna XIII, XIV och XV är de som har be- skrivits i samband med reaktionsschema l. Omsättningen av för- eningen med formeln XV med A(CH2)mX kan utföras i vilket som helst inert organiskt lösningsmedel, såsom en alkanol, aceto- nitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, aceton eller liknan- de. Det är föredraget att utföra reaktionen i en alkanol, sä- som metanol, etanol eller isopropanol. Reaktionstemperaturen är icke kritisk; reaktionen kan utföras vid temperaturer av från ca OO till ca 200°C. Vid låga temperaturer förlöper reak- tionen långsamt medan högre temperaturer normalt leder till mindre rena produkter till följd av sönderdelning och bild- ning av biprodukter. Det är normalt föredraget att utföra re- _aktionen vid rumstemperatur. Omsättningen av föreningen med formeln XV med A(CH2)mX för framställning av föreningen med formeln Ic utförs företrädesvis i närvaro av en bas, som un- derlättar reaktionen genom att verka som syraacceptor. Lämpli- ga baser innefattar exempelvis NaOH, KOH, LiOH, trietylamin, dimetylanilin, natriumetoxid och liknande. I det fall X är hydr- oxyl kan reaktionen utföras i en koncentrerad mineralsyra, ex- pelvis HCl (se exempel 25). Samtliga mellanprodukter med form- lerna XIII, XIV och XV är nya föreningar. 456 582 ll Uppfinningen aver nya mellanprodukter med formeln (mp 5 $\N XVI nl R_ vari p är l eller 2, R7 är en utträdande grupp som utgörs av halogen, lägre alkoxi, lägre alkyltio, fenoxi, fenyltio, substituerad fenoxi eller substituerad fenyltio, där fenylringen kan innehålla 1 eller 2 substituenter, som utgörs av halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi och/eller nitro, och R12 är A(cn2)mznNn-, R2R3N- eller Hs(cH2)nNn-, där R2 och R3 vardera oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl), cyklo(lägre al- kyl)(lägre alkyl), hydroxi(lägre alkyl), (lägre alkoxi)(lägre alkyl), (lägre alkyl)tio(lägre alkyl), amino(lägre alkyl), (lägre alkyl)amino(lägre alkyl), di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl), pyrrolidino(lägre alkyl), piperidino(lägre alkyl), morfolino(lägre alkyl), piperazino(lägre alkyl)f PYridyl(läg~ re alkyl), amino, (lägre alkyl)amino, di(lägre alkyl)amino, 2,2,2-trifluoretyl, 2-fluoretyl, hydroxi, lägre alkoxi, 2,3- -dihydroxipropyl, cyano, cyano(lägre alkyl), amidino, (lägre alkyl)amídino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)n,-, fenyl, fenyl(lägre al- kyl), substituerad fenyl eller substituerad feny1(lägre alkyl), där fenylringen kan innehålla en eller tvâ substituenter, som M g 12 ( 456 582 oberoende av varandra utgörs av lägre alkyl, hydroxi, lägre alkoxi och/eller halogen, eller en substituent, som utgörs av metylendioxi, trifluormetyl eller di(lägre alkyl)amino, med det förbehållet att R2 (lägre alkyl), fenyl, substituerad fenyl, amino, (lägre al- och R3 icke båda kan vara cyklo- kyl)amino, di(lägre alkyl)amino, hydroxi, lägre alkoxi, cyano, amidino, (lägre alkyl)amidino eller A'-(CH ,Z'(CH2)n,-, F eller R2 och R3 tillsammans är -CH CH2X(CH 2 r är ett heltal l-3, 2)m 2>r, X är metylen, svavel, syre eller N-R4, med det förbehållet att när p är 2 och R7 är metoxi, R2 och R3 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna icke kan vara morfo- lino,och att om R är l, X är metylen, R4 är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, lägre alkanoyl eller bensoyl, m och m' vardera oberoende av varandra är ett heltal 0-2, n och n' vardera oberoende av varandra är ett heltal 2-4, Z och Z' vardera oberoende av varandra är svavel, syre eller metylen, A och A' vardera oberoende av varandra är fenyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tia- diazolyl, oxadiazolyl, furyl, tienyl eller pyridyl, med det förbehållet att A och A' kan innehålla en eller två substitu- enter, varvid den första substituenten utgörs av lägre alkyl, hydroxi, trifluormetyl, halogen, amino, hydroximetyl, lägre alkoxi, /NHR4 -mx > u=c elle? - 2 q \ q NHR4 1.:. där q är ett heltal 0-6, varje R4 oberoende av varandra har ovan angivna betydelse eller de båda R4-substituenterna till- r'\_ 456 582 13 sammans är etylen och R5 och R6 vardera oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(läg- re alkyl) eller fenyl, med det förbehållet att R5 och R6 5 icke och R6 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är båda kan vara cyklo(lägre alkyl) eller fenyl, eller R pyrrolidino, morfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metyl- piperazino eller homopiperidino, och den andra substituenten utgörs av lägre alkyl, hydroxi, trifluormetyl, halogen, amino, hydroximetyl eller lägre alkoxi, och salter, hydrater, solvater samt N-oxider därav.
Enligt en föredragen utföringsform av föreningarna med formeln xv: är 1112 A zolyl, furyl, tienyl eller pyridyl, som var och en kan innehål- la en eller två substituenter, varvid den första substituen- ten utgörs av lägre alkyl, 4 NHR 5 6 _N=C/ Qllgr R \NHR4 där varje R4 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller de två R4-substituenterna tillsammans är etylen och R5 och R6 vardera oberoende av varandra är väte eller lägre al- kyl eller R5 och R6 tillsammans meddenkväveatom till vilken de är bundna är pyrrolidino, morfolino, piperidino, metylpi- peridino, N-metylpiperazino eller homopiperidino, och den andra substituenten är lägre alkyl, Z är svavel, syre eller metylen, m är O eller l, n är 2 eller 3 och R7 är lägre al- koxi.
Enligt en annan föredragen utföringsform av föreningarna med formeln XVI är Rlz R2R3N-, där R2 och R3 vardera oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl)(lägre alkyl), pyridyl (lägre alkyl), 456 582 14 A'-CH2)m,Z'(CH2)n,~, fenyl(lägre alkyl) eller 3,4-metylendi- oxibensyl, med det förbehållet att R2 och R3 icke båda kan vara A'-(CH2)m.Z'(CH2)n.-, där m' är 0 eller l, n' är 2 el- ler 3, Z' är svavel, syre eller metylen och A' är fenyl, imidazolyl, tiazolyl, furyl, tienyl eller pyridyl, som varde- ra kan innehålla en eller två substituenter, varvid den första substituenten utgörs av lägre alkyl, 4 NHR _N=C::::;: eller -CHZNRSRS mi* där varje R4 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller de två R4-substituenterna tillsammans är etylen och R5 och R6 vardera oberoende av varandra är väte eller lägre al- kyl eller RS och R6 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är pyrrolidino, morfolino, piperidino, metylpi- peridino, N-metylpiperazino eller homopiperidino, och R7 är lägre alkoxi.
Enligt en annan föredragen utföringsform av föreningarna med formeln XVI är Rl2HS(CH2)nNH-, där n är ett heltal 2-4, och R7 är lägre alkoxi.
Enligt en speciellt föredragen utföringsform av föreningarna med formeln XVI är Rlz RIK / \ CH //NCH2 0 2 NH- ZçH2CH2 H C 3 där Z är svavel eller metylen och RI3 är väte eller metyl, och R7 är lägre alkoxi.
Q X 456 582 Å Enligt en annan speciellt föredragen utföringsform av för- eningarna med formeln XVI är Rlz - 1142 ' \\c=n-1 R4N// \ H azzcxzcazxa- där Z är svavel eller metylen och varje R4 oberoende av var- andra är väte eller metyl eller de två R4-substituenterna tillsammans är etylen, och R7 är lägre alkoxi.
Enligt en annan speciellt föredragen utföringsform av fören- ingarna med formeln XVI är Rlz 13 R \\NcB s , c'/ 2 \ H3 N azzcazcazua- är väte eller metyl och Z är svavel eller metylen och If"\ där R13 R7 är lägre alkoxi.
Enligt en annan speciellt föredragen utföringsform av fören- ingarna med formeln XVI är Rlz “R gcfiz / \ BBC//' ¿ s CH2ZCH2CH2NH- vari Rl3 är väte eller metyl och Z är svavel eller metvlen, och R7 är lägre alkoxi. 456 582 ~ M Enligt en annan speciellt föredragen utföringsform av fören- ingarna med formeln XVI är Rlz ZCH CH NH- NCH2 CH: 2 2 \/ -- 5 6 .. .. dar R och R vardera oberoende av varandra ar vate eller läg- re alkyl och Z är svavel eller metylen, och R7 är lägre al- koxi.
Enligt en annan speciellt föredragen utföringsform av fören- ingarna med formeln XVI är Rlz S R \Ncn o 6//, 2 CH2CH2CH2NH- R där R5 och R6 vardera oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller, när R5 är väte, R6 även kan vara lägre alkenyl eller lägre alkynyl eller Rs och R6 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är pyrrolidino, morfo- lino, piperidino eller homopiperidino, och R7 är lägre alkoxi.
Histamin-H -receptorantagonister har visat sig vara effekti- va inhibitorer av magsaftutsöndríng hos djur inkl. människa (se Brimblecombe et al.: J. Int. Med. Res. Q (1975) 86).
Kliniskt utvärdering av histamin-H2-receptorantagonisten ci- metidin har visat att föreningen ifråga är ett effektivt te- rapeutiskt medel för behandling av peptiskt magsår (se Gray et al.: Lancet. 1 (1977) 8001). En av djurstandardmodellerna för bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten W i), hos hístamin-H -antagonister är metoden utnyttjande pylorus- ligerad råtta. I tabell 1 nedan anges ED -värdet (i pmol/kg) för den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten på pylorusli- gerad råtta för många av föreningarna med formeln I. 456 582 17 Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten hos under 2 timmar oylorusligerad råtta enligt Shay Pylorusligaturförfarandet utnyttjande råtta har utvecklats av Shay et al (Gastroenterology § (1945) 53) för undersökning av perforerande magsår; allteftersom metoden har blivit känd har den emellertid även utnyttjats som ett medel att studera mag- saftutsöndringen hos råtta (Shay et al.: Gastroenterology gâ (1954) 906, Brodie, D.A.: Am. J. Dig. Dis. ll (1966) 231). En modifikation av detta förfarande har använts för att utvärde- ra föreningarna enligt föreliggande uppfinning med avseende på den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten.
Long-Evans-råttor (280-300 g) av hankön användes. Djuren pla- cerades i separata burar och fick fasta 24 timmar med fri tillgång till vatten. Under eteranestesi öppnades magen genom ett centrumsnitt och en bomullstrådsligatur placerades runt pylorus. Efter tillslutning av såret avbröts etertillförseln och testföreningen eller kontrollprovet administrerades anting- en intraperitonealt eller subkutant i en volym av l ml/kg.
Samtliga föreningar solubiliserades med en ekvivalent HCl och försattes med vatten till korrekt volym. Djuren fick återvän- da till sina burar, varifrån vattenflaskorna hade avlägsnats, och två timmar senare avlivades djuren med eter. Magen avlägs- nades och den magsaft som hade utsöndrats under de två timmar- na avtappades i ett graderat provrör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titrering av ett prov om “l ml till pH 7,0 med 0,02N NaOH under användning av en auto- byrett och en elektrometrisk pH-mätare (Radiometer). Mängden utsöndrad syra i mikroekvivalenter erhölls genom multiplice- ring av volymen i ml med syrakoncentrationen i milliekvivalen- ter per liter. Den procentuella inhiberingen av syrautsöndring- en beräknades på följande sätt: kontrollprovets _ testföreningens syrautsöndring syrautsöndring = X 100 syrautsöndringen kontrollprovets syrautsöndring % inhibering av 456 582 18 Minst fem råttor användes för varje doseringsnivâ och minst tre doseringsnivâer utnyttjades för bestämning av en dos- -svarskurva. Initiellt utfördes detta försök under utnyttjan- de av intraperitoneal injicering av testföreningen eller kon- trollföreningen. Det visade sig emellertid senare att försö- ket var något mera känsligt när subkutana injiceringar utnytt- jades och samtliga därpâ följande försök utfördes genom subku- tan administrering. Administreringssättet för varje förening anges för övrigt i tabell 1 nedan.
Tabell 1 Effekt av föreningar enligt uppfinningen på magsyrautsöndring- en hos under 2 timmar oylorusligerad råtta Förening enligt Administrerings- ED50 exempel sättxx Fmol/kgx) l i.p. 12.5 (4.90-33.0) 2 s.c. ~10 3 i.p. O.46.(O.26-0.74) 5 i.p. 31.1 (ll.l-82.8) ss i.p. 0.69 (o.31-1.33) 6C s.c. 0.20 (0.03-2.9) i.p. 0.28 (0.ll-0.69) »s.c. 0.46 (0.02-3.1) 9 S.C. N10 12 s.c. 33 (8.7-141) 13 s.c. 0.38 (0.02-5.33) 14 s.c. 0.34 (0.l5-0.81) 15 s.c. 1.15 (0.32-3.7) 16 s.c. 0.30 (0.09-1.0) 19 s.c. 1.39 (0.39-4.91) 20 i.p. 0.41 (0.l9-0.81) 21 i.p. 0.08 (0.03-0.15) 22 s.c. 0.57 (0.l6-1.84) 24 s.c. 0.08 (0.02-0.22) 25 s.c. 1.59 (0.48-6.46) rf; (if Vi 456 582 19 Tabell l (forts.) Förening enligt Administrerings- ED50 X) exempel satt*x Pmol/kg 27 s.c. ^«3SO 3l s.c. 0.07 (0.02-0.32) 33 s.c. 0.14 (0.05-0.41) 34 s.c. 0.04 (0.0l5-0.12) 35 ' s.c. 0.02 (0.006-0.04) 36 s.c. 0.08 (0.04-0.22) 37 s.c. 0.25 (0.07-0.84) 38 s.c. 0.86 (0.24-2.69) 41 s.c. 0.14 (0.07-0.32) 46 s.c. 0.52 (0.08-2.33) 52 s.c. 0.61 (0.l5-1.88) 53 s.c. 1.65 (0.45-4.45) 58 s.c. 0.05 (0.03-0.14) 61 s.c. 0.07 (0.03-0.14) 65 s.c. ~0.5 70 s.c. ^/10,0 80 s.c. ^f0.04 81 s.c. ~'0.04 x) siffrorna inom parentes anger det 95%-iga konfidensinter- vallet. xx) i.p. = intraperitonealt s.c. = subkutant Vissa av föreningarna med formeln I har även testats, och uppvisat aktivitet, vid den testmetod som utnyttjar iso- lerat marsvinshögerförmak, den testmetod som utnyttjar hund- magfistel (intravenöst) och testmetoden Heidenhain Pouch Dog Test (oralt). De två förstnämnda testmetoderna utfördes enligt det förfarande som anges i den amerikanska patentskriften 4 ll2 234. Den sistnämnda testmetoden följde det allmänna förfarande som anges av Grossman and Konturek: Gastroentero- logy 66 (1974) 517. 456 582 É - 20 Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, där temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. "Ce- lite" är varunamnet för diatomacêjord, som saluförs av the Johns-Manville Products Corporation.“Skellyso1ve B" är varu- namnet för en av the Skelly Oil Company saluförd petroleumeter- fraktion, som kokar vid 60-68°C och i huvudsak utgörs av n- -hexan.
Uttrycket “snabbkromatografi" som förekommer i vissa av ut- föringsexempelen avser en relativt ny kromatografisk teknisk, som beskrivs av W.C. Still et al i J. Org. Chem. gå (1978) 2923-2925. Den utnyttjar ett mera finfördelat kromatografiskt medium och tryck något över atmosfärstryck, varvid man erhål- ler snabbare kromatografiska separationer.
Exemgel l 3-(2-((5~metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-(2-orop- ynyl)amino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid A. 3-(2-((5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4- -metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Till en väl omrörd suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimet- exi-Lz,s-tieaiezei-Ll-aiexia (framställa medelst det förfe- rande som beskrivs i J. org. Chem. 20 (1975) 2743) i 200 ml metanol vid omgivningens temperatur sattes en lösning av 2,73 g (ll,2 mmol) 2-((5-metyl-lH-imidazol-4-yl)-metyltio)etylamin (från dihydrokloriden; framställd enligt belgiska patentet 779 775) i 25 ml metanol. Efter omröring 30 minuter erhölls en metanolisk lösning av den i rubriken angivna föreningen.
Tunnskiktskromatografering (kiseldioxid/CH2Cl2:CH3OH 90:10) gav ett Rf-värde av 0,44.
B. 3-(2-((5-metyl-lH-imidazol~4-yl)metyltio)etylamino)-4- -(2-propynvl)amino~l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Till den metanoliska lösningen av produkten från steg A sat- tes 7 ml 2-propynylamin. Efter omröring 20 minuter vid omgiv- (fir 456 582 21 ningens temperatur indunstades reaktionsblandningen under re- ducerat tryck och den resterande oljan applicerades på silika- gel och kromatograferades genom gradienteluering under an- vändning av metylenklorid/metanol. De önskade fraktionerna ifråga kombinerades, varvid man erhöll 2,74 g av den i rubri- ken angivna föreningen som en olja. Ytterligare rening åstad- koms genom att man kombinerade det ovan erhållna materialet med ett material, som erhölls vid ett andra, identiskt lika försök, varvid blandningen applicerades på silikagel och kro- matograferades genom gradienteluering under användning av met- ylenklorid/metanol. De önskade fraktionerna ifråga kombinera- des med metanol och indunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll 2,93 g av den i rubriken angivna föreningen som ett lätt söndersmulbart fast material med smältpunkten 82-1030; NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfokid visade närvaron av l/3 mol metanol.
Analys her. för Cl2Hl6N6O2S2~l/3CH3OH: C 42,19 H 4,97 N 23,95 S 18,27 Funnet: C 42,05 H 5,05 N 24,01 S 18,45 Exemgel 2 3-(2-U5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-metyl- amino-l,2,5-tiadiazol-1,l-dioxid Till en väl omrörd suspension av 2,5 g (l4,0 mmol) 3,4-dimet- oxi-1,2,5~tiadiazol-l,l-dioxid i 250 ml torr metanol, som ha- de kylts till 20 i ett isvattenbad, sattes droppvis under 25 minuter en lösning av 3,42 g (l4,0 mmol) 2-((5-metyl-lH-imid- azol-4-yl)metyltio)etylamin (från dihydrokloriden) i 25 ml metanol. Efter omröring 20 minuter vid 20 fick vattenfri metyl- amin bubbla genom lösningen under 6 minuter och omröringen fortsattes 30 minuter vid omgivningens temperatur. Reaktions- blandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden 22 456 582' ning av gradienteluering med etylacetat/metanol. De önskade fraktionerna ifråga kombinerades, filtrerades genom Celite och indunstades i högvakuum, varvid man erhöll 2,5 g av den i rubriken angivna föreningen som ett amorft fast material, som innehöll ca 2/3 mol etylacetat, såsom kunde konstateras genonnuppunfimde avNMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfoxid.
Analys Ber. för Cl6H24§l0O2S4-2/3C4H8O2: C 38,96 H 5,14 N 24,34 S 22,29 Funnet: C 39.08 H 4,96 N 24,48 S 22,26 Exemgel 4 3-(2-((5-metyl-lH-imídazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4~metylf amino-l,2,5-tiadiazol-1-oxid A. 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 35,2 g (24,l mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol (framställd enligt det förfarande som anges i J. Org. Chem. 40 (1975) 2749) i 100 ml kloroform sattes under en tidsrymd av 3 minuter till en omrörd lösning av 50,7 g (25,0 mmol; 85% analys) m-klorperbensoesyra i 900 ml kloroform vid 200 under användning av ett kylbad för att förhindra att den exotermiska reaktionen skulle överstiga 32?. Efter omröring 3 timmar vid omgivningens temperatur omsattes överskottet persyra med ytter- ligare 2,0 g 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol och omrördes under ltmma Den organiska lösningen extraherades med 2 x 300 ml av en 1%-ig lösning av natriumvätekarbonat, tvättades med 250 ml vatten, torkades och indunstades under reducerat tryck, varvid man er- höll 47,0 g produkt. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav 34,0 g av den i rubriken angivna föreningen. En ytterligare om- kristallisation ur isopropylalkohol gav ett analytiskt prov med smältpunkten 135-137°.
'M ffl (iir 45e 582 23 f applicerades på 50 g silikagel och kromatograferades genom gradienteluering under användning av metylenklorid/metanol.
De önskade fraktionerna ifråga kombinerades, varvid man er- höll 3,2 g av den i rubriken angivna föreningen. Ytterliga- re rening av produkten under användning av kolonnkromatogra- fering gav ett analytiskt prov av den i rubriken angivna för- eningen som ett amorft fast material med smältpunkten 98-1100.
NMR-spektrum (100 MHz) i de-dimetylsulfoxid gav följande re- sonansvärden 8 : 7,46 (s, lH); 3,70 (s, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,86 (S, 3H>; 2,72 (t, za), 2,15 (S, an).
Analys Ber. för C10Hl6N6O2S2: C 37,96 H 5,09 N 26,56 S 20,27 Funnet: (korr för l,60% H2O): C 37,79 H 5,16 N 26,52 S 20,24.
Exemgel 3 3-(2-((2~guanidinotiazol-4-vl)metyltio)etylamino)-4-(2-((5- -metyl-lH-imidazol-4-yl)metvltio)etvlamino)-l,2,5-tiadiazol- -l,l-dioxid Till en väl anföra lösning vid -1ø° av 3-(2-<(s-nety1-1n- -imidazol~4-yl)metyltio)etylamino)-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol- -l,l-dioxid (framställd från dihydrokloriden av 2-((5-metyl- -lH-imidazol-4-yl)metyltio)etylamin (2,73 g; ll,2 mmol) med- elst förfarandet enligt exempel l, steg A) sattes hastigt-en lösning av 3,41 g (ll,2 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltio)etylamin (frân dihydrokloriden; framställd medelst det förfarande som anges i sydafrikanska patentet 78/2129) i 35 ml metanol. Efter omröring 30 minuter vid -l0° fick lös- ningen anta rumstemperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 45 g silikagel och kromatograferades under användning av l liter metylenklorid/metanol (4:l). De önskade fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och återstoden (5,82 g) applice- rades på 80 g aluminiumoxid och kromatograferades under använd- 456 582 _ ¿ 24 ' Analys Ber. för C4H6N2O3S: C 29,63 H 3,72 N 17,27 S 19,77 Funnet: _ C 29,53 H 3,75 N 17,26 S 19,83 B. 3-{2-[T5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltiqï-etylaminol-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l -oxid, som hade erhållits enligt steg A ovan, omsattes med en ekvimolär mängd 2-[T5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltiq7etylamin och den erhåll- na 3-{2-[Y5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltiQ7etylamino}-4- metoxifl,2,5-tiadiazol-l-oxiden behandlades med ett överskott metylamin, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls.
Exempel 5 3-nyarox1-4- [z-fls-mety1-1H-imiaazo1-4-y1) mety1ti0_7ety1amino} - l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En metanolisk lösning av 3-{2-[YS-metyl-lH-imidazol-4~yl)- metyltiq7etylamino}-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid (fram- ställd medelst förfarandet enligt exempel l, steg A) Behandla- des med en lösning av natriumhydroxid i metanol medelst det allmänna förfarandet enligt exempel 12, steg B, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls med smältpunkten 263-2650 (sönderdelning).
Analys Ber. för C H N S O : C 35,64 H 4 32 N 23 09 9 l3 5 2 3 S 2l'l3 ' ' Funnet: C 35,56 H 4,38 N 23,01 S 21,13 rf\ (f, (ö.- . M . 456 582 25 Exempel 6 3-[2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiqjetylaminol-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid och 3,4-bis-[2-ZY5- dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etylamino]-l,2,S-tiadiazol- 1,1-aioxia r A. 3-f2-[Y5-dimetylaminoetyl-2-fury1)metyltiQ]etylamino}- 4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l.l-dioxid En lösning av 2,41 g (ll,2 mmol) 2-[Y5-dimetylaminometyl-2- furyl)-metyltiqfetylamin (framställd medelst det i den bel- giska patentskriften 857 388 angivna förfarandet) i 20 ml torr metanol sattes i en portion till en väl omrörd, kall (80) suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tia- diazol-l,l-dioxid i 200 ml metanol. Efter omröring vid 8-100 under 15 minuter erhölls en metanolisk lösning av den i rub- riken angivna föreningen.
B. 3-{2-[Y5-dimetylaminoetyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino]- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-l,1-dioxid Vattenfri metylamin fick bubbla genom den kylda (lo) metanol- lösningen av produkten i steg A under 6 minuter. Omröringen fortsattes 10 minuter och blandningen indunstades under redu- cerat tryck. Aterstoden applicerades på 45 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med me- tykenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga, under användning av en 95:5-blandning av metylenklorid och metanol, kombinerades i metanol, filtrerades genom Celite och koncen- trerades därefter under reducerat tryck för erhållande av den önskade produkten. Omkristallisation ur metanol gav 1,76 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 82-900; NMR-spektrum (100 MHz) i ds-dimetylsulfoxid visade närvaron av 2/3 mol metanol. fX 456 582 . 26 Analïs Ber. för cl3H21N5o3s2-2/3cH3oH= S ââ,åg H 6,26 N 18,38 Funnet (korr. för 1,72% H2O):' C 43,30 H 6,12 N 18,57 S 16,96 C. 3,4-bis-Q-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etyl- amino}-1,2,5-tiaaiazol-1,1-aioxia Den komponent som eluerades långsammare under användning av en 9:1-blandning av metylenklorid och metanol vid kromatografe- ringen enligt steg B applicerades på 45 g aluminiumoxid och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med etylacetat-metanol. Den lämpliga fraktionen ifråga indunstades och återstoden triturerades med eter-acetonitril, varvid man erhöll ett färglöst fast material, som tillvaratogs genom filt- rering. Man erhöll 428 mg av den i rubriken angivna föreningen som ett monohydrat med smältpunkten 92,5-969.
Analys Ber. för C H N S O -H O: C 47,12 H 6 47 N 14 99 22 34 6 3 4 2 S 17,15 ' ' Funnet: _ C 47,28 H 6,48 N 15,09 S 17,39 Ber. för H20 = 3,21% Funnet H20 = 3,32% Exemgel 7 3-ÜèjK&dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}-4-etyl- amino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 2,41 g (ll,2 mmol) 2-[Y5-dimetylaminometyl-2- furyl)-metyltiq7etylamin i 20 ml torr metanol sattes i en por- tion till en väl omrörd, kall (lo) suspension av 2,0 9 (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml meta- nol. Efter omröring l5 minuter vid l-50 tillsattes 4,0 ml etyl- amin och omröringen fortsattes vid ca 50 under 20 minuter. 456 582 27 Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 46 g silikagel och kromatografera- des under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid- metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och in- dunstades och den gelartade återstoden triturerades i eter och filtrerades, varvid man erhöll produkten såsom ett färg- löst fast material (2,8l g). Två omkristallisationer ur meta- nol och torkning över PZOS vid omgivningens temperatur under 17 timmar gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 155-1600, varvid sintring skedde vid 94-960; NMR-spek- trum (100 MHZ) i d6-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,8 mol metanol.
Analys Ber. för Cl4H23N503S2-O,8CH3OH: C 44,54 H 6,62 N 17,55 S 16,07 Funnet: C 44,35 H 6,58 N 17,44 S 16,18 Exempel B »Lz-üs-ametyiaminomecyl-2- furyi) mety1tio_7ety1am1no} -4-< z-pro- pynyl)amino-l,2,5-tiadiazol-l,l-oxid En lösning av 2,41 g (ll,2 mmol) 2-[KS-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltiQ7etylamin i 20 ml torr metanol sattes droppvis under 25 minuter till en väl omrörd, kall (lo) suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 200 ml metanol. Efter omröring vid 1-20 under 15 minuter till- sattes 4,0 ml 2-propynylamin i 10 ml torr metanol i en portion och omröringen fortsattes därefter vid omgivningens temperatur under l timme. Reaktionsblandningen indunstades under reduce- rat tryck och återstoden applicerades på 50 g silikagel och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombi- nerades, indunstades och kristalliserades ur metanol, varvid man erhöll 4,0 g produkt. Omkristallisation ur metanol och där- 6456 582 28 efter ur isopropylalkohol gav 2,90 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 92-1000; NMR-spektrum (100 MHz) i dö-dimetylsulfoxid visade att produkten var solvatiserad med l mol metanol.
Analys Ber. för Cl5H2lN503S2-CH3OH: C 46,25 H 6,06 N 16,85 S 15,43 Funnet: C 46,36 H 6,22 N 16,95 S 15,73 Exempel 9 3-metylamino-4-{2-[T5-{¿N-metyl-N-(2-propynyl)aminq7metyI}-2- furyl)metyltiq]etylamino}-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid A. 5-[ZN-metyl-N-(2-propynyl)aminQ7metyl}-2-furanmetanol Till 2,49 g (25,4 mmol) furfurylalkohol, som kyldes i is-vat- tenbad till 5°, sattes 4,0 g (37,9 mmoD N-metylpropargylamin- hydroklorid och 40%-ig formalin (3,l3 ml; 41,7 mmol) och bland- ningen omrördes och fick anta omgivningens temperatur. Efter l timmes omröring fick lösningen stå vid omgivningens tempera- tur under 4,5 dygn. Reaktionsblandningen hälldes i is-vatten, alkaliserades kraftigt med en 40%-ig vattenlösning av natrium- hydroxid och extraherades med 5 portioner metylenklorid. De kombinerade organiska faserna torkades, filtrerades och induns- tades under reducerat tryck, varpå man erhöll produkten såsom en olja i kvantitativt utbyte. Vakuumdestillation gav den i rubriken angivna föreningen med kokpunkten 102-1060 (0,3 mm Hg) _ '(1 Analys Ber. för ClOHl3N02: C 67,02 H 7,31 N 7,82 Funnet: C 66,80 H 7,44 N 7,93 456 582 _29 B. 2-ZY5-{¿N-metyl-N-(2-propynyl)aminQ]metyl]-2-furyl) metyltiozetylamin En lösning av 40,0 g (223 mmol) 5-[(N-metyl-N-(2-propynyl)- aminc)metyl]-2-furanmetanol (framställd enligt steg A) i l00 ml iskyld, koncentrerad saltsyra sattes till en kall (50), omrörd lösning av 27,9 g (24,6 mmol) cysteamin-hydroklorid i l25 ml koncentrerad klorvätesyra. Lösningen fick stå vid 00 under 2,5 dygn och därefter vid omgivningens temperatur 7 timmar för att fullborda reaktionen. Reaktionsblandningen kyldes i ett is-vattenbad, späddes med 200 ml vatten, alkali- serades kraftigt med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydrox- id och extraherades därefter med 3 portioner metylenklorid.
Den kombinerade organiska fasen torkades, filtrerades och in- dunstades under reducerat tryck för erhållande av produkten såsom en tjock olja (46,4 g). Snabb vakuumdestillering av oljan gav den i rubriken angivna föreningen med kokpunkten 136-14o° (0,2 mm ng).
Analys Ber. för C H N OS: C 60,47 H 7 61 N ll 76 12 18 2 S 13,46 I I Funnet: C 59,82 H 7,68 N ll,6l S 13,27 C. 3-metylamino-4-{2-[K5-{/N-metyl-N-(2-propynyl)aminQ]- metylP2-furyl)metyltiQ7etylamino}-l,2,5-tiadiazol-l,l- dioxid Till en omrörd, kall (30) suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4~dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml torr metanol sattes en lösning av 2,68 g (ll,2 mmol) 2-[Y5-{[N-metyl-N- (2-propynyl)aminq]metyl}-2-furyl)metyltiqfetylamin (framställd i steg B). Efter omröring vid 3-70 under 15 minuter fick metyl- aminen bubbla genom lösningen under 16 minuter. Reaktions- blandningen indunstades under reducerat tryck och den oljiga återstoden applicerades på 100 g silikagel och kromatografera- 456 582 = ' 30 des under användning av gradienteluering med acetonitri1-me- tanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och åter- kromatograferades på 100 g silikagel under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- 3 tionerna ifråga upplöstes i metylenklorid och extraherades med en 1%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Vattenfasen “Ju inställdes på pH 9 med en 5%-ig vattenlösning av saltsyra och den avskilda oljan extraherades med 3 portioner metylen- klorid. De kombinerade extrakten torkades, filtrerades och in- dunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll produkten som ett skum. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 50-510 (klar smälta vid s4-ss°); una-spektrum (loo MHz) i dG-aimecylsui- foxid visade närvaron av ca 1/4 mol isopropylalkohol.
Analys Ber. för Cl5H2lN5O3S2-1/4C3H8O: C 47,47 H 5,82 N 17,57 S 16,09 Funnet: C 47,51 H 6,21 N 16,40 S 15,97 Exempel 10 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-3-metyl-2-furvl)metyltiqfetyl- amino}-4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid A. 5-dimety1aminomety1-3-metyl-2-furanmetanol En blandning innehållande 11,2 g (0,1 mol) 3-metyl-2-furfury1- alkohol (framställd i enlighet med det förfarande som anges i J. Am. Chem. Soc. 12 (1950) 2195), 12,23 g (0,l5 mol) dimetyl- amin-hydroklorid och en 37%-ig vattenlösning av formaldehyd '41 (12 ml; 0,15 mol) omrördes under 2,5 timmar vid ca 50 och där- ß efter vid omgivningens temperatur under natten. Lösningen upp- hettades 10 minuter på ângbad, späddes med 12 ml vatten och alkaliserades med natriumkarbonat. Blandningen extraherades med etylacetat och den organiska fasen torkades, filtrerades och 456 582 31 indunstades under reducerat tryck för erhållande av den i ru- briken angivna föreningen med kokpunkten 88-960 (0,05-0,08 mm Hg).
B. 2-[Y5-dimetylaminometyl-3-metyl-2-furyl)metyltiqfetylamin Till en lösning av 2,27 g (20,0 mmol) 2-aminoetantiol-hydroklo- rid i 20 ml koncentrerad saltsyra, som kyldes i is-saltbad till -100, sattes droppvis 3,38 g (20,0 mmol) 5-dimetylaminometyl-3- metyl-2-furanmetanol (framställd i steg A) och blandningen om- rördes 15 minuter och fick därefter stå i kyla (OO) över natten.
Efter 17 timmar alkaliserades den kalla lösningen kraftigt med en vattenlösning av kaliumhydroxid och extraherades därefter med 5 portioner metylenklorid. Den kombinerade organiska fasen torkades, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av 4,16 g av den i rubriken angivna föreningen med kokpunkten 110-12o° (0,1 mm Hg).
C. 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-3-metyl-2-furyl)metyltiQ7etyl- amino}-4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l,l-di- oxid omsattes med en ekvimolär mängd 2-¿Y5-dimetylaminometyl- 3-metyl-2-furyl)metyltiQ7etylamin (framställd i steg B) och den erhållna 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-3-metyl-2-furyl)metyl- tiQ7etylamino}-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxiden behandla- des med ett överskott metylamin, varvid den i rubriken erhåll- na föreningen erhölls.
Exemgel ll 3-ÅZ-[Y5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-furyl)metyltiq7etylaminoš- 4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid A. 2-dimetylaminometyl-3-metylfuran En omrörd lösning av 25,2 g (22,5 mmol) 3-metyl-2-furfuryl- alkohol och 27,3 g (27,0 mmol) trietylamin i 200 ml metylen- 456 -582 “i 32 klorid kyldes till -l5° i ett is-saltbad och en lösning av 18,0 ml (24,8 mmol) tionylklorid i 30 ml metylenklorid till- sattes droppvis, varvid temperaturen hölls mellan -10 och -l5°. Efter 15 minuter hälldes blandningen i is-vatten och det organiska skiktet avskildes. Metylenkloridfasen, som innehöll 3-metyl-2-klormetylfuran, sattes till en omrörd lös- ning av 137,0 g (3,04 mol) dimetylamin i 400 ml absolut eta- nol och den erhållna lösningen omrördes 17 timmar vid omgiv- ningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden blandades med 400 ml vatten, alkaliserades kraftigt med en 40%-ig vattenlösning av natrium- hydroxid och extraherades med 5 portioner metylenklorid. De kombinerade extrakten torkades, filtrerades och indunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll 26,0 g av den i ru- briken angivna föreningen med kokpunkten 64-700 (20 mm Hg).
Tunnskiktskromatografering (silikagel/CHCl3:CH3OH 85:15) gav Rf = 0,50.
B. 2-klormetyl~5-dimetylaminometyl-3-metylfuran Till en lösning av 6,5 g (37,0 mmol) 2-dimetylaminometyl-3- metylfuran (framställd i steg A) i 250 ml kloroform sattes 1,67 g (55,7 mmol) paraformaldehyd och 312 mg zinkklorid och HCl-gas fick långsamt bubbla genom lösningen under omröring vid omgivningens temperatur under 15 minuter. Omröringen fort- sattes under 2 timmar, därefter fick HCl-gas bubbla genom lös- ningen under 15 minuter och blandningen omrördes l timme. I detta skede sattes 1,67 g (55,7 mmol) ytterligare paraformal- dehyd till reaktionsblandningen och HCl-gas fick långsamt bubbla genom blandningen under 15 minuter. Efter omröring l8 timmar vid omgivningens temperatur filtrerades reaktionsbland- ningen genom Celite och filtratet indunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll 4,97 g av den i rubriken angivna före- ningen, som kristalliserade då den fick stå och användes utan ytterligare rening i steg C. NMR-spektrum (60 MHz) i CDCI3 gav följande resonanser'ö : 6,33 (s, lH); 4,55 (s, 2H); 4,30 (d, 2H); 2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H).
(L, H5, 456 582 33 C. 2-[Y5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-furyl)metyltiqfetylamin Till en lösning av 773 mg (3,45 mmol) 2-klormetyl-5-dimetyl- aminometyl-3-metylfuran (framställd i steg B) i 20 ml koncen- trerad klorvätesyra, som kyldes i ett is-vattenbad, sattes 392 mg (3,45 mmol) 2-aminoetantkflrhydroklorid och blandningen om- rördes under 30 minuter. Lösningen fick därefter stå 3 dygn vid OO, alkaliserades därefter kraftigt med en 50%-ig vatten- lösning av kaliumhydroxid, späddes med vatten och extraherades med 5 portioner metylenklorid. De kombinerade extrakten torka- des, filtrerades och indunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som en olja.
Produkten upplöstes i absolut etanol, behandlades med vatten- fritt klorväte och indunstades under reducerat tryck, Återsto- den upplöstes i varm isopropylalkohol, behandlades med träkol, filtrerades och koncentrerades för kristallisation av hydro- kloridsaltet. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen som dihydrokloridsaltet med smält- punkten 185-1900 (sönderdelning).
D. 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-furyl)metyltiq7etyl- amino}-4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l- dioxid omsattes med en ekvimolär mängd 2-¿Y5-dimetylaminometyl- 4-metyl-2-furyl)metyltigfetylamin (framställd i steg C) och den erhållna 3-Å2-[Y5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-furyl)metyl- tiq7etylamino}-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxiden behand- lades med ett överskott metylamin, varvid den i rubriken angiv- na föreningen erhölls.
Exempel 12 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltig7etylamino}-4- hydroxi-1,2,5~tiadiazol-l,l~dioxid A..3-Ã2-[T5~dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etylamino}- 4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid 34 456 582 En lösning av 2,14 g (l0,0 mmol) 2-Å?5-dimetylaminømetyl-2- furyl)metyltiq7etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 35 minuter till en väl omrörd suspension av 1,78 g (l0,0 mmol) 3,4-dimetöxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 180 ml torr metanol, som hade kylts till lo i ett is-vattenbad. Efter 15 minuter vid 00 erhölls en metanollösning av den i rubriken angivna föreningen. Tunnskiktskromatografering (kiseldioxíd/ CH2Cl2:CH3OH 9:1) gav Rf = 0,48.
En 2,0 ml alikvot av lösningen surgjordes med 6,0 N HCl och indunstades under reducerat tryck utan upphettning, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som hydroklorid- saltet. NMR-spektrum (100 MHz) i D20 gav följande resonanser 6 = 6,45 td, ln), 6,19 (a, in), 4,14 <5, za), 4,0 (S, an), 3,64 (s, 2H); 3,37 (t, 2H)ï 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H).
B. 3-f2=¿Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}- 4-hyaroxi-1,2,S-tiaaiazol-1,1-aioxid Till den metanoliska lösningen av produkten från steg A, kyld till Oo i ett is-vattenbad, sattes en lösning av 2,l0 g (52,5 mmol) natriumhydroxidtabletter i 25 ml torr metanol. Efter omröring 2 timmar vid OO och 68 timmar vid omgivningens tempe- ratur neutraliserades reaktionsblandningen med 8,75 ml (52,5 mmol) av en 6,0 N vattenlösning av HCl och efter 10 minuters omröring indunstades blandningen under reducerat tryck. Åter- stoden kristalliserades i 95%-ig etanol, varvid man erhöll en râprodukt, som upplöstes i metanol. Man filtrerade för avlägs- nande av natriumklorid, applicerade produkten på 60 g silika- gel och kromatograferade under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll 3,19 produkt. Omkristallisation ur en vattenlösning av metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 109-122°. ä!! 'Jï 456 582 35 Analys Ber. för C H N O S : C 41 61 H 5 24 N 16 17 12 18 4 4 2 ' ' ' S 18,51 Funnet (korr. för 1,15% H2O): C 41,59 H 5,32 N 16,33 S 18,81 Éšempel 13 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)mety1tiQ7etylamino}-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-l-oxid A. 3-f2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)mety1tiQ7etylamino}- 4-metoxi~l,2,5-tiadiazol-l~oxid En lösning av 3,30 g (15,4 mmol) 2-[Y5-dimetylaminomety1-2- furyl)metyltiq7etylamin i 25 ml metanol sattes droppvis under 14 minuter till en väl omrörd suspension av 2,50 g (15,4 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd medelst förfa- randet i exempel 4, steg A), som kyldes till 12-l5° i ett is- vattenbad. Lösningen omrördes 1,5 timmar vid omgivningens tem- peratur, varvid man erhöll en metanollösning av den i rubriken angivna föreningen.
B. 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etylamino}- 4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-1-oxid Till metanollösningen av produkten från steg A, som kyldes till 50 ter. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur i ett is-vattenbad, sattes vattenfri metylamin under 8 minu- under 17 timmar och indunstades därefter under reducerat tryck, varvid man erhöll produkten som en gul olja, som applicerades på 55 g silikagel och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga indunstades, upplöstes i metanol och späddes med dietyleter för erhållande av 2,32 g av den i rubriken an- givna föreningen som ett fast material, som torkades i vakuum vid omgivningens temperatur över P2O5 under 3 timmar. Smält- 456 582 - 36 punkt 86-92°.
Analys :T Ber. för C H N O S : C 45,46 H 6,16 N 20 39 13 21 5 2 2 S 18,67 ' Funnet: C 45,24 H 6,24 N 20,41 1 S lB,90 6 ” Exemgel 14 3-allylamino-4-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7- ety1amin6}-1,2,5-tiadiazol-1,1-aioxia Till en partiell suspension av 2,08 g (ll,7 mmol) 3,4-dime- toxi-l,2-5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 00 i ett is-vattenbad, sattes droppvis under 45 minuter en lösning av 2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyl- tiq7etylamin i 30 ml metanol. Efter avslutad tillsats till- sattes 10,5 ml allylamin och lösningen omrördes l8 timmar vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 120 g silikagel och kromatograferades under utnyttjande av gradient- eluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades under reducerat tryck och återstoden kristalliserades ur isopropylalkohol, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 83-s6°; una-spektrum (loo MHz) 1 as-dimetylsulfoxia visade närvaron av ca 0,9 mol isopropylalkohol.
Analys Ber. för c15H23N5o3s2-o,9c3H8o= c 48,36 H 6,92 N 15,93 s 14,59 _ Funnet= c 48,46 H 6,96 N 16,13 ° S 14,58 456 582 37 Exemgel 15 3-metylamino-4-{2-[(5-metylaminometyl-2-furyl)metyltiqfetyl- aminoj-l,2,5-tiadiazol-1,l-dioxid och 3,4-bis{2-[Y5-metylamino- metyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid A. 3-metylamino-4-{2-[Y5-metylaminometyl-2-furyl)metyltiqf- ety1amino} -1 , 2 , 5-riaa1aza1-1 , l-aioxia Till en partiell suspension av 1,89 g (l0,5 mmol) 3,4-dime- toxi-l,2,5-tiadiazol i 210 ml metanol, som kyldes till 80, sattes i en portion en lösning av 0,7 g (3,5l mmol) 2-1Y5- metylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etylamin (framställd medelst det i den belgiska patentskriften 857 388 beskrivna förfaran- det) i 2l ml metanol. Blandningen omrördes l5 minuter och kyldes till lo i ett is-vattenbad och vattenfri etylamin fick därefter bubbla genom lösningen under 6 minuter. Efter 15 mi- nuters omröring indunstades reaktionsblandningen under redu- cerat tryck och âterstoden applicerades pà l10 g silikagel och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med acetonitril och acetonitril-metanol-isättika (50:50:0,5).
De lämpliga fraktionerna ifråga, som innehöll den först elue- rade komponenten med Rf = 0,50 (tunnskiktskromatografering på kiseldioxid/CH3CN:CH OH:CH COOH 50:50:l ) 3 3 dunstades under reducerat tryck för erhållande av den i rubri- kombinerades och in- ken angivna föreningen som ett skum med smältpunkten 50-560.
NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfoxid gav följande re- sonanser-ö= 6,20 (m, za), 3,90 (S, za), 3,62 (S, 29); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,28 (s, 3H); spektrumet visade även närvaron av ca 0,2 mol metanol.
Analys Ber. för Cl2Hl9N5O S2;O,2CH3OH: g íà,ââ H 5,65 N 19,96 I runner (rørrför 1,42% 1420); c 41,98 n 5,69 N 19,54 _ s 19,54 456 582 38 B. 3,4-bis-{2-[15-metylaminomety1-2-furyl)metyltiqfetyl- amino}-l,2,5-tiadaizol-l,l-dioxid De fraktioner som innehöll den långsammare eluerade komponen- _ ten vid kromatograferingen vid steg A med Rf = 0,07 (tunn- 5 skiktskromatografering på kiseldioxid/CH3CN:CH3OH:CH3COOH 50:50:l) kombinerades och indunstades och återstoden fördela- 5 des mellan 2,5N natriumhydroxid och etylacetat. Vattenfasen extraherades med flera portioner etylacetat och de kombinerade organiska skikten torkades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som en olja.
NMR-spektrum (100 MHz) i dö-dimetylsulfoxid gav följande re- sonanserß: 6,22 (m, 4:1), 3,82 (s, m), 3,65 (s, m), 3,50 (t, m), 2,72 (t, 421); 2,30 (s, en), Exemgel l6 3-{4- (5-dimetylaminometyl-2-furyl)butylamino}-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av]451g(7,64 mmol) 4-(5-dimetylaminometyl-2-furyl)- butylamin (framställd medelst det i den amerikanska patent- skriften 4 128 658 angivna förfarandet) i 40 ml torr metanol sattes droppvis under 45 minuter till en omrörd lösning av l,36 g (7,64 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 200 ml torr metanol, som hade kylts till 30 i ett is-vatten- bad. Efter 15 minuter vid 30 fick vattenfri metylamin bubbla genom den kylda lösningen under 10 minuter. Reaktionsbland- ningen indunstades under reducerat tryck och återstoden appli- cerades på 60 g silikagel och kromatograferades under utnytt- jande av gradienteluering med acetonitril-metanol. De lämpli- "Mr ga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 2,16 g produkt. Omkristallisation ur acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 152-1530. 456 582 39 Analys Ber. för Cl4H23N5O3S: É äïšâš H 6,79 N 20,51 Punnet: C 49,41 H 6,87 N 20,61 S 9,28 Exemgel 17 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid A. 3-metylamino-4-(2-merkaptoetyl)-l,2,5etiadiazol~l,l- dioxid En lösning av 1,91 g (l6,8 mmol) 2-aminoetantiol (från hydro- kloriden) i 20 ml metanol sattes droppvis under 15 minuter till en väl omrörd suspension av 3,0 g (l6,8 mmol) 3,4-dimetoxi- l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 250 ml metanol, som hade kylts till l° i ett is-vattenbad. Efter 10 minuter vid 2-40 fick metylamin bubbla genom den kylda lösningen under 6 minuter och omröringen fortsattes under ytterligare 30 minuter vid omgiv- ningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under re- ducerat tryck och återstoden applicerades på 45 g silikagel och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och produkten (2,43 g) kristalli- serades ur absolut etanol. Omkristallisation ur absolut etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 259- 260O_ (sönderdelning).
Analys Ber. för C5H10N4O2S2: Funnet: C 27,13 H 4,55 N 24,86 C 27,03 H 4,54 N 25,20 456 582 I 40' B. 3-{2-/Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etylamino}- 4-metylamino-l,2,S-tiadiazol-l,l-dioxid En blandning innehållande 1,0 g (4,5 mmol) 3-metylamino-4- (2-merkaptoetylyl,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid (framställd i steg A) och 0,82 g (4,5 mmol) 5-dimetylaminometyl-2-furanmetanol (framställd medelst det förfarande som anges i J. Am. Chem.
Soc. 4728 (1958)) i 20 ml koncentrerad klorvätesyra omrördes i ett is-vattenbad under 2 timmar och fick därefter stå 64 timmar vid Oo. Reaktionsblandningen omrördes 23 timmar vid omgivningens temperatur och indunstades utan upphettning under reducerat tryck och återstoden fördelades mellan vatten och metylenklorid. Vattenfasen alkaliserades med natriumbi- karbonat och extraherades med metylenklorid. De kombinerade organiska faserna tvättades med en mättad saltlösning, torka- ,des och indunstades under reducerat tryck. Återstoden appli- cerades på 25 g silikagel och kromatograferades under utnytt- jande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämp- liga fraktionerna ifråga indunstades och produkten kristalli- serades ur metanol. Omkristallisation ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 92-960.
Exempel 18 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid A. 3-metylamino-4-(2-merkaptoetyl)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 2,04 g (l8,0 mmol) 2-aminoetantiol (frân hydro- kloriden) i 25 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en väl omrörd suspension av 2,92 g (l8,0 mmol) 3,4-di- metoxi-l,2,5-tiadiazol (framställd enligt exempel 4, steg A) i l50 ml metanol, som hade kylts till 30 i ett is-vattenbad.
Efter lO minuter fick vattenfri metylamin bubbla genom lös- ningen under 6 minuter och omröringen fortsattes under ytter- ligare 20 minuter vid omgivningens temperatur. Reaktionsbland- fy; 456 582 41 blandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 45 g silikagel och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades, varvid man erhöll 2,74 g produkt. Omkristallisation ur meta- nol och därefter 95%-ig etanol gav den i rubriken angivna före- ningen med smältpunkten 191-1930.
B. 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-l,oxid 3-metylamino-4-(2-merkaptoetyl)-l,2,5-tiadiazol-l -oxid (fram- ställd i steg A) behandlades med ungefär l ekvivalent 5-dime- tylaminometyl-2-furanmetanol i koncentrerad klorvätesyra me- delst det förfarande som beskrivs i exempel 17, steg B, var- vid den i rubriken angivna föreningen erhölls, som är identisk med produkten enligt exempel 13.
Exempel 19 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- dimetylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Till en kyld (60) partiell suspension av 2,08 g (ll,7 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 200 ml metanol sattes droppvis under 45 minuter en lösning av 2,5 g (ll,7 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamin i 50 ml meta- nol. Efter fullbordad tillsats fick dimetylamin bubbla genom lösningen under lO minuter medan temperaturen hölls vid 60.
Efter omröring l8 timmar vid omgivningens temperatur indunsta- des reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden applicerades på 200 g kiseldioxid och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och återstoden återkromatograferades på 75 g aluminiumoxid under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades under y* . 456 582 42 reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna före- ningen med smältpunkten 139-1420.
Analys Ber. för cl9H24N5o3s2= g ïâgíšahg H 6,46 N 18,70 Funnet (korr. för 0,51% H2O): C 44,77 H 6,25 N 18,89 S 17,42 Exemgel 20 3-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-metyl- amino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 4,27 g (l4,0 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltio)etylamin (från dihydrokloriden) i 30 ml metanol sat- tes till_en väl omrörd suspension av 2,50 g (l4,0 mmol) 3,4- dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 250 ml metanol vid 100.
Efter 15 minuter vid 100 kyldes lösningen till lo i kylbad och vattenfri metylamin fick bubbla genom lösningen under 10 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 60 g silikagel och kro- matograferades under användning av gradienteluering med mety- lenklorid-metanol. Den lämpliga fraktionen ifråga innehållande 4,53 g produkt applicerades på 80 g aluminiumoxid och återkro- matograferades under användning av gradienteluering med etyl- acetat-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av ett skum, som kristallisera- des ur metanol för erhållande av 2,38 g av den i rubriken an- givna föreningen med smäitpunkten 196-19s° (sönaeraelning).
Analys Ber. för C H N O S : C 31 90 H 4,28 N 29 77 10 16 8 2 3 S 25:55 ' Funnet: C 31,85 H 4,24 N 29,79 S 25,45 456 582 43 Exempel 21 3-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-(2-prq§flyl%- amino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 3,42 g (ll,2 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltio)etylamin (från dihydrokloriden) i 25 ml metanol sat- tes till en väl omrörd kall (8°) suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml metanol.
Efter is minuter vid e-1o° kylaes lösningen till 1° i iebea och en lösning av 6,0 ml 2-propynylamin i 15 ml metanol till- sattes. Isbadet avlägsnades och omröringen fortsattes under 15 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 50 g silikagel och kromatogra- ferades under användning av gradienteluering med metylenklorid- metanol. Två av fraktionerna gav 1,74 g kristallin produkt ur metanol. Produkten upplöstes i varm etanol, filtrerades genom Celite,kyldes och filtrerades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen mes smältpunkten l76-1780.
Analys Ber. för C H N O S : C 35 99 H 4 03 N 27 98 12 16 8 2 3 ' ' ' S 24,02 Funnet: C 35,82 H 4,12 N 28,41 S 24,28 Exempel 22 3-(2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid A. N-karbofenoxi-N-metylaminoacetonitril Till en suspension av l00 g (O,94 mol) metylaminoacetonitril- hydroklorid i l liter metylenklorid (kyld i is~vattenbad) sat- tes 260 ml (l,88 mol) trietylamin och en lösning av 155,0 g (0,99 mol) fenylklorformiat i 500 ml metylenklorid. Reaktions- blandningen återloppskokades under 18 timmar och indunstades därefter under reducerat tryck för erhållande av ett halvfast 456 582 44 material, som triturerades med l liter dietyleter och filtrera- des. Filtratet indunstades under reducerat tryck och den res- terande oljan vakuumdestillerades för erhållande av l23 g av den i rubriken angivna föreningen med kokpunkten lll-ll3°/0,25 mm Hg; NMR-spektrum (60 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser å; 7,23 (m, sn), 4,30 (s, zm; 3,13 (s, sa).
B. (N-karbofenoxi-N-metylamino)tioacetamid En lösning av 131,0 g (0,69 mol) N-karbofenoxi-N-metylamino- acetonitril (framställd i steg A) och 57, l g (0,7l mol) tio- acetamid i 917 ml torr DMF behandlades med HCl-gas till dess en exotermisk reaktion ägde rum och upphettades därefter på ångbad under 20 minuter. Reaktionsblandningen indunstades partiellt under reducerat tryck för avlägsnande av viss mängd av lösningsmedlet, alkaliserades därefter med en mättad vatten- lösning av natriumvätekarbonat och fördelades mellan eter och vatten. Vattenfasen extraherades med eter och de kombinerade eterfaserna tvättades med vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid samt torkades. Filtrering och avdrivning av lösningsmedlet gav en olja, som triturerades med metylcyklo- hexan för erhållande av produkten som ett fast material. Om- kristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 101-1030.
Analys Ber. för C H N O S: C 53 55 H 5 40 N 12 49 10 12 2 2 ' ' ' S 14,30 Funnet: C 53,65 H 5,51 N 12,69 S 14,41 C. 4-klormetyl-2-(N-karbofenoxi-N-metylamino)metyltiazol Till en kyld lösning av 1,0 g (4,46 mmol) (N-karbofenoxi-N- metylamino)tioacetamid och 0,36 ml (4,46 mmol) torr pyridin i 6 ml absolut etanol sattes en lösning av 0,57 g (4,49 mmol) 1,3-diklorpropanon i 3 ml absolut etanol. Blandningen åter- f~ 456 582 45 loppskokades under 1,5 timmar och indunstades därefter under reducerat tryck och den oljiga återstoden fördelades mellan eter och vatten. Vattenskiktet extraherades med eter och de kombinerade eterfaserna tvättades med vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades. Filtrering och indunstning gav 1,02 g av den i rubriken angivna föreningen som en viskös olja; tunnskiktskromatografering (kiseldioxid/ CH2Cl2:CH3CN 85:15) gav Rf = 0,82. NMR-spektrum (60 MHz) i CDC13 gav följande resonanser Ä : 7,16 (m, 6H); 4,77 (bred s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (bred s, 3H).
D. 2-((2-(N-karbofenoxi-N-metylamino)metyl-4-tiazolyl)- metyltio)etylamin Till en lösning av 26,1 g (0,48 mol) natriummetoxid i 290 ml absolut etanol vid 00 under kväveatmosfär sattes 27,6 g (0,24 mol) cysteaminhydroklorid och ytterligare 218 ml absolut eta- nol. Efter omröring vid 00 under 1 timme tillsattes under 15 minuter en lösning av 72,5 g (0,24 mol) 4-k1ormety1-2-(N-karbo- fenoxi-N-metylamino)metyltiazol i 218 ml absolut etanol. Reak- tionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur under 18 timmar, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av en olja, som fördelades mellan metylenklorid och vatten. Vattenfasen extraherades med metylenklorid och de kombinerade organiska faserna tvättades med vatten, torkades, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållan- de av 68,5 g av produkten som en olja, som behandlades med 23,6 g fumarsyra i n-propanol för erhållande av saltet (47,0 g). Om- kristallisation ur absolut etanol gav den i rubriken angivna föreningen som fumaratsaltet med smältpunkten 145-1460.
Analys Ber. för Cl5Hl9N3O2S2'C4H4O4: C 50,31 H 5,11 N 9,27 S 14,14 Funnet: C 50,02 H 5,16 N 9,47 S 14,22 456 582 , " 46 E. 2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazglyl)metyltio)etylamin Till en lösning av o,so g (1,4s mmol) z-uz-(N-karbafefioxi-u- metylamino)metyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamin (framställd i steg D) i 10 ml torr tetrahydrofuran sattes under kväveatmos- fär 0,17 g (4,48 mmol) litiumaluminiumhydrid och blandningen återloppskokades under 0,5 timmar. Ytterligare 10 ml tetra- hydrofuran tillsattes och upphettningen fortsattes under 3 timmar. Reaktionsblandningen behandlades med 0,17 ml vatten, 0,17 ml av en 15%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och 0,51 ml vatten, filtrerades genom Celite och torkades. Filtratet filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållan- de av en olja, upplöstes i absolut etanol, späddes med dietyl- eter och surgjordes med torr HCl. Det hygroskopiska hydroklo- ridsaltet av den i rubriken angivna föreningen tillvaratogs och fördelades mellan en 2,5N vattenlösning av natriumhydroxid och metylenklorid. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades och filtrerades. Filtratet indunstades under reduce- rat tryck för erhållande av den fria basen av den i rubriken angivna föreningen som en olja (0,22 g; 0,95 mmol), som kombi- nerades med 0,24 g (l,90 mmol) vattenfri oxalsyra i 30 ml varm acetonitril. Blandningen indunstades ur varm absolut etanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som bis- oxalatet med en smältpunkt av 168-l7l°.
Analys Ber. för C9Hl7N3O4S2'2C2H2O4: C 37,95 H 5,15 N 10,21 S 15,59 Funnet: C 37,95 H 5,04 N 9,81 S 15,27 F. 3-(2-((2-dimetylaminomeqd-4-tiazolyl)metyltio)etyl- amino)-4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Till en kyld (60) suspension av 0,74 g (4,l7 mmol) 3,4-dime- toxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 80 ml metanol sattes dropp- vis under 45 minuter en lösning av 0,96 g (4.l7 mmol) 2-((2- dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamin (framställd i steg E) för erhållande av 3-(2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazol- yl)metyltio)etylamino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid, Rf = 0,64 (kiseldioxid/CH2Cl2:CH3OH 9:1). Temperaturen hölls 456 582 47 vid 60 och vattenfri metylamin fick bubbla genom lösningen under 8 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under redu- cerat tryck och återstoden applicerades på 80 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombi- nerades och återstoden återkromatograferades på 25 g aluminium- oxid under användning av gradienteluering med metylenklorid- metanol för erhållande av 0,52 g produkt.Omkristallisation ur isopropylalkohol/eter gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 144-1480 (skumning).
Analys Ber. för C H N O S : C 38 28 H 5 35 N 22 32 l2 20 6 2 3 ' ' ' S 25,55 Funnet: C 37,89 H 5,43 N 22,19 S 25,40 Exemgel 23 3-(2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid A. N-karbetoxi-N-metylaminoacetonitril 5,2 ml (37,6 mmol) trietylamin sattes till en suspension av 2,0 g (l8,8 mmol) mety1aminoacetonitril-hydroklorid i 20 ml metylenklorid. Den erhållna suspensionen kyldes på isbad och en lösning av 2,14 g (l9,8 mmol) etylklorformiat i 10 ml mety~ lenklorid tillsattes under 0,5 timmar, varefter blandningen återloppskokades under 18 timmar. Reaktionsblandningen induns- tades under reducerat tryck för erhållande av en halvfast återstod, som triturerades med dietyleter och filtrerades. Filt- ratet indunstades under reducerat tryck för erhållande av 2,2 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja med smält- punkten 96-9s°/s,2 mm Hg. 456 582 48 B. (N-karbetoxi-N-metylamino)tioacetamid En lösning av 9,8 g (6,9 mmol) N-karbetoxi-N-metylaminoaceto- nitril (framställd i steg A) och 10,35 g (l3,8 mmol) tioacet- amid i 175 ml torr DMF behandlades med klorvätegas till dess en kraftig exotermisk reaktion ägde rum och därefter upphet- tades blandningen 15 minuter på ângbad. Reaktionsblandningen alkaliserades med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbo- nat och extraherades därefter med eter, tvättades med vatten och torkades. Eterfasen indunstades under reducerat tryck för erhållande av en fast återstod, som upplöstes i metylenklorid och tvättades med vatten. Den organiska fasen torkades, fil- trerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av 2,5 g produkt. Omkristallisation ur etylacetat-hexan gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 91-930.
Analys Ber. för C H N O S: C 40 89 H 6 87 N 15,96 6 12 2 2 s 18,92 ' Funnet: C 40,73 H 6,85 N l6,l3 S 18,86 C. 2-(N-karbetoxi-N-metylamino)metyl-4-karbetoxitiazol Till en lösning av 30,7 g (0,l7 mol) (N-karbetoxi-N -metyl- amino)tioacetamid (framställd i steg B) i 180 ml absolut eta- nol sattes en lösning av 25,0 ml (O,2O mol) etylbrompyruvat i 130 ml absolut etanol. Reaktionsblandningen àterloppskoka- des 17 timmar och indunstades därefter under reducerat tryck och återstoden fördelades mellan eter och vatten. Det orga- niska skiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklo- ridlösning, torkades, filtrerades och indunstades under redu- cerat tryck för erhållande av en olja, som applicerades på silikagel och kromatograferades under användning av dietyl- eter som elueringslösningsmedel. De lämpliga fraktionerna ifråga gav den i rubriken angivna föreningensom en olja; tunn- _ skiktskromatografering (kiseldioxid/CH2Cl2:CH3CN 85:15) gav 456 582 49 U Rf = 0,50. NMR-spekturm (60 Mfiz) i ds-dimetylsulfoxid gav följande resonanser 5 : 8,49 (s, lH); 4,79 (s, 2H); 4,23 (m, 4H); 3,00 (s, 3H); 1,30 (q, 6H).
D. 2-dimetylaminometyl-4-hydroximetyltiazol Till en kyld suspension av 8,4 g (0,22 mol) litiumaluminium- hydrid i 80 ml torr tetrahydrofuran sattes en lösning av 20,0 g (0,07 mol) 2-(N-karbetoxi-N-metylamino)metyl-4-karbetoxi- tiazol (framställd i steg C) i 160 ml torr tetrahydrofuran under l timme. Reaktionsblandningen återloppskokades 8 tim- mar, kyldes därefter och sönderdelades med natriumsulfat och en 40%-ig vattenlösning av kaliumhydroxid. Blandningen filtre- ades, torkades och indunstades under reducerat tryck för er- hållande av 4,2 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja; tunnskiktskromatografering (aluminiumoxid/CH3CN) gav Rf = 0,45. NMR-spektrum (60 Mflz) i CDCl3 gav följande reso- nanser ó = 7,17 (S, 4H>; 4,73 (a, zu), 3,43 (S, zu), 3,35 (s, 6H).
E. 24(2-dümæylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamin 2-dimetylaminometyl-4-hydroximetyltiazol (framställd i steg D) omsattes med tionylklorid och den erhållna 2-dimetylamino- metyl-4-klormetyltiazolen omsattes med en ekvimolär mängd cysteaminhydroklorid och 2 ekvivalenter bas i enlighet med det allmänna förfarandet enligt exempel 22, steg D, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls.
F. 3-(2-(<2-aimetylaminometyi-4-t1az01y1)m@ty1tio)etyl- amino)-4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt exempel 4, steg A) omsattes med en ekvimo- lär mängd 2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etyl- amin (framställd enligt exempel 22, steg E) och den erhållna 3-(2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamino)-4- metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,oxiden behandlades med metylamin, var- 456 582 so vid den i rubriken angivna föreningen erhölls.
Exempel 24 3-amino-4-(2-((2~guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 2,75 g (ll,9 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltio)etylamin erhållen genom neutralisation av 4,0 g (l3,0 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamin-di- hydroklorid med en 2,5N vattenlösning av natriumhydroxid och extraktion med etylacetat i 30 ml metanol sattes under l timme till en väl omrörd, kall (Oo) suspension av 2,12 g (ll,9 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 220 ml metanol. Me- dan temperaturen hölls vid Oo fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 6 minuter och omröringen fortsattes vid omgivningens temperatur under 0,5 timmar. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 120 g silikågel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades och indunstades och återstoden omkromatograferades på 40 g silikagel under användning av gra- dienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktio- nerna ifråga kombinerades, koncentrerades i vakuum, filtrera- des och torkades i högvakuum, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 134-1490 (skumning); NMR- spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfoxid/D20/DCl gav följande resonanser 5': 7,16 (s, lH); 3,84 (s, 2H); 3,52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); och visade närvaron av ca 1,2 mol metanol.
Analvs Ber. för C9Hl4N8O2S3-l,2CH3OH: É 33,33 H 4,72 N 27,95 I Funnet: C 30,19 H 4,32 N 27,91 S 24,71 456 582 51 Exemgel 25 3-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-(2-hydroxi- etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Till en väl omrörd suspension av 2,05 g (ll,5 mmol) 3,4-dime- toxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml torr metanol vid 30 sattes droppvis under 30 minuter en lösning av 3,5 g (ll,5 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamin (från di- hydrokloriden) i 40 ml torr metanol. Efter 15 minuter vid 30 tillfördes hastigt genom droppvis tillsats en lösning av l,O3 ml (l7,3 mmol) etanolamin i 10 ml metanol och blandningen om- rördes 15 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under re- ducerat tryck för erhållande av produkten som ett löst skum, som kristalliserade ur metanol. Två omkristallisationer ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen, som stelnade långsamt med början vid 1150 och började sönderdelas vid 1750.
Analys Ber. för C H N O S : C 32 50 H 4 46 N 27 57 ll 18 8 3 3 S 23:66 ' ' Funnet (korr. för 3,85% H2O): C 32,77 H 4,21 N 27,90 S 24,39 Exemgel 26 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- hydrazino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 2,41 g (ll,2 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltio)etylamin i 30 ml torr metanol sattes droppvis under 45 minuter till en väl omrörd, kyld (is-vattenbad) sus- pension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol i 250 ml metanol. Efter omröring vid 00 under 15 minuter till- sattes i en portion en lösning av 1,8 g (56,l3 mmol) vatten- fri hydrazin i 30 ml torr metanol och omröringen fortsattes under 30 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under redu- 456-582 52 cerat tryck och den fasta återstoden behandlades med kloroform och filtrerades för erhållande av 3,28 g av den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 1700 (sönderdelning).
Exemgel 27 3-metylamino-4-(2-((2-pyridyl)metyltio)etylamino)-l,2,5-tia- diazol-l,l-dioxid En lösning av 3,5 g (l0,6 mmol) 2-((2-pyridyl)metyltio)etyl- amin (från dihydrobromiden; framställd enligt det förfarande som beskrivs i belgiska patentet 779 775) i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 30 minuter till en väl omrörd suspension av 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml torr meta- nol, som kyldes till 0-50 i ett is-vattenbad. Efter omröring av den kylda lösningen under 15 minuter fick vattenfri metyl- amin bubbla genom lösningen under 15 minuter. Reaktionsbland- ningen omrördes vid omgivningens temperatur under 45 minuter och indunstades under reducerat tryck och återstoden kristal- liserades ur metanol. Två omkristallisationer ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten l68-1710.
Analys Ber. för C H N O S : C 42,15 H 4,82 N 22,35 ll 15 5 2 2 S 20,46 Funnet: C 42,07 H 4,75 N 22,28 S 20,73 Exemgel 28 3-(2-((4-metyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid A. 3-hydroximetyl-4-metylfurazan Till en omrörd lösning av 27,0 g (0,2l mol) 3-metyl-4-furazan- karboxylsyra i 180 ml tetrahydrofuran (som kyldes i ett is- 456 582 53 vattenbad) under kväveatmosfär sattes droppvis en l,02M lös- ning av boran i tetrahydrofuran (825 ml; 0,84 mol). Efter av- slutad tillsats omrördes blandningen vid omgivningens tempe- ratur över natten. Efter 20 timmar tillsatts 6N HCl droppvis till dess vätgasutvecklingen hade upphört och reaktionsbland- ningen indunstades under reducerat tryck. Återstoden fördela- des mellan metylenklorid och vatten och alkaliserades med kaliumkarbonat och de kombinerade metylenkloridextrakten tor- kades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av 21,0 g produkt. Vakuumdestillation gav den i rubriken angivna föreningen med kokpunkten 990/l mm Hg.
B. 2-((4-metyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)metyltio)etylamin En lösning av 2,49 g (2l,8 mmol) 3-hydroximetyl-4-metylfurazan (framställd i steg A) och 2,48 g (2l,8 mmol) 2-aminoetantiol-HCl i 60 ml av en 48%-ig vattenlösning av bromvätesyra omrördes och återloppskokades under 23 timmar och därefter vid omgiv- ningens temperatur under 40 timmar. Överskottet bromvätesyra avlägsnades under reducerat tryck och den oljiga återstoden upplöstes i isopropylalkohol och filtrerades genom Celite och produkten kristalliserades ur filtratet. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen som hydrobromidsaltet med smältpunkten 142~l43o.
C. 3-(2-((4-metyl-l,2,5-oxadiazol-3-yl)metyltio)etylamino)- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l- dioxid behandlades i tur och ordning med en ekvimolär mängd 2-((4-metyl-l,2-5-oxadiazol-3~yl)metyltio)etylamin (framställd i steg B) och.eU:överskott metylamin medelst det allmänna för- farandet enligt exempel 2, varvid den i rubriken angivna före- ningen erhölls. 456 582 54 Exemgel 29 3-(2-((5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid A. 2-((5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyltio)etylamin 3,03 9 (26,7 mmol) cysteaminhydroklorid sattes i flera por- tioner under 10 minuter till en omrörd lösning av 2,89 g (53,4 mmol) natriummetylat i 50 ml metanol vid Oo. Efter om- röring 70 minuter vid Oo tillsattes droppvis under 15 minuter en lösning av 3,54 g (26,7 mmol) 3-klormetyl-5-metyl-l,2,4- oxadiazol i 15 ml metanol och reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur under 16 timmar. Blandningen filtrerades, indunstades och återupplöstes i isopropylalkohol, filtrerades därefter och indunstades under reducerat tryck för erhållande av 5,64 g av den i rubriken angivna föreningen som en gul olja. NMR-spektrum (60MHz) i CDCl3 gav följande resonanser ÃI: 3,77 (s, 2H); 2,77 (m, 4H); 2,63 (s, 3H).
B. 3-(2-((5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyltio)etylamino)- 4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid behandlades i tur och ordning med 2-((5-metyl-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)metyltio)etylamin (framställd i steg A) och metylamin medelst det allmänna förfarandet enligt exempel 2, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls.
Exemgel 30 3-(2-((2-metyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid A. 2-((2-metyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)metyltio)etylamin l,l3 g (0,0l mol) cysteaminhydroklorid sattes till en omrörd lösning av 1,08 g (0,02 mol) natriummetylat i 20 ml metanol n, 456 582 55 vid 00 under argonatmosfär. Blandningen omrördes 1 timme vid Oo nuter till en omrörd lösning av 1,32 g (0,0l mol) 2-metyl-5- och den erhållna suspensionen sattes droppvis under 25 mi- klormetyl-l,3,4-oxadiazol (framställd enligt det förfarande som beskrivs i Hel. Chim. Acta 55 (1972) 1979) i 15 ml meta- nol vid 00. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur under 45 minuter, koncentrerades till nära nog torr- het och späddes därefter med metylenklorid, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av 1,92 g av den i rubriken angivna föreningen som en gul olja. NMR- spektrum (60 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser ó': 3,87 (S, 2H); 2,8 (mf 4H): 2,53 (s, 3H).
B. 3-(2-((2-metyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)metyltio)ety1amino)- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol~l,l-dioxid En suspension av 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,l-dioxid behand- lades med en ekvimolär mängd 2-((2-metyl-l,3,4-oxadiazo1-5-y1)- metyltio)etylamin (framställd i steg A) och ett överskott av meqdamtu medelst det allmänna förfarande som beskrivs i exem- pel 2, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls. §§empel 3l 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)~4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 1,0 g (4,34 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltio)etylamin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i belgiska patentet 867 105) i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 35 minuter till en omrörd lösning av 0,77 g (4,34 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 150 ml torr metanol, som hade kylts till 0-30 i is-vattenbad.
Efter fullbordad tillsats fick vattenfri metylamin bubbla ge- nom lösningen under 10 minuter och omröringen fortsattes un- der 15 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under redu- cerat tryck och återstoden applicerades på 50 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med f\- 56 456 582 Ä acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombine- rades för erhållande av 1,0 g produkt. Omkristallisation ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- ten 60,5-ss°.
Exemgel 32 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- etylamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 2,64 g 02,3 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltio)etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 30 minuter till en väl omrörd lösning av 2,0 g (l2,3 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid i 75 ml torr metanol, som hade kylts till 80 i ett is-vattenbad. Efter l5 minuter tillsattes 4,0 ml etylamin och blandningen omrördes vid om- givningens temperatur under l timme. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 55 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades, indunstades under reducerat tryck och återstoden behandlades med eter och dekanterades. Återstoden behandlades med nyframställd eter för erhållande av 1,5 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten es-74°.
Analys Ber. för C H N O S : C 47 04 H 6 48 N 19 59 14 23 5 2 2 S 17:94 ' ' Funnet (korr. för 1,24% H20): C 46,54 H 6,33 N 19,37 5 S 17,96 Exemgel 33 ¿ 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- propylamino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 2,41 g (11,2 mmol) 2-<(s-aimety1aminømèty1-z- 456 582 57 furyl)metyltio)etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 30 minuter till en väl omrörd suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4~dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml torr metanol, som hade kylts till 2° i ett is-vattenbad. Efter l5 minuter tillsattes 4,0 ml n-propylamin i en portion och bland- ningen omrördes vid omgivningens temperatur under 30 minuter.
Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 55 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades under reducerat tryck och den erhållna sirapen kristallisera- des ur eter för erhållande av 3,7 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 164-1660; NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,9 mol metanol.
Analys Ber. för Cl5H25N5O3S2'0,9 CH4O: C â5,86 H 6,92 N 16,82 S 5,40 Funnet: C 45,60 H 6,93 N 17,03 S 15,47 Exempel 34 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-l-oxid Mßmo A En lösning av 3,3 g (l5,4 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltio)etylamin i 25 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en väl omrörd lösning av 2,5 g (l5,4 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l -oxid i 75 ml metanol, som hade kylts till 80 i ett is-vattenbad. Efter 1,5 timmar fick vatten- fri ammoniak bubbla genom lösningen under 8 minuter och bland- ningen omrördes vid omgivningens temperatur under 30 minuter.
Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 60 g silikagel och kromatografera- des under användning av gradienteluering med metylenklorid- metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och in- dunstades och produkten omkristalliserades ur acetonitril. Om- 456 582 58 kristallisation ur isopropylalkohol gav 2,59 g av den i ru- briken angivna föreningen med smältpunkten 139-1420.
Analys Ber. för Cl2Hl9N5O2S2: C 43,75 H 5,81 N 21,26 S 19,46 Funnet: C 43,71 H 6,05 N 21,32 S 19,51 Exemoel 34, metod B 3-amino-4-{2-[I5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]etyl- amino]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En blandning av 17,16 g (0,117 mol) 3-amino-4~metoxi-1,2,5- tiadiazol-1-oxid och 25,0 g (0,117 mol) 2-[(5-dimetylamino~ metyl-2-furyl)metyltiq]etylamin i 250 ml metanol omrördes 16 timmar vid omgivningens temperaur och kyldes till 00 och fällningen tillvaratogs genom filtrering. Det fasta materia- let omkristalliserades ur en 50-procentig vattenlösning av metanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett färglöst kristallint pulver med smältpunkten 153- 154,5° (sönderdelning), som var identisk med den i exempel 34, metod A framställda föreningen.
Analvs Beräknat för C12H19N5O2S2: C 43,75 H 5,81 N 21,26 S 19,47 Funnet (korr. för 0,3% B2O): C 43,36 H 5,54 N 20,91 S 19,88. 456 582 59 Exemgel 35 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)- 1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 2,5 g (ll,7 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltio)etylamin i 50 ml torr metanol sattes droppvis under 45 minuter till en väl omrörd suspension av 2,08 g (ll,8 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml torr metanol, som hade kylts till 50 i ett is-vattenbad. Efter 30 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 10 minuter och blandningen omrördes 8 timmar vid imgivningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 200 g silikagel och kro- matograferades under användning av gradienteluering med mety- lenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinera- des och indunstades för erhållande av 3,6 g produkt. Omkristal- lisation ur metanol-eter gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 156-1580.
Analys Ber. för C H N O S : C 41,72 H 5,54 N 20,28 12 19 5 3 2 S 18,56 Funnet: C 41,50 H 5,52 N 20,33 S 18,74 456 582 t 60 Exemgel 36 3-amino-4-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 6,08 g (20,0 mmol) 2-((guanidinotiazol-4-yl)- metyltio)etylamin (från dihydrokloriden) i 50 ml metanol sattes droppvis under 45 minuter till en kall (SO) väl om- rörd lösning av 3,24 g (20,0 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tia- diazol-l -oxid'i 150 ml metanol. Efter omröring vid 5-100 under 1,5 timmar fick vattenfri ammoniak bubbla genom lös- ningen under l0 minuter och omröringen fortsattes vid omgiv- ningens temperatur under 18 timmar. Reaktionsblandningen in- dunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 65 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades och indunstades, varvid man er- höll 4,16 g produkt ur metanol. Omkristallisation ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 167- 1700 (sönderdelning).
Analys Ber. för C H N OS : C 31 20 H 4 07 N 32 35 9 14 8 3 s 27,76 ' ' Funnet (korr. för 0,48% H2O): C 30,39 H 3,97 N 32,25 S 27,91 Omkristallisation av råprodukten ur 95%-ig etanol gav den i rubriken angivna föreningen som ett monohydrat med smältpunk- ten 136-13s° (sönderaelning). riv Analys Ber. för c H N os -H o; c 29,66 H 4,42 N 30 75 0 9 14 s 3 2 S 26,39 ' funnet; c 29,92 H 4,42 N 30,84 S 26,58 456 582 61 Exemgel 36, metod B 3-amino-4-{2-[12-guanidinotiazol-4-yl)metyltiQ]etylamino}- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid A. 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En 2,75N lösning av ammoniak 56,0 ml (0,154 mmol) i metanol sattes droppvis under 1 timme till en väl omrörd lösning av 24,3 g (O,15 mol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid i 725 ml metanol vid 200. Den erhållna lösningen omrördes 3 tim- mar vid omgivningens temperatur och koncentrerades därefter till ca 125 ml under reducerat tryck. Efter 16 timmar vid 00 filtrerades blandningen och torkades för erhållande av 19,9 g produkt.
Ett analytiskt prov framställdes genom omkristallisation ur metanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 182-1840 (sönderdelning).
Analys Beräknat för C3H5N3O2S: C 24,49 H 3,43 N 28,56 S 21,79 Funnet: C 24,22 H 3,63 N 28,60 S 21,92.
B. 3-amino-4-{2-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltiqjetylaminoš- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid min en lösning av 816,5 g (3,s3 mol) z-flguaniainotiazol- 4-yl)metyltiQ]etylamin i 7790 ml metanol sattes 519,4 g (3,53 mol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (fram- ställd i steg A), följt av 115,8 ml vatten. Reaktionsbland- ningen omrördes 5 timmar vid 240, därefter tillsattes ytter- ligare 1012 ml vatten och omröringen fortsattes 17 timmar.
Den erhållna-fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvät- tades med kall metanol och lufttorkades. Omkristallisation av ráprodukten i två satser ur 2-metoxietanol-vatten gav i 80% utbyte den i rubriken angivna föreningen som ett ljusgult pulver innehållande 1 mol vatten och med smältpunkten 144,5- ~ 62 456 582 f 1460 (sönderdelning). Denna produkt var identisk med den i exempel 36, metod A framställda produkten.
Analys Beräknat för C9H14N80S3'H2O: Funnet: C 29,66 H 4,42 N 30,74 S 26,39; H20, 4,93 C 29,47 H 4,35 N 30,86 S 26,47; H20, 5,17.
V), 0,/ FW 456 582 63 Ett prov av produkten i form av den fria basen suspenderades i 95%-ig etanol, behandlades med en ekvivalent av en 6,0N vattenlösning av klorvätesyra och filtrerades för erhållande av hydrokloridsaltet med smältpunkten 200-2010 (sönderdelning).
Analys Ber. för C H ClN OS : C 28 23 H 3 95 N 29 26 9 15 8 3 cl 9,26 ' ' Funnet (korr. för 1,02% H2O): C 28,26 H 3,83 N 29,41 Cl 9,53 Exempel 37 3-bensylamino-4-(2-((5-dimetylaminomety1-2-furyl)-metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 2,4 g (ll,2 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- furyl)mety1tio)etylamin i 30 ml torr metanol sattes droppvis under 35 minuter till en omrörd lösning av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol i 200 ml torr metanol, som hade kyits tir1'1-3° 1 ett is-vattenbad. Efter 15 minuter via 1-3° til1sattesJfl8 g(1,83 ml; 16,8 mmol) bensylamin och lösningen omrördes 1 timme vid omgivningens temperatur. Reaktionsbland- ningen indunstades under reducerat tryck och återstoden appli- cerades på 50 g silikagel och kromatograferades under använd- ning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämp- liga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 4,1 g produkt. Omkristallisation ur en vattenlösning av metanol och därefter ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 1520 (sönderdelning); NMR-spektrum (100 MHz) i dö-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 1,0 mol metanol.
Analxs Ber. för Cl9H25N5O3S2'CH4O: C 51,37 H 6,25 N 14,98 Funnet: C 51,51 H 6,05 N 14,78. ~-. 456 582 64 Exemgel 38 3-(2-((3-(dimetylaminometyl)fenyl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 2,51 g (ll,2 mmol) 2-((3-(dimetylaminometyl)- fenyl)metyltio)etylamin (framställd medelst det förfarande * som beskrivs i belgiska patentet 867 106) i 25 ml torr meta- nol sattes droppvis till en väl omrörd suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml torr metanol, som hade kylts till 20 i ett is-vattenbad. Ef- ter 15 minuter vid 2-50 fick vattenfri metylamin bubbla ge- nom lösningen under 10 minuter och lösningen omrördes däref- ter 30 minuter vid omgivningens temperatur. Reaktionsbland- ningen indunstades under reducerat tryck och återstoden appli- cerades på 60 g silikagel och kromatograferades under använd- ning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämp- liga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 2,96 g produkt. Omkristallisation ur acetonitril och därefter ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten isz-1ss°¿ NMR-spektrum (100 MHz) 1 a närvaron av ca 0,6 mol metanol. 6-dimetylsulfoxid visade Analys Ber. för Cl5H23N5O2S2'0,6 CH4O: C 48,20 H 6,59 N 18,02 S 16,49 Funnet: C 47,99 H 6,78 N 17,81 S 16,09 Exemgel 39 fi: 3-amino-4-(2-((3-(dimetylaminometyl)fenyl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-l-oxid r Én lösning av 2,77 g (l2,3 mmol) 2-((3-(dimetylaminometyl)- fenyl)meqfliio)etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis till en väl omrörd lösning av 2,0 g (l2,3 mmol) 3,4-dimetoxi- J 456 582 65 l,2,5-tiadiazol-l -oxid i 100 ml torr metanol, som hade kylts till 50 i ett is-vattenbad. Efter avslutad tillsats omrördes lösningen vid omgivningens temperatur under 1,5 timmar och kyiaes därefter till 5° och vattenfri aimbniak fick bubbla genom lösningen under 8 minuter. Efter omröring 16 timmar vid omgivningens temperatur indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden applicerades på 55 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna i fråga kombi- nerades för erhållande av 3,0 g produkt ur acetonitril. Omkris- tallisation ur aceton gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 122-l25°.
Analys Ber. för Cl4H2lN50S2: C ââ,šš H 6,23 N 20,63 S , Funnet: C 49,18 H 6,08 N 20,93 S 19,25 Exempel 40 3-(2-((5-dimetylaminometyl~2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 1,5 g (6,5 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltio)etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 45 minuter till en väl omrörd lösning av 1,06 g (6,5 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l -oxid i 150 ml torr meta- nol, som hade kylts till 30 i ett is-vattenbad. Efter 15 minu- ter vid 30 fick vattenfri metylamin bubbla genom lösningen un- der 5 minuter och lösningen omrördes 15 minuter. Efter att ha fått stå över natten vid omgivningens temperatur indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden app- licerades på 75 g silikagel och kromatograferades under använd- ning av gradienteluering med acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av en kristal- lin produkt ur acetonitril Omkristallisation ur acetonitril 456 582 gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 98,5- 1o2°.
Analys 5 Ber. för C H N OS : C 43 42 H 5 89 N 19 48 13 21 5 3 ' ' ' S 26,76 Funnet: C 43,70 H 5,58 N 19,71 S 26,79 Exemgel 41 3-amino-4-(4-(5-dimetylaminometyl-2-furyl)butylamino)-l,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 1,61 g (8,2 mmol) 4-(5-dimetylaminometyl-2-furyl)- butylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 35 minu- ter till en väl omrörd suspension av 1,46 g (8,2 mmol) 3,4- dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 150 ml torr metanol, som nade kylts till o-3° i ett is-vattenbad. Efter 15 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 5 minuter och lösningen omrördes under 30 minuter. Éeaktionsblandnigen in- dunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 60 g silikagel och kromatograferades under användning av gra- dienteluering med acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av 1,68 g produkt. Kristallisation ur acetonitril gav den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 154-1560 (sönderdelning).
Analys Ber. för Cl3H2lN5O3S: C 47,69 H 6,47 N 21,39 \ S 9,80 Funnet: C 47,73 H 6,28 N 21,43 S 9,84 456 582 67' Exempel 42 3-amino-4-(2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etyl- amino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 0,9 g (3,89 mmol) 2-((2-dimetylaminometyl~4- tiazolyl)metyltio)etylamin i 20 ml torr metanol sattes dropp- vis under 40 minuter till en väl omrörd suspension av 0,69 g (3,89 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 70 ml metanol, som hade kylts till 80. Vattenfri ammoniak fick bubb- la genom lösningen under B minuter och därefter omrördes lös- ningen l8 timmar vid omgivningens temperatur. Reaktionsbland- ningen indunstades under reducerat tryck och återstoden appli- cerades på 150 g silikagel och kromatograferades under använd- ning av gradienteluering med acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållan- de av 0,66 g produkt. Skummet upplöstes i 2-propanol och in- dunstades till torrhet, varvidflßn erhöll den i rubriken angiv- na föreningen med smältpunkten 60-650; NMR-spektrum(lOO MHz) i d6-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,15 mol 2-propa- nol.
Analys Ber. för CllHl8N6S3O2'0,l5 C3H8O: C 37,02 H 5,21 N 22,62 S 25,89 Funnet (korr. för 2,79% H2O): C 36,75 H 5,13 N 21,75 S 25,03 Exempel 43 3-(2-((2-guanidinotiazol-5-yl)metyltio)etylamino)-4-metyl- amino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid (A) etyl-2-guanidino-5-tiazolkarboxylat-hydroklorid En lösning av ll7 g (0,99 mol) amidinotiokarbamid och 150 g (l,O mol) etylklor-Ci-formylacetat i 3,5 liter absolut etanol omrördes vid omgivningens temperatur under 18 timmar och åter- 456 582 _ 68 loppskokades därefter 1 timme. I detta skede tillsattes ytter- ligare 20,0 g (0,13 mol) etylklor-(1-formylacetat och 1 timme senare tillsattes ytterligare 20,0 g av nämnda förening. Efter ytterligare 2 timmars återloppskokning indunstades reaktions- blandningen under reducerat tryck och återstoden triturerades med 1,5 liter aceton och filtrerades för erhållande av 103 g produkt. Omkristallisation ur 2-propanol gav den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 204-2060.
Analys Ber. för C7HllClN4O2S: C 33,53 H 4,43 N 22,35 Cl-14,l4 S 12,79 Funnet: C 33,38 H 4,40 N 22,54 Cl 13,97 S 12,92 (B) 2-guanidino-5-hydroximetyltiazol 1,0 g (3,99 mmol) etyl-2-guanidino-5-tiazo1karboxylat-hydro- klorid (framställd i steg A) sattes till en kyld (is-vatten- bad) suspension av 0,46 g (l2,l mmol) litiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen återloppskoka- des 2 timmar, kyldes, sönderdelades med 0,46 ml vatten, 0,46 ml 15%-ig natriumhydroxid och 1,38 ml vatten och filtrerades.
Filtratet torkades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av 0,61 g produkt. Omkristallisation ur acetonit- ril gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 168-17o°.
Analys Ber. för C5H8N4OS: C 34.87 H 4,68 N 32,54 S 18,62 Funnet: C 34,55 H 4,52 N 32,63 S 18,54 (C) 2-((2-guanidinotiazol-5-yl)metyltio)etylamin 10,6 g (9,3 mmol) cysteaminhydroklorid och 16,0 g (9,3 mmol) 456 582 69 2-guanidino-5-hydroximetyltiazol (framställd i steg B) upplös- tes i 80 ml koncentrerad klorvätesyra och lösningen omrördes vid omgivningens temperatur l timme och återloppskokades där- efter 3 timmar. Reaktionsblandningen kyldes, alkaliserades (pH ll) med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och filtrerades för erhållande av 15,0 g produkt. Omkristallisa- tion ur acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smälcpunkten 15o-1s3° .
Analys Ber. för C H N S : C 36 34 H 5 66 N 30 27 7 13 5 2 S 27,72 I I Funnet: C 36,29 H 5,70 N 30,40 S 27,64 (D) 3-(2-((2-guanidinotiazol-5-yl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 2,0 g (8,64 mmol) 2-((2~guanidinotiazol-5-yl)- metyltio)etylamin (framställd i steg C) i 60 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en väl omrörd suspension av 1,54 g (8,64 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 160 ml metanol, som hade kylts till 80 i ett is-vattenbad.
Medan temperaturen hölls vid 80 fick vattenfri metylamin bubb- la genom lösningen under 8 minuter. Efter omröring 18 timmar vid omgivningens temperatur indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden applicerades på 175 g silikagel och kromatograferades under användning av gradient- eluerig med acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 1,3 g produkt. Omkristal- lisation ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 225-2260 (sönderdelning).
Analys Ber. för C H N O S : C 31,90 H 4,28 N 29,76 10 16 8 2 3 S 25,55 Funnet: C 32,07 H 4,14 N 29,91 S 25,60 f”\ 456 582 70 Exempel 44 3-amino-4-(2-((2-guanidinotiazol-5-yl)metyltio)etylamíno)- l,2,5-tiadiazol-lfoxid En lösning av 3,0 g (l3,0 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-5-yl)- metyltio)etylamin (framställd enligt exempel 43, steg C) i 70 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en väl omrörd lösning av 2,1 g (l3,0 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tia- aiazoi-1 -oxia 1 200 ml metanai, som nade kyits :111 s°, och vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 8 minu- ter. Efter omröring 8 timmar vid omgivningens temperatur in- dunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och äter- stoden applicerades på 225 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med acetonitril-metanol.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 3,6 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten ss-132°; NMR-spektrum (100 mnz) 1 dö-a1me:y1su1fox1d visade närvaron av ca 0,3 mol acetonitril.
Analxs Ber. för C9Hl4N8OS3-0,3 C2H3N: C 32,24 H 4,22 N 32,41 S 26,71 Funnet (korr för 1,84% H2O): C 32,63 H 4,33 N 32,55 S 26,62 Exempel 45 3-çyklopropylamino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyl- tio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd cyklopropylamin och produkten kristallise- rades ur metanol. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav 3,5 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 194-i9s° (sönderaa1n1ng); NMR-spektrum (100 Mnz) 1 a6-d1mety1- fi? Û ff\\ 456 582 71 sulfoxid visade närvaron av ca 1,0 mol isopropylalkohol.
Analys H N O S 'C H O: 23 5 3 2 3 8 c 48,52 H 7,01 N 15,72 C15 Funnet: C 48,36 H 6,95 N 14,87 Exemgel 46 3-cyklopropylmetylamino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)- metyltio)etylamino)-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd cyklopropylmetylamin och att produkten om- kristalliserades ur metanol. Omkristallisation ur metanol gav 1,6 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 86-890 (sönderdelning); NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetyl- sulfoxid visade närvaron av ta 1,25 mol metanol.
Analys Ber. för C H N O S -1,25 CH 16 25 5 3 2 o= c 47,13 H e,ss N 15,93 4 Funnet (korr för 0,68% H20): C 47,40 H 6,49 N 15,77 Exemgel 47 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- m0rf011no-1,2,5-tiaaiazol-1,1-aiøxia Det allmänna förfarandet enligt exempel 19 upprepades med det undantaget att den däri använda dimetylaminen ersattes med en ekvimolär mängd morfolin. Efter kolonnkromatografering kristal- liserades produkten ur isopropylalkohol. Blandningen späddes med Skellysolve B och filtrerades för erhållande av den i ru- briken angivna föreningen med smältpunkten 122-1279. fw, -' 'x 456 582 g 72 Analxs Ber. för C H N O S C 46,24 H 6,06 N 16,86 1625542* Funnet (korr. för 0,61% H20): C 45,82 H 6,06 N 16,62 Exemgel 48 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- (2-metoxietylamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-metoxietylamin. Efter kolonnkromatogra- fering behandlades återstoden med isopropylalkohol, indunsta- des till nära nog torrhet och kyldes för erhållande av 3,79 g produkt. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubri- ken angivna föreningen med smältpunkten 56-580; NMR-spektrum (100 MHz) i de-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,6 mol isopropylalkohol.
Analys Ber. för Cl5H25N5O4S2'O,6 C3H8O: C 45,90 H 6,83 N 15,93 Funnet (korr. för 0,74% H2O): C 45,50 H 6,72 N 15,63 Exemgel 49 3~(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltioïetylamino)-4- pyrrolidino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 19 upprepades med det undantaget att den däri använda <finetyLmninen ersattes med en ekvimolär mängd pyrrolidin. Den råa reaktionsblandningenindus- tades under reducerat tryck, behandlades med isopropylalkohol och filtrerades för erhållande av 3,9 g av den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 151-1520. (År \\, 456 582 73 Analys Ber. för Cl6H25N5O3S2: C 48,09 H 6,31 N 17,53 Funnet: C 48,00 H 6,10 N 17,71 Exemgel 50 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- piperidino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 19 upprepades med det undantaget att den däri använda dimetylaminen ersattes med en ekvimolär mängd piperidin. Kromatografering gav 3,8 g produkt.
Omkristallisation ur en varm vattenlösning av etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 106-1080.
Analys N o s' c 49,37 H 6,58 N 16,94 Ber. för C 5 3 2: 1aH27 Funnet (korr. för 0,2% H 0): - C 49,17 H 6,52 N 17,14 2 Exemgel 51 3-butylamino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)- etylamino)-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd butylamin. Råprodukten kromatograferades tre gånger och torkades i vakuum under upphettning 3,5 timmar för erhållande av 1,81 g av den i rubriken angivna föreningen som ett något gummiartat skum.
Analys Ber. för C l6H N O S C 47,86 H 6,78 N 17,44 27532* Funnet (korr. för 1,34% H2o)= c 47,60 H 6,81 N 17,81 f\ 456 582 74 5 Exempel 52 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino-4- ((2-pyridyl)metylamino)-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid q Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-aminometylpyridin. De lämpliga fraktio- nerna ifråga från kolonnkromatografering kombinerades för er- hållande av 3,9 g produkt. Två omkristallisationer ur isopro- pylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 43-450. Ett prov omkristalliserades ur absolut etanol och det fasta materialet upphettades i vakuum vid 600 under 6 timmar för erhållande av en smälta. Smältan upplöstes i varm isopropylalkohol, tillvaratogs genom filtrering vid omgiv- ningens temperatur och torkades i högvakuum för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 45-470; NMR- spektrum (loo MHz) i ds-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 1,25 mol isopropylalkohol.
Analxs Ber. för C N O S 'l,25 C H 0: C Sl,05 H 6,70 N 16,42 1sHz4 6 3 2 3 8 Funnet (korr. för 0,58% H2O): C 51,08 H 6,32 N 16,03 Exempel 53 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- hydroxiamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid (AJ Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd hydroxylamin. Den råa reaktionsblandningen, som hade avsatt produkten som en olja, upphettades till åter- flödestemperatur till dess produkten kristalliserade. Produk- ten filtrerades och torkades därefter för erhållande av 2,59 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 203-2050. 456 582 75 Analys Ber. för cl2Hl9N5o4s2= g H 5,30 N 19,38 Funnet (korr. för l,l8% H2O)= g âgíââ H 5,04 N 19,61 Exempel 54 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- dodecylamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 2,41 g (ll,2 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltio)etylamin i 25 ml metanol sattes droppvis till en väl omrörd, kall suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-di- metoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 200 ml metanol. Efter om- röring 15 minuter vid 2-50 tillsattes i en portion en lösning av 4,15 g (22,4 mmol) dodecylamin i 25 ml metanol och omrö- ringen fortsattes l8 timnar vid cmgivnmgerß temperatur. Reaktions- blandningen filtrerades och indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 60 g silikagel och kromatogra- ferades under användning av gradienteluering med metylenklo- rid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och återstoden återkromatograferades på 60 g sili- kagel under användning av gradienteluering med acetonitril- metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga från den andra kro- matograferingen kombinerades och koncentrerades under reduce- rat tryck och den kristalliserade produkten tillvaratogs ge- nom filtrering och torkades för erhållande av 2,13 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 136-1390.
Analzs Ber. för C H N O S : C 55 89 H 8 79 N 13 58 24 45 5 3 2 ' ' ' S 12,43 Funnet: C 56,16 H 8,57 N 13,38 S 12,61 456 582 l 76 Exemgel 55 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- metoxiamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd metoxiamin. Reaktionsblandningen omrördes över natten vid omgivningens temperatur, varvid ett kristal- lint precipitat erhölls. Lösningen kyldes och filtrerades och det tillvaratagna fasta materialet torkades för erhållande av 3,8 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 224-2260 (sönderdelning).
Analys Ber. för C H N 0 S : C 41,59 H 5 64 N 18 65 13 21 5 4 2 S 17,08 ' ' Funnet (korr. för 0,79% H20): C 41,25 H 5,54 N l8,50 S 17,16 Exemgel 56 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- 'propylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med det undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd propylamin. Kromatografering gav 3,5 g kris- tallin produkt. Omkristallisation ur acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 194-1960 (sön- derdelning).
Analys Ber. för C H N S : C 44 64 H 6 24 N 17 35 15 25 5 2 3 ' ' ' S 23,84 Funnet: C 44,66 H 6,02 N 17,88 S 23,87 fi' il 456 582 77 Exemgel 57 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etyl- amino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 2,84 g (l2,3 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltio)etylamin i 25 ml metanol sattes dropfivis under 35 minuter till en omrörd lösning av 2,0 g (l2,3 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l -oxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 30 i ett is-vattenbad. Efter omröring 15 minu- ter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 5 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 60 g silikagel och kro- matograferades under användning av gradienteluering med mety- lenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinera- des för erhållande av 1,73 g produkt. Omkristallisation ur acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 149-1s2° (sönaeraelninq).
Exemgel 58 3-(l-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- ((3-pyridyl)metylamino)-l,2,5 -tiadiazol-l,l-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med det undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 3-aminometylpyridin. De lämpliga fraktionerna ifråga från kolonnkromatografering gav 3,10 g av den i rubri- ken angivna föreningen som en olja. Produkten upplöstes i ett överskott 5%-ig saltsyra, indunstades och triturerades däref- ter med isopropylalkohol för erhållande av en fast produkt. Om- kristallisation ur en 95%-ig vattenlösning av etanol gav den i rubriken angivna föreningen som ett dihydrokloridsalt med smältpunkten 143-14e,5°. "\ fw 1 456 582 78 Analys Ber. för C H Cl N 0 S : C 41,l3 H 4,99 N 15 99 18 26 2 6 2 3 S 18,30 ' Funnet (korr. för 2,04% H2O): C 41,25 H 4,90 N 16,18 2 S 18,52 Exemgel 59 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av2,0 g(8,68 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)- metyltio)etylamin i 25 ml metanol sattes droppvis under 35 minuter till en omrörd lösning av 1,55 g (8,68 mmol) 3,4-di- metoxi-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 30 i ett is-vattenbad. Efter omröring 15 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 10 minu- ter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck för erhållande av 3,3 g av den i rubriken angivna föreningen. nun-spektrum (100 MHz) 'i aö-dimetylsulfoxia gav följande reso- nanser 5 : 6,88 (d, lH); 6,78 (d, lH); 4,03 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,54 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,22 (s, 6H); det visade även närvaron av ca 2/3 mol metanol.
Exemgel 60 3-bensylamino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)- etylamino)~l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med det f\| undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd bensylamin. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck för erhållande av produkten. Omkristal- _ lisation ur metanol med träkolsbehandling av 2,63 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 203-205,50 (sön- derdelning) 456 582 79 Analys Ber. för C H N O S : C 50 53 H 5 58 N l5 51 19 25 5 2 3 ' ' ' W S 21,30 Funnet: C 50,79 H 5,34 N 15,78 S 20,94 Exempel 61 3-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)-4-metylamino- l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 2,73 g (l4,0 mmol) 3-(3-(dimetylaminometyl)- fenoxi)propylamin (framställd enligt det förfarande som be- skrivs i belgiska patentet 867 106) i 50 ml metanol sattes droppvis under 60 minuter till en omrörd suspension av 2,5 g (l4,0 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 250 ml metanol, som hade kylts till 4° i ett is-vattenbad. Efter omröring 20 nünnter fhflivattenfri metylamin bubbla genom lös- ningen under 10 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 75 g silikagel och kromatograferades under användning av gradient- eluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och upplöstes därefter i n-propanol och behandlades med en ekvivalent HCl för erhållan- de av produkten som ett hydroklorflmædt. Omkristallisation ur en vattenslöning av etanol gav den i rubriken angivna före- ningen som ett hydrokloridsalt med smältpunkten 140-1450.
Analys 46,20 H 6,20 N 17,96 8,22 Cl 9,09 46,21 H 6,06 N 18,24 8,38 Cl 9,05 Ber. för Cl5H24ClN5O3S: Ulf) (HO Funnet (korr. för 3,79% H20): 456 582 Bl Exemgel 62 3-(2-((2-dimetylaminometyltiazol-5-yl)metyltio)etylamino)- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid (A). 5-karbetoxi-2-(N-karbofenoxi-N-metylamino)metyltiazol 46,7 g (0,2l mol) (N-karbofenoxi-N-metylamino)tioacetamid kom- binerades med 30,0 g (0,20 mol) etyl-Cl-formylkloracetat i 270 ml 1,2-dikloretan och âterloppskokades under 2 timmar.
Ytterligare 3¿)g(0,02 mol) etyl-CJ-formylkloracetat tillsat- tes och upphettningen fortsattes under 1,5 timmar. Reaktions- blandningen extraherades med två portioner om vardera 300 ml av en kall 5%-ig vattenlösning av natriumkarbonat, tvättades därefter med tvâ portioner om vardera 300 ml vatten och torka- des över natriumsulfat. Indunstning gav produkten som'en olja som långsamt kristalliserade. Omkristallisation ur 2-propanol gav 26 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten sl-s3°.
Analys Ber. förc H Nos: C56 24 1-1503 N8,74 15 16 2 4 s 10:01 ' Funnet: C 55,48 H 4,97 N 8,54 S 10,17 B. 2-hydroximetyl-5-dimetylaminometyltiazol l9,8 g (0,62 mol) 5-karbetoxi-2-(N-karbofenoxi-N-metylamino)- metyltiazol (framställd i steg A) sattes till en kall (50) omrörd suspension av 6,12 g (0,l6 mol) litiumaluminiumhydrid (Ü i 544 ml torr tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen återlopps- kokades under 0,5 timmar och kyldes därefter till omgivningens temperatur och sönderdelades, filtrerades genom celit och in- dunstades under reducerat tryck. Återstoden upplöstes i 80 ml 3N HCl och extraherades med eter. Vattenfasen inställdes på 1"*- 456 582 al' pH 8 och extraherades med metylenklorid. Den organiska fasen torkades, filtrerades och indunstades i vakuum för erhållande av 6,0 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja.
NMR-spektrum (60 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser 6_: 7,50 (s, lH); 4,85 (s, 2H); 4,15 (s, lH); 3,75 (s, 2H); 2,35 (s, 6H). ' C. 2-klormetyl~5-dimetylaminometyltiazol-hydroklorid 27,4 g (0,l6 mol) tionylklorid sattes droppvis till en kyld (is- vattenbad) lösning av 8,9 g (52,0 mmol) 5-hydroximetyl-2-di- metylaminometyltiazol (framställd i steg B) i 300 ml metylen- klorid. Blandningen âterloppskokades 2 timmar och kyldes där- efter och indunstades under reducerat tryck för erhållande av 12,3 g produkt. Kristallisation ur acetonitril gav den i ru- briken angivna föreningen med smältpunkten 143-1440.
Analys Ber. för C H Cl N38: C 37 Ol H 5 32 N l2 33 7 12 2 2 c1 3í,63 ' ' Funnet (korr. för 0,91% H2O): C 36,88 H 5,ll N 12,14 Cl 31,65 D. 2-((2-dimetylaminometyltiazol-5-yl)metyltio)etylamin 0,2 g (l,76 mmol) cysteaminhydroklorid och 0,4 g (l,76 mmol) 5-klormetyl-2-dimetylaminometyltiazol-hydroklorid (framställd i steg C) upplöstes i 2,5 ml koncentrerad klorvätesyra och lösningen upphettades på oljebad vid l00°. Efter 2 timmar in- dunstades blandningen under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid.
Vattenfasen extraherades med metylacetat och den organiska fasen torkades, filtrerades och indunstades för erhållande av 0,3 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja. NMR- spektrum (60 MHz) i CDCI3 gav följande resonanser Ö' : 7,50 (s, lH); 3,95 (s, 2H); 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, 4H): 2,40 (s, 6H); 1,85 (S, 2H). 456 582. 82, E. 3-(2-((2-dimetylaminometyltiazol-5-yl)metyltio)etyl- amino)-4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av l,55g(6,7 mmol) 2-((2-dimetylaminometyltiazol- 5-yl)metyltio)etylamin (framställd i steg D) i 60 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en partiell suspension av 1,19 g (6,7 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,1-dioxid i 130 ml metanol, som hade kylts till 80. Efter fullbordad tillsats fick vattenfri metylamin bubbla genom lösningen un~ der 8 minuter och lösningen omrördes därefter över natten vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kromatograferades på 150 g silikagel under användning av gradienteluering med aceto- nitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 1,05 g produkt. Omkristallisation ur 2-pro- panol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 170-172°.
Analxs Ber. för c H N o s = c 38 28 H 5 36 N 22 33 12 20 6 2 3 ' ' ' s 25,56 Funnet: C 38,31 H 5,32 N 22,13 s 25,96 Exempel 63 3-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-metyl- amino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 20 upprepades med det undantaget att den däri använda 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- l,l-dioxiden ersattes med en ekvimolär mängd av motsvarande l-oxid. De lämpliga fraktionerna ifråga från kolonnkromatogra- fering kombinerades för erhållande av 4,5 g produkt. Kristal- lisation ur absolut etanol gav 3,05 g av den i rubriken angiv- na föreningen med smältpunkten 175-1770. u) Å! , 456 582 _ 83 Analys Ber. för C H N OS : C 33 32 H 4 47 N 31 09 10 16 8 3 ' ' ' S 26,68 Funnet: C 33,10 H 4,42 N 31,00 S 26,51 Exemgel 64 3-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-hydroxi- l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 4,15 g (l7,9 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)- mety1tio)etylamin i 50 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en lösning av 2,91 g (l7,9 mmol) 3,4-dimetoxi- l,2,5-tiadiazol-1-oxid i 350 ml metanol, som hade kylts i ett is-vattenbad. Reaktionsblandningen behandlades med en lös- ning av 3,58 g (89,5 mmol) natriumhydroxidpelleter i metanol.
Efter omröring vid omgivningens temperatur över natten neutra- liserades blandningen med 14,9 ml (89,5 mmol) av en 6,0N vat- tenlösning av HCl och efter 10 minuter indunstades blandningen under reducerat tryck. Den fasta återstoden triturerades 2 timmar med 70 ml vatten vid omgivningens temperatur och filtre- rades för erhållande av produkten. Omkristallisation ur vatten gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 148- 151°.
Analys Ber. för C H N O S : C 31,11 H 3 77 N 28,22 9 13 7 2 3 S 27,69 ' Funnet (korr.för 5,52% H2O): C 30,95 H 3,76 N 28,27 S 28,11 Exemgel 65 3-amino-4-(2-((2-(2-metylguanidino)tiazol-4-yl)metyltio)- etylamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid .fÅ 456 582 . 84 A. 2-((2-(2-metylguanidino)tiazol-4-yl)metyltio)etylamin 1,89 g (l6,6 mmol) cysteaminhydroklorid och 4,0 g (l6,6 mmol) 2-(2-metylguanidino)-4-klormetyltiazol-hydroklorid (framställd ur (N-metylamidino)tiokarbamid och 1,3-diklor-2-propanon) kom- binerades i 20 ml koncentrerad klorvätesrya och lösningen upp- hettades på oljebad vid l00°. Efter 2 timar indunstades bland- ningen under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Vattenfasen extra- herades flera gånger med metylacetat och den organiska fasen torkades, filtrerades och indunstades för erhållande av 3,35 g av den i rubriken angivna föreningen. NMR-spektrum (60 MHz) i D20 gav följande karakteristiska resonanser 5 : 6,52 (s, lH); 3,60 (s, 2H); 2,70 (m, 7H).
B. 3-amino-4-(2-((2-(2-metylguanidino)tiazol-4-yl)metyl- tio)etylamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 2,1 g (8,56 mmol) 2-((2-(2-metylguanidino)tia- zol-4-yl)metyltio)etylamin (framställd i steg A) i 50 ml meta- nol sattes droppvis under 30 minuter till en lösning av 1,39 g (8,56 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid i 170 ml metanol, sanbaaa kyits till 7°. vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 7 minuter och därefter omrördes lösning- en över natten vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandning- en indunstades under reducerat tryck och återstoden kromatogra- ferades på 100 g silikagel (37-62 mikron) genom snabbkromato- grafering under användning av gradienteluering med acetonitril- metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och in- dunstades och återstoden kromatograferades på ett preparativt tunnskiktskromatografisystem under användning av p-porasil- silikagel. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades, kon- centrerades till en liten volym och filtrerades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 86-910; NMR-spektrum (100 Mhz) i ds-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,8 mol etanol. f'- , 456 582 85 Analys Ber. för ClOHl6N8OS3'0,8 C2H6O: C 35,06 H 5,28 N 28,20 S 24,21 Funnet (korr. för 1,64% H2O): C 35,66 H 5,05 N 28,33 S 23,96 Exemgel 66 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol-lfoxid En lösning æ;2,5g(l2,9 mmol) 3-(3-(dimetylaminometyl)fenoxi)- propylamin i 35 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en omrörd lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l -oxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 20 i ett is-vattenbad.
Efter omröring 15 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla ge- nom lösningen under 5 minuter. Reaktionsblandningen indunsta- des under reducerat tryck för erhållande av en kristallin pro- dukt. Tvâ omkristallisationer ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 165,5-166,50 Ysönderdel- ning).
Analys Ber. för Cl4H2lN5O2S: C 51,99 H 6,55 N 21,66 S 9,92 Funnet: C 51,58 H 6,49 N 22,03 S 10,19 Exemgel 67 3-amino-4-(2-((2-metylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-l-oxid A. 2-((2-metylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamin 2,8 g (24,6 mmol) cysteaminhydroklorid och 4,0 g (24,6 mmol) 2-metylamino-4-klormetyltiazol (framställd ur N-metyltiokarba- /\\ 456 582 86 mid och l,3~dik1or-2-propan) upplöstes i 20 ml koncentre- rad klorvätesyra och lösningen upphettades på oljebad vid 1000.
Efter 30 timmars upphettning indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med en 40%- ig vattenlösning av natriumhydroxid. Vattenfasen extraherades med metylacetat, torkades, filtrerades och indunstades för er- hållande av 1,75 g av den i rubriken angivna föreningen som en s olja, som användes utan ytterligare rening i steg B.
B. 3-amino-4~(2-((2-metylaminotiazol-4-yl)metyltio)etyl- amino)-l,2,5-tiadiazol~l-oxid Produkten från steg A ovan omsattes i tur och ordning med 3,4- dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid och vattenfri ammoniak i en- lighet med det allmänna förfarandet enligt exempel 65, steg B, och kromatograferades på däri beskrivet sätt. De lämpliga fraktionerna ifråga från snabbkromatografering kombinerades och indunstades för erhållande av 0,5 g produkt som ett skum.
Kristallisation ur aceton gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 180-1830 (sönderdelning).
Analys Ber. för C H N OS : C 33,94 H 4 43 N 26 39 9 14 6 3 s 30,21 ' ' Funnet (korr. för 1,41% H2O): C 33,96 H 4,ll N 26,27 S 30,44 Exemgel 68 3-amino-4-(2-((2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol-4-yl)metyltio)- m5» etylamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid A. 2-((2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol-4-yl)metyltio)etyl- amin-dihydroklorid Ill. 2,25 g (l9,6 mmol) cysteaminhydroklorid och 5 g (l9,6 mmol) 4-klormetyl-2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol (framställd utgå- ende från 1,3-diklor-2-propanon och (N,N'-dimetylamidino)tio- q) 456 582 97 i; karbamid, som i sin tur framställs ur dimetylcyanoditioimino- karbonat och metylamin) upplöstes i 17,5 ml koncentrerad klor- vätesyra och upphettades på oljebad vid 1000. Efter 24 timmar indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden kristalliserades ur absolut etanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 243-2450.
B. 3-amino-4-(2-((2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol-4-yl)- metyltio)etylamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid Produkten från steg A ovan omsattes i tur och ordning med 3,4- dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid och vattenfri ammoniak medelst det allmänna förfarandet enligt exempel 65, steg B. Den råa reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kristalliserades ur metanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 201-2030 (sönder- delning).
Analys Ber. för C zH N OS : C 35 28 H 4 84 N 29 92 ll 18 8 3 S 25:69 ' ' Funnet (korr, för 0,88% H2O): C 34,93 H 4,56 N 30,27 S 25,92 Exemgel 69 3,4-bis~(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-l,2,5- tiadiazol-l-oxid Till en lösning av 2,16 g (40,0 mmol) natriummetoxid i 100 ml metylalkohol, som hade kylts till Oo i ett is-vattenbad, sat- tes 6,09 g (20,0 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)- etylamin-dihydroklorid och efter 20 minuters omröring behand- lades lösningen med l,62 g (10 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tia- diazol-l -oxid. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur under 65 timmar och indunstades under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades på 100 g silikagel (37-62 mikron) genom snabbkromatografering under användning av gra- 456 582 88 ; dienteluering med acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och återstoden kromatogra- ferades på ett preparativt högprestandavätskekromatografisys- tem under användning av P-porasil silikagel. De lämliga frak- tionerna ifråga kombinerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett amorft fast material; NMR-spektrum (100 Mflz) i d6-dimetyl- l sulfoxid visade närvaron av ca 0,11 mol etanol.
~ Analys Ber. för Cl6H24Nl2OS5'0,1l C2H6O: C 34/42 H 4,39 N 29,71 S 28,33 Funnet (korr. för 1,86% H2O): C 34,95 H 4,41 N 29,04 S 27,71 Exemgel 70 3-(2-((2-aminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-metylamino- 1,2,5~tiadiazol-1,1-oxid A. 2-((2-aminotiazol-4-yl)metyltio)etylamin-dihydroklorid 5,65 g (50,0 mmol) cysteaminhydroklorid och 9,25 g (50,0 mmol) 2-amino-4-klormetyltiazol-hydroklorid upplöstes i 70 ml kon- centrerad klorvätesyra och upphettades på oljebad vid 1050.
Efter 64 timmar upphettning indunstades blandningen under re- ducerat tryck och återstoden triturerades med aceton. Den till- varatagna produkten återtriturerades med etanol, filtrerades och torkades för erhållande av den i rubriken angivna förening- en med smältpunkten 170-2000. d: Analys Ber. för c H cl N s = c 27,48 H 4 ao N 16 oz c 6 13 2 3 2 s 24,46 c1§7,o4 ' Funnet: c 27,29 H 5,07 N 15,91 S 24,15 Cl 27,24 . 456 582 '* se B. 3-(2-((2-aminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 3,0 g (ll,4 mmol) 2-((2-aminotiazol-4-yl)metyl- tio)etylamin (från dihydrokloriden - framställd i steg A) i 25 ml metanol sattes droppvis under 1,5 timmar till en kall (50), omrörd partiell suspension av 2,03 g (ll,4 mmol) 3,4- dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 55 ml metanol. Efter 1,5 timmar fick vattenfri metylamin bubbla genom lösningen under 30 minuter och blandningen omrördes 19 timmar vid 50.
Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 400 g silikagel och kromatografe- rades under användning av aceton-metylenklorid (7:3). De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av produkten. Omkristallisation ur 95%-ig etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 200- 2o1°.
Analys Ber. för C H N O S : C 32 32 H 4 32 N 25 13 9 14 6 2 3 ' ' ' S 28,76 Funnet: C 32,25 H 4,20 N 25,06 S 29,14 Exempel '71 3-amino-4-(2-((2-dimetylaminonetyltiazol-5-yl)metyltio)etyl~ amino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 2,05 g (8,86 mmol) 2-((2-dimetylaminometyltiazol- 5-yl)metyltio)etylamin (framställd enligt exempel 62, steg D) i 70 ml metanol sattes droppvis till en kall (80) omrörd lös- ning av l,44 g (8,88 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l- oxid i 170 ml metanol. Vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 8 minuter och lösningen omrördes därefter 0,5 timmar vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen induns- tades under reducerat tryck och återstoden triturerades med f~i 90 456 582 acetonitril för erhållande av 1,76 g produkt. Produkten rena- des genom snabbkromatografering på 100 g silikagel (37-62 mikron) under användning av acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och återsto- den kristalliserades ur aceton för erhållande av den i rubri- ken angivna föreningen med smältpunkten l3l-1330.
Analys Ber. för C H N OS : C 38 13 H 5 24 N 24 26 ll 17 6 3 S 27:76 ' ' Funnet (korr. för 0,49% H2O): C 37,86 H 5,06 N 24,34 S 27,68 Exempel 72 3-amino-4-(2-((2-aminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-l,2,5- tiadiazol-l-oxid En lösning av 2,62 g (l0,0 mmol) 2-((2-aminotiazol-4-yl)metyl- tio)etylamin (från dihydrokloriden - framställd enligt exempel 70, steg A) i 20 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en kall (50) lösning av 1,62 g (l0,0 mmol) 3,4-dimetoxi- l,2,5-tiadiazol-1 -oxid i 50 ml metanol. Efter omröring 1,5 timmar fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 30 minuter och lösningen hölls 17 timmar vid 50. Reaktionsbland- ningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kroma- tograferades på ett preparativt högprestandavätskekromatografi- system under användning av P-porasil silikagel. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades under reduce- rat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett amroft fast material; NMR-spektrum (100 MHz) i d -di- 6 metylsulfoxid visade närvaron av ca 0,4 mol etanol.
Analys Ber. för C8Hl2N6OS3'0,4 C2H6O: C 32,74 H 4,50 N 26,03 S 29,80 Funnet (korr. för 1,39% H'O): S 32,39 H 4,28 N 28,39 2 s 30,02 :ü ß 456 582 91 Exemgel 73 3-metylamino-4-(2-((2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol-4-yl)- metyltio)etylamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 2,5 g (9,64 mmol) 2-((2-(2,3-dimetylguanidino)- tiazol-4-yl)metyltio)etylamin (framställd enligt exempel 68, steg A) i metanol sattes droppvis under 40 minuter till en kall (80) omrörd suspension av 1,72 g (9,64 mmol) 3,4-dimetoxi- l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 270 ml metanol. vattenfri metyl- amin fick bubbla genom lösningen under 7 minuter och lösningen indunstades därefter under reducerat tryck. Återstoden kroma- tograferades på 100 g silikagel (37-62 mikron) genom snabb- kromatografering och de lämpliga fraktionerna ifråga kombine- rades och indunstades för erhållande av 2,5 g produkt som ett skum. Kristallisation ur en vattenlösning av etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten l32~l37°.
Analys Ber. för Cl2H2ON8O2S3: C 35,ââ H 4,98 N 27,70 S 23, Funnet (korr. för 4,78% H2O): C 35,74 H 5,04 N 27,87 S 23,56 Exemgel 74 3-(2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-amino- l,2,5-tiadiazol-l-oxid A. 2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamin 5,24 g (45,9 mmol) cysteaminhydroklorid och 9,8 g (45,9 mmol) 2-dimetylamino-4-klormetyltiazol-hydroklorid (framställd ut- gående från N,N-dimetyltiokarbamid och 1,3-diklor-2-propanon) upplöstes i 45 ml koncentrerad klorvätesyra och upphettades på oljebad 96 timmar vid 1000. Blandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Vattenfasen extraherades med r 456 582 92 metylacetat, torkades och indunstades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som en olja, som användes utan ytterligare rening i steg B.
NMR-spektrum (60 MHz) i D20 gav följande resonanser 5 : 6,97 (s, lH); 3,94 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,05 (m, 4H).
B. 3-(2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)- 4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 3,5 g (l6,l mmol) 2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)- metyltio)etylamin (framställd i steg A) i 70 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en kall (70) omrörd lösning av 2,&Lg(l6,l mmol)-3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid i 200 ml metanol. Vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 8 minuter och efter omröring i 30 minuter indunstades bland- ningen under reducerat tryck. Återstoden triturerades med iso- propylalkohol och upplöstes därefter i metanol, filtrerades och indunstades för erhållande av produkten. Produkten renades genom snabbkromatografering på 100 g silikagel (35-62 mikron) under användning av metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades och återkromatograferades medelst högprestandavätskekromatografi på en P-porasil silikagelkolonn.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angiv- na föreningen med smältpunkten 116-1220; NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 1-3 mol etanol.
Analys l Ber. för ClOHl6N6OS3'l/3 C2H6O: C 36,83 H 5,22 N 24,16 Funnet (korr. för ll,92% H2O): C 36,61 H 4,06 N 24,22 O f' “x 456 582 93 Exempel 75 3-(2-((2-dimetylaminotiazol-4~yl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 2,5 g (ll,5 mmol) 2r((2-dimetylaminotiazol-4- yl)metyltio)etylamin (framställd enligt exempel 74, steg A) sattes droppvis under 30 minuter till en kall (70) omrörd suspension av 2,05 g (ll,5 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadia- zol i 200 ml metanol. vattenfri metylamin fick bubbla genom lösningen under 7 minuter och efter omröring 30 minuter in- dunstades blandningen under reducerat tryck. Återstoden kris- talliserades ur metanol för erhållande av 1,6 g produkt. Två omkristallisationer ur 2-metoxietanol gav den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 227-2290.
Exempel 76 3-(2-((2-(2-imidazolidinyl)iminotiazol-4-yl)metyltio)etyl- amino)-4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid A. 2-((2-(imidazolidinyl)iminotiazol-4-yl)metyltio)etyl- amin 2,22 g (l9,5 mmol) cysteaminhydroklorid och 4,94 g (l9,5l mmol) 2-((2-imidazolidinyl)imino)-4-klormetyltiazol-hydroklorid (framställd utgående från 1,3-diklor-2-propanon och N-(2-imi- dazolidin-2-yl)tiokarbamid, som i sin tur framställs utgående från 2-(cyanimino)imidazolidin) upplöstes i 20 ml koncentrerad klorvätesyra och upphettades på oljebad 5,5 timmar vid 1000.
Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med 40%-ig natriumhydroxid. Vatten- fasen extraherades med metylacetat, torkades och indunstades för erhållande av 2,02 g av den i rubriken angivna föreningen, som användes i efterföljande steg utan ytterligare rening.
B. 3-(2-((2-(2-imidazolidinyl)iminotiazol-4-yl)metyltio)- etylamino)-4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,l-dioxid fw J” . 456 582 ' 94.
En lösning av 2,02 g (7,85 mmol) 2~((2-(2-imidazolidinyl)- iminotiazol-4-yl)metyltio)etylamin (framställd i steg A) i 85 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en kall (80) omrörd suspension av 1,4 g (7,85 mmol) 3,4-dimetoxi- l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 190 ml metanol. vattenfri metyl- amin fick bubbla genom lösningen under 7 minuter och efter 30 minuter vid omgivningens temperatur indunstades blandning- en under reducerat tryck för erhållande av 3,5 g produkt.
Produkten kromatograferades på ett preparativt högprestanda- vätskekromatografisystem under användning av P-porasil sili- kagel. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och in- dunstades och återstoden kristalliserades ur metanol för er- hållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- ten 229-2310. Omkristallisation ur en vattenlösning av etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten l36- l40°, vilken förening åter stelnade med omsmältning vid 219- 224°.
Analys Ber. för C H N 0 S : C 35 81 H 4 51 N 27 84 12 18 8 2 3 S 23:90 ' ' Funnet (korr. för 4,59% H2O): C 35,51 H 4,43 N 27,98 S 23,56 Exemgel 77 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- ((2-pyridyl)metylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med det undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-aminometylpyridin. Kolonnkromatografering av den fasta produkten gav 3,08 g produkt. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 162-1640 (sönderdelning).
'U f- 456 582 95 Analys Ber. för Cl8H24N6O2S3: C 47,76 H 5,34 N 18,57 Funnet: C 47,80 H 5,32 N 18,75 Exempel 78 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- ((4-pyridyl)metylamino)-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med det undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 4-aminometylpyridin. Efter kromatografering upplöstes râprodukten i varm isopropylalkohol och dekantera- des från olösligt material och lösningen behandlades med vattenfri saltsyra för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som hydrokloridsaltet. Detta salt upplöstes i vat- ten och alkaliserades med en mättad vattenlösning av natrium- bikarbonat, varvid man efter filtrering erhöll den i rubriken angivna föreningen som fri bas med smältpunkten 88-900.
Analvs Ber. för Cl8H24N6O2S3: C 47,76 H 5,34 N 18,57 Funnet (korr. för 3,73% H2O): C 47,54 H 5,32 N 19,09 Exempel 79 3-(2~((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- etylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med det undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd etylamin. De lämpliga fraktionerna ifråga från kolonnkromatografering upplöstes i varm isopropylalkohol och mättades med vattenfri HCl. Det kristallina fasta materialet tillvaratogs genom filtrering, tvättades med aceton och tor- “r I/"N 456 582 ' 96 kades för erhållande av 2,9 g av den i rubriken angivna före- ningen som hydrokloridsaltet med smältpunkten 246-2470 (sön- derdelning). /fl Analys Ber. för C H ClN 0 S : C 39 47 H 5 68 N 16 44 < 14 24 5 2 3 ' ' ' t Cl 8,32 Funnet: C 39,81 H 5,74 N 16,62 Cl 8,20 Exemgel 80 3-metylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 2,35 g (9,45 mmol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamin (framställd i enlighet med den publicerade brit- tiska patentansökningen 2 023 l33) i 30 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en omrörd partiell suspension av 1,68 g (9,45 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, som hade kylts till l° i ett is-vattenbad. Efter l5 minuter fick vattenfri metylamin bubbla genom lösningen under 5 minu- ter och lösningen omrördes därefter vid omgivningens tempera- tur under 30 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kromatograferades genom snabb- kromatografering på l00 g silikagel (37-62 mikron) under an- vändning av metanol-acetonitril. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av 2,2 g produkt. Omkristallisation ur acetonitril med träkolsbehand- ling gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 182-is4°. 4.11 Analvs ä Ber. för Cl8H27N5O3S: C 54,94 H 6,92 N 17,80 S 8,15 Funnet: C 54,90 H 7,07 N 18,14 S 8,29 456 582 Exempel 81 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)pronylamino)-l,2,5- tiadiazol-l-oxid En lösning av 4,0 g (l2,4 mmol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamin (från dihydrokloriden) i 40 ml metanol sattes dropp- vis under 50 minuter till en lösning av 2,01 Q (l2,4 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 00 i ett is-vattenbad. Efter 15 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 5 minuter och lösningen omrördes därefter vid omgivningens temperatur under 17 timmar. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kromatograferades genom snabbkromatogra- fering på 100 g silikagel (37-62 mikron) under användning av metanol-acetonitril. De lämpliga fraktionerna ifråga kombine- rades och indunstades för erhållande av 4,18 g produkt. Om- kristallisation ur en 95%-ig vattenlösning av etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 155-1570 (sön- derdelning).
Analys_ Ber. för C H N O S: C 56,17 H 6 93 N 19 27 l7 25 5 2 S 8,82 ' ' Funnet: C 55,97 H 7,04 N 19,57 S 8,63 456 582 i 98 Exempel 81, metod B 3-amino-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminq]-1,2,5- tiadiazol-1-oxid En blandning av 9,16 g (62,25 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5- tiadiazol-1-oxid och 15,46 g (62,25 mmol) 3-(3-piperidino- metylfenoxi)propylamin (fràn dihydrokloridsaltet) i 500 ml 'metanol omrördes 2,5 dagar vid omgivningens temperatur. Lös- ningsmedlet avdrevs under reducerat tryck och det resterande fasta materialet omkristalliserades ur metanol för erhållan- de av 13,12 g (58%) av den i rubriken angivna föreningen som ett kristallint pulver med smältpunkten 157-159,50 (sönder- delning). Denna produkt var identisk med den i exempel 81, metod A framställda föreningen.
Exempel 82 3'aminO-4-(3-(3~piperidinometylfenoxi)propylamino)-l,2,5- tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 4,0 g (l2,4 mmol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamin (frân dihydrokloriden) i 35 ml metanol sattes dropp- vis under 65 minuter till en omrörd partiell suspension av 2,22 g (l2,4 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l -oxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 20 i ett is-vattenbad. Efter l/ï 456 582 99 15 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 5 minuter och lösningen omrördes därefter 30 minuter vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 100 g silikagel (37-62 mikron) och kromatograferades medelst snabbkromatografi under användning av metanol~acetonitri1. De lämpliga fraktio- nerna ifråga kombinerades och indunstades, varvid man erhöll 3,2 g produkt. NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfoxid visa- de följande resonanser 8 : 7,2 (m, lH); 6,9 (m, 3H); 4,1 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,4 (s, 2H); 2,3 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,4 (bred s, 6H).
Exempel 83 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltiofetylamino)-4- (3,4~metylendioxibensylamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid En lösning av 2,02 g (8,8 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2-tie- nyl)metyltio)etylamin i 30 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en omrörd lösning av 1,56 g (8,8 mmol) 3,4- aimetoxi-1,2,s-tiadiazoi-1,1-aioxia 1 zoo mi metanol, som hade kylts till Oo i ett is-vattenbad. Efter 20 minuter tillsattes 1,46 g (9,6 mmol) piperonylamin och blandningen omrördes 3 timmar vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen induns- tades till nära nog torrhet, eter tillsattes och blandningen filtrerades för erhållande av 3,47 g produkt. Omkristallisation ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- ten iso-1s2°.
Analys Ber. för C H N O S C 48,46 H 5,08 N l4,l3 zo 25 5 4 3* Funnet (korr. för 0,38% H2O): C 48,92 H 4,88 N 14,52 456 582 100 Exempel 84 3-amino-4-(2-((6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)etyl- amino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid A. 6-(N,N-dimetylkarbamyl)-2-karbometoxipyridin En lösning av 22,8 g (0,l3 mol) 6-karbometoxi-2-pikolinsyra i 80 ml tionylklorid upphettades på oljebad 3 timmar vid 1000.
Lösningen indunstades under reducerat tryck och återstoden upplöstes i 200 ml dioxan, som därefter sattes droppvis till en lösning av 70 g dimetylamin i dioxan. Reaktionsblandningen omrördes 2 timmar och fick därefter stå vid 40 över natten, filtrerades och indunstades under reducerat tryck. Återstoden upplöstes i toluen, späddes med metylcyklohexan och filtrera- des för erhållande av 20,7 g av den i rubriken angivna före- ningen med smältpunkten 90-920.
Analys Ber. för Cl0Hl2N2O3: C 57,68 H 5,81 N 13,46 Funnet: C 57,64 H 5,85 N 13,77 B. 6-dimetylaminometyl-2-hydroximetylpyridin En lösning av 20,3 (97,5 mmol) 6-(N,N,-dimetylkarbamyl)-2- karboximetoxipyridin (framställd i steg A) i 200 ml tetra- hydrofuran sattes till en suspension av 9,6 g (0,25 mol) litiumaluminiumhydrid i 500 ml tetrahydrofuran. Blandningen omrördes och âterloppskokades under kväveatmosfär 3 timmar och fick därefter stå över natten vid omgivningens temperatur.
Blandningen sönderdelades med en mättad vattenlösning av nat- riumsulfat, filtrerades, torkades och indunstades under redu- cerat tryck. Återstoden applicerades på 2¶5g aluminiumoxid och eluerades med metylenklorid. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av 5,2 g av den i rubriken angivna föreningen. Û 456 582 101 NMR-spektrum (60MHz) i CDCI3 gav följande resonanser 6.: 7,38 (m, 3H); 4,75 (s, 2H); 3,58 (s, 2H); 2,27 (s, 6H).
C. 2-((6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)etylamin 3,58 g (3l,5 mmol) cysteaminhydroklorid och 5,0 g (30,l mmol) 6-dimetylaminometyl-2-hydroximetylpyridin (framställd i steg B) upplöstes i 50 ml 48%-ig bromvätesyra och lösningen åter- loppskokades 12 timmar och fick därefter stå 8 timmar vid om- givningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck till halva volymen, alkaliserades med en 40%- ig vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med fle- ra portioner metylenklorid. De kombinerade organiska faserna tvättades med en liten mängd vatten och mättad saltlösning, torkades därefter och indunstades under reducerat tryck för er- hållande av 3,14 g av den i rubriken angivna föreningen.
NMR~spektrum (60MHz) i CDCl3 gav följande resonanser 6.: 7,5 (m, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,28 (s, (6H).
D. 3-amino-4-(2-((6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-l,2,5¥tiadiazol-l-oxid En blandning av 1,77 g (0,012 mol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5- tiadiazol-1-oxid och 2,71 g (0,012 mol) 2-[(6-dimetylamino- metyl-2-pyridyl)metyltio]etylamin (framställd i steg C) i 60 ml metanol omrördes 1,75 timmar vid omgivningens temperatur och lösningsmedlet avlägsnades under tryck. Den orena oljan renades tvâ gånger genom snabbkromatografi på 70 g silikagel (230-400 mesh) under användning av gradienteluering med mety- lenklorid-metanol innehållande 0,5% NH4OH. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombínerades och indunstades för erhållande av 1,285 g (31,5%) av den i rubriken angivna föreningen som ett löst skum.
Analvs Beräknat för C13H20N6OS2: C 45,86 H 5,92 N 24,69 S 18,83 Funnet (korr. för 0,84% H20) C 46,58 H 6,23 N 24,00 S 18.28. 456 582 102 4 Exempel 85 3- {2-[(s-hyamximety1-1 n- imiaazol-Lz-yl) metyltiøjetylaminolf- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid 2-[15-hydroximetyl-1H-imidazol-4-yl)metyltiq]etylamin (framställd enligt det i den belgiska patentskriften 843 840 beskrivna förfarandet) omsättes med 3,4-dimetoxi- 1,2,s-ciaaia2o1-1n-aioxia och den erhållna 3- {z-[(s- hydroximetyl-1H~imidazol-4-yl)metyltiq]etylamino]-4-metoxi- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden behandlas med ett överskott etylamin i enlighet med det allmänna förfarande som beskrivs i exempel 2, varvid den i rubriken angivna föreningen er- hâlles.
Exempel 86 Det allmänna förfarandet i exempel 85 upprepas med undan- tag av att den däri använda 2-[TS-hydroximetyl-1H-imidazol- 4-yl)metyltiq]etylaminen ersätts med en ekvimolär mängd 2-[X5-brom-1H-imidazol-4-yl)metyltiqjetylamin, 2-[ïmidazol-4-ylmetyltiq]etylamin 2-[imidazol-2-ylmetyltiqfetylamin, 2-[X1*metyl-imidazol-Zfyl)metyltiQ]etylamin, 2-[X2-metyl-1H-imidazol-4-yl)metyltiQ]etylamin, 2-[X1-metyl-imidazol-4-yl)metyltiq]etylamin, 2-[Y1,5-dimetyl-imidazol-4-yl)metyltiQ]etylamin, 2-[TS-klor-1-metyl-imidazol-4-yl)metyltiqfetylamin, 2-[Y5-trifluormetyl-TH-imidazol-4-yl)metyltiqfetylamin, 2-[15-etyl-1H-imidazol-4-yl)metyltiq]etylamin resp. 2-[12-amino-1H-imidazol-4-yl)metyltiq]etylamin, (varje förening framställd medelst de, allmänna förfaran- den som beskrivs i belgiska patentet 779 775), varvid man erhåller 3- {2-[(s-brom-1H-imidazo1-4-y1) mecyltiojetylaminfi -4- metylamino-1,2,5-tiadiazolf1,1-dioxid, 3-{2-[ïmidazol-4-ylmetyltiQ]etylamino}-4-metylamino-1,2,5- (D fyr 103 456 582 tiadiazol-1,1-dioxid, 3-[2-/ïmidazol-2-ylmetyltiqfetylaminoš-4-metylamino-1,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(1-metyl-imidazol-2-yl)metyltiqfetylamino]-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(2-metyl-1H-imidazol-4-yl)metyltiq]etylamino}-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[Y1-metyl-imidazol-4-yl)metyltiQ]etylamino}-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[X1,5-dimetyl-imidazol-4-yl)mety1tiQ]etylamino}-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-klor-1-metyl-imidazol-4-yl)mety1tiQ]etylamino}- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-trifluormetyl-1H-imidazol-4-yl)metyltiqjetyl- amino}-4-metylamino-1,2,5-tiadiazol~1,1-dioxid, 3-[2~[(5-etyl-1H-imidazol-4-yl)metyltiQ]etylamino}-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid resp. s-U-[uz-amino-1H-imidazo1-4-y1) mety1tio]ety1amino} -4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid.
Exemgel 87 3-[4-[(2-guanidino-1H-imidazol-4-yL]butylamino}-4-metyl- aminof1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En metanolisk suspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid omsätta i tur och ordning med en ekvimolär mängd 4-[Ö-guanidino~1H-imidazol-4-yljbutylamin (fram- ställd enligt belgiska patentet 866 156) och ett över- skott magdamin i enlighet med det allmänna förfarande som beskrivs i exempel 2, varvid den i rubriken angivna före- ningen erhålles.
Exemgel 88 3-{2-[X5-metyl-1H-imidazol-4-yl)metyltiq]etylamino}-4- (2-propynyl)amino~1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid 456 582 f 104 Omsättning av en metanolisk suspension av 3,4-dimetoxi- 1,2,5~tiadiazol-1,1-dioxid med en ekvivalent 2-prcpynyl- 3 amin och behandling av den erhållna 3-metoxi-4-propynyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden med en ekvivalent 2-[15-metyl-1H-imidazol-4-yl)metyltiQ]etylamin ger den i t rubriken angivna föreningen, som är identisk med produkten enligt exempel 1.
Exempel 39 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metoxi]etylamino}-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När en metanolisk suspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadia- zol-1,1-dioxid omsätts med en ekvivalent 2-[(5-dimetyl- aminometyl-2-furyl)metoxi]etylamin (framställd enligt amerikanska patentet 4 128 658) och därefter med ett över- skott metylamin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel 90 3-{2-[I5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ/ety1amino}- 4-etylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Omsättning av en metanolisk suspension av 3,4-dimetoxi- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid med en ekvivalent etylamin och behandling av den erhållna 3-metoxi-4-etylamino-1,2,5-tia- U 456 582 105 diazol-1.1-dioxiden med en ekvivalent 2-[(5-dimety1amino- metyl-2-furyl)metyltiq]etylamin ger den i rubriken angivna föreningen, som är identisk med den i exempel 7 framställ- da produkten.
Exempel 91 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2~fury1)metyltio]ety1amino]-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1-oxid Omsättning av en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5- tiadiazol-1-oxid (framställd enligt exempel 4, steg A) med en ekvivalent metylamin och behandling av den erhållna 3-metoxi-4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden med en ekvi- valent 2-[15-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq]etylamin ger den i rubriken angivna föreningen, som är identisk med den enligt exempel 13 framställda produkten.
\ Exemnel 92 3-f3-[Y5-dimetvlaminometyl-2-furyl)metyltiq]pronylamino}- 4-etylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När 1-ftalimido-3-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]- propan (framställd medelst det i det belgiska patentet 857 388 beskrivna förfarandet) behandlas med hydrazin och den erhållna substituerade propylaminen omsätts i enlig- het med det allmänna förfarandet enligt exempel 7 erhålls den i rubriken angivna produkten.
Exempel 93 Det allmänna förfarandet enligt exempel 19 upprepas med undantag av att den däri använda dimetylaminen ersätts med tiomorfolin, piperazin, N-acetylpiperazin, N-metylpiperazin, 456 582 106 hexametylenimin resp. homopiperazin, varvid man erhåller 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq]etylamino}-4- (4-ticmorfolinyl)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq]etylamino}-4- (1-piperazinyl)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(s-aimetylaminometyl-z-furyl) metyltiojetylaminokv (4-acetyl-1-piperazinyl)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]etylamino]-4- (4-metyl-1-piperazinyl)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq]etylamino}-4- (1-hexametylenimino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid resp. 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]etylamino}-4- (1-homopiperazinyl)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid.
Exemgel 94 Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepas med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen er- sätts med en ekvimolär mängd cyklobutylamin, aminometylcyklobutan, etanolamin, 2-metyltioetylamin, 2,2,2-trifluoretylamin, 2-fluoretylamin, etylendiamin, 2-metylaminoetylamin, 2-dimetylaminøetylamin, 1,1-dimetylhydrazin, cyanamid, 3-aminopropionitril, guanidin resp. metylguanidin, varvid man erhåller 3-(cyklobutylamino)-4-f2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)- 456 582 107 metyltiq7etylamino]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-[ïCYk10bUfyl)metYlamiflQ]'4'{2~[Y5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltiq]etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-[2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiqjetylamino]- 4-(2-hydroxietylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimety1aminometyl-2-furyl)metyltiq]etylamino}- 4-(2-metyltioetylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]etylamino}- 4-(2,2,2-trifluoretylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-I2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]etylamino}- 4-(2-fluoretylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-aminoetylamino)-4-{2-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)- metyltiq]etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]etylamino}- 4-(2-metylaminoetylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]etylamino}- 4-(2-dimetylaminoetylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq]etylamino}- 4-(2,2-dimetylhydrazino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-cyanamino-4-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQY- etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3-cyanopropylamino)-4-[2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)- metyltiQ]etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)mety1tiQ]etylamino}- 4-guanidino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid resp. 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]etylamino}- 4-(N'-metyl)guanidino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid.
Exemgel 95 3-(2,3-dihydroxipropylamino)-4-{2-[(2-guanidinotiazol-4- yl)metyltiQ7etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1-oxid När en metanolisk lösning av 2-[T2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltiQ]etylamin omsätts med 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-ÖiOXiå@n medelst förfarandet enligt exempel 31 och den erhållna 3-metoxi-4-{2-[YZ-guanidinotiazol-4-yl)metyltiQ]- etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden omsätts med 456 582 - ' los 3-amino-1,2-propandiol erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel 95 3-metylamino-4-{2-[(tiazol-2-yl)metyltiQ]etylamino}- 31,2,s-tiadiazol-1,1-aioxid När en metanolisk lösning av 2-[ïtiazol-2-yl)metyltiqf- etylamin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i amerikanska patentet 3 950 333) omsätts med 3,4-dimetoxi- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid och den erhållna 3-metoxi-4- {2-[(tiazol-2-yl)metyltiQ]etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1- dioxiden behandlas med metylamin enligt det allmänna för- farande som beskrivs i exempel 20 erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel 97 När 2-klormetyl-4-metyltiazol (framställd genom omsättning av tionylklorid och 2-hydroximetyl-4-metyltiazol, som i sin tur framställs medelst det förfarande som beskrivs i Q. ghgm. §gg., (Suppl. Issue No. 1), S106-111 (1966) eller ëgta Qhem. §E§n§. 22 (1966) 2649) omsätts med cysteamin- hydroklorid och ca. 2 ekvivalenter av en stark bas såsom natriummetoxid och den erhållna aminen behandlas med 3,4- aimetoxi-1,2,s-tiaaiazol-1,1-aioxid erhålls 3-metoxi-4-{2- [(4-metyltiazol-2-yl)metyltiQ]etylamino}-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid. När sistnämnda förening omsätts med metylamin enligt det allmänna förfarandet enligt exempel 20 erhålls 3-metylamino-4-[2-[(4-metyltiazol-2-yl)metyltiQ]etylamino}- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid.
Om ovan angivna förfarande upprepas med undantag av att den däri använda 2-klormetyl-4-metyltiazolen ersätts med en ekvimolär mängd av de klormetyltiazoler som framställs genom omsättning av tionylklorid med fm o) 456 582 l09 2-amino-4-hydroximetyltiazol1, 2-hydroximetyl-4,5-dimetyltiazolz, 4-hydroximetyl-2-metyltiazol3, 4-hydroximetyl-2-klortiazol4, 5-hydroximetyl-2-metyltiazol5, 5-hydroximetyl-4-metyltiazol6, 4-hydrøximetyltiazol7 resp. 4-dimetylaminometyl-2-hydroximetyltiazola, erhåller man 3-[2-[(2-aminotiazol-4-yl)metyltiq]et§lamino]-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-I2-114,5-dimetyltiazol-2~yl)metyltiQ]etylamino]-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(2-metyltiazol-4-yl)metyltiQ]etylamino}-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(2-klortiazol-4-yl)metyltiQ]etylamino}-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-[Z-[(2-metyltiazol-5-yl)metyltiQ]etylaminø}-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-aiøxid, I 3-{2-[(4-metyltiazol-5-yl)metyltiq]etylamino}-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[ïtiazol-4-yl)mety1tiq7ety1amino}-4-metylamino-1,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid resp. 3-{2-[(4-dimetylaminometyltiazol-2-yl)metyltiq]etylamino}- -4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid.
Ovan angivna utgângsmaterial framställs medelst det för- farande søm beskrivs i följande publikationer: (1) Q. gm. Qgem. êgg. §§ (1946) 2155; (2) gglv. Qgåm. ègtâ ål (1948) 652; (3) och (5) ÅQ. Obshch. §§¿m. Q; (1962) 570 (C. A. §§ (1963) ë525b)ï (4) ggy. Røumaine Qgiß- lQ (1965) (C. A. 64 (1966) 8164b; (6) g. gg. gggg. ggg. gl (1945) 400; (7) gg. obshch. §g¿@. 31 (1957) 726 (c. A. 51 (1957) 16436h); (8) En etanollösning av dimetylamin omsätts med 2-brom- 4-klormetyltiazol, framställd enligt hänvisningen 456 582 110 (4) ovan, och den erhållna 2-brom-4-dimetylaminometyltia- zolen behandlas med en stark bas och formaldehyd enligt det allmänna förfarandet som beskrivs i 5533 Qhgm. ggand. 22 (1966) 2649, för erhållande av den önskade 4-dimetyl- aminometyl-2-hydroximetyltiazolen.
Exemgel 9& 3-{3-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)mety1tiQ]propyl- aminoï-4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När 2-dimetylaminometyl-4-hydroximetyltiazol (framställd enligt exempel 23, steg D) omsätts med 3-merkaptopropyl- amin-hydroklorid (framställd enligt det förfarande som beskrivs i Q. Qrg. Qhgm. 21 (1962) 2846) i en 48-procentig vattenlösning av bromvätesyra och den erhållna aminen i tur och ordning behandlas med 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadia- zol-1,1-dioxid och ett överskott metylamin, såsom vid det allmänna förfarandet enligt exempel 20, erhålles den i rub- riken angivna föreningen.
Exemgel 99 3-(2-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltiq]propylamino}-4- amino-1,2,5-tiadiazol-1-oxid När en metanolisk lösning av 2-[(guanidinotiazol-4-yl)- metyltiqlpropylamin omsätts med 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadia- zol-1-oxid (framställd enligt exempel 4, steg A) och den erhållna 3-{2-[Y2-guanidinotiazol-4-yl)metyltiq]propyl- amino}-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden behandlas med ett överskott ammoniak medelst förfarandet enligt exempel 24 erhålles den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 100 3-[2-[(2-guanidinotiazol-4fiyl)metyltiQ7etylamino}-4- metylamino-1,2,5¿tiadiazol-1,1-dioxid 'J 456 582 lll Omsättning av en metanolisk suspension av 3,4-dimetoxi- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid med en ekvivalent metylamin och behandling av den erhållna 3-metoxi-4-metylamino-1,2,5- tiadiazol-1,1-dioxiden med en ekvivalent 2-[(2-guanidino_ tiaZ°1'4'Y1)fflefyltiüetylamin ger den i rubriken angivna föreningen, som är identisk med den produkt som erhålls enligt exempel 20.
Exempel 101 3-{2-[X2-guanidinotiazol-4-yl)metyltiQ]etylamino]-4- hydroxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid omsättes med en ekvivalent 2-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltiqfetyl- amin och den erhållna 3-[2-[Y2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltiq]etylamino]-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden omsätts med natriumhydroxid enligt det förfarande som be- skrivs i exempel 12, steg B, erhålles den i rubriken angiv- na föreningen.
Exempel 102 3-I2-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiQ]etylamino}- 4-metylamino~1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Omsättning av en metanolisk suspension av 3,4~dimetoxi- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid med en ekvivalent etylamin och behandling av den erhållna 3-metoxi-4-metylamin-1,2,5- tiadiazol-1,1-dioxidennæd en ekvivalent 2-[12-dimetyl- aminometyl-4-tiazolyl)metyltiqjetylamin (framställd en- ligt exempel 22, steg E) ger den i rubriken angivna före- ningen, som är identisk med den i exempel 22 framställda produkten. 456 582. ll2 Exemgel 103 3-{2-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiQ]etylamino}- 4-hydrøxi-1/2,5-tiadiazol-1,1-diøxid När en lösning av 3-{2-[Y2-dimetylaminømetyl-4-tiazolyl)- metyltiQ]etylamino}-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid (framställd enligt det förfarande sem beskrivs i exempel 22, steg F) omsätts med natriumhydroxid enligt det förfa- rande som beskrivs i exempel 12, steg B, erhålles den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 104 3-amino-4-{2-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiqj- etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid När en metanolisk lösning av 3-{2-[(2-dimetylaminometyl- 4-tiazolyl)metyltiQ]etylamino}-4-metoxi~1,2,5-tiadiazol- 1-oxid (framställd utgående från 3,4-dimetoxi-1,2,5-tia- diazol-1~oxid medelst det allmänna förfarande som be- skrivs i exempel 23, steg F) omsättes med vattenfri ammo- niak enligt det allmänna förfarande som beskrivs i exempel 24 erhålls den i rubriken angivna föreningen. 456 582 113 Exemgel 105 3-amino-4-[Å-(2-guanidinotiazol-4-yl)butylaminq]-1,2,5- tiadiazol-1-oxid När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1-oxid i tur och ordning behandlas med 4-(2-guanidinotia- zol-4-yl)butylamin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i amerikanska patentet 4 165 377) och ett över- skott av vattenfri ammoniak enligt det allmänna förfarande som beskrivs i exempel 24 erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 106 3-{2-[(3-klor-2-pyridyl)metyltio]etylamino]-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid i tur och ordning behandlas med 2-[Y3-klor-2- pyridyl)metyltiQ]etylamin (framställd enligt det förfaran- de som beskrivs i amerikanska patentet 4 024 260) och metyl- amin i enlighet med det allmänna förfarandet enligt exempel 27 erhålls den i rubriken angivna föreningen. 456 582 - 114 Exem2ellÛ7 3-{2-[(6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltiq]etylamino}- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid i tur och ordning behandlas med en ekvimolär mängd 2-[(6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltiQ]etylamin (framställd enligt exempel 84, steg C) och ett överskott Eeqflamin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
ExemEel.l08 Det allmänna förfarandet enligt exempel 27 upprepades med undantag av att den däri använda 2-[(2~pyridyl)metyltiQ7- etylaminen ersätts med en ekvimolär mängd av ' 2-[13-brom-2-pyridyl)metyltiq]etylamin, 2-113-cyano-2-pyridyl)metyltiqjetylamin, 2-[(3-hydroxi-2-pyridyl)metyltiqjetylamin, 2-[(3-metoxi-2-pyridyl)metyltiqjetylamin, 2-[13-etoxi-2-pyridyl)metyltiqfetylamin, 2-[(3-metyl-2-pyridyl)metyltiqletylamin resp. 2-[(3-amino-2-pyridyl)metyltiQ]etylamin, (framställd i enlighet med de allmänna förfaranden som be- skrivs i de belgiska patenten 779 775, 804,144 och 844 504), varvid man erhåller 3-{2-[(3-brom-2-pyridyl)metyltiQ]etylamino}-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(3-cyano-2-pyridyl)metyltiQ]etylamino}-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 'rf-k 456 582 115 3-{2-[(3-hydroxi-2-pyridyl)metyltiqjetylaminoš-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-f2-[13-metoxi-2-pyridyl)metyltiq]etylamino}-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(3-etoxi-2-pyridyl)metyltiq]etylamino}-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(3-metyl-2-pyridyl)metyltiq]etylamino}-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid resp. 3-{2-[Y3-amino-2-pyridyl)metyltiQ]etylamino}-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid.
Exempel 10% _ 3- íz-[t s-klor-z-pyriayl) metyitiojetylaminfl -4- {2-[( s-ai- metylaminometyl~2-furyl)metyltiQ]etylamino}-1,2,5-tiadia- zol-1,1-dioxid När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxië1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid i tur och ordning behandlas med 2-[15-timetyl- aminometyl-2-furyl)metyltiqjetylamin och 2-[(3-klor-2- pyridyl)metyltiqjetylamin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel 110 3-{2-[T6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltiQ]etylamino}- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1-oxid När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1-oxid (erhállen enligt exempel 4, steg A) i tur och ord- ning behandlas med en ekvimolär mängd 2-[(6-dimetylamino- metyl-2-pyridyl)metyltiQ]etylamin (framställd enligt exem- pel 84, steg C) och ett överskott av metylamin erhålls den i rubriken angivna föreningen. 456 582 .ll6 Exemgel 111 3-[2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq]etylamino}-4- [Z-[(4-metyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)metyltiQ]etylamino}- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När en metanolisk lösning av 3,4-dimetcxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid behandlas med 2-[(4-metyl-1,2,5-oxadiazol-3- yl)metyltiQ]etylamin (framställd enligt exempel 28, steg B) och 2-[(5-dimetylaminomety1-2-furyl)metyltiqjetylamin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 112 3-f2-[(2-dimetylamino-1,3,4-oxadiazol-5-yl)metyltiqf- etylamino}-4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När 2-dimetylamino-5-etoxikarbonyl-1}3,4-oxadiazol (fram- ställd enligt det förfarande som beskrivs i Qrg. §§g_.
Resonance § (1974) 144) hydrolyseras och reduceras med boran såsom beskrivs i exempel 28, steg A, och därefter omsätts med cysteamin enligt det förfarande som beskrivs i exempel 29, steg A, erhålls 2-[(2-dimetylamino~1,3,4- oxadiazol-5-yl)metyltiqfetylamin.
När ovan angivna amin omsätts med en ekvimolär mängd 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid och den erhållna 3-{2-[(z-aimety1amin0-1, 3, 4-oxadiazo1-s-y1)metylticjetyi- amino}-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden omsätts med ett överskott av metylamin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 113 3-{2-[(3-[dimetylaminometyl}fenyl)metyltiQ]etylamino}-4- r amino-1,2,5-tïadiazol-1,1-dioxid Nar en metanolisk suspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tia- 456 582 117 diazol-1,1-dioxid i tur och ordning behandlas med en ekvi- molär mängd 2-[(3-{dimety1aminometyl}feny1)metyltiQ]etyl- amin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i belgiska patentet 867 106) och ett överskott av ammoniak enligt det allmänna förfarande som beskrivs i exempel 24 erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel 114 3-{3-[3-(dimetylaminometyl)fenoxijpropylaminol-4-amino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När en metanolisk suspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadia- zol-1,1-dioxid i tur och ordning behandlas med en ekvimo- lär mängd 3-[3- (dimetylaminometyl) fenoxijpropylamin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i belgiska patentet 867 106) och ett överskott av ammoniak medelst det allmänna förfarande som beskrivs i exempel 24 erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel 115 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltiQ]etylamino}- 4-etylamino-1,2,5-tiadiazol-1-oxid När en lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt exempel 4, steg A) i tur och ordning omsätts med en ekvimolär mängd 2-[(5-dimetylaminometyl- 2-tienyl)metyltiqjetylamin och ett överskott av etylamin enligt det förfarande som beskrivs i exempel 13 erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel ll6 3-{2-[T5-dimetylaminometyl-2-tineyl)metyltiQ]etylamino}- 4-{2-[(4-metyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)metyltiQ]etylamino}- 1,2,5-tiadiazol-1,1-diøxid 456 582 118 När en suspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1- dioxid omsätts med en ekvimolär mängd 2-[(5-dimetylamino- metyl-2-tienyl)metyltiQ]etylamin och den erhållna 3-{2- [T5-dimetylaminometyl-2-tieny1)metyltiq]etylamino}-4- metoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden omsätts med 2-[(4- metyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)metyltiqjetylamin (framställd enligt exempel 28, steg B) erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 117 3-{4-[Y2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino}-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När en suspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1- dioxid behandlas med en ekvimolär mängd 4-[(2-guanidino- 4-oxazolyljbutylamin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i det belgiska patentet 866 153 och den er- hållna 3-[4-[K2-guaniaino-4-oxazo1yi]buty1amino}-4- metoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden behandlas med ett överskott av metylamin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 118 3~{2-[(2-(2-amino-5-oxazolyl)etyltiq]etylamino}-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Omsättning av en ekvimolär mängd 3,4-dimetoxi-1,2,5-tia- diazol-1,1-dioxid och 2-12-(2-amino-5-oxazolyl)etyltiqj- etylamin (framställd enligt det amerikanska patentet 3 950 353) och behandling av den erhållna 3-f2-[2-(2- amino-5-oxazolyl)etyltiQ]etylamino}-4-metoxi-1,2,5-tia- diazol-1,1-dioxiden med ett överskott av metylamin ger den i rubriken angivna föreningen. 456 582 ll9 _, Exempelllí 3-Ä2-[3-isoxazolylmetyltiq]etylamino}-4-metylamino-1,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid Omsättning av en metanolisk suspension av 3,4-dimetoxi- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid med en ekvivalent 2-[3-isoxa- zolylmetyltiqjetylamin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i amerikanska patentet 3 950 353) och behand- ling av den erhållna 3-{2-[3-isoxazolylmetyltiq]etylamino}- 4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden med ett överskott av metylamin ger den i rubriken angivna föreningen.
Exempel 120 Det allmänna förfarandet enligt exempel 119 upprepas med undantag av att den däri använda 2-[3-isoxazolymetyltiq]- etylaminen ersätts med en ekvimolär mängd _ 2-[T5-metyl-3-isoxazolyl)metyltiqjetylamin, 2-[(3,5-dimetyl-4-isoxazolyl)metyltiqjetylamin resp. 2-[T2-(5-metyl-4~isoxazolyl)etyltiqjetylamin, (var öch en framställd enligt det allmänna förfarande som beskrivs i amerikanska patentet 3 950 353), varvid man erhåller g 3-{2-[(5-metyl-3-isoxazolyl)metyltiQ]etylamino}-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[K3,5-dimetyl-4-isoxazolyl)metyltiq]etylamino}-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidiresp. 3-[2-[2-(5-dimetyl-4-isoxazolyl)etyltiQ]etylamino}-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid.
Exempel 121 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq]etylamino}-4- [2-[3-isoxazolylmetyltiq]etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1- dioxid När en metanolisk suspension av 3,4-dimetoxi-1.2,5-tia- 456 582 120 diazol-1,1-dioxid omsätts med en ekvivalent 2-[Y5-dimetyl- aminometyl-2-furyl)metyltio]etylamin enligt det förfarande som beskrivs i exempel 12, steg A, och den erhållna produk- ten behandlas med en ekvivalent 2-[(3-isoxazolylmetyltiQ]- 3 etylamin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel 122 ~ 3-Å2-[3-isotiazolylmetyltiq]etylaminol-4-metylamino-1,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid Omsättning av en metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid med en ekvivalent 2-[3-isotiazolyl- metyltiQ]etylamin (framställd enligt det förfarande som be- skrivs i amerikanska patentet 3 950 353) och behandling av den erhållna 3-{2-[3-isotiazolymetyltio]etylamino}-4- metoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden med ett överskott av metylamin ger den i rubriken angivna föreningen.
Exempel l23 Det allmänna förfarandet enligt exempel 122 upprepas med undantag av att den däri använda 2-[3-isotiazolylmetyltiQ]- etylaminen ersätts med en ekvimolär mängd 2-[(3-metyl-4-isotiazolyl)metyltiojetylamin, 2-[(4-brom-3-metyl-5-isotiazolyl)metyltiq]etylamin resp. 2-[K3-metyl-5-isotiazolyl)metyltiqjetylamin, (framställda medelst de allmänna förfaranden som beskrivs i amerikanska patentet 3 450 353 och i Q. Qhgm. §gS. (1963) 2032), varvid man erhåller 3-{2-[(3-metyl-4-isotiazolyl)metyltiq]etylamino}-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(4-brom-3-metyl-5-isoxazolyl)mety1tiQ]etylamino}-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid resp. 3-[2-[(3-metyl-5-isotiazolyl)metyltio]etylamino}-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid. 456 582 121 J' Exemgel 124 3- {2-[(s-aimetylaminometyl-z-furyl)metyltiojetylaminol-Lz- {2-[3-isotiazo1ylmetyltiq]etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1- dioxid När en metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid ømsätts med en ekvivalent 2-[K5-dimetylamino- metyl-2-furyl)metyltiqjetylamin enligt det förfarande som beskrivs i exempel 12, steg A, och den erhållna 3-{2-[Y5- dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq]etylamino}-4-metoxi- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden behandlas med en ekvivalent 2-[3-isotiazolylmetyltiqjetylamin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 125 3-{2-[(2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-yl)metyltiQ]etylamino}- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Omsättning av 3,4~dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid med en ekvivalent 2-[(2-amino-1,3,4-tiadiazol~5-yl)metyltiqj- etylamin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i det amerikanska patentet 3 950 353) och behandling av den erhållna 3-{2-[(2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-yl)metyltiqj- etylamino}-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxiden med metyl- amin ger den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 126 Det allmänna förfarandet enligt exempel 125 upprepas med undantag av att den däri använda 2-[(2-amino-1,3,4-tiadia- zol-5-yl)metyltiq]etylaminen ersätts med en ekvimolär mängd 3-[W,2,4-tiadiazol-3-yltiqjpropylamin, 2-[11,2,3-tiadiazol-4-yl)metyltiqfetylamin, 2-[X3-hydroxi-1,2,S-tiadiazol-4-yl)metyltiqjetylamin resp. 2-[(3-amino-1,2,5-tiadiazol-4-yl)metyltiqjetylamin, 456 582 122 (framställda medelst de allmänna förfaranden som beskrivs i amerikanska patentet 3 950 353, g.§m.Chem.§gg. §§ (1964) 2861) och Q. Org. Chem. gå (1963) 1491), varvid man erhåller 3-{3-[W,2,4-tiadiazol-3-yltiqjpropylamino]-4-metylamino- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(1,2,3-tiadiazol-4-yl)metyltiQ]etylamino}-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-{2-[(3-hydroxi-1,2,5-tiadiazol-4-yl)metyltiq]etylamino}- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid resp. 3-{2-[(3-amino-1,2,s-tiaaiazol-4-y1)mety1t1q7efy1amino}- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1edioxid.
Exemgel 127 3-{2-[(5-aimety1aminomety1-2-fugyi)mety1ciq7ety1amino}-4- {2-[(3-hydroxi-1 2,5-tiadiazol-4-yl)metyltiQ]etylamino}- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När en metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid omsätts med en ekvimolär mängd 2-[(5-dimetyl- aminometyl-2-furyl)metyltiqjetylamin enligt det förfarande som beskrivs i exempel 12, steg A, och en ekvimolär mängd 2-[(3-hydroxi-1,2,5-tiadiazol-4-yl)metyltiqjetylamin er- hålls den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 123 3-(2-[(2-amino-1,2,4-triazoi-4-yl)mety1tiq7ety1aminø}-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Omsättning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid med en ekvivalent 2-[YZ-amino-1,2,4-triazol-5-yl)metyltiQ]- etylamin (framställd enligt de allmänna förfaranden som - beskrivs i amerikanska patentet 3 950 353) och ett över- skott av metylamin enligt det allmänna förfarande som be- skrivs i exempel 2 ger den i rubriken angivna föreningen.
(J 456 582 123 Exempel 129 Det allmänna förfarandet enligt exempel 128 upprepas med den skillnaden att den däri använda 2-[(2-amino-1,2,4- triazol-5-yl)metyltiqjetylaminen ersätts med en ekvimolär mängd 2-[(4-metyl-1,2,4-triazol-3-yl)metyltiqfetylamin, 2-[(5-metyl-1,2,3-triazol-4-yl)metyltiqjetylamin resp. 2-[X1,2,4-triazol-3-yl)metyltiojetylamin (var och en fram- ställd medelst de allmänna förfaranden som beskrivs i amerikanska patentet 3 950 353), varvid man erhåller 3-{2-[(4-mety1-1, 2, 4-tr1azo1-3-y1)metyitiojetyiamirufl-:x- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, s- {2-[(s-mety1-1 , 2, a-triazol-:z-yl) metyitiojetylaminol -4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid resp. 3-metylamino-4-{2-[W,2,4-triazol-3-ylmetyltiqjetylamino]- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid.
Exempel 130 3-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]etylamino}- 4-{2-[(5-metyl-1,2,3-triazol-4-yl)metyltiQ]etylamino}- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När en metanolisk suspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadia- zol-1,1-dioxid omsätts med en ekvimolär mängd 2-[(5-di- metylaminometyl-2-furyl)metyltiqjetylamin enligt det för- farande som beskrivs i exempel 12, steg A, och en ekvimo- lär mängd 2-[(5-metyl-1,2,3-triazol-4-yl)metyltiqjetyl- amin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel l3l 3-[2-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiojetylaminol- 4-dimetylamino-1,2,5-tiadiazol-1-oxid När en lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt exempel 4, steg A) omsätts med en ekvi- 456 582 . 124 valent 2-[Y2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiQ]etyl- amin (framställd enligt exempel 22, steg E) och den er- hållna 3-{2-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiqf- etylamino}-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden behandlas med ett överskott dimetylamin enligt det förfarande som beskrivs i exempel 19 erhålls den i rubriken angivna före- ningen.
Exempel l32 Det allmänna förfarandet enligt exempel 131 upprepas med undantag av att den däri använda dimetylaminen ersätts med pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, N-acetylpiperazin, N-metylpiperazin, hexametylenimin resp. homopiperazin, varvid man erhåller 3-{2-[X2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiQ]etylamino}- 4-(1-pyrrolidinyl)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, ' 3-I2-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiQ7etylamino}- 4-(1-piperidinyl)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-{2-[T2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiQ]etylamino}- 4-(morfolinyl)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiq]etylamino}- 4-(4-tiomorfolinyl)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-12-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiQ]etylamino}- 4-(1-piperazinyl)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiq]etylamino}- 4-(4-acetyl-1-piperazinyl)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-{2-[X2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiQ]etylamino]- 4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-{2-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiQ]etylamino}- 4-(1-hexametylenimino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid resp. w (I 456 582 125 3-I2-[(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiq]ety1amino}- 4-(1-homopiperazinyl)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid.
Exemgel 133 3-amino-4-{2¿[(6-dimetylaminometyl-Zfpyridyl)mety1tiq]- ety1amino}-1,2,5-tiaaiazol-1,1-aioxia När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid i tur och ordning behandlas med en ekvimolär mängd 2-[(6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltiQ]etylamin (framställd enligt exempel 84, steg C) och ett överskott av ammoniak erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel 134 3-{2-[X5-guanidino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltiqjetyl- amino}-4-metylamino-1,2,5-tiadiazol~1,1-dioxid När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid i tur och ordning behandlas med en ekvimolär mängd 2-[(5-guanidino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltiqjetyl- amin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i den publicerade europapatentansökningen 6679) och ett överskott av metylamin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel I35 3-amino-4-{2-[TS-guanidino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltiqj- etylamino] -1, 2, s-tiaaiazo1-1 , 1-a1oxia När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadia- zol-1,1-dioxid i tur och ordning behandlas med en ekvimo- lär mängd 2-[15-guanidino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltiQ]- etylamin och ett överskott av ammoniak erhålls den i rub- riken angivna föreningen. -n 126 456' 582.' Exemgel 135 3-amino-4-{2-[(5-guaniaino-1,2,4-tiaaiazoi-3-yl)metyltiqj- ety1aminø}-1,2,5-tiaaiazol-1-oxid När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1-oxid i tur och ordning behandlas med en ekvimolär mängd 2-[X5-guanidino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)metyltiqjetylamin och ett överskott av ammoniak erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exemgel l37 3-{2-[X5-guanidino-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyltiq]etylamino}- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid i tur och ordning behandlas med en ekvimolär_ mängd 2-[TS-guanidino-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyltiqjetyl- amin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i den publicerade europapatentansökningen 6286) och ett överskott av mfiqåamin erhålls den i rubriken angivna föreningen.
ExemÉel.l3& 3-amino-4-{2-[qs-guanidino-1,2,4-oxaaiazol-3-yl)mety1t1q7- ety1amino}-1,2,s-tiaaiazol-1,1-aioxia När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid i tur och ordning behandlas med en ekvimolär mängd mängd 2-[15-guanidino-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyltiqj- etylamin och ett överskott av ammoniak erhålls den i rub- riken angivna föreningen.
Exemgel 139 3-amino-4-f2-[X5-guanidino-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyltiQ]- etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1~oxid' _ (w 456 582 127 När en metanolisk lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- 1-oxid i tur och ordning behandlas med en ekvimolär mängd 2-[15-guanidino-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyltiQ]etylamin och ett överskott av ammoniak erhålls den i rubriken angiv- na föreningen.
Exempel 140 Det allmänna förfarandet enligt exempel 80 upprepas med undantag av att den däri använda 3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylaminen ersätts med en ekvimolär mängd 3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamin, 3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoxi]propylamin, 3-(3-homopiperidinometylfenoxi)propylamin, 3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamin1 resp. 3-13-(N-metylpiperazino)metylfenoxijpropylaminz, varvid man erhåller 3-metylamino-4-[É-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,s-tiaaiazol-1,1-aioxia, smp. 156-1s7°c; 3-metylamino-4-{3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoxij- propylamino}-1,2}5-tiadiazol-1,1-dioxid, smp. 186-18900; 3-metylamino-4-[ä-(3-homopiperidinometylfenoxi)propyl- aminqy-1,2,s-tiaaiazoi-1,1-aioxia, amp 174-17s°c som hyara- kloriden; 3-metylamino-4-[ä-(3-morfolinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,s-tiaaiazoi-1,1-aioxia, smp. 162-1e3°c; resp. 3-metylamino-4-{3-[ä-(N-metylpiperazino)metylfenoxi]pro- pylamino}-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid.
Ovan angivna utgàngsmaterial (1) och (2) framställs genom hydrering av en blandning av N-[§-(3-formylfenoxi)propyl]- ftalimid och motsvarande morfolin eller N-metylpiperazin över en katalysator av 10% palladium/kol och därefter avlägsnande av ftalimidoskyddsgruppen med hydrazin. De övriga utgångsmaterialen framställs enligt de förfaranden som beskrivs i den publicerade brittiska ansökningen 2 023 133. 456 582 128 Exempell4l Det allmänna förfarandet enligt exempel 81 upprepas med undantag av att den däri använda 3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylaminen ersätts med en ekvimolär mängd 3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamin, 3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoxijpropylamin, 3-(3-homopiperidinometylfenoxi)propylamin, 3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamin resp. 3-13-(N-metylpiperazino)metylfenoxijpropylamin, varvid man erhåller 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylaminqj- i1,2,s-tiadiazol-1-oxia, smp. 168-17o°c (söna.); 3-amino-4-[3-[3-(4-metylpiperidinó)metylfenoxijpropyl- amino}-1,2,s-tiaaiazol-1-oxia, smp. 157-1s9°c; 3-amino-4-[3-(3-homopiperidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,s-tiaaiazoi-1-Oxia, smp. 167-1s9°c; 3-amino-4-[É-(3-morfolinometylfenoxi)propylaminq]1,2,5-tia- diazol-1-oxid och 3-amino-4-{3-[§-(N-metylpiperazino)metylfenoxi]propyl- amino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, smp. 139-143°C.
Exempel 142 Det allmänna förfarandet enligt exempel 82 upprepas med undantag av att den däri använda 3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylaminen ersätts med en ekvimolär mängd 3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamin, 3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoxijpropylamin, 3-(3-homopiperidinometylfenoxi)propylamin, 3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamin resp. 3-[3-(N-metylpiperazino)metylfenoxijpropylamin, varvid man erhåller 3-amino-4-[É-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, smp. 160-163°C (sönd.); 3-amino-4-{3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoxijpropyl- (4. *x m -456 582 129 amino} -1 , 2 , s-tiadiazolfl , 1-aioxid, 3-amino-4-[É-(3-homopiperidinometylfenoxi)propylaminq]- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-amino-4-[3-(3-morfolinometylfenoxi)propylaminqj-1,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid, smp. 172-174°C (sänd.); resp. 3-amino-4-{3-[É-(N-metylpiperazino)metylfenoxljpropyl- ammo) -1 , 2, s-t1aaiazo1-1 , 1-dioxia.
Exempel 143 Det allmänna förfarandet enligt exempel 80 upprepas med det undantaget att den däri använda aminen ersätts med en ekvimolär mängd etylamin, propylamin, n-butylamin, allylamin, 2-propynylamin, cyklopropylamin, aminometylcyklopropan, etanolamin, 2-metoxietylamin, 2,2,2-trifluoretylamin, 2-fluoretylamin, hydroxiamin, 3-aminopropionnitril, bensylamin, 3-metoxibensylamin, 4-metoxibensylamin, 3,4-dimetoxibensylamin, piperonylamin, 4-klorbensylamin, 2-aminometylpyridin, 3-aminometylpyridin resp. 4-aminometylpyridin, varvid man erhåller 3-etylamino-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminqj- 456 582 { 130 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-propylamino-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminq7- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-butylamino-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminql- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-allylamino-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-propynyl)amino-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl- aminq]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(cyklopropylamino)-4-[ä-(3-piperidinometylfenoxi)propyl- aminq]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxíd, 31flcyklopropyl)metylaminQ]-4-[ä-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-hydroxietylamino)-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-metoxietylamino)-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)pro- pylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2,2,2-trifluoretylamino)-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminqj-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(2-fluoretylamino)-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminqj-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-hydroxiamino-4-Zä-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3-cyanopropylamino)-4-[3-(3-piperidinømetylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-bensylamino-4-[3-(3-fiiperidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3-metoxibensylamino)-4~[É-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamio_]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(4-metoxibensylamino)-4-[ä-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,S-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3,4-dimetoxibensylamino)-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminqj-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-(3,4-metylendioxibensylamino)-4-[3-(3-piperidinometyl- fenoxi)prøpylaminq]-1,2,5-tiadïazol-1,1-dioxid, 3-(4-klorbensylamino)-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-[YZ-pyridyl)metylaminQ]-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- (i 456 582 a' ' 131 propylaminq]~1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 3-[Y3-pyridyl)metylaminQ]-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, resp. 3-[14-pyridyl)mety1aminQ]-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminqj-1;2,5-tiadiazol-1,1-dioxid.
Exempell44 De allmänna förfarandena enligt exempel 143 upprepas med undantag av att den däri använda 3,4-dimetoxi-1,2,5-tia- diazol-1,1-dioxiden ersätts med en ekvimolär mängd 3,4- dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, varvid man erhåller 3-etylamino-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-propylamino-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-butylamino-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-allylamino-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminQ]- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, ' 3-(2-propynyl)amino-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)propyl- aminq]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-(cyklopropylamino)-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)propyl- aminqf-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-[Ycyklopropyl)mety1aminQ]-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminqf-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-(2-hydroxietylamino)-4-[§-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminqf-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-(2-metoxietylamino)-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1-oxíd, 3-(2,2,2-trifluoretylamino) ~4-/3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylaminQ]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-(2-f1uoretylamino)-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-hydroxiamino-4-[ä-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-(3-cyanopropylaminoY-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- 456!582 r 0 132 propylaminqf-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-bensylamino-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminQ]- 1,2,5-tiadíazol-1-oxid, 3-(3-metoxibensylamino)~4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-(4-metoxibensylamino)-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-(3,4-dimetoxibensylamino)-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-(3,4-metylendioxibensylamino)-4-[ä-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylaminQ]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-(4-klorbensylamino)-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-[(2-pyridyl)metylaminQ]-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, 3-[13-pyridyl)metylaminQ7-4-[É-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminqj-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, smp. 139,5~143°C, resp. 3-[X4-pyridyl)metylaminq]-4-[är(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminqj-1,2,5-tiadiazol-1-oxid.
Exemgel l45 3-[Y3-pyrigyl)metylaminQ]-4-[3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamino]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid ' En lösning av 3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamin (frân dihydrokloriden, 3,21 g; 10,0 mmol) i 30 ml metanol sattes droppvis under 60 minuter till en partiell lösning av 1,62 g (10,0 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, som hade kylts till -5-7° 1 ett is-vattenbad. Efter 3 timmar vid omgivningens temperatur tillsattes en lösning av 1,14 g (10,5 mmol) 3-aminometylpyridin i'10 ml metanol och lösningen omrördes 18 timmar. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kremato- graferades genom snabbkromatografering på 100 g silikagel (2 3 0 - 4 0 O mes h) Lander användning av Inetylenklorid-Iretanol-annoniak .
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades, indunstades och triturerades med acetonitril för erhållande av 4,05 g 6); 456 582 133 produkt. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 139,5-143°.
Analys Beräknat för C23H30N6O2S: C 60,77 H 6,65 N 18,49 S 7,04 Funnet: C 60,66 H 6,64 N 18,22 S 7,02 Exempel 145 3-amino-4-Z3-(3-guanidinofenoxi)propylamino]-1,2,5-tia- diazol-1-oxid A. 2-[ä-(3-nitrofenoxi)pfopyi7-1H-isoinaol-1,3(za)-aiøn En partiell suspension av 6,0 g (43,0 mmol) m-nitrofenol, 10,0 g (37,0 mmol) N-(3-brompropyl)ftalimid och 0,8 g (58,0 mmol) kaliumkarbonat i 50 ml DMF omrördes 70 timmar vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen späddes med 80 ml vatten ochfiltrerades för erhållande av en pro- dukt. Omkristallisation ur 2-metoxietanol gav 9,15 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 149- 1s2°.
Analys Beräknat för C17H14N2O5: C 62,57 H 4,32 N 8,59 Funnet: C 62,49 H 4,30 N 8,71.
B. 2-[3-(3-aminofenoxi)propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion En suspension av 1,0 g (3,1 mmol) 2-[3-(3-nitrofenoxi)- propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (framställd i steg A) och 0,2 g 10% palladium på kol i 100 ml 2-metoxietanol hydrerades i en Parr-apparat 45 minuter vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen filtrerades och filtratet indunstades till torrhet för erhållande av 0,91 g ràpro- dukt. 456 582 134 Ett analytiskt prov framställdes genom snabbkromatografe- ring på silikagel (230-400 mesh) under användning av me- tylenklorid-metanol och omkristallisation ur absolut eta- nol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- ten 1s7-1s2°.
Analys Beräknat för C17H16N2O3: C 68,91 H 5,44 N 9,45 Funnet: C 69,00 H 5,54 N 9,52.
C. 2-[§-(3-guanidinofenoxi)propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)- dion En blandning av 13,27 g (45,0 mmol) oren 2-[3-(3-amino- fenoxi)propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (framställd i steg B), 7,9 ml av en 50-procentig vattenlösning av cyan- amid och 3,87 ml (45,0 mmol) 12N klorvätesyra i 39,4 ml absolut etanol återloppskokades 2,25 timmar. Ytterligare 7,9 ml av en 50-procentig vattenlösning av cyanamid till- sattes och upphettningen fortsattes 15 timmar. Reaktions- blandningen indunstades under reducerat tryck och återsto- den kromatograferades genom snabbkromatografering på 120 g silikagel (230-400 mesh) under användning av metylen- klorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombine- rades, indunstades och triturerades med kall acetonitril för erhållande av 5,85 g produkt. Omkristallisation ur absolut etanol gav den i rubriken angivna föreningen som ett hydrokloridsalt med smältpunkten 185-1870.
Analys Beräknat för C18H18N4O3'HCl: C 57,68 H 5,11 N 14,95 Cl 9,46 Funnet: C 57,65 H 5,55 N 15,08 Cl 9,16.
D. 3-amino-4-[ä-(3-guanidinofenoxi)propylaminq]-1,2,5- tiadiazol-1-oxid 4 456 582 135 0,962 g (19,76 mmol) hydrazinhydrat sattes till en suspen- sion av 3,7 g (9,9 mmol) 2-[3-(3-guanidinofenoxi)propylj- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion-hydroklorid (framställd i steg C) i 37 ml 95-procentig etanol och blandningen omrördes 17 timmar vid omgivningens temperatur, följt av upphett- ning 2 timmar vid 500 (oljebadstemperatur). Etanolen ersat- tes med 37 ml metanol, 2,18 g (14,81 mmol) 3-amino-4- metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid tillsattes och den erhållna suspensionen upphettades 4 timmar vid 500. Rëaktionsbland- ningen filtrerades, indunstades till torrhet och det res- , terande gummit renades genom snabbkromatografering på 120 g silikagel (230~400 mesh) under användning av metylen- klorid (85):metanol(15) som elueringsmedel. Efter kombina- tion av de lämpliga fraktionerna ifråga kromatograferades den halvfasta produkten en andra gång på 70 g silikagel (230-400 mesh) under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. Den isolerade produkten kristallise- rades ur metanol/aceton för erhållande av 0,27 g av den i rubriken angivna föreningen innehållande 1,1 mol HCl och med smäitpunkten 2o7-2o9° (sönaeraelning) .
Analys Beräknat för C12H17N7SO2'1,1HCl: C 39,66 H 5,02 N 26,98 Cl 10,73.
Funnet (korr. för 1,17% H20): C 39,50 H 4,91 N 26,43 Cl 11,09 Exemgel 147 3-amino-4-{2-[T5-piperidinometyl-2-furyl)metyltiq]etyl- amino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid A. .3-amino-4-metoxi-1,2,S-tiadiazol-1-oxid En 2,75N lösning av ammoniak (56,0 ml; 0,154 mmol) i metanol sattes droppvis under 1 timme till en väl omrörd lösning av 24,3 g (0,15 mol) 3,4-dimetoxi~1,2,5-tiadiazol- 1-oxid i 725 ml metanol vid 200. Den erhållna lösningen 456 582 l36_ omrördes 3 timmar vid omgivningens temperatur och koncen- trerades därefter till ca 125 ml vid reducerat tryck. Ef- ter 16 timmar vid 00 filtrerades blandningen och torkades för erhållande av 19,9 g produkt.
Ett analytiskt prov framställdes genom omkristallisation ur metanol för erhållande av den i rubriken angivna före- ningen med smältpunkten 182-1840 (sönderdelning).
Analys Beräknat för C3H5N302S: C 24,49 H 3,43 N 28,56 S 21,79 Funnet: C 24,22 H 3,63 N 28,60 S 21,92 B. 3-amino-4-[2-[Y5-piperidinometyl-2-furyl)metyltiq]- ety1amino} -1 , 2 , s-tiaaiazoifl -oxia _ En lösning av 4,0 g (15,7 mmol) 2-[Y5-piperidinometyl-2- furyl)metyltiq]etylamin'(framställd enligt det förfarande som beskrivs i belgiska patentet 857-388 = amerikanska patentet 4 128 658) i 25 ml metanol sattes i en portion till en omrörd suspension 2,31 g (15,7 mmol) 3-amino-4- metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i steg A) i 25 ml metanol vid omgivningens temperatur. Efter omröring 16 timmar indunstades lösningen under reducerat tryck och återstoden kromatograferades genom snabbkromatografering pà 100 g silikagel (230-400 mesh) under användning av me- tanol-acetonitril. De lämpliga fraktionerna ifråga kombi- nerades och indunstades för erhållande av 3,71 g produkt.
Omkristallisation ur en 95-procentig vattenlösning av etanol med träkolsbehandling gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 161-1630.
Analys Beräknat för C15H23N5O2S2: C 48,76 H 6,27 N 18,96. 456 582 137 Funnet: C 48,86 H 6,16 N 19,66 S 17,63.
Exemgel 148 3-amino-4-[2-[75-metyl-1H-imidazol-4-yl)metyltiQ7etyl- amino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En blandning av 2,5 g (17 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5- tiadiazol-1-oxid och 4,15 g (17 mmol) 2-[Y5-metyl-1H- imidazol-4-yl)metyltiqjetylamin (frán dihydrokloriden) i 90 ml metanol omrördes 16 timmar vid omgivningens tem- peratur och indunstades till torrhet. Produkten applicera- des på 100 g silikagel och kromatograferades under använd- ning av gradienteluering med acetonitril-metanol. De lämp- liga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av ett gummi. Omsorgsfull torkning i högvakuum gav den i rubriken angivna föreningen som ett amorft fast material, som solvatiserade med ca 0,07 mol isopropylalko- holeter.
Analgs Beräknat för C9H14N6OS2: C 37,75 H 4,93 N 29,35 Funnet: J 37,97 H 5,22 N 26,61.
Exemgel 149 3-amino-4-[É-(6-piperidinomety1-2-pyridyloxiLpropylaminqf- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid A. 2-klor-6-piperidinometylpyridin Till 50,0 g (0,392 mol) 2-klor-6-metylpyridin i 393 ml koltetraklorid sattes 87,2 g (0,49 mol) N-bromsuccinimid och 1,0 g bensoylperoxid. Blandningen återloppskokades 22 timmar, kyldes till 100 och filtrerades. Det kylda filtratet behandlades därefter långsamt med 83,5 g (0,98 mol) piperidin och omrördes vid omgivningens temperatur 456 582 138 18 timmar. Efter avlägsnande av piperidinhydrobromiden ge- nom filtrering koncentrerades filtratet till ca halva vo- lymen och extraherades med 65 ml 6N HCl och 40 ml 3N HCl.
Syraextrakten alkaliscrades med 40-procentig natriumhydrox- id och produkten extraherades med metylenklorid. Lösnings- medlet avdrevs och återstoden destillerades för erhållande av 41% av en färglös olja med kokpunkten 101-1030/0,45 mm Hg.
Analys Beräknat för C11H15ClN2: C 62,71 H 7,18 N 13,29 Cl 16,82 Funnet: C 61,71 H 7,31 N 13,63 Cl 17,20.
B. N-[É-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propyl]formamid 12,84 g (0,171 mol) 3-aminopropanol sattes till en suspen- sion av 50% natriumhydrid i mineralolja (7,96 g; 0,166 mol) i 180 ml torr DMF och blandningen uppvärmdes till 80-830.
En lösning av 34,0 g (0,161 mol) 2-klor-6-piperidinometyl- pyridin(framställd i steg A) i 180 ml DMF tillsattes där- efter droppvis och efter fullbordad tillsats höjdes tempe- raturen till 125-128° under 3 timmar, följt av 17 timmar vid omgivningens temperatur. De utfällda salterna avlägna- des genom filtrering och lösningsmedlet avdrevs i vakuum.
Den oljiga återstoden upplöstes i metylenklorid, tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet avdrevs. Denna återstod återupplöstes i acetonitril och extraherades med Skellysolve B. Efter avlägsnande av lösningsmedlet renades råoljan genom snabbkromatografering på 270 g silikagel (230-400 mesh) under användning av gradienteluering med metanol-metylenklorid innehållande 0,5% NH4OH. De lämpli- ga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för er- hållande av den i rubriken angivna föreningen som en gul olja i en mängd av 21,63 g (48,4%). 456 582 139 C. 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamin 19,6 g (70,7 mmol) N-/3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)- propyl/formamid (framställd i steg B) sattes till en lös- ning av 85% kaliumhydroxidpelletter (18,63 g; 0,332 mol) upplösta i 180 ml metanol, och lösningen återloppskokades försiktigt 20 timmar. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och återstoden renades delvis genom återupplösning i ca 180 ml 20% metanol-metylenklorid och genom att låta lösningen pas- sera en bädd med 38 g silikagel. Kiseldioxiden tvättades med ytterligare 120 ml elueringsmedel och de kombinerade filtraten indunstades till en bärnstensfärgad olja. Slut- lig rening âstadkoms genom snabbkromatografering på 120 g silikagel (230-400 mesh) under användning av gradienteluering med metanol-metylenklorid innehållande 0,5% NH4OH. Den i rubriken angivna föreningen erhölls som en gul olja i ett utbyte av 63%.
D. 3-amino-4-[ä-(piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylaminQ]- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En blandning av 3,12 g (11,9 mmol) 3-(6-piperidinometyl- 2-pyridyloxi)prcpylamin (framställd i steg C) och 1,75 g (11,9 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid i 40 ml metanol omrördes 20 timmar vid omgivningens temperatur och indunstades till torrhet. Återstoden snabbkromatografera- des på 60 g silikagel (230-400 mesh) under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol innehållande n,5% NH4OH. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades till torrhet för erhållande av ett fast material, som revs under acetonitril. Omkristallisation ur acetonitril innehållande metanol gav 1,24 g av den i rubri- ken angivna föreningen som ett vitt fast material med smältpunkten 145-1470.
Analys Beräknat för §16H24N6O2S: C 52,73 H 6,64 N 23,06 S 8,80 456 582 « 140 J Funnet: C 52,75 H 6,50 N 23,23 S 9,06.
Exempel 150 3-amino-4-[3-(6-dimetylaminometyl-2-pyridyloxi)propylaminqj- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 149 upprepades med den skillnaden att den i steg A använda piperidinen ersat- tes med ett överskott av dimetylamingas. Efter snabbkroma- tografering, följt av omkristallisation ur acetonitril in- nehállande metanol, erhölls den i rubriken angivna före- ningen i ett utbyte av 44% och med smältpunkten 141-1440.
Analys Beräknat för c13H2ON6o2s= c 48,13 H 6,21 N 25,91 s 9,88 Funnat= ' c 47,91 H 5,96 N 26,36 s 9,90.
Exempel 151 3-[2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)mety1tiq]etylamino}-4- (3-pyridyl)metylamino-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 2,02 g (18,7 mmoll 3-aminometylpyridin i 80 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en partiell suspension av 3,03 g (18,7 mmol) 3,4-dimetoxi- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid i 150 ml metanol, följt av en lös- ning av 4,0 g (18,7 mmol) 2-[T5-dimetylaminomety1-2-furyl)- metyltiQ]etylamin i 30 ml metanol. Reaktionsblandningen omrördes 18 timmar vid omgivningens temperatur och lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstoden applicerades på 500 g silikagel (230-400 mesh) och renades genom snabb- kromatografering under användning av gradienteluering med acetonitril-metanol. Efter kombination av de lämpliga fraktionerna ifråga erhölls den i rubriken angivna före- 456 582 141 ningen som en bärnstensfärgad olja (4,25 g) innehållande 1 mol metanol.
Analys, Beräknat för C18H24N6O2S2'CH3OH: C 50,42 H 6,23 N 18,57 S 14,17 Funnet (korr. för 1,82% H2O): C 49,86 H 6,14 N 18,74 S 14,77.
Exemgel 152 3-amino-4-(2-[(2-furyl)mety1oxi7ety1amino}-1,2,5-t1aaiazo1- 1-oxia A. 2-[Y2-furyl)metyloxifetylamin 50% natriumhydrid i mineralolja (4,8 g; 0,1 mol) sattes portionsvis till en kall lösning av 9,8 g (0,1 mol) furfu- rylalkohol i 100 ml DMF och efter det att väteutvecklingen hade upphört tillsattes i en portion en blandning av 11,6 g (0,1 mol) 2-kloretylaminhydroklorid och 50% natriumhyd- rid/mineralolja (4,8 g; 0,1 mol) i ca 60 ml DMF. Reaktions- blandningen omrördes 30 minuter vid 00 och därefter 4 tim- mar vid 20°. DMF avdrevs i vakuum och återstoden fördelades mellan metylenklorid och vatten. Det organiska skiktet in- dunstades och återstoden âterupplöstes i acetonitril och extraherades med n-pentan. Avlägsnande av acetonitrilen gav en mörk olja, som renades medelst preparativ HPLC [ï0p-porasil, mobil fas: CH2Cl2(1O0):2Pr0H(5,0):NH4OH(0,5)].
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållan- de av 4,2 g (30%) av den i rubriken angivna föreningen.
B. 3-amino-4-[2-[12-furyl)metyloxi7etylamin}-1,2,5-tiadia- zol-1~oxid En blandning av 0,564 g (4 mmol) 2-[(2-furyl)metyloxi]- etylamin (framställd i steg A) och 0,589 g (4 mmol) 3- amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid omrördes 2,5 timmar 456 582 142 vid omgivningens temperatur och förvarades 16 timmar vid Oo. Reaktionsblandningen filtrerades för erhållande av 0,525 g av den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 178-1790.
Analys Beräknat för C9H12N4O3S: C 42,17 H 4,72 N 21,86 Funnet: C 42,15 H 4,58 N 21,71.
Exsmgsi 153 ' 3-amino-4-{2-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyloxifetyl- amino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid A. N-{2-[(2-furyl)metyloxi]etyl}ftalimid 3,2 g (22,7 mmol) 2-[(2-furyl)metyloxi]etylamin (fram- ställd i exempel 156, steg A) och 3,4 g (23 mmol) ftalsyra- anhydrid kombinerades i 50 ml toluen och blandningen upp- hettades 1,5 timmar i en kolv, försedd med en Dean-Stark- fälla. Blandningen koncentrerades till en olja, som rena- des medelst preparativ högtrycksvätskekromatografi på kisel- dioxid under användning av metylenklorid som mobil fas. De lämpliga fraktionerna ifråga indunstades för erhållande av 5,2 g av den i rubriken angivna föreningen som en ljusgul olja.
B. N-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyloxi]etyl}ftali- mid 1,4 g (15 mmol) N,N-dimetylmetylenimmoniumklorid sattes till sn lösning av 2,71 g (10 mmol) N-(z-[u-furynmetyl- oxijstyflftaiimia (framställa i steg A) i so m1 acetonit- ril och blandningen omrördes 16 timmar vid omgivningens temperatur, följt av 4,5 timmars àterloppskokning. Lös- ningsmedlet avdrevs och återstoden fördelades mellan mety- lenklorid och vatten och alkaliserades med kaliumkarbonat.
Det organiska skiktét separerades och indunstades för er- hållande av ett gult gummi. Preparativ högtrycksvätske- frn 1"/ i 456 582 143 kromatografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100): 2-PrOH(3):NH40H(0,5) som mobil fas gav 2,6 g av den i rub- riken angivna föreningen.
C. N-2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyloxifetylamin En lösning av 2,6 g (7,92 mmol) N-[2-[Y5-dimetylaminometyl- 2-furyl)metyloxi]etyl}ftalimid (framställd i steg B) i 25 ml absolut etylalkohol behandlades med 0,5 ml hydrazin- hydrat och lösningen âterloppskokades 1,5 timmar. Den er- hållna blandningen filtrerades och lösningsmedlet induns- tades för erhållande av ca 2,3 g av ett gummi. Den i rubri- ken angivna föreningen erhölls i ren form som en gul olja efter preparativ högtrycksvätskekromatografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(10O):95%EtOH(5):NH4OH(0,05) som mobil fas i ett utbyte av 1,26 (80,2%).
D. 3-amino-4-f2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyloxif- etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid 1,26 g (6,36 moi) N-2[(s-aimetyiaminometyi-z-furyi1mety- loxi]etylamin (framställd i steg C) och 0,94 g (6,36 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid kombinerades i 25 ml metanol och blandningen omrördes 20 timmar vid omgiv- ningens temperatur. Lösningsmedlet avdrevs och den amorfa återstoden renades medelst preparativ högtrycksvätskekroma- tografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(10O): 95%(EtOH(1O):NH4OH(0,5) som mobil fas. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades och koncentrerades för erhål- lande av 1,6 g produkt.
Produkten (1,4 g; 4,47 mmol) upplöstes i 20 ml varm meta- nol och behandlades med 0,56 g (4,44 mmol) oxalsyra -2H2O.
Lösningen försattes med groddkristaller och förvarades 16 timmar vid Oo och den i rubriken angivna föreningen isolerades som sitt väteoxalatsalt med smältpunkten 132- 134°. 456 582 144 Analys Beräknat för C12H19N5O3S'C2H2O4: C 41,68 H 5,25 N 17,36 Funnet: C 41,73 H 5,42 N 17,38.
Exemgel 154 3-{2¿[Y2-guanidino-4-tiazolyl)metyltiQ]etylamino}~4-(3- pyridyl)metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 7,0 g (23 mmol} 2-[X2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltiqjetylamin (från dihydrokloriden) i 180 ml metanol sattes droppvis till en partiell suspension av 4,1 g (23 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 400 ml metanol vid 80. Detta följdes av en tillsats av 2,74 g (25,3 mmol) 3-picolylamin och reaktionsblandningen omrördes 15 minuter vid 80 och 20 timmar vid omgivningens tempera- tur. Reaktionslösningen indunstades och återstoden snabß- kromatograferades på 125 g sílikagel (230-400 mesh) under användning av CH3CN(90):CH3OH(10):NH40H(0,5) som eluerings- medel. En andra rening genom preparativ högtrycksvätske- kromatografering pà kiseldioxid med CH2Cl2(85):9S%EtOH(15): NH4OH(0,5) som mobil fas gav 0,78 g av den i rubriken an- givna föreningen som ett brungulfärgat skum innehållande 0,4 moi etanol med smältpunkten 12a-13e° (skumning).
Analys Beräknat för C15H19N902S3'0,4C2H50H: C 40,20 H 4,57 N 26,71 S 20,38 Funnet (korr. för 4,75% H2O): C 40,99 H 4,17 N 26,56 S 20,84. 456 582 145 Produkten (180 mg) upplöstes i 12 ml metanol, späddes med 6 ml eter och surgjordes med torr HCl. Den kristallin- na fällningen omkristalliserades ur metanol för erhållan- de av dihydrokloridsaltet av den i rubriken angivna före- ningen som ett färglöst fast material med smältpunkten 206-2o9°.
Analys Beräknat för C15H19N9O2S3'2HCl: C 34,22 H 4,d2 N 23,94 S 18,27 Cl 13,47 Funnet (korr för 4,37% H2O): C 34,01 H 3,91 N 24,07 S 18,40 Cl 13,51.
Exemgel lg; 3-amino-4-I2-[(5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltiQ]- ety1amino}~1,2,s-tiaaiazoi-1-oxia En blandning av 1,8 g (7,81 mmol) 2-[T5-dimetylaminometyl- 3-tienyl)metyltiqjetylamin och 3~amino-4-metoxi-1,2,5- tiaaiazo1-1-oxia upphettades via eo° (oljebadstemperatur) under 2 timmar och omrördes 18 timmar vid omgivningens 456 .582 m temperatur. Lösningen koncentrerades till nära nog torr- het och den kristallina återstoden applicerades på 155 g silikagel (230-400 mesh) och kromatograferades medelst snabbkromatografi under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol innehållande 1% NH40H. De lämp- - liga fraktionerna kombinerades och indunstades till torr- het för erhållande av 2,07 g färglöst fast material. Om- kristallisation ur acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 141-1430.
Analys Beräknat för C12H19N5OS3: C 41,71 H 5,54 N 20,27 S 27,84 Funnet: C 41,58 H 5,41 N 20,41 S 28,25.
Exemgel 156 3-amino-4-{2-[Y5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltiqfetyl- amino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 155 upprepades med undantag av att den däri använda 2-[(5-dimetylamino- metyl-3-tienyl)metyltiQ]etylaminen ersattes med en ekvimo- lär mängd 2-ZY5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltiqjetylamin.
Efter snabbkromatografi omkristalliserades den orena pro- dukten ur acetonitril för erhållande av den i rubriken an- givna föreningen som ett färglöst fast material med smält- punkten 143-1450.
Analys ~ Beräknat för C15H23N5OS3: C 46,72 H 6,01 N 18,16 s 24,95 _ Funnet: C 46,60 H 5,73 N 18,19 5 S 24,83.
Exemgel 157 456 582 147 3-amino-4-{2-[T5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyl- tiq]etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En blandning av 3,0 g (12,3 mmol) 2-[Y5-dimetylaminometyl- 4-metyl-2-tienyl)metyltiqjetylamin och 1,81 g (12,3 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid omrördes 18 timmar vid omgivningens temperatur och indunstades till nära nog torrhet. Den resterande oljan renades medelst snabbkroma- tografi på 80 g silikagel (230-400 mesh) under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades vid redu- cerat tryck och det erhâllna gummit kristalliserades lång- samt genom skrapning under acetonitril. Omkristallisation av produkten ur acetonitril gav 3,0 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 102-1100.
Analys Beräknat för C13H21N5OS3: C 43,43 H 5,89 N 19,48 S 26,76 Funnet: C 43,11 H 5,75 N 19,21 S 26,90.
Exemgel 158 s-amino-fz- {2-[( s-p1peridinomecy1-4 -metyi-z-tienyl) metyl- tiQ]etylamino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 157 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-[15-dimetyl- aminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltiqjetylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-[T5-piperidinometyl-4-metyl-2- tienyl)metyltiQ]etylamin. Den kromatograferade produkten kristalliserade lätt vid skrapning under acetonitril och omrkistalliserades ur 95% etanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 159~162° (sönderdelning). 456 582 148 Analys Beräknat för C16H25N5S3O: C 48,09 H 6,30 N 17,53 ' S 24,07 Funnet: C 47,82 H 6,67 N 17,74 Q S 24,21. 'fm Exempel 159 3-amino-4-[É-(bensyloxi)etylaminQ]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid A. N-[Y-(bensyloxi)etyl]ftalimid En lösning av 9,6 g (50 mmol) N-(2-hydroxietyl)ftalimid i 125 ml tetrahydrofuran under kväve behandlades vid Oo med 50% natriumhydrid/mineralolja (2,4 g; 50 mmol) och efter 20 minuter tillsattes ett överskott av bensylklorid (12,7 g; 0,1 mol). Blandningen omrördes 68 timmar vid omgivning- ens temperatur, lösningsmedlet avlägsnades och återstoden fördelades mellan metylenklorid och vatten. Det organiska skiktet torkades över magnesiumsulfat, indunstades till torrhet och återupplöstes i acetonitril. Lösningen extrahe- rades med n-pentan och avdrivning av acetonitrilen gav en gul olja. Denna olja upplöstes i ca 80 ml varm absolut etylalkohol, filtrerades och kyldes för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett kristallint fast ma- terial i ett utbyte av 8,35 g (59,2%) och med smältpunkten ss-71°.
Analys Beräknat för Q17H15N03: C 72,58 H 5,38 N 4,99 2 Funnet: C 72,45 H 5,40 N 5,33.
B. 2-(bensyloxi)etylamin (j. 8,3 g (29,5 mmol) av produkten från steg A upplöstes i 100 ml absolut etylalkohol, behandlades med 1,65 g (33 mmol) hydrazinhydrat och återloppskokades 4 timmar. Bland- 456 582 149 ningen filtrerades och filtratet koncentrerades för erhål- lande av 1,8 g av en gul olja. Det fasta materialet avlägs- nades genom filtrering och upplöstes i utspädd kalium- hydroxid, extraherades med metylenklorid, torkades och in- dunstades för erhållande av ytterligare 3,0 g olja. De tvâ återstoderna kombinerades och renades medelst preparativ högtrycksvätskekromatografi på kiseldioxid under användning av metylenklorid (95,5):2-propanol(4):NH4OH(0,5) som elue- ringsmedel. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av 4,3 g av den i rubriken angivna föreningen som en nära nog färglös olja.
C. 3-amino-4-[2-(bensyloxi)etylaminq7-1,2,5-tiadiazol-1- oxid En blandning av 4,23 g (28 mmol) 2-(bensyloxi)etylamin (framställd i steg B) och 4,12 g-(28 mmol) 3-amino-4- metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid i 100 ml metanol omrördes 20 timmar vid omgivningens temperatur och filtrerades.
Moderluten koncentrerades för erhållande av en andra sats, som omkristalliserades ur meümol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 200-203° (sönderdelning) i ett totalutbyte av 6,37 g (83%).
Analys Beräknat för cHHMN4o¿s= c 49,61 H 5,30 N 21,04 Funnet: C 49,67 H 5,01 N 21,37.
Exempell60 3-[3-(1,2-dihydroxi)propylaminQ]-4-[3-(3-dimetylamino- metylfenoxi)propylaminqf-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 3,0 g (14,4 mmol) 3-(3-dimetylaminometyl- fenoxi)propylamin i 30 ml metanol sattes långsamt till en kall suspension av 2,34 g (14,4 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5- tiadiazol-1-oxid i 80 ml metanol och lösningen omrördes 70 minuter vid omgivningens temperatur. Därefter tillsat- 456 582 i 150 tes 85% 3-amino-1,2-propandiol/glycerol (1,54 g; 14,4 mmol) i 15 ml metanol och omröringen fortsattes 20 timmar. Lös- ningsmedlet avdrevs under reducerat tryck och återstoden skrapades under acetonitril. Efter filtrering applicerades produkten på 100 g silikagel (230-400 mesh) och kromato- graferades genom snabbkromatografi under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol innehållande (j) 1,5% NH40H. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades till torrhet och den kristallina återsto- den revs under acetonitril för erhållande av den i rubri- ken angivna föreningen som ett vitt fast material i en mängd av 2,45 g (43%) och med smältpunkten 146-1480.
Analys Beräknat för c17H27N5o4s= c 51,37 H 6,85 N 17,62 s 8,07 Funnet= c 51,04 H 6,81 N 17,97 s 8,36.
Exemgel 161 3-amino-4-[É-(3-diallylaminometylfenoxi)propylaminofi4,2,5- tiadiazol-1-oxid A. 3-(N,N-diallylaminometyl)fenol En blandning av 48,85 g (0,4 mol) 3-hydroxibensaldehyd och 47,22 g (0,486 mol) diallylamin behandlades med 8,0 g (0,21 mol) natriumborhydrid och blandningen upphettades gradvis till 1oo°. Därefter tillsattes zoø ml absolut etanol med en sådan hastighet att man upprätthöll måttlig 'ß àterloppskokning och vätgasutveckling. Aterloppskokningen fortsattes ytterligare 1 timma följt av koncentrering i J), vakuum. Den resterande oljan fördelades mellan 300 ml eter, 300 ml petroleumeter och 450 ml av en 1N vattenlös- ning av natriumhydroxid. Den organiska fasen kasserades och vattenskiktet surgjordes med 70 ml koncentrerad salt- syra. Denna tvättades flera gånger med eter och återalkali- ka! 456 582 151 serades därefter med koncentrerad NH40H. Produkten extra- herades i flera portioner eter, tvättades med vatten och torkades. Efter avdrivning av lösningsmedlet isolerades 17,2 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja.
B. 2-[3-[ä-(N,N-diallylaminometyl)fenoxi7propyl}-1H-iso- indol-1,3(2H)-dion Råprodukten från steg A (17,1 g; 84,2 mmol) i 20 ml DMF sattes i flera portioner till en suspension av 55% natrium- hydrid (3,93 g; 90 mmol) i 100 ml torr DMF och blandningen omrördes till dess gasutvecklingen hade upphört. 24,66 g (92 mmol) N-(3-brompropyl)ftalimid tillsattes därefter och omröringen fortsattes 18 timmar. Ytterligare 4,0 g (15 mmol) N-(3-brompropyl)ftalimid och 435ng (10 mmol) 55% natriumhydrid tillsattes följt av upphettning 3 timmar vid 40-50°. Reaktionslösningen fördelades mellan 200 ml eter och 400 ml vatten och den organiska fasen extraherades med 80 ml 1N saltsyra. Extraktet neutraliserades med ammonium- bikarbonat, extraherades väl med eter-pentan (3:2) och den organiska lösningen filtrerades över en bädd av 12 g silikagel. Avdrivning av lösningsmedlet gav 23,74 g av den i rubriken angivna föreningen som en färglös olja.
Analys Beräknat för C24H26N2O3: C 73,82 H 6,71 N 7,17 Funnet: C 73,79 H 6,82 N 6,97.
C. 3-(3-aminopropoxi)-N,N-diallylbensenmetanamin En lösning av den i steg B framställda ftalimiden (9,76 g; 25 mmol) och 64% hydrazinlösning'(6,25 g; 125 mmol) i 50 ml absolut etanol fick stå 18 timmar vid omgivning- ens temperatur, följt av 2 timmars uppvärmning vid 550.
Blandningen filtrerades och etanolen avdrevs under redu- cerat tryck. Den resterande oljan återupplöstes i eter och filtrerades genom en kaka av celite-silikagel (5,0 q) för att efter koncentrering ivakwmnge 4,92 g av produkten 456 582 152' ten som en färglös olja med kokpunkten 120-1300/0,02 mm Hg.
Analys .
Beräknat för C16H24N2O: C 73,80 H 9,29 N 10,76 Funnet: C 73,32 H 9,30 N 10,27.
D. 3-amino-4-[§-(3-diallylaminometylfenoxi)propylaminqj- _1,2,5-tiadiazol-1-oxid En blandning av 1,3 g (5 mmol) 3-(3-aminopropoxi)-N,N- diallylbensenmetanamin (framställd i steg C) och 0,735 g (5 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol=1-oxid i 10 ml metanol omrördes 60 timmar vid omgivningens temperatur och filtrerades. Filtratet koncentrerades till en sirapsliknan- de återstod och omrördes 20 minuter med 10 ml acetonitril.
Det utfällda fasta materialet iisolerades genom filtrering, upplöstes i metylenklorid (95):metanol(5) och filtrerades genom en bädd av 25 g silikagel. Bädden tvättades med ytterligare elueringsmedel och filtratet indunstades till ett halvfast material. Den i rubriken angivna föreningen erhölls som ett vitt fast material genom rivning under acetonitril och hade smältpunkten 134-1370.
Analys Beräknat för C18H25N5O2S: C 57,59 H 6,71 N 18,65 Funnet: C 57,20 H 6,46 N 18,30.
Exempel 162 3-amino-4-[3-(3-dipropylaminometylfenoxi)propylaminQ]- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid A. 3-(3-aminopropoxi)-N,N-dipropylbensenmetanamin En lösning av 2,6 g (10 mmol) 3-(3-aminopropoxi)-N,Nf diallylbensenmetanamin (framställd i exempel l6l, steg C) i 20 ml absolut etanol hydrerades med 0,40 g 5% Pd/träkol (å. 456 582 l53 vid 55 psi till dess väteupptagningen hade upphört. Bland- ningen filtrerades och koncentrerades i vakuum och återsto- den destillerades för erhållande av 2,1 g (79%) av den i rubriken angivna föreningen som en färglös olja med kok- punkten 114-1180/0,02 mm Hg.
Analys Beräknat för C16H28N20: C 72,68 H 10,67 N 10,60 Funnet: C 70,78 H 10,39 N 10,07.
B. 3-amino-4-[3-(3-dipropylaminometylfenoxi)propylaminq]- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 161, steg D uppre- pades med den skillnaden att den däri använda 3-(3-amino- propoxi)-N,N-diallylbensenmetanaminen ersattes med en ekvi- molär mängd 3-(3-aminopropoxi)-N,N-dipropylbensenmetan-- amin (framställd i steg A). Den renade produkten omkristal- liserades ur metylenklorid-acetonitril för erhållande av den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 40% och med smältpunkten 136-1380. I Analys Beräknat för C18H29N502S: C 56,97 H 7,70 N 18,46 Funnet: C 56,28 H 7,69 N 18,77.
Exempell63 3-amino-4-[2-(3-piperidinometylbensyloxi)etylaminq]- 1,2,5~tiadiazol-1~oxid A. 2-(3-piperidinometylbensyloxi)etylamin Till en suspension av 50% natriumhydrid/mineralolja (3,0 g; 60 mmol) i 50 ml DMF sattes 6,16 g (30 mmol) 3-piperi- dinometylbensylalkohol (framställd enligt det allmänna för- farande som beskrivs i belgiska patentet 867 106 med undan- tag av att den däri använda dimetylaminen ersattes med 456 582 154 piperidin) och blandningen omrördes 30 minuter vid omgiv- ningens temperatur, följt av kylning till -200. 3,48 g (30 mmol) 2-kloretylamin-hydroklorid tillsattes därefter, kylbadet avlägsnades och omröringen fortsattes 3 timmar.
Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden fördela- N des mellan eter och vatten. Den organiska fasen extrahera- des med 30 ml 1B saltsyra, extraktet alkaliserades med kon- (å: centrerad ammoniumhydroxid och extraherades med eter för att efter torkning_och indunstning ge 5,1 g av en olja. Den orena blandningen renades genom preparativ högtrycksvätske- kromatografi på kiseldioxid under användning av metylen- klorid (100):2-propanol(20):NH4OH(O,5) som mobil fas. De _ lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 2,12 g av den i rubriken angivna föreningen efter vakuum- destillation och hade kokpunkten 124-1260/0,02 mm Hg.
B. 3-amino-4-[2-(3-piperidinometylbensyloxi)etylaminQ]- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En blandning av 0,441 g (3 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5- tiadiazol och 0,744 g (3 mmol) 2-(3-píperidinometylbensy- loxi)etylalmin (framställd i steg A) i 11 ml metanol fick stå 20 timmar vid omgivningens temperatur, följt av upp- hettning 2 timmar vid 500. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och det resterande amorfa fasta materialet kristalliserades ur CH2Cl2-CH3CN-eter. Slutligen tvättades produkten med vatten och acetonitril för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett monohydrat med smältpunkten 98- 1ø3°.
Analys Beräknat för C17H25N5O2S'H2O: C 53,52 H 7,14 N 18,36 Funnet: C 53,69 H 6,91 N 18,48.
(M Exempel 164 3-amino-4-[3-(piperidinometylfenoxi)etylaminqf-1,2,5-tia- diazol-1-oxid 456 582 155 Q A. 3-piperidinometylfenoxiacetonitril Det allmänna förfarandet enligt exempel 163, steg A, upp- repades med den skillnaden att den däri använda 2-klor- etylaminhydrokloriden ersattes med en ekvimolär mängd kloracetonitril. Efter upparbetning destillerades råpro- dukten i vakuum för erhållande av den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 85,7% och med en kokpunkt av sv-92°/o,o2 mm ng.
Analys Beräknat för C14H18N2O: C 73,01 H 7,88 N 12,16 Funnet: C 72,95 H 8,08 N 12,02.
B. 2-(3~piperidinometylfenoxi)etylamin En lösning av 3,16 g (13,6 mmol) 3-piperidinometylfenoxi- acetonitril i ca 15 ml tetrahydrofuran sattes till en sus- pension av aluminiumhydrid (framställd av 1,04 g (27,4 mmol) litiumaluminiumhydrid och 0,76 ml koncentrerad sva- velsyra i 70 ml tetrahydrofuran) och blandningen omrördes 2 timmar vid omgivningens temperatur. 3,1 ml mättat natrium- _sulfat tillsattes därefter droppvis, följt av en liten mängd 1H natriumhydroxid. Blandningen uppvärmdes 2 timmar, fast natriumsulfat tillsattes och det olösliga materialet avlägsnades genom filtrering. THF ersattes med metylenklo- rid och tvättades med utspädd natriumhydroxid och lösnings- medlet avdrevs för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med hög renhet. En alikvot destillerades i vakuum för erhållande av en färglös olja med kokpunkten 12o°/0,03 mm Hg.
Analys Beräknat för C14H22N2O: C 71,75 H 9,46 N 11.96 Funnet: C 70,98 H 9,53 N 11,34.
C. 3-amino-4-[3-(piperidinometylfenoxi)etylaminqj-1,2,5- tiadiazol-1-oxid 456 582 . 156 En blandning av 0,75 g (5 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5- tiadiazol-1-oxid och 1,17 g (5 mmol) 2-(3-piperidinometyl- fenoxi)etylamin (framställd i steg B) i 25 ml metanol upp- värmdes vid ca 50° i oljebad 3 timmar och omrördes 17 tim- mar vid omgivningens temperatur. De utfällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades och torkades för f m. erhållande av 1,20 g av den i rubriken angivna föreningen med mycket hög renhet och med smältpunkten 191-192° (sön- derdelning).
Analys Beräknat för C 16H23N5O2S: C 54,99 H 6,63 N 20,04 Funnet: C 54,69 N 6,67 N 19,88.
Exempel l55 3-amino-4-[É-(Bjpiperidinometyltiofenoxi)propylaminqf- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid A. m-ditiobensoylklorid En blandning av 20,8 g (67,9 mmol) m-ditiobensoesyra (framställd enligt det förfarande som beskrivs i J. Chem.
Soc., London 119 (1921) 1792) och 200 ml tionylklorid återloppskokades 4 timmar och filtrerades och överskottet tionylklorid avlägsnades i vakuum.
B. Ditio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)bensenkarboxamid Råprodukten från steg A, upplöst i 100 ml tetrahydrofuran, sattes droppvis vid 30 till en lösning av 25,1 g (0,29 } mol) piperidin i 500 ml tetrahydrofuran. Blandningen om- rördes 76 timmar vid omgivningens temperatur och hälldes (ja: , i 1500 ml utspädd saltsyra (ca 2N). Efter 1 timme extra- herades produkten med eter och tvättades i tur och ordning med vatten, en 1N vattenlösning av natriumhydroxid och med vatten. Lösningsmedlet avdrevs, varvid man erhöll 26,4 g av den i rubriken angivna föreningen. kf: 456 582 157 C. 3-(piperidinometyl)tiofenol Till en suspension av 45,3 g (1,19 mol) litiumaluminium- hydrid i 2200 ml eter sattes droppvis under kväve en lös- ning av 141,5 g (O,32 mol) ditio-bis-3,3'-N,N-di(piperi- dino)bensenkarboxamid (framställd i steg B) i 2200 ml eter och blandningen omrördes 20 timmar vid omgivningens temperatur. Blandningen sönderdelades genom tillsats av en mättad natriumsulfatlösning och filtrerades och filter- kakan omrördes med 3000 ml vatten. En lösning av 550 g (2,62 mol) citronsyramonohydrat i 550 ml vatten tillsat- tes och lösningens pH inställdes på ca 2 med 12N saltsyra och därefter på pH 8 med koncentrerad ammoniumhydroxid.
Lösningen extraherades till uttömning med eter för erhål- lande av 120 g fast material.
En alikvot av den i rubriken angivna föreningen omkris- talliserades ur isopropylalkohol och hade smältpunkten 121-1230; masspektrum 206(M+).
Analys Beräknat för C12H17NS: C 69,56 H 8,21 N 6,76 S 15,46 Funnet: C 69,02 H 8,03 N 6,67 S 15,06.
D. N-[3-[3-(piperidinometyl)tiofenoxifpropylfftalimid En blandning av 1,0 g (4,82 mmol) 3-(piperidinometyl)tio- fenol (framställd i steg C) och 1,1 g (4,15 mmol) N-(3- brompropyl)ftalimid i 5 ml torr DMF omrördes 72 timmar vid omgivningens temperatur. Lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck och den orena oljan renades genom snabb- kromatografi på 75 g silikagel (230-400 mesh) under an- vändning av gradienteluering med metylenklorid-metanol innehållande 0,5% NH4OH som elueringsmedel. Efter kombina- tion av de lämpliga fraktionerna ifråga omkristalliserades ' den kromatograferade produkten ur isopropylalkohol för er- hållande av den i rubriken angivna föreningen som dess hydrobromidsalt med smältpunkten 188-1920. . 456 582 158.
Analys Beräknat för C23H26N2O2S'HBr: C 58,10 H 5,72 N 5,89 Br 16,81 Funnet: C 57,79 H 5,41 N 5,73 ¿ Br 16,80. 6- W".
E. 3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylamin s Tin en lösning av 58,0 g metyl)tiofenoxifpropylfiftalimidhydrobromid (framställd i steg D) i 1650 ml 95-procentig etanol sattes 26,9 g (0,54 mol) hydrazinhydrat och reaktionsblandningen upphettades 4,5 timmar vid 45°. Blandningen späddes med 500 ml eter och filtrerades och filtratet indunstades till torrhet för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som en bärnstensfärgad olja (14,1 g). En alikvot destillerades till en färglös olja med smältpunkten 154-1550/0,15 mm Hg.
Analys Beräknat för C H N S:g 15 24 2 C 68,13 H 9,15 N 10,59 Funnet: C 67,37 H 9,07 N 10,94.
F. 3-amino-4-[3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylaminq]- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En blandning av 0,855 g (3,23 mmol) destillerad 3-(3- piperidinometyltiofenoxi)propylamin (framställd i steg E] och 0,532 g (3,6 mol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol- 1-oxid i 12 ml metanol upphettades 4 timmar vid 550 i olje- bad. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och den halvfasta .i ff- .m återstoden omkristalliserades ur acetonitril för erhållan- de av 0,83 g av den i rubriken angivna föreningen som (jm. J., färglösa kristaller med smältpunkten 142-1450.
Analys Beräknat för C H N OS : 17 25 s 2 “1845 C 53,80 S 16,90 H 6,64 0 456 582 159 Funnet: W C 53,63 H 6,65 N 18,64 S 17,03.
Exempel 156 3-metylamino-4-[ä-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylaminqj- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En suspension av 1,35 g (7,56 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5- tiadiazol-1-oxid i 250 ml metanol behandlades långsamt vid omgivningens temperatur med en lösning av 2,0 g (7,56 mmol) 3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylamin (framställd i exempel 165, steg E) i 100 ml metanol.
Metylamingas fick därefter bubbla genom lösningen 10 mi- nuter och omröringen fortsattes 16 timmar vid omgivning- ens temperatur. Reaktionslösningen koncentrerades till nära nog torrhet och återstoden :enades genom snabbkroma- tografi på 150 g silikagel (230-400 mesh) under använd- ning av CH2Cl2(95):CH3OH(5):NH40H(0,5) som elueringsmedel.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunsta- des till torrhet och återstoden kristalliserades ur abso- lut etanol. Omkristallisation ur metanol gav 1,41 g av den i rubriken angivna föreningen som ett färglöst fast material med smältpunkten 137-1400.
Analys Beräknat för C18H27N5OS2: C 54,93 H 6,91 N 17,80 S 16,29 Funnet: C 55,11 H 6,63 N 17,89 S 16,55.

Claims (2)

456 582 Patentkrav. lag Föreningar med formeln vari p är l eller 2; R7 är en utträdande grupp som utgörs av halogen, lägre alkoxi, lägre alkyltio, fenoxi, fenyltio, substituerad fenoxi eller substituerad fenyltio, där fenylringen kan innehålla l eller 2 substituenter, som utgörs av halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi och/eller nitro, och n” är A(cH2)mz(cH2)nNH-, R2R3N- eller Hs(cH2)nNH-, aär R2 och R3 vardera oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl), cyklo(lägre alkyl) (lägre alkyl), hydroxi(lägre alkyl), (lägre alkoxi)(lägre alkyl), (lägre alkyl)tio(lägre alkyl), amino(lägre alkyl), (lägre alkyl)amino(lägre alkyl), di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl), pyrrolidino (lägre alkyl), piperidino(lägre alkyl), morfolino(lägre alkyl), piperazino(lägre alkyl), pyridyl(lägre alkyl), amino, (lägre alkyl)amino, di(lägre alkyl)amino, 2,2,2- trífluoretyl, 2-fluoretyl, hydroxi, lägre alkoxi, 2,3- dihydroxipropyl, cyano, cyano(lägre alkyl), amidino, (lägre alkyl)amidino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)n,-, fenyl(lägre alkyl), substituterad fenyl eller substituerad fenyl (lägre alkyl), där fenylringen kan innehålla en eller två substituenter, som oberoende av varandra utgörs av lägre alkyl, hydroxi, lägre alkoxi och/eller halo~ gen, eller en substituent, som utgörs av metylendioxi, trifluormetyl eller di(lägre alkyl)amino, med det för- behållet att R2 och R3 alkyl), fenyl, substituerad fenyl, amino, (lägre alkyl) icke båda kan vara cyklo(lägre amino, di(lägre alkyl)amino, hydroxi, lägre alkoxi, cyano, amidino, (lägre alkyl)amidino eller A'-(CH2)m,- in 10 15 20 25 30 35 40 M, 456 582 Z'-(CH2)n,-, eller R2 och R3 tillsammans är -cnzcnzx (cH2)r , r är ett heltal
1. l-3; X är metylen, svavel, syre eller N-R4, med det förbe- hållet att, när p är 2 och R7 är metoxi, R2 och R3 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna icke kan vara morfolino eller piperidino och; att om 'r är 1, X är metylen. R4 är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, lägre alkanoyl eller bensoyl; m och m' vardera oberoende av varandra är ett heltal 0-2, n och n' vardera oberoende av varandra är ett heltal
2. -4, Z och Z' vardera oberoende av varandra är svavel, syre eller metylen, A och A' vardera oberoende av varandra är fenyl, imida- áolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tri- azolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, furyl, tienyl eller pyridyl, med det förbehållet att A och A' kan innehålla en eller två substituenter, varvid den första substi- tuenten utgörs av lägre alkyl, hydroxi, trifluormetyl, halogen, amino, hydroximetyl, lägre alkoxi, NHR / 5 6 / -(CH2)qN=C\ eller -(CH2)qNR R \ NHR4 där q är ett heltal O-6, varje R4 oberoende av varandra har ovan angivna betydelse eller de båda R4-substituen- 6 vardera obe- terna tillsammans är etylen och R5 och R roende av varandra är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl) eller fenyl, med det förbehållet ett :<5 een RE icke både kan vara eykleuägre alkyl) eller fenyl, eller R5 och R6 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är pyrrolidino, morfolino- piperidino, metylpiperidino, N-metyl- piperazino eller homopiperidino, A-fïw 456 582 W* och den andra substituenten utgörs av lägre alkyl, hydroxi, trifluormetyl, halogen, aminø, hydroxiznetyl, eller lägre alkoxi, och salter, hydrater, solvater samt N-oxider därav, till användning som mellanpro- dukter för framställning av 3,4-disubstituerade Lzß-tiaaiazol-l-oxiaer och -Ll-aioxiaer. ' fl f »få ' ,~ 1
SE8403108A 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider, som er h 71-receptorantagonister SE456582B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7251779A 1979-09-04 1979-09-04
US11718280A 1980-01-31 1980-01-31
US16383180A 1980-06-07 1980-06-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8403108L SE8403108L (sv) 1984-06-08
SE8403108D0 SE8403108D0 (sv) 1984-06-08
SE456582B true SE456582B (sv) 1988-10-17

Family

ID=27372107

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8006148A SE449099B (sv) 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och 1,1-dioxider, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa
SE8403109A SE456581B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister
SE8403111A SE461733B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Foerfarande foer framstaellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider
SE8403108A SE456582B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider, som er h 71-receptorantagonister
SE8403107A SE456580B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8006148A SE449099B (sv) 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och 1,1-dioxider, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa
SE8403109A SE456581B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister
SE8403111A SE461733B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Foerfarande foer framstaellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8403107A SE456580B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4374248A (sv)
AR (1) AR240559A1 (sv)
AT (2) AT376978B (sv)
CA (4) CA1167841A (sv)
CH (2) CH649764A5 (sv)
CS (1) CS235951B2 (sv)
CY (2) CY1360A (sv)
DE (2) DE3033169C2 (sv)
DK (4) DK160611C (sv)
FI (1) FI76795C (sv)
GB (2) GB2067987B (sv)
HK (2) HK41387A (sv)
IE (2) IE50997B1 (sv)
KE (2) KE3685A (sv)
LU (1) LU82753A1 (sv)
MY (2) MY8700585A (sv)
NL (3) NL189197C (sv)
NO (4) NO160003C (sv)
NZ (1) NZ194831A (sv)
PT (1) PT71764B (sv)
SE (5) SE449099B (sv)
SG (1) SG61187G (sv)
ZW (1) ZW20580A1 (sv)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4471122A (en) * 1981-03-03 1984-09-11 Bristol-Myers Company Thiadiazole histamine H2 -antagonists
US4362726A (en) 1981-04-24 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Substituted-1,2,5-thiadiazole-1-oxide compounds, compositions and use
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
GR77847B (sv) * 1981-12-14 1984-09-25 American Home Prod
ES520982A0 (es) * 1982-03-29 1984-05-16 Bristol Myers Co Un procedimiento para la preparacion de antagonistas de los receptores hidrogeno de la histamina.
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
FI832519A7 (sv) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska förfaranden och sammansättningar.
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0105732A3 (en) * 1982-10-01 1985-09-04 Beecham Group Plc Histamine h2 receptor antagonists of the benzisothiazole amino and benzthiadiazine amino series
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
AT387384B (de) * 1983-03-16 1989-01-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
AU563072B2 (en) * 1983-04-26 1987-06-25 Shionogi & Co., Ltd. 2-guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivitives thereof
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4529731A (en) * 1983-09-22 1985-07-16 American Home Products Corporation Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4612309A (en) * 1984-10-23 1986-09-16 William H. Rorer, Inc. Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers
GB8501535D0 (en) * 1985-01-22 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4728648A (en) * 1985-02-09 1988-03-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8509276D0 (en) * 1985-04-11 1985-05-15 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8510680D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
ES2008962A6 (es) * 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
EP0960880A1 (en) * 1991-05-21 1999-12-01 Eli Lilly And Company Process for preparing intermediates to nizatidine and related compounds
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5646289A (en) * 1994-10-24 1997-07-08 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US5767280A (en) * 1995-06-01 1998-06-16 Eli Lilly And Company Process for making heterocyclic compounds
MY139601A (en) 2002-10-09 2009-10-30 Schering Corp Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as cxc-and cc-chemokine receptor ligands
MXPA06007076A (es) 2003-12-19 2006-08-31 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
CA2550540A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
MX2008000366A (es) 2005-06-29 2008-03-07 Schering Corp Oxadiazoles di-sustituidos como ligandos del receptor cxc-quimiocina.
JP2009500328A (ja) 2005-06-29 2009-01-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての５，６−ジ−置換オキサジアゾロピラジンおよびチアジアゾロピラジン
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2014009293A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Basf Se New substituted thiadiazoles and their use as fungicides
AU2013363398B2 (en) 2012-12-20 2017-06-01 Tempest Therapeutics, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9776976B2 (en) 2013-09-06 2017-10-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CN105061360B (zh) * 2015-07-28 2018-06-19 首都师范大学 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22850A (en) * 1964-03-18 1968-12-26 Merck & Co Inc 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs
CH482712A (de) * 1964-10-01 1969-12-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen
US3564000A (en) * 1965-10-15 1971-02-16 Merck & Co Inc Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives
US3419573A (en) * 1965-10-15 1968-12-31 Merck & Co Inc 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
DE1770152A1 (de) * 1968-04-08 1971-09-30 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
AT348517B (de) * 1977-01-19 1979-02-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol
ZA782129B (en) * 1977-04-20 1979-03-28 Ici Ltd Hertocyclic derivatives
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4374836A (en) * 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents

Also Published As

Publication number Publication date
IE50997B1 (en) 1986-09-03
CA1263114A (en) 1989-11-21
NO160781B (no) 1989-02-20
NL189197B (nl) 1992-09-01
GB2132190B (en) 1985-01-03
CA1167841A (en) 1984-05-22
GB2067987B (en) 1984-07-11
NO161737B (no) 1989-06-12
DK268990A (da) 1990-11-09
KE3742A (en) 1987-09-04
AT376978B (de) 1985-01-25
IE861175L (en) 1981-03-04
DE3033169C2 (de) 1989-08-03
ATA64584A (de) 1984-07-15
GB2067987A (en) 1981-08-05
DK269090A (da) 1990-11-09
CA1263115A (en) 1989-11-21
SE461733B (sv) 1990-03-19
DK371880A (da) 1981-03-05
AT377257B (de) 1985-02-25
MY8700585A (en) 1987-12-31
SE8006148L (sv) 1981-04-15
NO160003C (no) 1989-03-01
NZ194831A (en) 1984-11-09
CA1248962A (en) 1989-01-17
SE8403107D0 (sv) 1984-06-08
PT71764A (en) 1980-09-30
KE3685A (en) 1987-01-30
NO862501D0 (no) 1986-06-23
FI76795B (fi) 1988-08-31
DK164702C (da) 1992-12-21
DE3051146C2 (de) 1991-05-02
SE456581B (sv) 1988-10-17
SE8403109L (sv) 1984-06-08
NL9201237A (nl) 1993-03-01
DK164363B (da) 1992-06-15
US4374248A (en) 1983-02-15
DK268990D0 (da) 1990-11-09
LU82753A1 (fr) 1981-04-17
NO162664C (no) 1990-01-31
SE8403109D0 (sv) 1984-06-08
FI76795C (sv) 1988-12-12
ATA443480A (de) 1984-06-15
ZW20580A1 (en) 1981-01-21
NO162664B (no) 1989-10-23
DK160611B (da) 1991-04-02
NO871421D0 (no) 1987-04-06
SE8403108L (sv) 1984-06-08
NO871420D0 (no) 1987-04-06
DK269090D0 (da) 1990-11-09
FI802740A7 (fi) 1981-03-05
DK160611C (da) 1991-09-16
DK164363C (da) 1992-11-02
HK41387A (en) 1987-06-05
DK269190A (da) 1990-11-09
NO802576L (no) 1981-03-05
NO862501L (no) 1987-03-05
PT71764B (en) 1983-04-28
MY8700735A (en) 1987-12-31
CS235951B2 (en) 1985-05-15
DK164700B (da) 1992-08-03
IE51235B1 (en) 1986-11-12
SE8403107L (sv) 1984-06-08
DE3033169A1 (de) 1981-03-19
CY1360A (en) 1987-08-07
SE8403111D0 (sv) 1984-06-08
DK269190D0 (da) 1990-11-09
DK164702B (da) 1992-08-03
NL189197C (nl) 1993-02-01
GB8318949D0 (en) 1983-08-17
SE8403111L (sv) 1984-06-08
GB2132190A (en) 1984-07-04
SE456580B (sv) 1988-10-17
AR240559A1 (es) 1990-05-31
CH658055A5 (de) 1986-10-15
NL8004967A (nl) 1981-03-06
DK164700C (da) 1992-12-21
IE801851L (en) 1981-03-04
SE449099B (sv) 1987-04-06
NO160003B (no) 1988-11-21
SG61187G (en) 1987-10-23
NO161737C (no) 1989-09-20
SE8403108D0 (sv) 1984-06-08
NL9201236A (nl) 1993-03-01
HK89187A (en) 1987-12-11
NO160781C (no) 1989-05-31
CY1402A (en) 1987-12-18
CH649764A5 (de) 1985-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE456582B (sv) Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider, som er h 71-receptorantagonister
US4394508A (en) Chemical compounds
US7678815B2 (en) Thiazole-4-carboxyamide derivatives
EP0040696B1 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
CA2069667A1 (en) Leukotriene b4 antagonist
EP1874765A2 (en) Urea derivatives methods for their manufacture and uses thereof
EP0099121A2 (en) Pharmaceutical compositions
US4471122A (en) Thiadiazole histamine H2 -antagonists
NO770854L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av histamin h2-antagonister
EP0045155A1 (en) Guanidine derivatives
US4380639A (en) Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives
US4380638A (en) Chemical compounds
JPS6342624B2 (sv)
KR850000759B1 (ko) 3, 4-이치환-1, 2, 5-티아디아졸 1-옥사이드와 1, 1-디옥 사이드의 제조방법
SU1396967A3 (ru) Способ получени 1-окиси или 1,1-двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
CS250229B2 (en) Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives&#39; production
CA1209919A (en) Pharmaceutical methods and compositions
KR850000910B1 (ko) 아미노티아디아졸의 제법
LU84484A1 (fr) 1-oxydes et 1,1-dioxydes de 1,2,5-thiadiazoles 3,4-disubstitudes

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8403108-7

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8403108-7

Format of ref document f/p: F