CH649764A5 - 3,4-disubstituierte-1,2,5-thiadiazol-1-oxide und 1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

3,4-disubstituierte-1,2,5-thiadiazol-1-oxide und 1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. Download PDF

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CH649764A5
CH649764A5 CH6659/80A CH665980A CH649764A5 CH 649764 A5 CH649764 A5 CH 649764A5 CH 6659/80 A CH6659/80 A CH 6659/80A CH 665980 A CH665980 A CH 665980A CH 649764 A5 CH649764 A5 CH 649764A5
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methylthio
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alkyl
ethylamino
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CH6659/80A
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Ronnie Ray Crenshaw
Aldo Antonio Algieri
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Bristol Myers Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Histamin-H2-Antagonisten, welche wirksame Hemmung der gastrischen Säuresekretion beim Tier und beim Menschen bewirken und welche nützlich sind für die Behandlung vompeptischen Ulcus und die der Formel
(0)n
A- (CH2)mZ(CE2)nNH
N N
M
(I)
entsprechen, worin die Substituenten und übrigen Symbole folgende Bedeutung haben:
p ist 1 oder 2;
R1 ist Hydroxy oder NR2R3;
5 R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)-alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl(nieder)-alkyl mit bis zu 12 Ringkohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, Hydroxy(nieder)alkyl, (Nieder)alkoxy(nieder)alkyl, (Nieder)-io alkylthio(nieder)alkyl, Amino(nieder)alkyl, (Nieder)-alkylamino(nieder)alkyl, Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Pyrrolidino(nieder)alkyl, Piperidino(nieder)alkyl, Morpholi-no(nieder)aikyl, Piperazino(nieder)alkyl, Pyridyl(nieder)-alkyl, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, i5 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano(nieder)alkyl, Amidino, (Nieder)alkylamidino, A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-, Phenyl, Phenyl-(nieder)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phen-yl(nieder)alkyl, worin der Phenylring einen oder zwei Substi-20 tuenten enthalten kann, welche unabhängig voneinander (Nieder)alkyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy oder Halogen sind oder worin ein Substituent Methylendioxy, Trifluormethyl oder Di(nieder)alkylamino sein kann; mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht beide Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes 25 Phenyl, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Cyano, Amidino, (Nieder)alkyl-amidino oder A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'-sein können; oder R2 und R3 können zusammen -CH2CH2X(CH2)r- sein; r ist eine ganze Zahl von 1-3;
30 X ist Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R4, mit der Massgabe, dass wenn r 1 ist X Methylen ist;
R4 ist Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, (Nieder)alkanoyl oder Benzoyl;
m und m' sind unabhängig voneinander eine ganze Zahl 35 von 0 bis 2;
n und n' sind unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2-4;
Z und Z' sind unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff, oder Methylen;
40 A und A' sind unabhängig voneinander Phenyl, Imid-azolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Tri-azolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl; mit der Massgabe, dass A und A' unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei 45 der erste Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Nie-der)-alkoxy,
so
-(CH2)qN=C
^NHR4' ^NHR4'
und -(CH2)nNR5R6,
und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)-alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl 55 und (Nieder)alkoxy;
q ist eine ganze Zahl von 0-6; die beiden Reste R4' bedeuten unabhängig voneinander dasselbe wie R4, oder sie können zusammengenommen Äthylen darstellen; und R5 und R6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)-alkyl, 60 (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Ringkohlenstoffatomen, oder Phenyl, mit der Massgabe, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Cycloalkyl oder Phenyl sein können;
oder R5 und R6 können zusammen mit dem Stickstoff-65 atom, an das sie gebunden sind ein Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin- N,-Methylpiperazin- oder Ho-mopiperidin-Ring bilden;
sowie phannazeutisch unbedenkliche Salze, Hydrate, Sol-
vate oder N-Oxide davon.
Die Reste R4' brauchen nicht die gleiche Bedeutung wieR4 aufzuweisen; sie können gleich oder auch verschieden voneinander sein.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die in 5 den Ansprüchen 22-30 definierten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und auf einen Ausgangsstoff als Mittel zur Durchführung eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
10
Die vorliegende Erfindung umfasst alle möglichen tauto-meren Formen, geometrischen Isomeren, optischen Isomeren und zwitterionischen Formen der Verbindungen der Formel I als auch Gemische davon. Sowohl in dieser Beschreibung wie auch in den Patentansprüchen bedeuten die Ausdrücke «(Nie- 15 der)alkyl», «(Nieder)alkenyl», «(Nieder)alkinyl», «(Nieder)-alkoxy» und «(Nieder)alkylthio» in ihrem breitesten Sinn geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkylthio-Gruppen mit 1-12 C-Atomen. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1-8 C-Atome und insbe- 2o sondere 1-6 C-Atome. Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbare Salze» umfasst nicht nur nicht-toxische Säureadditionssalze sondern ebenfalls nicht-toxische Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze. Verbindungen der Formel I können Metallsalze wie Kalium-, Natrium- und Calcium-Salze bil- 2s den. Es wird vermutet, dass diese Salze durch Ersetzen eines Protons der Hydroxygruppe (wenn R1 Hydroxy ist) oder eines Protons an einem der Stickstoffatome benachbart dem Thiadiazolring gebildet werden, diese Vermutung ist jedoch nur theoretischer Art und soll die vorliegende Erfindung in 30 keiner Weise einschränken.
In den Verbindungen der Formel I sind A und A' unabhängig voneinander vorzugsweise wahlweise substituiertes Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxa-diazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl-Ringe. Am meisten be- 35 vorzugt sind A und A' unabhängig voneinander wahlweise substituierte Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl-Ringe. Ganz besonders bevorzugte Gruppen für A und A' sind Guanidin-substituiertes-Thiazolyl, Di(nieder)-alkylamino(nieder)alkyl-substituiertes (und insbesondere Di- 40 methylaminomethyl-substituiertes) Furyl, (Nieder)alkyl-sub-tituiertes (und insbesondere Methyl-substituiertes) Imidazolyl, Di(Nieder)alkylamino(nieder)alkyl-substituiertes (und insbesondere Dimethylaminomethyl-substituiertes) Thiazolyl, Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl-substituiertes 4s (und insbesondere Dimethylaminomethyl-substituiertes)
Phenyl und Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl-substituiertes (und insbesondere Dimethylaminomethyl-substituiertes) Thienyl.
649 764
Vorzugsweise ist m 0 oder 1 und n 2 oder 3, vorzugsweise ist X Schwefel, Sauerstoff oder Methylen (und insbesondere Schwefel oder Sauerstoff). R1 ist vorzugsweise NR2R3, worin R2 und R3 vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl oder A'-(CH2)m'Z'(CH2)n'- bedeuten. Ganz besonders bevorzugt sind R2 und R3 beide Wasserstoff oder Methyl. In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff, (Nieder)alkyl (insbesondere Methyl, Äthyl oder Propyl), (Nieder)alkenyl (insbesondere 2-Propenyl), (Nieder)alkinyl (insbesondere 2-Propinyl) oder A'-(CH2)m'Z'(CH2)n<-, worin m' vorzugsweise 0 oder 1, n' vorzugsweise 2 oder 3, Z' vorzugsweise Schwefel oder Sauerstoff und A' vorzugsweise substituiertes Thiazolyl, Phenyl oder Furyl (und insbesondere Guanidin-substituiertes Thiazolyl oder Dimethylaminomethyl-substituiertes Phenyl oder Furyl) darstellen.
Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Verfahren erhalten werden, vorzugsweise ausgehend von einer Verbindung der Formel
(O)
(Ii)
R
worin R7 eine leicht abspaltbare Gruppe wie Halogen, Phen-oxy, substituiertes Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenylthio, Alkoxy, Alkylthio und ähnliche darstellt. Geeignete abspaltbare Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt. Vorzugsweise ist R7 (Nieder)alkoxy (insbesondere Methoxy). Herstellung der Ausgangsprodukte Ausgangsprodukte der Formel II, worin p 2 und R7 Chlor, Methoxy oder Äthoxy darstellen, sind bekannt, ihre Herstellung wird beschrieben in J.Org.Chem. 40,2743 (1975). Ausgangsprodukte der Formel II, worin p 2 und jedes R7 Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenoxy oder substituiertes Phenylthio (Verbindungen der Formel IV und V) darstellen, können hergestellt werden, durch Umsetzen der Dichlor-Verbindung der Formel III mit dem entsprechenden Alkanol, Alkylthiol, Phenol, Thiophenol, substituierten Phenol oder substituierten Thiophenol zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel IV oder V, worin R8 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt, wie folgt:
-o2 /S\
N
III
65
649764
Die Reaktion erfolgt in einem inertenorganischen Lösungsmittel wie Äther, Dimethylformamid oder ähnliche. Wenn der Reaktant R8OH oder R8SH bei Umgebungsbedingungen flüssig ist, z.B. Methanol, Äthanol, Äthylmercaptan oder Thiophenol, kann die Reaktion in einem Uberschuss
/s\
n n
M
Cl Cl
VI
dieses Reaktanten als Lösungsmittel erfolgen. Entsprechende Ausgangsprodukte der Formel II, worin p 1 ist, (Verbindungen der Formeln VII und VIII) können in gleicher Weise aus einer Verbindung der Formel II hergestellt werden, worin je-5 des R7 Chlor bedeutet (Verbindung VI).
n»
Die Verbindung der Formel VI ist neu, sie kann jedoch aus der bekannten Verbindung 3,4-Dihydroxy-l,2,5-thiadi-azol -1- oxid erhalten werden [diese Verbindung wird ihrer seits hergestellt nach dem Verfahren Org. Prep. Proced., 1, 255 (1969)] nach demselben Verfahren wie zur Herstellung •der Verbindung der Formel III aus 3,4-Dihydroxy-l,2,5-thia-diazol -1,1- dioxid [siehe J. Org. Chem., 40,2743 (1975)]. Die Ausgangsprodukte der Formel VII und VIII sind neue Verbindungen, welche bisher in der Literatur nicht beschrieben werden.
30
35
VIII
In einer Alternative können die Ausgangsprodukte der Formeln IV und VII durch Reaktion eines entsprechend substituierten Oxaldiimidat-esters der Formel IX mit SC12 oder S2C12 in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid zu den entsprechenden 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazo-len der Formel X, welche dann zu den entsprechenden 1-Oxi-den der Formel VII oder 1,1-Dioxiden der Formel IV oxidiert werden, hergestellt werden.
SCI.
r8o or8
V-/ 1
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■febjndtmg I°î 'VII
«2 [O]
""Verbindung IV
Oxaldiimidat-ester der Formel IX, worin R8 Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl darstellt, sind bekannt und ihre Herstellung ist beschrieben in Chem. Ber., 107,3121 (1974). Entsprechende Verbindungen, worin R8 Phenyl, wahlweise substituiert durch (Nieder)alkyl, (Nieder)alkoxy, Halogen oder Nitro darstellt, können in gleicher Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel X, worin R8 Methyl oder Äthyl bedeutet, sind beschrieben in J. Org. Chem., 40,2749 (1975).
In der Literatur wird beschrieben, dass der 1,2,5-Thiadi-azol-Kern gegenüber Oxidation empfindlich ist und dass die Oxidation von Thiadiazolen mit Persäuren üblicherweise begleitet wird von einer Aufspaltung des Rings und Bildung von Sulfationen und dass Versuche zur Herstellung von
55
1,2,5-Thiadiazol -1,1- dioxid durch Peressigsäure-Oxidation des Rings in einer Ringspaltung resultierte. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 3,4-disubstituierte so 1,2,5-Thiadiazol -1- oxide der Formel VII und 1,1-Dioxide der Formel IV leicht und in guter Ausbeute durch die Oxidation der entsprechenden 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadi-azole der Formel X mit einer Persäure wie m-Chlor-perbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel wie Chloro-65 form erhalten werden können. Die Herstellung von 3,4-Di-methoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid wird beschrieben in Beispiel 4, Schritt A; die Herstellung des entsprechenden 1,1-Dioxid wird nachfolgend beschrieben.
9
649764
Illustratives Verfahren Nr. 1 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid Eine Lösung von 1,48 g (10,1 mMol), 3,4-Di-methoxy-1,2,5-thiadiazol (hergestellt entsprechend dem Verfahren, beschrieben in J. Org. Chem., 40,2749 (1975)) in 20 ml Chloroform wurde während 1 min zu einer gerührten Lösung von 4,11 g (20,3 mMol, 85%) m-Chlorperbenzoesäure in 60 ml Chloroform gegeben. Nach Umrühren bei Umgebungstemperatur während 1 h wurde das Gemisch auf Rückflusstemperatur während 8 h erhitzt und dann bei Umgebungstemperatur während einer weiteren Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt und filtriert und ergab 1,03 g Produkt. Umkristallisieren aus Methanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 200-202 °C. 5 Analyse für C4H6N204S:
Berechnet: C, 26,97, H, 3,39, N, 15,72, S, 18,00. Gefunden: C, 26,82, H, 3,18, N, 16,09, S, 18,00.
Es wurde nun ein besonders elegantes Verfahren gefunden, bei dem eine Verbindung der Formel VII in einer einstu-io figen Reaktion direkt aus einer Verbindung der Formel IX durch Umsetzen der letzteren mit Thionylchlorid erhalten werden kann.
IX
,8
OR
V
HN NH
SOCI.
VII
Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder ähnliche durchgeführt. Obschon die Reaktion ohne Zugabe einer Base als Sä.urefanger durchgeführt werden kann, wird bevorzugt ca. 2 Äquivalente einer Base zuzugeben, um die gebildete HCl während der Reaktion zu neutralisieren. Dabei können höhere Ausbeuten der Verbindung VII erhalten werden. Geeignete Basen sind anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat und organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin und ähnliche. Durch das beschriebene Verfahren wird ein Verfahrensschritt eliminiert und es ist darüberhinaus ökonomischer, da die Verwendung von teuren Oxidationsmitteln wie m-Chlor-perbenzoesäure vermieden wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von — 20 bis 25° und vorzugsweise bei 0 bis 10° durchgeführt werden. Das illustrative Verfahren Nr. 2 zeigt die Herstellung der Verbindung der Formel VII, worin R8 Methyl ist nach diesem beschriebenen Verfahren.
Illustratives Verfahren Nr. 2
3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid
25
35
40
Eine Lösung von 4,0 g (34,5 mMol) Dimethyloxaldiimidat und 5,71 m (5,58 g, 70,6 mMol) Pyridin in 8 ml CH2C12 wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung von 2,61 ml (4,25 g, 34,7 mMol) Thionylchlorid in 18 ml CH2C12 unter Stickstoffstrom zugegeben in der Weise, dass die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 15° verblieb. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur während 20 min wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit je 11 ml wässriger 0,055 N HCl gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit zweimal 20 ml CH2C12 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 3,0 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 137-139 °C.
Die Verbindungen der Formel I können aus der Verbindung der Formel II nach verschiedenen alternativen Reaktionen über verschiedene Klassen von neuen Zwischenprodukten erhalten werden.
Verbindung ii r9e
Reaktionsschema 1
A(CH-) Z(CH,J NH, ^ m Z n 2
A(CH2)mZ(CH2)nNH
V
A (CH-) Z(CH_) NH^ z tcl z n 2.
xi
XII
A{CH2^mZ^CH2)nNH R"
Ia
649764 10
Im Reaktionsschema 1 ist R9-NR2R3. Wenn A', Z', m'und n' gleich sind wie A, Z, m und n, kann die Reaktion in einem Schritt durch Umsetzen der Verbindung der Formel II mit zwei Äquivalenten A(CH2)mZ(CH2)„NH2 erfolgen. Die Zwischenprodukte der Formel XI sind alle neu. Die Zwischenprodukte der Formel XII sind neu mit Ausnahme der Verbindung, worin p 2, R7 Methoxy und R9 Morpholino sind, wobei diese Verbindung beschrieben wurde in J. Org. Chem., 40, 2743 (1975). Die Reaktionen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei sich Methanol als 10
das am besten geeignete erwies. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die meisten Ausgangsprodukte sind ziemlich reaktiv und deshalb wurde eine Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur unterhalb Zimmertemperatur, z.B. 0-10° bevorzugt. Mit weniger reaktiven Verbindungen kann die Reaktion auch bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. In einigen Fällen ist es wünschbar zur Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch am Schluss zu erhitzen (z.B. auf 50-60 °C).
Verbindung II
Reaktionsschema 2
A(CH2)ffiZ(CH2)nNH2 >
A (CIL.) Z(CH_) NH 2 m 2 n xi moh
A(CH-) Z(CH~)_NH m z. n
Ib
Im Reaktionsschema 2 stellt M ein Metallkation dar, wel- 40 tionsschema 1. Alle Zwischenprodukte der Formel XI sind ches vorzugsweise K+, Li+ oder Na+ ist. Die Reaktionsbe- neue Verbindungen.
dingungen und Lösungsmittel sind wie beschrieben für Reak-
11
649 764
Reaktionsschema 3
Verbindung II
hs (ch-,) nh_ z n z
(0)
\\ //
xiii
N
.10
HS(CH2)nNH2
hs (ch.,) nh à n xiv
(0)p
/S\
n n w //
hs(ch-) nh * n
,10
V
A(CH2)m*
atchj) stc^) nh r"
Ic
10
xv
60
Im Reaktionsschema 3 ist R10-NR2R3 und X eine geeignete abspaltbare Gruppe. Solche geeignete abspaltbaren Gruppen sind Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, -03SRn, worin R11 (Nieder)alkyl (z.B. Methansulfonat), Aryl oder substituiertes Aryl (z.B. Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfo-nat oder p-Toluolsulfonat), 03SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitro-
phenoxy ist. Aus ökonomischen Gründen und aus Gründen der Einfachheit wird eine Verbindung bevorzugt, worin X 65 Chlor ist. Die Reaktionsbedingungen für die Herstellung der Verbindungen der Formeln XIII, XIV und XV sind wie beschrieben für Reaktionsschema 1. Die Reaktion der Verbindung der Formel XV mit A(CH2)mX kann in irgend einem in
649 764
erten organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol, Aceto-nitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder ähnlich erfolgen. Bevorzugt wird die Durchführung der Reaktion in einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Iso-propanol. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, die Reaktion kann bei Temperaturen von 0-200 °C durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist der Reaktionsverlauf langsam, während hohe Temperaturen im allgemeinen zu weniger reinen Produkten führen infolge teilweiser Zersetzung und Bildung von Nebenprodukten. Normalerweise wird die Durchführung der Reaktion bei Zimmertemperatur bevorzugt. Die Reaktion der Verbindung der Formel XV mit A(CH2)mX zur Verbindung der Formel Ic erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, was die Reaktion durch Auffangen der gebildeten Säure erleichtert. Geeignete Basen sind z.B. NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dimethylanilin, Natriumäthoxid und ähnliche. Wenn X Hydroxyl ist, kann die Reaktion in konzentrierter Mineralsäure, z.B. HCl (siehe Beispiel 25) erfolgen. Alle Zwischenprodukte der Formel XIII, XIV und XV sind neue Verbindungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen der Formel I die Struktur
(0)n-
A"(CH2)m2(CH2)nNE
worin p 1 oder 2 ist;
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff,
.13
V
CH.
NCH
12
(Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl-(nieder)alkyl mit bis zu 12 Ringkohlenstoffatomen im Cyclo-alkylteil, Pyridyl(nieder)alkyl, A'-(CH2)m.Z'(CH2)n-, Phenyl(nieder)alkyl oder 3,4-Methylendioxybenzyl darstel-5 len; mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht beide A-(CH2)m'Z'(CH2)n— sind;
m und m' unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
n und n' unabhängig voneinander 2 oder 3 sind;
Z und Z' unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff io oder Methylen sind;
A und A' unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeuten; mit der Massgabe, dass A und A' unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substi-i5 tuent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl,
Id
2 3 NR R
-N=C
»NHR4' >NHR4'
und-CH2NR5R6,
20
25
30
und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl;
worin jeder der Reste R4' unabhängig vom andern Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeutet oder die beiden Reste R4' zusammengenommen Äthylen darstellen; und
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeuten, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, N-Methylpiper-azin- oder Homopiperidin-Ring bedeuten;
oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verwendbares Salz, Hydrat, Solvat, oder N-Oxid davon.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die Verbindungen der Formel I die Struktur
(o)D
CH2ZCH2CH2NH
\\ X
le
2 1
NR-R'
45
worin p 1 oder 2 ist;
Z Schwefel oder Methylen bedeutet; R2 und R3 unabhän- __
gig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl, oder wenn 2 ^ ZCH
R2 Wasserstoff ist, R3 (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Phen-yl(nieder)alkyl, Cycloalkyl(nieder)alkyl mit bis zu 12 Ring- 50 kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, Pyridylmethyl oder darstellen; und R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sowie pharmazeutisch verwendbare Salze, Hydrate, Solvate oder N-Oxide davon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorlie-55 genden Erfindung sind Verbindungen der Formel I der Struktur
(°>
N
V
E2ZCH2CH2NH
X
N //
If nrV
13
649 764
worin p 1 oder 2 ist; Z Schwefel oder Methylen bedeutet; jeder gig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeuten,
der Reste R4 unabhängig vom andern Wasserstoff oder oder wenn R2 Wasserstoff ist, R3 ebenfalls (Nieder)alkenyl,
Methyl bedeutet oder die beiden Gruppen R4 zusammenge- (Nieder)alkynyl, Pyridylmethyl,
nommen Äthylen darstellen; und worin R2 und R3 unabhän-
. SN
-ch2ch2sch2
Ä-'l e N
nh2
N-\ E3C' \\ h
NH2 or -CH2CH2SCH,
N
sein kann; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz, Hy- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegen drat, Solvat oder N-Oxid davon. i5 Erfindung sind Verbindungen der Formel I der Struktur
.13
\nch^-/ S N
CH2ZCH2CE2NH
(slp /s\
n n
M
(lii>
nr2p3
worin p 1 oder 2 ist; Z Schwefel oder Methylen bedeutet; R2 alkyl bedeuten oder, wenn R2 Wasserstoff darstellt, R3 eben-und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)- falls (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl oder
-C^CHjSCHj darstellt, und worin R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegen-
oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz, Hydrat, Solvat 40 den Erfindung sind Verbindungen der Formel I der Struktur oder N-Oxid davon.
CH2zce2CE2NH
<°)P
w //
X—\
Ih
2 3 NR R
worin p 1 oder 2 ist; Z Schwefel oder Methylen bedeutet; R2 falls (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Phenyl(nieder)alkyl, und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)- 55 Pyridylmethyl, 3,4-Methylendioxybenzyl oder alkyl darstellen oder, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, R3 eben-
-CH2CH2SCE2
jr\-c h2K/
&
CH.
bedeuten kann; und worin R13 Wasserstoff oder Methylen darstellt oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I der Struktur
649764
14
worin p 1 oder 2 ist und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellen, oder, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, R3 ebenfalls (Nieder)alkenyl, (Nieder)-alkinyloder g -
15
CH.
N
-CHjCHJSCHJ/
N
R"
NCH
sein kann; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorhegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I der Struktur
(O).
n^SN
CH2 ZCH2CH2NH""^
Li
'NR2R3
worin p 1 oder 2 ist; Z Schwefel oder Methylen bedeutet; R2 sein kann; und worin R5 und R6 unabhängig voneinander und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)- 35 Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellen oder ein pharma-alkyl darstellen oder, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, R3 eben- zeutisch verwendbares Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid falls (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl oder
-CH2CH2ZCH2-i
NCH
40
davon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorhegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I der Struktur
(O)
OCH2CH2CH2NH"
n^N*
X-L
1k
2 3 NR R
worin p 1 oder 2 ist; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl sind oder, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, R3 ebenfalls (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl oder sein kann; und worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl sind, oder, wenn R5 Wasserstoff darstellt, R6 ebenfalls (Nieder)alkenyl oder (Nieder)-alkinyl bedeuten kann oder worin R5 und R6 zusammen mit
15
649 764
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, oder Homopiperidin-Ring darstellen können oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verwendbares Salz, Hydrat, Solvat, oder N-Oxid davon.
Die besonders bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
a) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
b) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
c) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylaminoj -4- äthylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
d) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- (n-Propyl)-amino-l,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid,
e) 3-Allyl amino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2-furyl)-methylthio]-äthylaminoj-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
f) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- (2-propinyl)-amino-l,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid,
g) 3-{2-[5(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- amino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
h) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- amino-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
i) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl) -2- furyl)-methylthio]-äthylamino) -4- dimethylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
j) 3-{4-(5-Dimethylamino -2- furyl)-butylamino] -4- meth-ylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
k) 3,4-Bis-{2-[(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)-methyl-thio]-äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
1) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
m) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- (2-propinyl)-amino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
n) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- {2-[5-methyl-lH-imidazol -4- yl)- methyl-thio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
o) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- amino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
p) 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-methyl-thio]-äthylamino} -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid,
q) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methyl-thio]-äthylamino) -4-methylamino-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
r) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- äthylamino-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
s) 3-{2-[(5-Methylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid, t) 3-Amino -4- {2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
u) 3-Benzylamino -4- {2-yl) -methylthio]-äthylamino cc) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- [(2-pyridyl)-methylamino]-l,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid,
dd) 3-Amino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2- thienyl)-5 methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid, ee) 4-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methyl-thio]-äthylamino} -3- (l-propylamino)-l,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid,
ff) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-10 amino} -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
gg) 3-Amino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamino)-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
hh)3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propyl-amino] -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid, i5 ii) 3-Benzylamino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid,
jj) 4-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methyl-thio]-äthylamino} -3- (3-pyridyl)-methylamino-l,2,5-thiadi-20 azol-1,1-dioxid,
kk) 3-{2-[(2-(2,3-Dimethylguanidino)-thiazol -4- yl)-methylthioj-äthylamino} -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid,
11) 3-Amino -4- {2-[(2-(2,3-dimethylguanidino)-thiazol -4-25 yl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
mm) 3-Amino -4- [3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
nn) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methyl-thio]-äthylamino} -4- [(2-pyridyl)-methylamino]-l,2,5-thia-30 diazol -1,1- dioxid,
oo) 3,4-Bis-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
pp) 3-Amino -4- {2-[(2-(2-methylguanidino)-thiazol -4-yl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid, 35 qq) 3-Methylamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
rr) 3-Amino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl-amino]-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
ss) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methyl-4o thio]-äthylamino} -4- äthylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid,
tt) 3-Amino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl-amino]-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
uu) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methyl-45 thio]-äthylamino} -4- [(4-pyridyl)-methylamino]-l,2,5-thia-diazol-1,1-dioxid.
Als Ausgangsprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I mit p=1 der vorliegenden Erfindung können die neuen Verbindungen der Formel IIa verwendet werden,
(5-dimethylaminomethyl -2- fur--1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, v) 3-{2-[(3-(Dimethylaminomethyl)phenyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid, w) 3-Amino -4- {2-[(3-(dimethylaminomethyl)-phenyl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
x) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)- methyl-thio]- äthylamino} -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1- oxid,
y) 3-Amino -4- {4-(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-butylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
z) 3-Amino -4- {2-[(2-dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
aa) 3-Butylamino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2- fur-yl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
bb) 3-Cyclopropylmethylamino -4- {2-[(5-dimethylamino-methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid,
50
55
/SX N N
M
,7 N „7
IIa worin die beiden Reste R7 abspaltbare Gruppen sind wie Halogen, (Nieder)alkoxy, (Nieder)alkylthio und Phenoxy oder 60 Phenylthio, enthaltend wahlweise 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkoxy oder Nitro. In einem bevorzugten Gegenstand der Verbindung der Formel IIa sind die beiden Reste R7 (Nieder)alkoxy, Phenoxy oder substituiertes Phenoxy und insbesondere bevorzugt ist 65 die Bedeutung von Methoxy für beide Reste R7.
Der hier verwendete Ausdruck «pharmazeutisch verwendbares Salz» bedeutet ein Salz einer Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch verwendbaren organischen oder an-
649 764 16
organischen Säure. Solche Säuren sind gut bekannt und umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulf-aminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methan-sulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Kampfersul-fonsäure und ähnliche. Die Salze werden in herkömmlicher Weise hergestellt. Für den Fachmann ist klar, dass einige der Verbindungen der Formel I sowie Ausgangs- und Zwischenprodukte der erfindungsgemässen Verfahren Salze und Tri-salze etc. bilden können. Als Salze von Ausgangs- und Zwischenprodukten kommen nicht nur Salze von pharmazeutisch verwendbaren Säuren in Frage.
Es wurde gefunden, dass viele der Verbindungen der Formel I, hergestellt wie hier beschrieben, Lösungsmittel aus denen, die auskristallisiert werden enthalten. In einigen Fällen erwiesen sich die Produkte als echte Solvate, während in anderen Fällen die Produkte nur Lösungsmittel zurückhielten oder ein Gemisch eines Solvats mit weiterem Lösungsmittel darstellten. Obschon das Lösungsmittel durch Trocknen bei erhöhten Temperaturen entfernt werden kann, ergab dies oft eine Zerstörung der kristallinen Struktur und einen gummiartigen Feststoff. Da die solvatisierten Produkte normalerweise einen scharfen Schmelzpunkt aufweisen, haben wir das Trocknen der Produkte bei Zimmertemperatur durchgeführt. Wenn Lösungsmittel auch nach langer Trocknungsdauer zurückbehalten wurde, wurde dessen Anteil bestimmt, z.B.
durch NMR. Die nachfolgenden Beispiele geben (wo relevant) den Anteil Lösungsmittel an und die Analysendaten und Schmelzpunkte beziehen sich auf das solvatisierte Produkt, soweit nicht anders angegeben.
Für therapeutische Verwendung werden die pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung normalerweise als pharmazeutische Gemische verabreicht, enthaltend als aktive Komponente mindestens eine der erfindungsgemässen Verbindungen in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger.
Die pharmazeutischen Gemische können oral, parenteral 40 oder rektal verabreicht werden. Eine grosse Zahl verschiedener pharmazeutischer Formen kann dabei verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägerstoffs können die Zubereitungen in Form von Tabletten, in Hartgelatinekapseln, in Pulver oder Plättchenform oder in Form von Pastillen vorlie- 45 gen. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs kann die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, von Weichgelatinekapseln, sterilen Lösungen zur Injektion oder von wässrigen oder nichtwässrigen flüssigen Suspensionen vorliegen. Die pharmazeutischen Gemische werden in her- 50 kömmlicher Weise hergestellt.
Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit die aktive Komponente in einem Anteil von 0,5 bis 150 mg und insbesondere von 2-50 mg. Die aktive Komponente wird vorzugsweise in gleichen Dosen zwei- bis viermal täglich verabreicht. Die täg- 55 liehe Dosis beträgt vorzugsweise zwischen 1 mg und 600 mg, insbesondere zwischen 4 mg und 200 mg.
Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten erwiesen sich als wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion bei Tier und Mensch, Brimblecombe und Mitarb., J. Int. Med. Res., 3,86 60 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin zeigte, dass dieser ein wirksames therapeutisches Mittel für die Behandlung von peptischem Ulcus ist, Gray und Mitarb., Lancet, 1, 8001 (1977). Eines der Standardmodelle beim Tier zur Bestimmung der gastrischen «5 antisekretorischen Aktivität von Histamin-H2-Antagonisten ist die Ratte mit Pylorus-Ligatur. Die unten stehende Tabelle 1 enthält die gastrische antisekretorische ED50 (in uMol/kg)
der Ratte mit Pylorus-Ligatur für viele verschiedene Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität 5 bei der Ratte mit 2-Stunden-Pylorus-Ligatur.
Das Vorgehen bei diesemTestmirde beschrieben durch. Shay und Mitarb., Gastroenterology, 5,53 (1945) zum Studium von perforierenden gastrischen Ulcus; mit Bekanntwerden der Methode wurde sie jedoch auch angewandt als Mittel 10 zum Studium der gastrischen Sekretion bei der Ratte Shay und Mitarb., Gastroenterology, 26,906 (1954), Brodie, D, A. Am. J. Dig. Dis., 11,231 (1966). Eine Modifikation dieser Methode wurde zur Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität verwendet.
15 Männliche Ratten vom Long-Evans-Typ und vom Gewicht 280-300 g wurden verwendet. Die Tiere wurden in Einzelkäfige gegeben und während 24 h fasten gelassen, wobei beliebige Mengen Wasser zur Verfügung standen. Unter Ätheranästhesie wurde der Magen durch einen Schnitt auf der 20 Mittellinie freigelegt und mit einem Baumwollfaden wurde eine Ligatur um den Pylorus gelegt. Nach Verschliessen der Wunde wurde die Ätherverabreichung gestopt und die zu testende Verbindung oder die Kontrolle wurde entweder intraperitoneal oder subkutan in einem Volumen von 1 ml/kg ver-25 abreicht. Alle Verbindungen wurden mit einem Äquivalent HCl aufgelöst und mit Wasser auf das entsprechende Volumen gebracht. Die Tiere wurden in ihre Käfige gebracht, aus denen die Wasserflaschen entfernt waren und nach 2 h wurden die Tiere mit Äther getötet. Der Magen wurde entfernt 30 und der in zwei Stunden angesammelte Mageninhalt wurde zur Volumenbestimmung in graduierte Teströhrchen gegeben. Die titrierbare Azidität wurde durch Titration von einer Probe von 1 ml mit 0,02 NaOH auf pH 7 und unter Verwendung einer Autoburette und eines elektrometrisch pH-Meter 35 (Radiometer) bestimmt. Die titrierbare Säure wurde berechnet in Mikroäquivalenten durch Multiplizieren des Volumens in Millilitern mit der Säurekonzentration in Milliäquivalen-ten pro Liter. Die prozentuale Hemmung von Säurebildung wurde wie folgt berechnet.
% Hemmung von Säurebildung
Säurebildung (Kontrolle)
Säurebildung (Testverbindung)
x 100
Säurebildung (Kontrolle)
Für jede Dosis wurden mindestens 5 Ratten eingesetzt und zur Bestimmung der Dosiswirkungskurve wurden im Minimum 3 verschiedene Dosen verwendet. Anfänglich wurde der Test durchgeführt unter intraperitonealer Injektion der Testverbindungen oder der Kontrolle. Später wurde jedoch gefunden, dass bei subkutaner Injektion eine sensitivere Reaktion erfolgte, weshalb alle nachfolgenden Tests mit subkutaner Verabreichung durchgeführt wurden. Die jeweilige Verabreichungsart für jede Verbindung ist in Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1
Wirkung von erfindungsgemässen Verbindungen auf Magensäureproduktion bei der Ratte mit 2-Stunden-Pylorus-Ligatur
17
649 764
Verbindung aus
Verabreichungsart ed50*
Beispiel Nr.**
(imole/kg.
1
i.p.
12.5 (4.90-33.0)
2
s.c.
~ 10
3
i.p.
0.46(0.26-0.74)
5
i.p.
31.1(11.1-82.8)
6B
i.p.
0.69(0.31-1.33)
6C
s.c.
0.20(0.03-2.9)
1
i.p.
0.28(0.11-0.69)
8
s.c.
0.46(0.02-3.1)
9
s.c.
~ 10
12
s.c.
33 (8.7-141)
13
s.c.
0.38 (0.02-5.33)
14
s.c.
0.34(0.15-0.81)
15
s.c.
1.15(0.32-3.7)
16
s.c.
0.30(0.09-1.0)
19
s.c.
1.39(0.39-4.91)
20
i.p.
0.41 (0.19-0.81)
21
i.p.
0.08(0.03-0.15)
22
s.c.
0.57(0.16-1.84)
24
s.c.
0.08 (0.02-0.22)
25
s.c.
1.59 (0.48-6.46)
27
s.c.
~ 350
31
s.c.
0.07(0.02-0.32)
33
s.c.
0.14(0.05-0.41)
34
s.c.
0.04(0.015-0.12)
35
s.c.
0.02(0.006-0.04)
36
s.c.
0.08 (0.04-0.22)
37
s.c.
0.25 (0.07-0.84)
38
s.c.
0.86(0.24-2.69)
41
s.c.
0.14(0.07-0.32)
46
s.c.
0.52(0.08-2.33)
52
s.c.
0.61 (0.15-1.88)
53
s.c.
1.65 (0.45-4.45)
58
s.c.
0.05(0.03-0.14)
61
s.c.
0.07(0.03-0.14)
65
s.c.
~ 0.5
70
s.c.
~ 10.0
80
s.c.
~ 0.04
81
s.c.
~ 0.04
* Zahlen in Klammern bedeuten die 95%-Vertrauensbereiche
** bezieht sich auf die nachstehend angeführten Beispiele
Einige der erfindungsgemässen Verbindungen wurden ebenfalls im Rechten Atria Test beim isolierten Meerschweinchen, im Gastrischen Fistula Test beim Hund (intravenös) und im Heidenhain-Pouch-Test (oral) beim Hund getestet und zeigten Aktivität. Die ersten beiden Tests wurden nach den Methoden, beschrieben in US-PS 4 112 234 durchgeführt. Der Heidenhain-Pouch-Test beim Hund erfolgte nach der Methode, beschrieben in Grossman und Konturek, Gastroenterology, 66, 517 (1974).
Celite ist eine registrierte Handelsmarke der Johns-Man-ville-Products Corporation für Diatomeenerde. Skellysolve B ist eine registrierte Handelsmarke der Skelly Oil Company für eine Petrolätherfraktion mit Siedebereich 60-68°, bestehend im wesentlichen aus n-Hexan.
Der Ausdruck «Flasch-Chromatographie», wie er in einigen der Beispiele verwendet wird, bezieht sich auf eine relativ neue chromatographische Technik, beschrieben von W.C.
Still und Mitarb., in J. Org. Chem., 43,2923-2925 (1978). Dabei werden feiner verteilte chromatographische Medien und Drücke leicht oberhalb Atmosphärendruck verwendet, wodurch schnellere chromatographische Trennungen erzielt werden.
In folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
3-{2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- (2-propinyl)-amino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
A. 3-{2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methylthio]- äthyl-5 amino} -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Zu einer gut gerührten Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid [hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in J. Org. Chem., 40,2743 (1975)] in 200 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur xo eine Lösung von 2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 2,73 g;
11,2 mMol) [hergestellt nach BE-PS 779 775] in 25 ml Methanol gegeben. Nach Rühren während 30 min wurde eine methanolische Lösung der gewünschten Verbindung erhal-15 ten. Die TLC Siliciumdioxid CH2Cl2:CH3OH (90:10) ergab Rf = 0,44.
B. 3-{2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4-yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- (2-propinyl)-amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Zu der methanolischen Lösung des Produkts aus Schritt 20 A wurden 7 ml 2-Propinylamin gegeben. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 20 min wurde das Reaktionsge-misch im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Öl wurde auf Silicagel gegeben und durch gradienten Elution unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol eluiert. Die 25 entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 2,74 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
Eine weitere Reinigung erfolgte durch Vereinigen des genannten Materials mit demjenigen, erhalten in einem identischen Versuch und das Gemisch wurde auf Silicagel gegeben 30 und durch gradienten Elution unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt mit Methanol und im Vakuum eingeengt, wobei 2,93 g der gewünschten Verbindung als Feststoff vom Smp. 82-103° erhalten wurden; das NMR-35 Spektrum (100 MHz) in dfi-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von VaMol Methanol.
Analyse für C12H16N602S2 • 73CH3OH:
Berechnet: C, 42,19, H, 4,97, N, 23,95, S, 18,27
Gefunden: C, 42,05, H, 5,05, N, 24,01, S, 18,45.
40
Beispiel 2
3-{2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Zu einer gut gerührten Suspension von 2,5 g (14,0 mMol) 45 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 250 ml trockenem Methanol, abgekühlt auf 2° in einem Eis/Wasserbad wurden tropfenweise während 25 min eine Lösung von 2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,42 g, 14,0 mMol) in 25 ml Methanol gege-50 ben. Nach Rühren bei 2° während 20 min wurde wasserfreies Methylamin durch die Lösung geleitet, worauf nach 6 min bei Zimmertemperatur während 30 min weitergerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde auf 50 g Silicagel gegeben und durch gra-55 dienten Elution unter Verwendung von Methylenchlorid/ Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,2 g der gewünschten Verbindung. Eine weitere Reinigung des Produkts erfolgte säu-lenchromatographisch und ergab eine analytische Probe der «o gewünschten Verbindung als amorphen Feststoff vom Smp. 98-110°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d6-Dimethyl-sulf-oxid ergab die folgenden Resonanzen: 6 : 7,46 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,15 (s,
3H).
65 Analyse für C10HI6N6O2S2:
Berechnet: C, 37,96, H, 5,09, N, 26,56, S, 20,27
Gefunden: (korr. für 1,60% H20): C, 37,79, H, 5,16, N, 26,52, S, 20,24.
649764 18
Beispiel 3
3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino} -4- {2-[(5-methyl -1- H-imidazol -4- yl)-methylthio]-äthylami-no}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Zu einer gut gerührten Lösung bei -10° von 3-{2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino} -4-methoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid (hergestellt aus dem Dihydrochlorid von 2-{(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methyl-thio}-äthylamin, 2,73 g, 11,2 mMol) nach dem Vorgehen aus Schritt A von Beispiel 1 wurde rasch zu einer Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazolyl -4- yl)-methylthio]-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,41 g, 11,2 mMol) (hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in ZA-PS 78/2129) in 35 ml Methanol gegeben. Nach Rühren bei —10° während 30 min wurde die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 45 g Silicagel gegeben und unter Verwendung von 1 Liter Methylenchlorid/Methanol (4:1) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand (5,82 g) wurde auf 80 g Aluminiumoxid gegeben und chromatographiert unter gradienten Ehition mit Athylacetat/Methanol. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, durch Celite filtriert und im Hochvakuum eingeengt, wobei 2,5 g der gewünschten Verbindung in Form eines amorphen Feststoffs, enthaltend ca. 2/bMoI Äthylacetat, nachgewiesen durch NMR-Spektrum (100 MHz) in d6-Dimethylsulfoxid, erhalten wurden.
Analyse für C16H24N10O2S4 • 2/3C4Hg02:
Berechnet: C, 38,96, H, 5,14, N, 24,34, S, 22,29
Gefunden: C, 39,08, H, 4,96, N, 24,48, S, 22,26.
Beispiel 4
3-{2-[(5-Methyl-l H-imidazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1 - oxid
A. 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazoI-l- oxid
Eine Lösung von 35,2 g (24,1 mMol) 3,4-Dimethoxy-
1,2,5-thiadiazol [hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in J. Org. Chem., 40,2749 (1975)] in 100 ml Chloroform wurde während 3 min zu einer gerührten Lösung von 50,7 g (25,0 mMol, 85%) m-Chlorperbenzoesäure in 900 ml Chloroform bei 20° gegeben unter Verwendung eines Kühlbads um die exotherme Reaktion unter 32° zu halten. Nach Rühren während 3 h bei Zimmertemperatur wurde die überschüssige Persäure mit weiteren 2,0 g 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol umgesetzt undwährend 1 h gerührt.
Die organische Lösung wurde zweimal mit 300 ml einer 1 % Lösung von NaHC03 extrahiert, mit 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 47,0 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisieren aus Isopropanol ergab die gewünschte Verbindung (34,0 g). Eine weitere Um-kristallisation aus Isopropanol ergab eine analytische Probe vom Smp. 135-137°.
Analyse für C4H6N203S:
Berechnet: C, 29,63, H, 3,72, N, 17,27, S, 19,77,
Gefunden: C, 29,53, H, 3,75, N, 17,26, S, 19,83.
B. 3-{2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1 -oxid, erhalten in Schritt A wurde mit einem äquimolaren Anteil 2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin umgesetzt und das resultierende 3-{2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino] -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol -1- oxid wurde mit einem Überschuss Methylamin behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 5
3-Hydroxy -4- {2-[(5-methyl-lH-imidazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Bei Behandeln einer methanolischen Lösung von 3-{2-[(5-Methyl-lH-imidazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino} -4-methoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid (hergestellt nach dem Verfahren aus Schritt A Beispiel 1) mit einer Lösung von Na-5 triumhydroxid in Methanol nach dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 12, Schritt B, erhielt man die gewünschte Verbindung vom Smp. 263-265° (Zers.).
Analyse für C9H13N5S203:
Berechnet: C, 35,65, H, 4,32, N, 23,09, S, 21,13, 10 Gefunden: C, 35,56, H, 4,38, N, 23,01, S, 21,13.
Beispiel 6
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äth-ylaminol -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid und 15 3,4-Bis-{2-[(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
A. 3-{2-[(5-Dimethylaminoäthyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2,41 g (11,2 mMol) 2-[(5-Dimethylami-20 nomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in BE-PS 857 388) in 20 ml trok-kenem Methanol wurde auf einmal zu einer gut gerührten kalten (8°) Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml Methanol gegeben. 25 Nach Rühren während 15 min bei 8-10° erhielt man eine methanolische Lösung der gewünschten Verbindung.
B. 3-{2-[(5-Dimethylaminoäthyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Wasserfreies Methylamin wurde in eine gekühlte (1°) 30 methanolische Lösung des Produkts aus Schritt A während 6 min durchgeblasen. Nach Rühren während weiterer 10 min wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 45 g Silicagel gegeben und durch eine gradienten Elution mit Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. 35 Die entsprechenden Fraktionen bei Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (95:5) wurden in Methanol vereinigt, durch Celite filtriert und dann im Vakuum zum gewünschten Produkt eingeengt. Umkristallisieren aus Methanol ergab die gewünschte Verbindung (1,76 g) Smp. 82-90°; Das NMR-40 Spektrum (100 MHz) in d6-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von 2/3M0I Methanol
Analyse für Ci3H21N503S2 • 2/3CH3OH:
Berechnet: C, 43,10, H, 6,26, N, 18,38, S, 16,83, Gefunden(korr. für 1,72% H20): C, 43,30, H, 6,12, 45 N, 18,57, S, 16,96.
C. 3,4-Bis-{2-f(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)-methyl-thio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Die langsamer eluierende Komponente bei Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) aus der Chromatogra-50 phie in Schritt B wurde auf 45 g Aluminiumoxid gegeben und durch gradienten Elution mit Athylacetat/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand mit Äther/Acetonitril zerstossen und ergab einen farblosen Feststoff, welcher abfiltriert 55 428 mg der gewünschten Verbindung als Monohydrat vom Smp. 92,5-96° ergab.
Analyse für C22H34N6S304-H20:
Berechnet: C, 47,12, H, 6,47, N, 14,99, S, 17,15, Gefunden: C, 47,28, H, 6,48, N, 15,09, S, 17,39. 60 Berechnet für H20 = 3,21 %
Gefunden für H20 = 3,32%
Beispiel 7
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-65 äthylamino} -4- äthylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid Zu einer Lösung von 2,41 g (11,2 mMol) 2-[(5-Dimethyl-aminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 20 ml trok-kenem Methanol wurde auf einmal zu einer gut gerührten
19
649 764
kalten (1°) Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml Methanol gegeben. Nach Umrühren während 15 min bei 1-5°, wurden 4,0 ml Äthylamin zugegeben und es wurde bei 5° während 20 min weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde auf 46 g Silicagel gegeben und durch Gradienten Elution mit Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der gelatinöse Rückstand mit Äther verrieben und filtriert, wobei 2,81 g des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Feststoffs erhalten wurden. Zweimal Umkristallisieren aus Methanol und Trocknen über P205 bei Zimmertemperatur während 17 h ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 155-160° mit teilweisem Sintern bei 94-96°; das NMR-Spektrum (100 MHz) in d6-Di-methylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ca. 0,8 Mol Methanol.
Analyse für C14H23N5O3S2 • 0,8CH3OH:
Berechnet: C, 44,54, H, 6,62, N, 17,55, S, 16,07,
Gefunden: C, 44,35, H, 6,58, N, 17,44, S, 16,18.
Beispiel 8
3-(2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino) -4- (2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid
Eine Lösung von 2,41 g (11,2 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 20 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 25 min zu einer gut gerührten kalten (1°) Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml Methanol gegeben. Nach Rühren bei 1-2° während 15 min wurde eine Lösung von 4,0 ml 2-Propinylamin in 10 ml trockenem Methanol auf einmal zugegeben und es wurde bei Zimmertemperatur während 1 h weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde auf 50 g Silicagel gegeben und durch Gradienten Elution mit Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und aus Methanol umkristallisiert und ergaben 4,0 g des Produkts. Umkristallisieren aus Methanol und anschliessend aus Isopropanol ergab 2,90 g, Smp. 92-100° der gewünschten Verbindung; das NMR-Spektrum (100 MHz) in d6- Dimeth-ylsulfoxid zeigte die Anwesenheit von 1 Mol Methanol im Solvat.
Analyse für C15H21N5O3S2 ■ CH3OH:
Berechnet: C, 46,25, H, 6,06, N, 16,85, S, 15,43,
Gefunden: C, 46,36, H, 6,22, N, 16,95, S, 15,73.
Beispiel 9
3-Methylamino -4- {2-[(5-{[N-methyl-N-(2-propinyl)-ami-no]-methyl} -2- furyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
A. 5-{[N-Methyl-N-(2-propinyl)-amino]-methyl} -2- fu-ranmethanol
Zu 2,49 g (25,4 mMol) Furfurylalkohol, welcher im Eis/ Wasserbad auf 5° abgekühlt war, wurden 4,0 g (37,9 mMol) N-Methylpropargylamin-hydrochlorid und 3,13 ml (41,7 mMol) 40% Formalin gegeben und das Gemisch gerührt und auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 h Rühren wurde die Lösung bei Zimmertemperatur während 4 '/2 Tagen stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, mit 40% wässriger NaOH basisch gemacht und fünfmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und ergaben das Produkt in quantitativer Ausbeute in Form eines Öls. Durch Vakuumdestillation erhielt man die gewünschte Verbindung, Sdp. 102-106°/12Pa
Analyse für C10HI3NO2:
Berechnet: C, 67,02, H, 7,31, N, 7,82 Gefunden: C, 66,80, H, 7,44, N, 7,93.
B. 2-[(5-{[N-Methyl-N-(2-propinyl)-aminoJ-methyl} -2-5 furyl)-methylthio]-äthylamin
Eine Lösung von 40,0 g (223 mMol) 5-{[N-Methyl-N-(2-propinyl)-amino]-methyl} -2- furanmethanol (hergestellt in Schritt A) in 100 ml eisgekühlter konzentrierter HCl wurdè zu einer kalten (5°) gerührten Lösung von 27,9 g (24,6 mMol) 10 Cysteamin-hydrochlorid in 125 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde bei 0° während 2 V2 Tagen stehen gelassen und dann bei Zimmertemperatur während 7 h bis zur Beendigung der Reaktion stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eis/Wasserbad abgekühlt, mit 200 ml 15 Wasser verdünnt, mit 40% wässriger NaOH alkalisch gemacht und mit 3 Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und ergaben 46,4 g des Produkts in Form eines dicken Öls. Rasche Vakuumdestillation des Öls 20 ergab die gewünschte Verbindung mit Sdp. 136-140°/26,6Pa. Analyse für CI2H18N2OS:
Berechnet: C, 60,47, H, 7,61, N, 11,76, S, 13,46,
Gefunden: C, 59,82, H, 7,68, N, 11,61, S, 13,27.
C. 3-Methylamino -4- (2-[(5-{[N-methyl-N-(2-propinyl)-25 amino]-methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino)-l,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gerührten kalten (3°) Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml trockenem Methanol wurde eine Lösung von 2,68 g 30 (11,2 mMol) 2-[(5-{[N-Methyl-N-(2-propinyl)-amino]-methyl) -2- furyl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Schritt B) gegeben. Nach Rühren bei 3-7° während 15 min wurde Methylamin während 16 min durch die Lösung geleitet. Das" Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und 35 der ölige Rückstand wurde auf 100 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Acetonitril/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und auf 100 g Silicagel nochmals chromatographiert unter Verwendung eines Gradienten von Methylenchlorid/Meth-4o anol. Die entsprechenden Fraktionen wurden in Methylenchlorid gelöst und mit 1 % wässriger NaOH extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5% wässriger HCl auf pH 9 gebracht und das ausgeschiedene Öl wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden ge-45 trocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt als Schaum erhalten wurde. Umkristallisa-tion aus Isopropanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 50-51°, klare Schmelze bei 54-56°; das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von 50 ca. '/"Mol Isopropanol.
Analyse für Ci5H2iN503S2 • '/^HgO:
Berechnet: C, 47,47, H, 5,82, N, 17,57, S, 16,09,
Gefunden: C, 47,51, H, 6,21, N, 16,40, S, 15,97.
55 Beispiel 10
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -3- methyl -2- furyl)-meth-ylthioj-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid
A. 5-Dimethylaminomethyl -3- methyl -2- furanmethanol 60 Ein Gemisch, enthaltend 11,2 g (0,1 Mol) 3-Methyl -2-furfurylalkohol (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 72,2195 (1950) ), 12,23 g (0,15 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 12 ml (0,15 Mol) 37% wäss-riges Formaldehyd wurde während 2,5 h bei ca. 5° gerührt 65 und dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde während 10 min auf dem Dampfbad erhitzt, mit 12 ml Wasser verdünnt und mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und
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die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung mit Sdp. 88-9676,6-10,6 Pa erhalten wurde.
B. 2-[(5-Dimethylaminomethyl -3- methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin
Zu einer Lösung von 2,27 g (20,0 mMol) 2-Aminoäthan-thiol-hydrochlorid in 20 ml konzentrierter HCl, abgekühlt im Eissalzbad auf —10° wurden tropfenweise 3,38 g (20,0 mMol) 5-Dimethylaminomethyl -3- methyl -2- furanmethanol (hergestellt in Schritt A) gegeben und das Gemisch wurde während 15 min gerührt und dann in der Kälte (0°) über Nacht stehen gelassen. Nach 17 h wurde die kalte Lösung mit wässriger KOH stark basisch gemacht und dann mit 5 Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und ergaben 4,16 g der gewünschten Verbindung vom Sdp. 110-120o/133 Pa.
C. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -3- methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid
Bei Umsetzen einer methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid mit einem äqui-molaren Anteil 2-[(5-Dimethylaminomethyl -3- methyl -2-furyl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Schritt B) und Behandeln des resultierenden 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -3-methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxids mit einem Überschuss Methylamin erhielt man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 11
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -4- methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid
A. 2-Dimethylaminomethyl -3- methylfuran
Eine gerührte Lösung von 25,2 g (22,5 mMol) 3-Methyl -2- furfurylalkohol und 27,3 g (27,0 mMol) Triäthylamin in 200 ml Methylenchlorid wurde auf —15° im Eissalzbad abgekühlt und eine Lösung von 18,0 ml (24,8 mMol) Thionylchlorid in 30 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -10 und - 15° gehalten wurde. Nach 15 min. wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und die organische Phase wurde abgetrennt. Die Methyl-enchlorid-Phase, enthaltend 3-Methyl -2- chlormethylfuran wurde zu einer gerührten Lösung von 137,0 g (3,04 Mol) Di-methylamin in 400 ml absolutem Äthanol bei 0° gegeben und die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 17 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit 400 ml Wasser vermischt, mit 40% wässriger NaOH basisch gemacht und fünfmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und ergaben 26,0 g der gewünschten Verbindung vom Sdp. 64-70°/20 mmHg. TLC [Silica/CHC13:CH30H (85:15)] ergab Rf = 0,50.
B. 2-Chlormethyl -5- dimethylaminomethyl -3- methylfuran
Zu einer Lösung von 6,5 g (37,0 mMol) 2-Dimethylami-nomethyl -3- methylfuran (hergestellt in Schritt A) in 250 ml Chloroform wurden 1,67 g (55,7 mMol) Paraformaldehyd und 312 mg Zinkchlorid gegeben und ein langsamer Strom von HCl-Gas wurde unter Umrühren bei Zimmertemperatur während 15 min durchgeleitet. Das Rühren wurde während 2 h fortgesetzt, dann wurden wiederum während 15 min HCl-Gas durchgeleitet und das Gemisch während 1 h gerührt. Dann wurden weitere 1,67 g (55,7 mMol) Paraformaldehyd zugegeben und ein langsamer Strom von HCl-Gas wurde während 15 min durchgeleitet. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 18 h wurde das Reaktionsgemisch durch Ce-
20
lite filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und ergab 4,97 g der gewünschten Verbindung, welche beim Stehenlassen auskristallisierte und ohne weitere Aufarbeitung in Schritt C eingesetzt wurde.
5 Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen 8: 6,33 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 2,83 (d, 6H), 2,13 (s, 3H).
C. 2-[(5-Dimethylaminomethyl -4- methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin
10 Zu einer Lösung von 773 mg (3,45 mMol) 2-Chlormethyl -5- dimethylaminomethyl -3- methylfuran (hergestellt in Schritt B) in 20 ml konzentrierter Salzsäure, welche im Eis/ Wasser-bad abgekühlt wurde, wurden 392 mg (3,45 mMol) 2-Aminoäthanthiol-hydrochlorid gegeben und das Gemisch 15 wurde während 30 min gerührt. Die Lösung wurde dann bei 0° während 3 Tagen stehen gelassen und dann mit 50% wässriger KOH stark basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und fünfmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt 20 und ergaben die gewünschte Verbindung als Öl.
Das Produkt wurde in absolutem Äthanol gelöst, mit wasserfreier HCl behandelt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in heissem Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zum Auskristallisieren des Hy-25 drochlorids konzentriert. Umkristallisieren aus Isopropanol ergab die gewünschte Verbindung als Dihydrochlorid vom Smp. 185-190° (Zers.).
D. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -4- methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol
30-1,1-dioxid
Beim Umsetzen einer methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid mit einem äqui-molaren Anteil von 2-[(5-Dimethylaminomethyl -4- methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Schritt C) und 35 Behandeln des resultierenden 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -4- methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid mit einem Überschuss von Methylamin erhielt man die genannte Verbindung.
40 Beispiel 12
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- hydroxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
A. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid 45 Eine Lösung von 2,14 g ( 10,0 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 35 min zu einer gut gerührten Suspension von 1,78 g (10,0 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 180 ml trockenem so Methanol gegeben, welches im Eis/Wasserbad auf 1° abgekühlt worden war. Nach 15 min bei 0° erhielt man eine methanolische Lösung der gewünschten Verbindung. TLC [Silica/ CH2C12:CH30H (9:1)] ergab Rf = 0,48.
Ein aliquoter Teil von 2,0 ml der Lösung wurde mit 6,0N 55 HCl angesäuert und im Vakuum ohne Heizen eingedampft und ergab die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in D20 ergab die folgenden Resonanzen 8: 6,45 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,61 (t, 2H). fio B. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- hydroxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Zu der methanolischen Lösung des Produkts aus Schritt A, abgekühlt auf 0° im Eis/Wasserbad wurde eine Lösung von 2,10 g (52,5 mMol) Natriumhydroxidplättchen in 25 ml 65 trockenem Methanol gegeben. Nach Umrühren bei 0° während 2 h und bei Zimmertemperatur während 68 h wurde das Reaktionsgemisch mit 8,75 ml (52,5 mMol) wässriger 6,0N HCl neutralisiert und nach 10 min Umrühren bei verminder
21
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tem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter 95% Äthanol kristallisiert und ergab das Rohprodukt, welches in Methanol gelöst wurde zur Entfernung von Natriumchlorid filtriert und auf 60 g Silicagel gegeben wurde und dann mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt und ergaben 3,19 g Produkt. Umkristallisieren aus wässrigem Methanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 109-122°.
Analyse für C12H18N404S2:
Berechnet: C, 41,61, H, 5,24, N, 16,17, S, 18,51,
Gefunden: (korr. für 1,15% H20): C, 41,59, H, 5,32, N, 16,33, S, 18,81.
Beispiel 13
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äth-ylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
A. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 3,30 g (15,4 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml Methanol wurde tropfenweise während 14 min zu einer gut gerührten Suspension von 2,50 g (15,4 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid (hergestellt nach dem Vorgehen aus Beispiel 4, Schritt A), welche auf 12-15° im Eis/Wasser abgekühlt wurde, gegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt und ergab eine methanolische Lösung der gewünschten Verbindung.
B. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino) -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Zu der methanolischen Lösung des Produkts aus Schritt A, welche auf 5° im Eis/Wasserbad abgekühlt wurde, gab man während 8 min wasserfreies Methylamin zu. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 17 h gerührt, im Vakuum eingeengt und ergab das Produkt als gelbes Öl, welches auf 55 g Silicagel gegeben wurde, und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft, in Methanol gelöst und mit Diäthyläther verdünnt und ergaben 2,32 g der gewünschten Verbindung als Feststoff, welcher im Vakuum bei Zimmertemperatur über P205 während 3 h getrocknet wurde, Smp. 86-92°.
Analyse für Ci3H2iN502S2:
Berechnet: C, 45,46, H, 6,16, N, 20,39, S, 18,67,
Gefunden: C, 45,24, H, 6,24, N, 20,41, S, 18,90.
Beispiel 14
3-Allylamino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthioj-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Zu einer partiellen Suspension von 2,08 g (11,7 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml Methanol, welche auf 0° im Eis/Wasserbad abgekühlt worden war, wurden tropfenweise während 45 min eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 30 ml Methanol gegeben. Nach Beendigung oder Zugabe wurden 10,5 ml Allylamin zugegeben und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 120 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Isopropanol umkristallisiert und ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 83-86°; das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6- Dimeth-ylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ca. 0,9 Molen Isopropanol.
Analyse für Q5H23N5O3S2 • 0,9 C3H80:
Berechnet: C, 48,36, H, 6,92, N, 15,93, S, 14,59,
Gefunden: C, 48,46, H, 6,96, N, 16,13, S, 14,58.
Beispiel 15
5 3-Methylamino -4- {2-[(5-methylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid und 3,4-Bis-{2-[(5-methylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]- äth-ylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
A. 3-Methylamino -4- {2-[(5-methylaminomethyl -2- furio yl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Zu einer partiellen Suspension von 1,89 g (10,5 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol in 210 ml Methanol, welche auf 8° abgekühlt worden war, wurden auf einmal eine Lösung von 0,7 g (3,51 mMol) 2-[(5-Methylaminomethyl -2- furyl)-15 methylthioj-äthylamin (hergestellt nach dem Verfahren aus BE-PS 857 388) in 21 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde während 15 min gerührt, im Eis/Wasserbad auf 1° abgekühlt und dann während 6 min mit wasserfreiem Methylamin versetzt. Nach Umrühren während 15 min wurde das 20 Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 110 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Acetonitril zu Acetonitril/Methanol/Eisessig (50:50:0,5) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen, enthaltend die zuerst eluierte Komponente mit Rf = 0,50 [TLC-Silica/ 25 CH3CN:CH3OH:CH3COOH (50:50:1)] wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt und ergaben die gewünschte Verbindung als Schaum vom Smp. 50-56°.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen 5: 6,20 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 30 3,62 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,28 (s, 3H); es zeigte ebenfalls die Gegenwart von ca. 0,2 Mol Methanol.
Analyse für Ci2H19N503S2 • 0,2 CH3OH:
Berechnet: C, 41,65, H, 5,65, N, 19,96, S, 18,28, 35 Gefunden (korr. für 1,42% H20): C, 41,98, H, 5,69, N, 19,54, S, 18,54.
B. 3,4-Bis-{2-[(5-methylaminomethyl-2- furyl)-methyl-thio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Die Fraktionen, enthaltend die langsamer eluierende 40 Komponente aus der Chromatographie in Schritt A mit Rf = 0,07 [XLC-SiHca/CH3CN:CH3OH:CH3COOH (50:50:1)] wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 2,5N NaOH und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Phase wurde mit mehreren Portionen Äthylacetat extrahiert « und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt und ergaben gewünschte Verbindung als Öl.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen 5:6,22 (m, 4H), 3,82 (s, 4H), so 3,65 (s, 4H), 3,50 (t, 4H), 2,72 (t, 4H), 2,30 (s, 6H).
Beispiel 16
3-{4-(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-butylamino} -4-55 methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid
Eine Lösung von 1,5 g (7,64 mMol) 4-(5-Dimethylamino-methyl -2- furyl)-butylamin (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in US-PS 4 128 658) in 40 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 45 min zu einer gerührten «o Lösung von 1,36 g (7,64 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml trockenem Methanol gegeben, welche im Eis/Wasserbad auf 3° abgekühlt worden war. Nach 15 min bei 3° wurden während 10 min wasserfreies Methylamin durch die Lösung geleitet. Das Reaktionsgemisch 65 wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 60 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Aceto-nitril/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 2,16 g Produkt.
649764
Umkristallisieren aus Acetonitril ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 152-153°.
Analyse für Q4H23N5O3S:
Berechnet: C, 49,25, H, 6,79, N, 20,51, S, 9,39,
Gefunden: C, 49,41, H, 6,87, N, 20,61, S, 9,28.
Beispiel 17
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
A. 3-Methylamino -4- (2-mercaptoäthyl)-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2-Aminoäthanthiol (aus dem Hydro-chlorid 1,91 g, 16,8 mMol) in 20 ml Methanol wurde tropfenweise während 15 min zu einer gut gerührten Suspension von 3,0 g (16,8 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 250 ml Methanol gegeben, welche im Eisbad auf 1° abgekühlt worden war. Nach 10 min bei 2-4° wurde während 6 min Methylamin durch die Lösung geleitet und während weiterer 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 45 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und 2,43 g Produkt wurden aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Erneutes Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 259-260°
(Zers.).
Analyse für C5H10N4O2S2:
Berechnet: C, 27,03, H, 4,54, N, 25,20,
Gefunden: C, 27,13, H, 4,55, N, 24,86.
B. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Ein Gemisch, enthaltend 1,0 g (4,5 mMol) 3-Methylamino -4-(2-mercaptoäthyl-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid (hergestellt in Schritt A) und 0,82 g (4,5 mMol) 5-Dimethylami-nomethyl -2- furanmethanol (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in J. Chem. Soc., 4728 (1958) ) in 20 ml konzentrierter Salzsäure wurde im Eis/Wasserbad während 2 h gerührt und dann während 64 h bei 0° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 23 h gerührt, ohne Erwärmen im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt wurden. Der Rückstand wurde auf 25 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft und das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Erneute Um-kristallisation aus Methanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 92-96°.
Beispiel 18
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
A. 3-Methylamino -4- (2-Mercaptoäthyl)-l,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 2-Aminoäthanthiol (aus dem Hydro-chlorid, 2,04 g, 18,0 mMol) in 25 ml Methanol wurde tropfenweise während 30 min zu einer gut gerührten Suspension von 2,92 g (18,0 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1-dioxid (hergestellt nach Beispiel 4 Schritt A) in 150 ml Methanol gegeben, welche im Eis/Wasserbad auf 3° abgekühlt worden war. Nach 10 min wurden während 6 min wasserfreies Methylamin durch die Lösung geleitet und bei Zimmertemperatur während weiterer 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rück22
stand auf 45 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 2,74 g Produkt. Erneutes Umkristallisieren aus Methanol 5 und anschliessend aus 95% Äthanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 191-193°.
B. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1- oxid Bei Behandlung von 3-Methylamino -4- (2-mercaptoäth-10 yl)-l ,2,5-thiadiazol -1- oxid (hergestellt im Schritt A) mit ca. einem Äquivalenten von 5-DimethylaminomethyI -2- furanmethanol in konzentrierter Salzsäure nach dem Verfahren aus Beispiel 17, Schritt B, erhielt man die oben genannte Verbindung, welche identisch mit Produkt aus Beispiel 13 war.
Beispiel 19
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äth-20 ylamino} -4- dimethylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Zu einer gekühlten (6°) partiellen Suspension von 2,08 g (11,7 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml Methanol wurde tropfenweise während 45 min eine Lösung von 2,5 g (11,7 mMol) 2-[(5-Dimethylaminomethyl 25 -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 50 ml Methanol gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde während 10 min bei einer Temperatur von 6° wasserfreies Dimethylamin durchgeleitet, worauf nach Umrühren bei Zimmertemperatur während 18 h das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft wurde und 30 der Rückstand auf200 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde auf 75 g Aluminiumoxid chromatographiert unter Verwen-35 dung eines Gradienten von Methylenchlorid/Methanol. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft und ergaben die gewünschte Verbindung vom Smp. 139-142°.
Analyse für Q9H24N5O3S2:
40 Berechnet: C, 44,90, H, 6,46, N, 18,70, S, 17,12.
Gefunden (korr. für 0,51% H20): C, 44,77, H, 6,25, N, 18,89, S, 17,42.
45 Beispiel 20
3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 4,27 g, so 14,0 mMol) in 30 ml Methanol wurde zu einer gut gerührten Suspension von 2,50 g (14,0 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 250 ml Methanol bei 10° gegeben. Nach 15min bei 10° wurde die Lösung auf 1° im Kühlbad abgekühlt und während 10 min wurden wasserfreies Methyl-55 amin durchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 60 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen, enthaltend 4,53 g Produkt wurden auf 80 g Aluminiumoxid gege-60 ben und erneut mit einem Gradienten von Äthylacetat/Meth-anol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben einen Schaum, welcher nach Umkristallisieren aus Methanol 2,38 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 196-198° (Zers.) 65 ergab.
Analyse für C^H^NgC^:
Berechnet: C, 31,90, H, 4,28, N, 29,77, S, 25,55,
Gefunden: C, 31,85, H, 4,24, N, 29,79, S, 25,45.
23
649764
Beispiel 21
3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino} -4- (2-propinyl)-amino-l, 2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,42 g,
11,2 mMol) in 25 ml Methanol wurde zu einer gut gerührten kalten (8°) Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15 min bei 8-10° wurde die Lösung auf 1 ° abgekühlt und mit einer Lösung von 6,0 ml 2-Propinylamin in 15 ml Methanol versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und während weiterer 15 min wurde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Zwei der Fraktionen enthielten das gewünschte kristalline Produkt, welches nach Umkristallisieren aus Methanol 1,74 g ergab. Das Produkt wurde in heissem Methanol gelöst, durch Celite filtriert, abgekühlt und erneut filtriert und ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 176-178°.
Analyse für Ci2Hi5N802S3:
Berechnet: C, 35,99, H, 4,03, N, 27,98, S, 24,02,
Gefunden: C, 35,82, H, 4,12, N, 28,41, S, 24,28.
Beispiel 22
3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
A. N-Carbophenoxy-N-methylaminoacetonitril
Zu einer Suspension von 100 g (0,94 Mol) Methylamino-acetonitril-hydrochlorid in 1 Liter Methylenchlorid (gekühlt im Eis/Wasserbad) wurden 260 ml (1,88 Mol) Triäthylamin gegeben und eine Lösung von 155,0 g (0,99 Mol) Phenylchlo-roformiat in 500 ml Methylenchlorid wurden dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 18 häuf Rückflusstemperatur erhitzt und dann im Vakuum eingedampft und ergaben ein halbfestes Produkt, welches mit 1 Liter Diäthyl-äther zerrieben und dann filtriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde im Vakuum destilliert und ergab 123 g der gewünschten Verbindung vom Sdp. 111-113°/0,25 mm Hg; das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen S: 7,23 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 3,13 (s, 3H).
B. (N-Carbophenoxy-N-methylamino)-thioacetamid
Eine Lösung von 131,0 g (0,69 Mol) N-Carbophenoxy-N-
methylaminoacetonitril (hergestellt in Schritt A) und 57,1 g (0,71 Mol) Thioacetamid in 917 ml trockenem DMF wurde bis zum Auftreten einer exothermen Reaktion mit HCl-Gas behandelt und dann auf dem Dampfbad während 20 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck teilweise eingedampft, um einen Teil Lösungsmittel zu entfernen und dann mit gesättigter wässriger NaHC03 basisch gemacht und zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherphasen wurden mit Wasser, gesättigter wässriger NaCl-Lö-sung gewaschen und getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man ein Öl, welches mit Methylcyclohexan zerrieben wurde und das gewünschte Produkt als Feststoff ergab. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man die gewünschte Verbindung vom Smp. 101-103°.
Analyse für C1oH]2N202S:
Berechnet: C, 53,55, H, 5,40, N, 12,49, S, 14,30,
Gefunden: C, 53,65, H, 5,51, N, 12,69, S, 14,41.
C. 4-Chlormethyl -2- (N-carbophenoxy-N-methylamino)-methylthiazol
Zu einer gekühlten Lösung von 1,0 g (4,46 mMol) (N-Carbophenoxy-N-methylamino)-thioacetamid und_0,36 ml (4,46 mMol) trockenem Pyridin in 6 ml absolutem Ä thanol wurde eine Lösung von 0,57 g (4,49 mMol) 1,3-Dichlorpro-panon in 3 ml absolutem Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde während 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand zwi-5 sehen Äther und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherphasen wurden mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen erhielt man 1,02 g der gewünschten Verbindung als viskoses Öl; 10 TLC [Silica/CH2C12:CH3CN (85:15)] ergab Rf = 0,82. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen 5:7,16 (m, 6H), 4,77 (breit, s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,07 (breit s, 3H).
D. 2-{[2-(N-Carbophenoxy-N-methylamino)-methyl -4-15 thiazolyl]-methylthio}-äthylamin
Zu einer Lösung von 26,1 g (0,48 Mol) Natriummethoxid in 290 ml absolutem Äthanol bei 0° unter Stickstoff wurden 27,6 g (0,24 Mol) Cysteamin-hydrochlorid gegeben und dann mit weiteren 218 ml absolutem Äthanol versetzt. Nach Um-20 rühren bei 0° während 1 h wurde eine Lösung von 72,5 g (0,24 Mol) 4-Chlormethyl -2- (N-carbophenoxy-N-methylamino)-methylthiazol in 218 ml absolutem Äthanol während 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt, filtriert und im Vakuum 25 eingedampft und ergab ein Öl, welches zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und im Vakuum eingedampft und ergab 68,5 g des 30 Produkts als Öl, welches mit 23,6 g Fumarsäure in n-Prop-anol behandelt wurde und 47,0 g des Salzes ergab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man die genannte Verbindung als Fumarat vom Smp. 145-146°.
Analyse für Ci5H19N302S2 ■ C4H404:
35 Berechnet: C, 50,31, H, 5,11, N, 9,27, S, 14,14,
Gefunden: C, 50,02, H, 5,16, N, 9,47, S, 14,22.
E. 2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-methyl-thio]-äthylamin
Zu einer Lösung von 0,50 g (1,48 mMol) 2-{[2-(N-Carbo-40 phenoxy-N-methylamino)-methyl -4- thiazolyl]-methylthio}-äthylamin (hergestellt in Schritt D) in 10 ml trockenem Tetra-hydrofuran wurden unter Stickstoff 0,17g (4,48 mMol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben und das Gemisch wurde während 0,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wur-45 den weitere 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und während weiterer 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 0,17 ml H20,0,17 ml 15% wässriger NaOH und 0,51 ml H20 behandelt und durch Celite filtriert und getrocknet. Das Filtrat wurde erneut filtriert und im Vakuum eingedampft und so ergab ein Öl, welches in absolutem Äthanol gelöst, mit Diäth-yläther verdünnt und mit trockener HCl angesäuert wurde. Das hydroskopische Hydrochlorid der gewünschten Verbindung wurde isoliert und zwischen wässriger 2,5N NaOH und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit 55 Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und ergab die freie Base der gewünschten Verbindung als Ol (0,22 g, 0,95 mMol), welches mit 0,24 g (1,90 mMol) wasserfreier Oxalsäure in 30 ml heissem Acetonitril vereinigt wurde. Das Gemisch wurde dann aus ab-60 solutem Äthanol abgedampft und ergab das bis-Oxalat vom Smp. 168-171°.
Analyse für C9H]7N304S2 ■ 2C2H204 Berechnet: C, 37,95, H, 5,15, N, 10,21, S, 15,59,
Gefunden: C, 37,95, H, 5,04, N, 9,81, S, 15,27. 65 F. 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-methyl-thio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid
Zu einer gekühlten (6°) Suspension von 0,74 g
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(4,17 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 80 ml Methanol wurde tropfenweise während 45 min eine Lösung von 0,96 g (4,17 mMol) 2-[(2-Dimethylaminomethyl -4-thiazolyl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt im Schritt E) gegeben, was 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid, Rf = 0,64 [Silica/CH2Cl2:CH3OH (9:1)]. Die Temperatur wurde bei 6° gehalten und während 8 min wurde wasserfreies Methylamin durchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 80 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und der Rückstand wurde auf 25 g Aluminiumoxid mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol erneut chromatographiert und ergab 0,52 g Produkt. Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 144-148° (Schäumen).
Analyse für Ci2H2oN602S3
Berechnet: C, 38,28, H, 5,35, N, 22,32, S, 25,55,
Gefunden: C, 37,89, H, 5,43, N, 22,19, S, 25,40.
Beispiel 23
3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
A.N-Carbäthoxy-N-methylaminoacetonitril
5,2 ml (37,6 mMol) Triäthylamin wurden zu einer Suspension von 2,0 g (18,8 mMol) Methylaminoacetonitrilhy-drochlorid in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Die resultierende Suspension wurde im Eisbad abgekühlt und eine Lösung von 2,14 g (19,8 mMol) Äthylchloroformiat in 10 ml Methylenchlorid wurde während 0,5 h zugegeben und das Gemisch wurde dann bei Rückflusstemperatur während 18 h gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und ergab einen halbfesten Rückstand, welcher mit Diäthyläther zerrieben und filtriert wurde, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt wurde und 2,2 g der gewünschten Verbindung als Öl vom Sdp. 96-98°/5,2 mm Hg ergab.
B. (N-Carbäthoxy-N-methylamino)-thioacetamid
Eine Lösung von 9,8 g (6,9 mMol) N-Carbäthoxy-N-
methylaminoacetonitril (hergestellt in Schritt A) und 10,35 g (13,8 mMol) Thioacetamid in 175 ml trockenem DMF wurde mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt bis kräftige exotherme Reaktion eintrat und dann auf dem Dampfbad während 15 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHC03-Lösung basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ätherphase wurde eingedampft und ergab einen festen Rückstand, welcher in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft und ergab 2,5 g Produkt. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan erhielt man die gewünschte Verbindung vom Smp. 91-93°.
Analyse für C6H12N202S
Berechnet: C, 40,89, H, 6,87, N, 15,96, S, 18,92,
Gefunden: C, 40,73, H, 6,85, N, 16,13, S, 18,86.
C. 2-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-methyl -4-carbäthoxythiazol
Zu einer Lösung von 30,7 g (0,17 Mol) (N-Carbäthoxy-N-methylamino)-thioacetamid (hergestellt in Schritt B) in 180 ml absolutem Äthanol wurde eine Lösung von 25,0 ml (0,20 Mol) Äthylbrompyruvat in 130 ml absolutem Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 17 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und filtriert und im Vakuum eingedampft und ergab ein Öl, welches auf Silicagel gegeben und mit Diäthyläther chromatographiert
24
wurde. Die entsprechenden Fraktionen ergaben die gewünschte Verbindung als Öl; TLC (Silica/CH2C12:CH3CN (85:15)) ergab Rf = 0,50. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen 5: 8,49 s (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,23 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 1,30 (q, 6H). D. 2-DimethylaminomethyI -4- hydroxymethylthiazol Zu einer gekühlten Suspension von 8,4 g (0,22 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 20,0 g (0,07 Mol) 2-(N-Carbäthoxy-N-methylami-10 no)-methyl -4- carbäthoxythiazol (hergestellt in Schritt C) in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran während 1 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur während 8 h erhitzt, dann abgekühlt und mit Na2S04 und 40% wässrigem Kaliumhydroxid zersetzt. Das Gemisch wurde fil-15 triert, getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 4,2 g der gewünschten Verbindung als Öl; TLC (Alumini-umoxid/CH3CN) ergab Rf = 0,45. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen §: 7,17 (s, 1H), 4,73 (d, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,35 (s, 6H). 20 E. 2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-methylthio]-äthylamin
Beim Umsetzen von 2-Dimethylaminomethyl -4- hydroxymethylthiazol (hergestellt in Schritt D) mit Thionylchlorid und Umsetzen des resultierenden ^-Dimethylaminomethyl
25 -4- chlormethylthiazol mit einem äquimolaren Anteil von Cy-steaminhydrochlorid und zwei Äquivalenten Base nach dem Vorgehen aus Beispiel 22, Schritt D, erhielt man die gewünschte Verbindimg.
F. 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-methyl-30 thio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1- oxid Beim Umsetzen einer methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid (hergestellt in Beispiel 4, Schritt A) mit einem äquimolaren Anteil von 2-[(2-Di-methylaminomethyl -4- thiazolyl)-methylthio]-äthylamin 35 (hergestellt in Beispiel 22, Schritt E) und Behandeln des resultierenden 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-meth-ylthio]-äthylamino} -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol -1- oxid mit Methylamin erhielt man die gewünschte Verbindung.
40 Beispiel 24
3-Amino -4- {2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2,75 g (11,9 mMol) 2-[(2-Guanidinothi-azol -4- yl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt durch Neutra-45 lisation von 4,0 g (13,0 mMol) 2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin-dihydrochlorid_mit 2,5N wässrigem Natriumhydroxid und Extraktion mit Äthylacetat) in 30 ml Methanol wurde während 1 h zu einer gut gerührten, kalten (0°) Suspension von 2,12 g (11,9 mMol) 3,4-Dimethoxy-501,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 220 ml Methanol gegeben. Bei Halten der Temperatur auf 0° wurde wasserfreier Ammoniak während 6 min durch die Lösung geleitet und diese wurde während 0,5 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der ss Rückstand auf 120 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde auf 40 g Silicagel unter Verwendung eines Gradienten von Methylenchlorid/Methanol erneut chro-60 matographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und filtriert und im Hochvakuum getrocknet und ergaben die gewünschte Verbindung vom Smp. 134-149° (Schäumen); Das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid/D20/DCl ergab die fol-65 genden Resonanzen 5: 7,16 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,75 (t, 2H) und zeigte die Gegenwart von ca. 1,2 Molen Methanol.
Analyse für C9H14N802S3 • 1,2 CH3OH
25
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Berechnet: C, 30,56, H, 4,72, N, 27,95, S, 23,99,
Gefunden (korr. für 1,31% H20): C, 30,19, H, 4,32, N, 27,91, S, 24,71.
Beispiel 25
3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino} -4- (2-hydroxyäthylamino)-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Zu einer gut gerührten Suspension von 2,05 g (11,5 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml trockenem Methanol wurden bei 3° tropfenweise während 30 min eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,5 g, 11,5 mMol) in 40 ml trockenem Methanol gegeben. Nach 15 min bei 3° wurde eine Lösung von 1,03 ml (17,3 mMol) Äth-anolamin in 10 ml Methanol rasch tropfenweise zugegeben und während 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingedampft und ergab das Produkt als Schaum, welcher aus Methanol umkristallisiert werden konnte. Nach zwei Umkristallisationen aus Methanol erhielt man die gewünschte Verbindung, Smp.: langsames Verharzen, beginnend bei 115°, Zersetzung beginnend bei 175°. Analyse für Q [H^NgC^
Berechnet: C, 32,50, H, 4,46, N, 27,57, S, 23,66,
Gefunden (korr. für 3,85% H20): C, 32,77, H, 4,21, N, 27,90, S, 24,39.
Beispiel 26
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äth-ylamino} -4- hydrazino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2,41 g (11,2 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- furyl)-methylthioj-äthylamin in 30 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 45 min zu einer gut gerührten kalten (Eis/Wasserbad) Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 250 ml Methanol gegeben. Nach Rühren bei 0° während 15 min wurde eine Lösung von 1,8 g (56,13 mMol) wasserfreiem Hydrazin in 30 ml trockenem Methanol auf einmal zugegeben und es wurde während weiterer 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Chloroform behandelt und filtriert und ergab 3,28 g der gewünschten Verbindung, Smp. 170° (Zers.).
Beispiel 27
3-Methylamino -4- {2-[(2-pyridyl)-methylthio]-äthylami-no}-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Pyridyl)-methylthio]-äthylamin (aus dem Dihydrobromid, 3,5 g, 10,6 mMol) (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in BE-PS 779 775) in 25 ml trok-kenem Methanol wurde tropfenweise während 30 min zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml trockenem Methanol gegeben, wobei auf 0-5° im Eis/Wasserbad abgekühlt wurde. Nach Rühren der kalten Lösung während 15 min wurde wasserfreies Methylamin während weiterer 15 min durch die Lösung geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 45 min gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Methanol umkristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man die gewünschte Verbindung Smp. 168-171°.
Analyse für CnH^NsO^
Berechnet: C, 42,15, H, 4,82, N, 22,35, S, 20,46,
Gefunden: C, 42,07, H, 4,75, N, 22,28, S, 20,73.
Beispiel 28
3-{2-[(4-Methyl-l,2,5-oxadiazol -3- yl)-methylthio]-äth-ylaminoj -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid A. 3-Hydroxymethyl -4- methylfurazan
Zu einer gerührten Lösung von 27,0 g (0,21 Mol) 3-Methyl -4- furazancarbonsäure in 180 ml Tetrahydrofuran (gekühlt im Eis/Wasserbad) unter Stickstoffatmosphäre wurden tropfenweise 825 ml (0,84 Mol) einer 1,02M Lösung von Bo-5 ran in Tetrahydrofuran gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, worauf nach 20 h 6N HCl tropfenweise zugegeben wurde bis die Bildung von Wasserstoff aufhörte und das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt. 10 Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt und ergaben 21,0 g Produkt. Vakuumdestillation lieferte die gewünschte Verbindung vom Sdp. is 99 VI 33 Pa.
B. 2-[(4-Methyl-l,2,5-oxadiazol -3- yl)-methylthio]-äth-ylamin
Eine Lösung von 2,49 g (21,8 mMol) 3-Hydroxymethyl -4- methylfurazan (hergestellt in Schritt A) und 2,48 g 20 (21,8 mMol) 2-Aminoäthanthiol-hydrochlorid in 60 ml 48% wässriger Bromwasserstoffsäure wurde gerührt und während 23 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann während 40 h bei Zimmertemperatur gehalten. Die überschüssige Brom-wasserstoffsäure wurde im Vakuum entfernt und der ölige 25 Rückstand wurde in Isopropanol gelöst, durch Celite filtriert und das erhaltene Produkt wurde aus dem Filtrat kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man die gewünschte Verbindung als Hydrobromid vom Smp. 142-143°.
30 C. 3-{2-[(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol -3- yl)-methylthio]-äthylamino) -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Bei Behandeln einer methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid mit einem äquimolaren Anteil von 2-[(4-Methyl-l,2,5-oxadiazol -3-35 yl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Schritt B) und überschüssigem Methylamin nach dem Vorgehen aus Beispiel 2 erhielt man die oben genannte Verbindung.
40
Beispiel 29
(5-Methyl-l,2,4-oxadiazol -3- yl)-methylthio]-äth-4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid (5-Methyl-1,2,4-oxadiazol -3- yl)-methylthio]-äth-
3-{2-1 ylamino
A. 2-r ylamin
3,03 g (26,7 mMol) Cysteamin-hydrochlorid wurden in 45 mehreren Portionen während 10 min zu einer gerührten Lösung von Natriummethylat (2,89 g, 53,4 mMol) in 50 ml Methanol bei 0° gegeben. Nach Rühren während 70 min bei 0° wurde eine Lösung von 3,54 g (26,7 mMol) 3-Chlormethyl -5- methyl-1,2,4-oxadiazol in 15 ml Methanol tropfenweise so während 15 min zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 16 h gerührt. Dann wurde das Gemisch filtriert, eingedampft und in Isopropanol wiederaufgelöst und wiederum filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 5,64 g der gewünschten Verbindung als gelbes 55 Öl erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen 5: 3,77 (s, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,63 (s, 3H).
B. 3-{2-[(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol -3- yl)-methylthio]-äthylamino} -4-methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid so Bei Behandeln einer methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid mit 2-[(5-Meth-yl-1,2,4-oxadiazol -3- yl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Schritt A) und Methylamin nach dem Vorgehen aus Beispiel 2 erhielt man die oben genannte Verbindung.
65
3-{2-ylamino
Beispiel 30
(2-Methyl-l,3,4-oxadiazol -5- yl)-methylthio]-äth--4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
649764 26
A. 2-[(2-Methyl-l,3,4-oxadiazol -5- yl)-methylthio]-äth-ylamin
1,13 g (0,01 Mol) Cysteamin-hydrochlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 1,08 g (0,02 Mol) Natriummethy-lat in 20 ml Methanol bei 0° unter Argonatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde während 1 h bei 0° gerührt und die erhaltene Suspension tropfenweise während 25 min zu einer gerührten Lösung von 1,32 g (0,01 Mol) 2-Methyl -5- chlor-methyl-1,3,4-oxadiazol (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in Hev. Chim. Acta, 55,1979 (1972) ) in 15 ml Methanol bei 0° gegeben. Das Reaktionsgemisch-wurde bei Zimmertemperatur während 45 min gerührt, nahezu zur Trockene eingedampft und dann mit Methylenchlorid verdünnt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 1,92 g der gewünschten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen 8:3,87 (s, 2H), 2,8 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).
B. 3-{2-[(2-Methyl-l,3,4-oxadiazol -5- yl)-methylthio]-äthylamino) -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Bei Behandeln einer Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid mit einem äquimolaren Anteil von 2-[(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol -5- yl)-methylthio]-äthyl-amin (hergestellt in Schritt A) und einem Überschuss von Methylamin nach dem Vorgehen aus Beispiel 2 erhielt man die oben genannte Verbindung.
Gefunden (korr. für 1,24% H20): C, 46,54, H, 6,33, N, 19,37, S, 17,96.
Beispiel 33
5 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- propylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2,41 g (11,2 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 30 min zu einer io gut gerührten Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimeth-oxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml trockenem Methanol, welche auf 2° im Eis/Wasserbad abgekühlt worden war, gegeben. Nach 15 min wurden 4,0 ml n-Propylamin zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 30 min 15 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 55 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und der erhaltene Sirup aus Äther umkristal-20 lisiert, wobei 3,7 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 164-166° erhalten wurden; das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ca. 0,9 Mol Methanol.
Analyse für Q5H25N5O3S2 • 0,9 CH4O Berechnet: C, 45,86, H, 6,92, N, 16,82, S, 15,40, Gefunden: C, 45,60, H, 6,93, N, 17,03, S, 15,47.
25
Beispiel 31
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid Eine Lösung von 1,0 g (4,34 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt nach dem Vorgehen aus BE-PS 867 105) in 25 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 35 min zu einer gerührten Lösung von 0,77 g (4,34 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thia-diazol -1,1- dioxid in 150 ml trockenem Methanol, welche auf 0-3° im Eis/Wasserbad abgekühlt worden war, gegeben.
Nach beendigter Zugabe wurde während 10 min wasserfreies Methylamin durch diese geleitet und es wurde während weiterer 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Acetonitril/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,0 g Produkt. Umkristallisieren aus Methanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 60,5-66°.
Beispiel 32
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- äthylamino-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 2,64 g (12,3 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 30 min zu einer gut gerührten Lösung von 2,0 g (12,3 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1- oxid in 75 ml trockenem Methanol, welche im Eiswasserbad auf 8° abgekühlt worden war, gegeben. Nach 15 min wurden 4,0 ml Äthylamin zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 55 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Äther behandelt und abdekantiert. Der Rückstand wurde mit frischem Äther behandelt und ergab 1,5 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 68-74°.
Analyse für C^^NsC^
Berechnet: C, 47,04, H, 6,48, N, 19,59, S, 17,94,
Beispiel 34
Teill
30 3-Amino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)-meth-ylthioj-äthylaminoj-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 3,3 g (15,4 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml Methanol wurde tropfenweise während 30 min zu einer gut gerührten 35 Lösung von 2,5 g (15,4 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid in 75 ml Methanol gegeben, welche auf 8° im Eis/Wasserbad abgekühlt worden war. Nach 1,5 h wurde während 8 min wasserfreier Ammoniak durch die Lösung geleitet und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 30 40 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf 60 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und das Produkt wurde aus Acetonitril um-45 kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man 2,59 g der gewünschten Verbindung vom Smp.
139-142°.
Analyse für C12Hi9N502S2 Berechnet: C, 43,75, H, 5,81, N, 21,26, S, 19,46,
Gefunden: C, 43,71, H, 6,05, N, 21,32, S, 19,51.
Teil II
3-Amino -4- [2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)meth-ylthio]-äthylamino]-l,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 3-Amino -4- methoxy-1,2,5-thiadi-55 azol -1- oxid (17,16 g; 0,117 mol) und 2-[(5-Dimethylamino-methyl -2- furyl)methylthio]äthylamin (25,0 g; 0,117 mol) in 250 ml Methanol wurde während 16 h bei Zimmertemperatur gerührt, auf 0 °C gekühlt und der Rückstand wurde durch Filtration abgetrennt. Der Feststoff wurde aus 50% wässri-60 gern Methanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als farbloses, kristallines Pulver, mit einem Schmelzpunkt von 153-154,5 °C (Zers.) erhalten wurde, welches identisch ist mit der Verbindung, hergestellt gemäss Beispiel 34 (Teil I).
50
65
Analyse für C12H19N502S2:
C H N S
Berechnet 43,75 5,81 21,26 19,47
Gefunden 43,36 5,54 20,91 19,88 (korr. für 0,3% H20)
27
649764
3-Amino -4- {2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-meth-ylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2,5 g (11,7 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 50 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 45 min zu einer gut gerührten Suspension von 2,08 g (11,8 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml trockenem Methanol gegeben, welches im Eis/Wasserbad auf 5° abgekühlt worden war. Nach 30 min wurde während 10 min trok-kener Ammoniak durchgeleitet und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 200 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 3,6 g Produkt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/ Äther erhielt man die gewünschte Verbindung vom Smp. 156-158°.
Analyse für CI2H19N503S2
Berechnet: C, 41,72, H, 5,54, N, 20,28, S, 18,56,
Gefunden: C, 41,50, H, 5,52, N, 20,33, S, 18,74.
Beispiel 36
Teill
3-Amino -4- {2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 2-[(Guanidinothiazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 6,08 g,
20,0 mMol) in 50 ml Methanol wurde tropfenweise während 45 min zu einer kalten (5°) gut gerührten Lösung von 3,24 g (20,0 mMol) 3,4-Dimethoxy-l ,2,5-thiadiazol -1- oxid in 150 ml Methanol gegeben. Nach Rühren bei 5-10° während 1,5 h wurden während 10 min wasserfreier Ammoniak durchgeleitet und es wurde bei Zimmertemperatur während 18 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 65 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 4,16 g Produkt aus Methanol. Nach erneutem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man die gewünschte Verbindung vom Smp.
167-170 °C (Zers.).
Analyse für C9Hi4N8OS3:
C H N S Berechnet 31,20 4,07 32,35 27,76
Gefunden 30,39 3,97 32,25 27,91
(korr. für 0,48% H20)
Umkristallisieren des rohen Produkts aus 95% Äthanol ergab die gewünschte Verbindung als Monohydrat, Smp. 136-138 °C (Zers.).
Analyse für C9H14N8OS3 • H20:
C H N S
Berechnet 29,66 4,42 30,75 26,39
Gefunden 29,92 4,42 30,84 26,58
Eine Probe des Produkts als freie Base wurde in 95% Äthanol suspendiert, mit einem Äquivalenten von wässriger 6,0N Salzsäure behandelt und filtriert, wobei das Hydrochlorid vom Smp. 200-201° (Zers.) erhalten wurde.
Analyse für C9H15ClN8OS3
C H N Cl Berechnet 28,23 3,95 29,26 9,26
Gefunden 28,26 3,83 29,41 9,53
(korr. für 1,02% H20)
Teil II
5 3-Amino -4- {2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)methylthio] äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid
A. 3-Amino -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol-1- oxid Eine 2,75N Lösung von Ammoniak (56,0 ml; 0,154 mMol) in Methanol wurde während 1 h tropfenweise 10zu einer gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid (24,3 g; 0,15 mol) in 725 ml Methanol bei 20 °C gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt und auf etwa 125 ml unter reduziertem Druck konzentriert. Nach 16 h bei 0 °C wurde die Mi-îsschung filtriert und getrocknet, wobei 19,9 g des Produktes erhalten wurden.
Ein analytisches Beispiel wurde umkristallisiert aus Methanol, wobei die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 182-184 °C (Zers.) erhalten wurde.
20 Analyse für C3H5N302S:
C H N S Berechnet 24,49 3,43 28,56 21,79
Gefunden 24,22 3,63 28,60 21,92
25 B. 3-Amino -4- {2-[(2-Guanidinöthiazol -4- yl)methyl-thio]äthylamino}-l, 2,5-thiadiazol -1- oxid
Zu einer Lösung von 2-[(Guanidinothiazol -4- yl)-methyl-thio]äthylamin (816,5 g; 3,53 mol) in 7790 ml Methanol wurde 3-Amino -4- methoxy-1,2,5-thiadiazol -1- oxid 30 (519,4 g; 3,53 mol) (hergestellt gemäss Stufe A) zugegeben, gefolgt durch 115,8 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wurde während 5 h bei 24 °C gerührt und zusätzlich wurden 1012 ml Wasser zugegeben und das Rühren wurde während 17 h fortgesetzt. Das erhaltene Präzipitat wurde durch Filtra-35 tion gewonnen, mit kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Die zweimalige Umkristallisation des Rohproduktes aus 2-Methoxyäthanol-Wasser gab eine 80% Ausbeute der Titelverbindung, ein leicht gelbes Pulver, das ein mol Wasser enthielt, Schmelzpunkt 144,5-146 °C (Zers.). 40 Dieses Produkt ist mit der Verbindung, die in Beispiel 36, Teil I hergestellt wurde, identisch.
Analyse für C9H]4N8OS3 • H20:
C H N S HO
45 Berechnet 29,66 4,42 30,74 26,39 4,93
Gefunden 29,47 4,35 30,86 26,47 5,17
Beispiel 37
3-Benzylamino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)-50 methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2,4 g (11,2 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 30 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 35 min zu einer gerührten Lösung von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-551,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml trockenem Methanol gegeben, welche auf 1-3 °C im Eis/Wasserbad abgekühlt worden war. Nach 15 min bei 1-3 °C wurden 1,8 g (1,83 ml, 16,8 mMol) Benzylamin zugegeben und die Lösung bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch so wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 4,1 g Produkt. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol und Methanol er-65 hielt man die gewünschte Verbindung vom Smp. 152 °C (Zers.), das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulf-oxid zeigte die Gegenwart von ca. 1,0 mol Methanol.
Analyse für C]9H25N503S2 ■ CH40
649764
28
Berechnet: C, 51,37, H, 6,25, N, 14,98,
Gefunden: C, 51,51, H, 6,05, N, 14,78.
Beispiel 38
3-{2-[(3- [Dimethylaminomethyl] -phenyl) -methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2,51 g (11,2 mMol) 2-[(3-[Dimethylami-nomethyl]-phenyl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in BE-PS 867 106) in 25 ml trok-kenem Methanol wurde tropfenweise während 30 min zu einer gut gerührten Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Di-methoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml trockenem Methanol gegeben, welches im Eis/Wasserbad auf 2° abgekühlt worden war. Nach 15 min bei 2-5° wurde während 10 min wasserfreies Methylamin durchgeleitet und die Lösung wurde dann bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 60 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 2,96 g Produkt. Umkristallisieren aus Acetonitril und dann aus Methanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 152-158°; das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Di-methylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ca. 0,6 Molen Methanol.
Analyse für Q5H23N5O2S2 • 0,6CH40 Berechnet: C, 48,20, H, 6,59, N, 18,02, S, 16,49,
Gefunden: C, 47,99, H, 6,78, N, 17,81, S, 16,09.
Beispiel 39
3-Amino -4- {2-[(3-[dimethylaminomethyl]-phenyl)-meth-ylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 2,77 g (12,3 mMol) 2-[(3-[Dimethylami-nomethyl]-phenyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 45 min zu einer gut gerührten Lösung von 2,0 g (12,3 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1- oxid in 100 ml trockenem Methanol gegeben, welches im Eis/Wasserbad auf 5° abgekühlt worden war. Nach beendigter Zugabe wurde die Lösung bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt und dann auf 5° abgekühlt, worauf während 8 min wasserfreier Ammoniak durchgeleitet wurde. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 16 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 55 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,0 g Produkt aus Acetonitril. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhielt man die gewünschte Verbindung vom Smp. 122-125°.
Analyse für C14H21N5OS2
Berechnet: C, 49,53, H, 6,23, N, 20,63, S, 18,89,
Gefunden: C, 49,18, H, 6,08, N, 20,93, S, 19,25.
Beispiel 40
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 1,5 g (6,5 mMol) 2-[(5-Dimethylamino-methyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 45 min zu einer gerührten Lösung von 1,06 g (6,5 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1- oxid in 150 ml trockenem Methanol gegeben, welche im Eis/Wasserbad auf 3° abgekühlt worden war. Nach 15 min bei 3° wurde während 5 min wasserfreies Methylamin durchgeleitet und die Lösung während 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 75 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Acetonitril/Methanol chromatographiert.
Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben ein kristallines Produkt aus Acetonitril. Nach erneutem Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man die gewünschte Verbindung vom Smp. 98,5-102°.
5 Analyse für Q3H21N5OS3
Berechnet: C, 43,42, H, 5,89, N, 19,48, S, 26,76,
Gefunden: C, 43,70, H, 5,58, N, 19,71, S, 26,79.
Beispiel 41
3-Amino -4- [4-(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)-butyl-10 amino]-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 1,61g (8,2 mMol) 4-(5-Dimethylamino-methyl -2- furyl)-butylamin in 25 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während 35 min zu einer gut gerührten 15 Suspension von 1,46 g (8,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thia-diazol -1,1- dioxid in 150 ml trockenem Methanol gegeben, welches auf 0-3° im Eis/Wasserbad abgekühlt worden war. Nach 15 min wurde während 5 min wasserfreier Ammoniak durch die Lösung geleitet und diese anschliessend während 30 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf 60 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Acetonitril/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 1,68 g Produkt. Umkristallisieren 25 aus Acetonitril ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 154-156° (Zers.).
Analyse für C13H21N5O3S
Berechnet: C, 47,69, H, 6,47, N, 21,39, S, 9,80,
Gefunden: C, 47,73, H, 6,28, N, 21,43, S, 9,84.
30
Beispiel 42
3-Amino -4- {2-[(2-dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid Eine Lösung von 0,9 g (3,89 mMol) 2-[(2-Dimethylami-35 nomethyl -4- thiazolyl)-methylthio]-äthylamin in 20 ml trok-kenem Methanol wurde tropfenweise während 40 min zu einer gut gerührten Suspension von 0,69 g (3,89 mMol) 3,4-Di-methoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 70 ml Methanol gegeben, welche auf 8° abgekühlt worden war, wasserfreier Am-40 moniak wurde während 8 min durch die Lösung geleitet und diese wurde dann bei Zimmertemperatur während 18 h stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 150 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Acetonitril/Methanol chromatographiert. 45 Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 0,66 g Produkt. Der Schaum wurde in 2-Propanol gelöst und zur Trockene eingedampft und ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 60-65°, das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid zeigte die Ge-50 genwart von ca. 0,15 Mol 2-Propanol.
Analyse für CnH^N^C^ • 0,15C3H80 Berechnet: C, 37,02, H, 5,21, N, 22,62, S, 25,89,
Gefunden (korr. für 2,79% H2O): C, 36,75, H, 5,13, N, 21,75, S, 25,03.
55
Beispiel 43
3-{2-[(2-Guanidinothiazol -5- yl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
A. Äthyl -2- guanidino -5- thiazolcarboxylathydrochlorid Eine Lösung von 117 g (0,99 Mol) Amidinothioharnstoff und 150 g (1,0 Mol) Äthyl-chlor-a-formylacetat in 3,5 Liter absolutem Äthanol wurde bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt und dann während 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wurden 20 g (0,13 Mol) Äthylchlor-a-formyl-65 acetat zugegeben und nach einer weiteren Stunde wurden weitere 20,0 g Äthyl-chlor-a-formylacetat zugegeben. Nach 2 h Erhitzen auf Rückflusstemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 1,5
60
29
649 764
Liter Aceton verrieben und filtriert und ergab 103 g Produkt. Umkristallisieren aus 2-Propanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 204-206°.
Analyse für C7H„C1N402S
Berechnet: C, 33,53, H, 4,43, N, 22,35, Cl, 14,14, S, 12,79, Gefunden: C, 33,38, H, 4,40, N, 22,54, Cl, 13,97, S, 12,92.
B. 2-Guanidino -5-hydroxymethylthiazol
1,0 g (3,99 mMol) Äthyl -2- guanidino -5- thiazolcarboxy-lat-hydrochlorid (hergestellt in Schritt A) wurde zu einer gekühlten (Eis/Wasserbad) Suspension von 0,46 g (12,1 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt und mit 0,46 ml Wasser, 0,46 ml 15% NaOH und 1,38 ml H20 zersetzt und filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 0,61 g Produkt. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 168-170°.
Analyse für C5H8N4OS
Berechnet: C, 34,87, H, 4,68, N, 32,54, S, 18,62,
Gefunden: C, 34,55, H, 4,52, N, 32,63, S, 18,54.
C. 2-[(2-Guanidinothiazol -5- yl)-methylthio]-äthylamin 10,6 g (9,3 mMol) Cysteamin-hydrochlorid und 16,0 g
(9,3 mMol) 2-Guanidino -5- hydroxymethylthiazol (hergestellt in Schritt B) wurden in 80 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und dann während 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 40% wässriger NaOH auf pH 11 gebracht und filtriert und ergab 15 g Produkt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 150-153°.
Analyse für C7HI3N5S2
Berechnet: C, 36,34, H, 5,66, N, 30,27, S, 27,72,
Gefunden: C, 36,29, H, 5,70, N, 30,40, S, 27,64.
D. 3-{2-[(2-Guanidinothiazol -5- yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2,0 g (8,64 mMol) 2-[(2-Guanidinothi-azol -5- yl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Schritt C) in 60 ml Methanol wurde tropfenweise während 40 min zu einer gut gerührten Suspension von 1,54 g (8,64 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 160 ml Methanol gegeben, welches im Eis/Wasserbad auf 8° abgekühlt worden war. Bei Halten der Temperatur auf 8° wurde wasserfreies Methylamin während 8 min durch die Lösung geleitet. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 18 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 175 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Acetonitril/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,3 g Produkt. Umkristallisieren aus Methanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 225-226° (Zers.).
Analyse für Ci0H16N8O2S3 Berechnet: C, 31,90, H, 4,28, N, 29,76, S, 25,55,
Gefunden: C, 32,07, H, 4,14, N, 29,91, S, 25,60.
Beispiel 44
3-Amino -4- {2-[(2-guanidinothiazol -5- yl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 3,0 g (13,0 mMol) 2-[(2-Guanidinothi-azol -5- yl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Beispiel 43, Schritt C) in 70 ml Methanol wurde tropfenweise während 40 min zu einer gut gerührten Lösung von 2,1 g (13,0 mMol)
3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid in 200 ml Methanol gegeben, welches auf 8° abgekühlt worden war, worauf wasserfreier Ammoniak während 8 min durch die Lösung geleitet wurde. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 18 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 225 g Silicagel gegeben und mit einem
Gradienten von Acetonitril/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,6 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 85-132°, das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid 5 zeigte die Gegenwart von ca. 0,3 Mol Acetonitril.
Analyse für C9Hi4N80S3 • 0,3C2H3N Berechnet: C, 32,24) H, 4,22, N, 32,41, S, 26,71,
Gefunden (korr. für 1,84% H20): C, 32,63, H, 4,33, N, 32,55, S, 26,62.
10
Beispiel 45
3-Cyclopropylamino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2-furyl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid Das Verfahren aus Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei je-15 doch anstelle von 2-Propinylamin ein äquimolarer Anteil Cyclopropylamin eingesetzt wurde und das Produkt aus Methanol umkristallisiert wurde. Erneute Umkristallisation aus Isopropanol ergab 3,5 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 194-195° (Zers.); das NMR-Spektrum (100 MHz) 2c in D6-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ca. 1,0 Mol Isopropanol.
Analyse für CI5H23N503S2 • C3H80 Berechnet: C, 48,52, H, 7,01, N, 15,72,
Gefunden: C, 48,36, H, 6,95, N, 14,87.
25
Beispiel 46
3-Cyclopropylmethylamino -4- {2-[(5-dimethylamino-methyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid
30 Bei Wiederholung von Beispiel 8, jedoch unter Verwendung anstelle von 2-Propinylamin eines äquimolaren Anteils von Cyclopropylmethylamin und Umkristallisieren des Produkts aus Methanol erhielt man nach erneutem Umkristallisieren aus Methanol 1,6 g der gewünschten Verbindung vom 35 Smp. 86-89° (Zers.); das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ca. 1,25 Mol Methanol.
Analyse für CI6H25N503S2 • 1,25CH40 Berechnet: C, 47,13, H, 6,88, N, 15,93,
40 Gefunden (korr. für 0,68% H20): C, 47,40, H, 6,49, N, 15,77.
Beispiel 47
3-(2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-45 äthylamino} -4- morpholino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid Bei gleichem Vorgehen wie im Beispiel 19, jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von Morpholin anstelle von Dimethylamin erhielt man nach Säulenchromatographie und Umkristallisieren des Produkts aus Isopropanol so und Verdünnen mit Skellysolve B und Filtration die gewünschte Verbindung vom Smp. 122-127°.
Analyse für CI6H25N504S2 Berechnet: C, 46,24, H, 6,06, N, 16,86,
Gefunden (korr. für 0,61% H20): C, 45,82, H, 6,06, 55 N, 16,62.
Beispiel 48
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino) -4- (2-methoxyäthylamino)-1,2,5-thiadiazol -1,1-6o dioxid
Das Vorgehen aus Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 2-Propinylamin ein äquimolarer Anteil von 2-Methoxyäthylamin eingesetzt wurde. Nach Säulenchromatographie wurde der Rückstand mit Isopropanol behandelt, 65 zur nahen Trockene gebracht und abgekühlt, wobei 3,79 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisieren aus Isopropanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 56-58°, das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid zeigte
649 764
die Gegenwart von ca. 0,6 Mol Isopropanol.
Analyse für Q5H25N5O4S2 • 0,6C3H80 Berechnet: C, 45,90, H, 6,83, N, 15,93,
Gefunden (korr. für 0,74% H20): C, 45,50, H, 6,72, N, 15,63.
Beispiel 49
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- pyrrolidino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Das Vorgehen aus Beispiel 19 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Dimethylamin ein äquimolarer Anteil Pyrrolidin eingesetzt wurde. Das rohe Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit Isopropanol behandelt und filtriert und ergab 3,9 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 151-152°.
Analyse für Ci6H25N503S2 Berechnet: C, 48,09, H, 6,31, N, 17,53,
Gefunden: C, 48,00, H, 6,10, N, 17,71.
Beispiel 50
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- piperidino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Das Vorgehen aus Beispiel 19 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Dimethylamin ein äquimolarer Anteil Piperidin eingesetzt wurde. Nach Chromatographieren erhielt man 3,8 g Produkt. Umkristallisieren aus heissem wässrigem Äthanol lieferte die gewünschte Verbindung vom Smp. 106-108°.
Analyse für Ci8H27N503S2 Berechnet: C, 49,37, H, 6,58, N, 16,94,
Gefunden (korr. für 0,2% H20): C, 49,17, H, 6,52, N, 17,14.
3-Butylamino -4- {2 methylthio]-äthylamino
Beispiel 51
(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)--1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid Das Vorgehen aus Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 2-Propinylamin ein äquimolarer Anteil von Butylamin eingesetzt wurde. Das Rohprodukt wurde dreimal chromatographiert und unter Erhitzen im Hochvakuum während 3,5 h getrocknet, wobei 1,81 g der gewünschten Verbindung in Form eines gummiartigen Schaums erhalten wurden. Analyse für Ci6H27N503S2 Berechnet: C, 47,86, H, 6,78, N, 17,44,
Gefunden (korr. für 1,34% H20): C, 47,60, H, 6,81, N, 17,81.
Beispiel 52
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- [(2-pyridyl)-methylamino]-l,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid
Das Vorgehen aus Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 2-Propinylamin ein äquimolarer Anteil von 2-Aminomethylpyridin eingesetzt wurde. Die entsprechenden Fraktionen aus der Säulenchromatographie wurden vereinigt und ergaben 3,9 g Produkt. Zwei Umkristallisationen aus Isopropanol lieferten die gewünschte Verbindung vom Smp. 43-45°. Eine Probe wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert und der erhaltene Feststoff wurde im Vakuum während
6 h auf 60° bis zum Vorliegen einer Schmelze erhitzt. Die
Schmelze wurde in heissem Isopropanol gelöst, bei Zimmertemperatur filtriert und im Hochvakuum getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung vom Smp. 45-47° erhalten wurde; das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulf-oxid zeigte die Gegenwart von ca. 1,25 Mol Isopropanol. Analyse für CigH24N603S2 • 1,25C3H80 Berechnet: C, 51,05, H, 6,70, N, 16,42,
Gefunden (korr. für 0,58% H2Ó): C, 51,08, H, 6,32, N, 16,03.
30
Beispiel 53
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- hydroxylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid Das Vorgehen aus Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei je-5 doch anstelle von 2-Propinylamin ein äquimolarer Anteil Hydroxylamin eingesetzt wurde. Das rohe Reaktionsgemisch, aus dem das Produkt als Öl ausgeschieden war, wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis alles Produkt kristallisierte, dann filtriert und getrocknet, wobei 2,59 g der ge-10 wünschten Verbindung vom Smp. 203-205° erhalten wurden. Analyse für Ci2H19N504S2 Berechnet: C, 39,87, H, 5,30, N, 19,38, S, 17,74,
Gefunden (korr. für 1,18% H20): C, 39,53, H, 5,04, N, 19,61, S, 17,62.
15
Beispiel 54
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- dodecylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid Eine Lösung von 2,41 g (11,2 mMol) 2-[(5-Dimethylami-20nomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer gut gerührten kalten Suspension von 2,0 g (11,2 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid in 200 ml Methanol gegeben. Nach Rühren bei 2-5° während 15 min wurde eine Lösung von 4,15 g (22,4 mMol) 25 Dodecylamin in 25 ml Methanol auf einmal zugegeben und das Umrühren wurde bei Zimmertemperatur während 18 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 60 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Meth-30 anol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand auf 60 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Acetonitril/ Methanol erneut chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen aus der zweiten Chromatographie wurden verei-35 nigt, im Vakuum eingeengt und das kristalline Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 2,13 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 136-139° erhalten wurden.
Analyse für C24H45N503S2 Berechnet: C, 55,89, H, 8,79, N, 13,58, S, 12,43, 40 Gefunden: C, 56,16, H, 8,57, N, 13,38, S, 12,61.
Beispiel 55
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino} -4- methoxyamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid 45 Das Vorgehen aus Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 2-Propinylamin ein äquimolarer Anteil Methoxyamin eingesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildete. Die Lösung wurde dann 50 abgekühlt und filtriert, der erhaltene Feststoff wurde getrocknet, wobei 3,8 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 224-226° (Zers.) erhalten wurden.
Analyse für C13H2iN504S2 Berechnet: C, 41,59, H, 5,64, N, 18,65, S, 17,08, 55 Gefunden (korr. für 0,79% H2O): C, 41,25, H, 5,54, N, 18,50, S, 17,16.
Beispiel 56
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-60 äthylamino} -4- propylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid Das Vorgehen nach Beispiel 31 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Methylamin ein äquimolarer Anteil Prop-ylamin eingesetzt wurde. Chromatographieren ergab 3,5 g kristallines Produkt. Erneute Umkristallisation aus Acetoni-65 tril ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 194-196° (Zers.).
Analyse für Cis^NsC^
Berechnet: C, 44,64, H, 6,24, N, 17,35, S, 23,84,
31
649764
Gefunden: C, 44,66, H, 6,02, N, 17,88, S, 23,87.
Beispiel 57
3-Amino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 2,84 g (12,3 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml Methanol wurde tropfenweise während 35 min zu einer gerührten Lösung von 2,0 g (12,3 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadi-azol -1- oxid in 200 ml Methanol gegeben, welche im Eis/ Wasserbad auf 3° abgekühlt worden war. Nach Umrühren während 15 min wurde während 5 min wasserfreier Ammoniak durch die Lösung geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf 60 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,73 g Produkt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 149-152° (Zers.).
Beispiel 58
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylämino} -4- [(3-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol -1,- dioxid
Das Vorgehen aus Beispiel 31 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Methylamin ein äquimolarer Anteil 3-Ami-nomethylpyridin eingesetzt wurde. Die entsprechenden Fraktionen aus der Säulenchromatographie ergaben 3,10 g der gewünschten Verbindung als Öl. Das Produkt wurde in einem Überschuss von 5%iger HCl gelöst, eingedampft und dann mit Isopropanol zerrieben, wobei ein festes Produkt erhalten wurde. Nach Umkristallisieren aus 95% Äthanol erhielt man die gewünschte Verbindung als Dihydrochlorid vom Smp. 143-146,5°.
Analyse für Cig^CySTöC^Ss Berechnet: C, 41,13, H, 4,99, N, 15,99, S, 18,30,
Gefunden (korr. für 2,04% H20): C, 41,25, H, 4,90, N, 16,18, S, 18,52.
Beispiel 59
3-Amino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2,0 g (8,68 mMol) 2-[(5-Dimethylami-nomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml Methanol wurde tropfenweise während 35 min zu einer gerührten Lösung von 1,55 g (8,68 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thia-diazol -1,1- dioxid in 200 ml Methanol gegeben, welche im Eis/Wasserbad auf 3° abgekühlt worden war. Nach Rühren während 15 min wurden während 10 min wasserfreier Ammoniak durchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und ergab 3,3 g der gewünschten Verbindung.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen 8:6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,22 (s, 6H); es zeigte auch die Gegenwart von ca. 2/i Mol Methanol.
Beispiel 60
3-Benzylamino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2- thien-yl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Das Vorgehen aus Beispiel 31 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Methylamin ein äquimolarer Anteil Benz-ylamin eingesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein Produkt erhalten wurde, das nach Umkristallisieren aus Methanol und Behandlung mit Aktivkohle 2,63 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 203-205,5° ergab (Zers.).
Analyse für Q9H25N5O2S3 Berechnet: C, 50,53, H, 5,58, N, 15,51, S, 21,30,
Gefunden: C, 50,79, H, 5,34, N, 15,78, S, 20,94.
Beispiel 61
3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4-5 methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2,73 g (14,0 mMol) 3-[3-(Dimethylami-nomethyl)-phenoxy]-propylamin (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in BE-PS 867 106) in 50 ml Methanol wurde tropfenweise während 60 min zu einer gerührten Sus-10 pension von 2,5 g (14,0 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadi-azol -1,1- dioxid in 250 ml Methanol gegeben, welche im Eis/ Wasserbad auf 4° abgekühlt worden war. Nach Rühren während 20 min wurde während 10 min wasserfreies Methylamin durchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum ein-i5 gedampft und der Rückstand auf 75 g Silicagel gegeben und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und dann in n-Propanol gelöst und mit einem Äquivalent HCl behandelt, wobei das Produkt als 20 Hydrochlorid erhalten wurde. Umkristallisation aus wässrigem Äthanol ergab die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid vom Smp. 140-145°.
Analyse für C15H24CIN5O3S
Berechnet: C, 46,20, H, 6,20, N, 17,96, S, 8,22, Cl, 9,09, 25 Gefunden (korr. für 3,79% H20): C, 46,21, H, 6,06, N, 18,24, S, 8,38, Cl, 9,05.
Beispiel 62
3-{2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol -5- yl)-methylthio]-30 äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
A. 5-Carbäthoxy -2- (N-carbophenoxy-N-methylamino)-methylthiazol
46.7 g (0,21 Mol) (N-Carbophenoxy-N-methylamino)-thioacetamid wurden vereinigt mit 30,0 g (0,20 Mol) Äthyl-a-
35 formylchloracetat in 270 ml 1,2-Dichloräthan und während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Ein weiterer Anteil von 3,0 g (0,02 Mol) Äthyl-a-formylchloracetat wurde zugegeben und es wurde während weiterer 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zweimal mit 300 ml kalter 5% wässriger 40 Natriumcarbonatlösung und zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Eindampfen ergab das Produkt als Öl, welches langsam auskristallisierte. Umkristallisation aus 2-Propanol ergab 26 g der gewünschten Verbindung vom Smp.81-83°.
45 Analyse für C15H16N2O4S
Berechnet: C, 56,24, H, 5,03, N, 8,74, S, 10,01,
Gefunden: C, 56,48, H, 4,97, N, 8,54, S, 10,17.
B. 2-Hydroxy-methyl -5- dimethylaminomethylthiazol
19.8 g (0,62 Mol) 5-Carbäthoxy -2- (N-carbophenoxy-N-50 methylamino)-methylthiazol (hergestellt in Schritt A) wurden zu einer kalten (5°) gerührten Suspension von 6,12 g (0,16 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 544 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 0,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Zimmer-55 temperato abgekühlt und zersetzt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 80 ml 3N HCl gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf pH 8 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und im Va-60 kuum eingedampft und ergab 6,0 g der gewünschten Verbindung als Ol. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen 8:7,50 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,75 (s,2H), 2,35 (s,6H).
65
C. 2-Chlormethyl -5- dimethylaminomethylthiazolhy-drochlorid
27,4 g (0,16 Mol) Thionylchlorid wurden tropfenweise zu einer gekühlten (Eis/Wasserbad) Lösung von 8,9 g (52,0
649 764
32
mMol) 5-Hydroxymethyl -2- dimethylaminomethylthiazol (hergestellt in Schritt B) in 300 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann abgekühlt und im Vakuum eingedampft und ergab 12,3 g Produkt. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 143-144°.
Analyse für C7H12CI2N2S Berechnet: C, 37,01, H, 5,32, N, 12,33, Cl, 31,63, Gefunden (korr. für 0,91 % H20): C, 36,88, H, 5,11, N, 12,14, Cl, 31,65.
D. 2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol -5- yl)-methylthio]-äthylamin
0,2 g (1,76 mMol) Cysteamin-hydrochlorid und 0,4 g (1,76 mMol) 5-Chlormethyl -2- dimethylaminomethylthi-azol-hydrochlorid (hergestellt in Schritt C) wurden in 2,5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 100° erhitzt. Nach 2 h wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 40% wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 0,3 g der gewünschten Verbindung als Ol. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen 5:7,50 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,40 (s, 6H), 1,85 (s, 2H).
E. 3-{2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol -5- yl)-methyl-thio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid
Eine Lösung von 1,55 g (6,7 mMol) 2-[(2-Dimethylami-nomethylthiazol -5- yl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Schritt D) in 60 ml Methanol wurde tropfenweise während 40 min zu einer partiellen Suspension von 1,19 g (6,7 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 130 ml Methanol gegeben, welche auf 8° abgekühlt worden war. Nach Beendigung der Zugabe wurde während 8 min wasserfreies Methylamin durchgeleitet und dann wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 150 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril/Methanol. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,05 g Produkt. Umkristallisation aus 2-Propanol lieferte die gewünschte Verbindung vom Smp. 170-172°.
Analyse für C12H20N6O2S3
Berechnet: C, 38,28, H, 5,36, N, 22,33, S, 25,56,
Gefunden: C, 38,31, H, 5,32, N, 22,13, S, 25,96.
Beispiel 63
3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Das Vorgehen aus Beispiel 20 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid ein äquimolarer Anteil des entsprechenden -1- oxids eingesetzt wurde. Die entsprechenden Fraktionen aus der Säulenchromatographie wurden vereinigt und ergaben 4,5 g Produkt. Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ergab 3,05 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 175-177°.
Analyse für C]0H16N8OS3 Berechnet: C, 33,32, H, 4,47, N, 31,09, S, 26,68, Gefunden: C, 33,10, H, 4,42, N, 31,00, S, 26,51.
2,91 g (17,9 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid in 350 ml Methanol gegeben, welche im Eis/Wasserbad abgekühlt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid-Plättchen (3,58 g, 89,5 mMol) 5 in Methanol behandelt. Nach Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 14,9 ml (89,5 mMol) wässriger 6,0N HCl neutralisiert und nach 10 min bei vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde während 2 h mit 70 ml Wasser bei Zimmertemperatur zerrie-îoben und filtriert, worauf das erhaltene Produkt aus Wasser umkristallisiert wurde und die gewünschte Verbindung vom Smp. 148-151° ergab.
Analyse für C9H13N702S3
Berechnet: C, 31,11, H, 3,77, N, 28,22, S, 27,69, 15 Gefunden (korr. für 5,52% H20): C, 30,95, H, 3,76, N, 28,27, S, 28,11.
Beispiel 65
3-Amino -4- {2-[(2-[2-methylguanidino]-thiazol -4- yl)-20 methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid
A. 2-{[2-(2-Methylguanidino)-thiazol -4- yl]-methylthio}-äthylamin
1,89 g (16,6 mMol) Cysteamin-hydrochlorid und 4,0 g (16,6 mMol) 2-(2-Methylguanidino) -4- chlormethylthiazol-25 hydrochlorid (hergestellt aus (N-Methylamidino)-thioharn-stoff und 1,3-Dichlor -2- propanon) wurden vereinigt mit 20 ml konzentrierter Salzsäure und die Lösung wurde einer Ölbadtemperatur von 100° erhitzt. Nach 2 h wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 40% 30 wässriger NaOH-Lösung basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mehrmals mit Methylacetat extrahiert und die organische Phase wurde anschliessend getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 3,35 g der gewünschten Verbindung. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D20 ergab die fol-35 genden charakteristischen Resonanzen §: 6,52 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 7H).
B. 3-Amino -4- {2-[(2-[2-methylguanidino]-thiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino}-l, 2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 2,1 g (8,56 mMol) 2-[(2-[2-Methylguani-40 dino]-thiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Schritt A) in 50 ml Methanol wurde tropfenweise während 30 min zu einer Lösung von 1,39 g (8,56 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1- oxid in 170 ml Methanol gegeben, welches auf 7° abgekühlt worden war. Während 7 min wurde wasser-45 freier Ammoniak durch die Lösung geleitet und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 100 g Silicagel (230-400 mesh) gegeben und mit einem Gradienten von Acetonitril/Methanol chromatographiert. Die 50 entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand auf einem präparativen HPLC-System mit (x-Porasil-Silicagel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden wiederum vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und filtriert, wobei die gewünschte Ver-55 bindung vom Smp. 86-91° erhalten wurde. Das NMR-Spek-trum (100 MHz) in D^-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ca. 0,8 Mol Äthanol.
Analyse für Ci0Hi6N8OS3 • 0,8C2H60
Berechnet: C, 35,06, H, 5,28, N, 28,20, S, 24,21, 60 Gefunden (korr. für 1,64% H20):
C. 35,66, H, 5,05, N, 28,33, S, 23,96.
Beispiel 64 Beispiel 66
3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino} 3-Amino -4- [3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-prop--4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid 65 ylamino]-l,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 4,15 g (17,9 mMol) 2-[(2-Guanidino- Eine Lösung von 2,5 g (12,9 mMol) 3-[3-(Dimethylami-
thiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin in 50 ml Methanol nomethyl)-phenoxy]-propylamin in 35 ml Methanol wurde wurde tropfenweise während 30 min zu einer Lösung von tropfenweise während 30 min zu einer gerührten Lösung von
33
649 764
3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid in 200 ml Methanol gegeben, welche auf 2° im Eis/Wasserbad abgekühlt worden war. Nach Rühren während 15 min wurde während 5 min wasserfreier Ammoniak durch die Lösung geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein kristallines Produkt erhalten wurde. Nach zwei Umkristallisationen aus Methanol erhielt man die gewünschte Verbindung vom Smp. 165,5-166,5° (Zers.).
Analyse für Ci4H2iN502S
Berechnet: C, 51,99, H, 6,55, N, 21,66, S, 9,92,
Gefunden: C, 51,58, H, 6,49, N, 22,03, S, 10,19.
Beispiel 67
3-Amino -4- {2-[(2-methylaminothiazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid
A. 2-[(2-Methylaminothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin
2,8 g (24,6 mMol) Cysteamin-hydrochlorid und 4,0 g (24,6 mMol) 2-Methylamino -4- chlormethylthiazol (hergestellt aus N-Methylthioharnstoff und 1,3-Dichlor -2- propan) wurden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung wurde im Ölbad von 100° erhitzt. Nach 30 h Erhitzen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 40% wässriger NaOH-Lösung basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 1,75 g der gewünschten Verbindung als Öl, welches ohne weitere Aufarbeitung in Schritt B eingesetzt wurde.
B. 3-Amino -4- {2-[(2-methylaminothiazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Das Produkt aus Schritt A wurde nacheinander mit 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid und wasserfreiem Ammoniak nach dem Verfahren aus Beispiel 65, Schritt B, umgesetzt und wie darin beschrieben chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen aus der Chromatographie wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 0,5 g Produkt als Schaum. Umkristallisation aus Aceton lieferte die gewünschte Verbindung vom Smp. 180-183° (Zers.).
Analyse für C9H14N6OS3
Berechnet: C, 33,94, H, 4,43, N, 26,39, S, 30,21,
Gefunden (korr. für 1,41% H2Ó):
C. 33,96, H, 4,11, N, 26,27, S, 30,44.
Beispiel 68
3-Amino -4- {2-[(2-[2,3-Dimethylguanidino]-thiazol -4-yl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid
A. 2-[(2-[2,3-Dimethylguanidino]-thiazol -4- yl)-methyl-thioj-äthylamin-hydrochlorid
2,25 g (19,6 mMol) Cysteamin-hydrochlorid und 5 g (19,6 mMol) 4-Chlormethyl -2- (2,3-dimethylguanidino)-thiazol (hergestellt aus 1,3-Dichlor -2- propanon und (N,N'-Dimethylamidino)-thioharnstoff, welches selbst aus Dimeth-ylcyanodithioiminocarbonatund Methylamin hergestellt wurde) wurden in 17,5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und bei einer Ölbadtemperatur von 100° erhitzt. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus absolutem Äthanol umkristallisiert und ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 243-245°.
B. 3-Amino -4- {2-[(2-[2,3-dimethylguanidino]-thiazol -4-yl)-methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol -1- oxid
Das Produkt aus Schritt A wurde nacheinander umgesetzt mit 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid und wasserfreiem Ammoniak nach dem allgemeinen Vorgehen aus Beispiel 65, Schritt B. Das rohe Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 201-203° (Zers.).
Analyse für Q1H18N8OS3
Berechnet: C, 35,28, H, 4,84, N, 29,92, S, 25,69,
Gefunden (korr. für 0,88% H20):C, 34,93, H, 4,56, N, 30,27, S, 25,92.
5 Beispiel 69
3,4-Bis-{2-[(2-guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino}-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Zu einer Lösung von 2,16 g (40,0 mMol) Natriummeth-oxid in 100 ml Methanol, abgekühlt auf 0° im Eis/Wasserbad 10wurden 6,09 g (20,0 mMol) 2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin-dihydrochlorid und nach 20 min Rühren 1,62 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1-oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 65 h gerührt und dann im Vakuum einge-15 engt. Der Rückstand wurde auf 100 g Silicagel (230-400 mesh) und unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril/Methanol chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung von (i-20 Porasil-Silicagel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden wiederum vereinigt und eingedampft und ergaben die gewünschte Verbindung als amorphen Feststoff; das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ca. 0,11 Mol Äthanol. 25 Analyse für Ci6H24Ni2OS5 • 0,11C2H60
Berechnet: C, 34,42, H, 4,39, N, 29,71, S, 28,33,
Gefunden (korr. für 1,86% H2Ó):
C, 34,95, H, 4,41, N, 29,04, S, 27,71.
30 Beispiel 70
3-{2-[(2-Aminothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino} -4-methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
A. 2-[(2-Aminothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin-di-hydrochlorid
35 5,65 g (50,0 mMol) Cysteamin-hydrochlorid und 9,25 g (50,0 mMol) 2-Amino -4- chlormethylthiazol-hydrochlorid wurden in 70 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und bei einer Ölbadtemperatur von 105° erhitzt. Nach 64 h wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ace-40 ton zerrieben. Das gesammelte Produkt wurde mit Äthanol verrieben, filtriert und getrocknet und ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 170-200°.
Analyse für C6H13C12N3S2
Berechnet: C, 27,48, H, 4,90, N, 16,02, S, 24,46, Cl, 27,04, 45 Gefunden: C, 27,29, H, 5,07, N, 15,91, S, 24,15, Cl, 27,24.
B. 3-{2-[(2-Aminothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino} -4- methylamino-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Aminothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,0 g, 11,4 mMol) (her-50 gestellt in Schritt A) in 25 ml Methanol wurde tropfenweise während 1,5 h zu einer kalten (5°) gerührten, partiellen Suspension von 2,03 g (11,4 mMol) 3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 55 ml Methanol gegeben. Nach 1,5 h wurde wasserfreies Methylamin durch die Lösung geleitet 55 und nach 30 min wurde während 19 h bei 5° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf400 g Silicagel gegeben und mit Aceton/Meth-ylenchlorid (7:3) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft zum ge-60 wünschten Produkt. Umkristallisation aus 95% Äthanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 200-201°.
Analyse für C9HI4N602S3 Berechnet: C, 32,32, H, 4,32, N, 25,13, S, 28,76,
Gefunden: C, 32,25, H, 4,20, N, 25,06, S, 29,14.
65
Beispiel 71
3-Amino -4- {2-[(2-dimethylaminomethylthiazol -5- yl)-methylthioj-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol -1- oxid
649 764
34
Eine Lösung von 2,05 g (8,86 mMol) 2-[(Dimethylamino-methylthiazol -5- yl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Beispiel 62, Stufe D) in 70 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer kalten (8°) gerührten Lösung von 1,44 g (8,88 mMol) 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol-l-oxid in 170 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde während 8 min. durch die Lösung geleitet und dann wurde bei Zimmertemperatur während 0,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Acetonitril verrieben, wobei 1,76 g Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch Chromatographieren auf 100 g Silicagel (2300-400 mesh) und unter Verwendung von Acetonitril/ Methanol gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Smp. 131-133° erhalten wurde.
Analyse für CnH17N6OS3 Berechnet: C, 38,13, H, 5,24, N, 24,26, S, 27,76 Gefunden (korr. für 0,49% H2Ó):
C, 37,86, H, 5,06, N, 24,34, S, 27,68.
Beispiel 72
3-Amino -4{2-[(2-aminothiazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino} -1,2,5- thiadiazol-l-oxid.
Eine Lösung von 2-[(2-Aminothiazol -4yl)-methylthio]-äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 2,62 g, 10,0 mMol) (hergestellt in Beispiel 70, Schritt A) in 20 ml Methanol wurde tropfenweise während 30 min. zu einer kalten (5°) Lösung von 1,62 g (10,0 mMol) 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol-l-oxid in 50 ml Methanol gegeben. Nach Umrühren während 1,5 h wurde wasserfreier Ammoniak während 30 min. durch die Lösung geleitet und dann diese bei 5° während 17h gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf einem präparativen HPLC-System und unter Verwendung von n-Porasil-Silicagel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft und ergaben die gewünschte Verbindung als amorphen Feststoff, das NMR-Spektrum (100 MHz) in p6-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ca. 0,4 Mol Äthanol.
Analyse für C8Hi2N6OS3 • 0,4C2H60 Berechnet: C, 32,74, H, 4,50, N, 26,03, S, 29,80 Gefunden (korr. für 1,39% H2O):
C, 32,39, H, 4,28, N, 28,39, S, 30,02.
Beispiel 73
3-Methylamino -4- {2-[(2[2,3-dimethylguanidino]-thiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamino} -1,2,5- thiadiazol-l,l-dioxid Eine Lösung von 2,5 g (9,64 mMol) 2-[(2-[2,3-Dimethyl-guanidino]- thiazol-4-yl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Beispiel 68, Schritt A) in Methanol wurde tropfenweise während 40 min. zu einer kalten (8°) gerührten Suspension von 1,72 g (9,64 mMol) 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid in 270 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde während 7 min. durch die Lösung geleitet und diese wurde dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 100 g Silicagel (230-400 mesh) gegeben und chromatographiert und nach Vereinigung der entsprechenden Fraktionen und Eindampfen erhielt man 2,5 g des Produktes als Schaum. Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 132-137°.
Analyse für Ci2H20N8O2S3 Berechnet: C, 35,63, H, 4,98, N, 27,70, S, 23,78 Gefunden (korr. für 4,78% H2 0):
C, 35,74, H, 5,04, N, 27,87, S, 23,56..
Beispiel 74
3-{2-[(2-Dimethylaminothiazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-
15
20
amino} -4-amino -1,2,5- thiadiazol-l-oxid
A. 2-[(2-Dimethylaminothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin
5,24 g (45,9 mMol) Cysteamin-hydrochlorid und 9,8 g
5 (45,9 mMol) 2-Dimethylamino -4- chlormethylthiazolhy-drochlorid (hergestellt aus N,N-Dimethylthioharnstoff und
1.3-Dichlor-2-propanon) wurden in 45 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und bei einer Ölbadtemperatur von 100° während 96 h erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum einge-
10 dampft und der Rückstand mit 40% wässriger NaOH basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft und ergab die gewünschte Verbindung als Öl, welches ohne weitere Aufarbeitung in Schritt B eingesetzt wurde.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D20 ergab die folgenden Resonanzen 5:6,97 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,05 (m,4H).
B. 3-{2-[(2-Dimethylaminothiazol -4- yl)-methylthio]-äthhylamino) -4- amino -1,2,5-thiadiazol-l-oxid
Eine Lösung von 3,5 g (16,1 mMol) 2-[(2-Dimethylami-nothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamin (hergestellt in Schritt A) in 70 ml Methanol wurde tropfenweise während 30 min. zu einer kalten (7°) gerührten Lösung von 2,61 g (16,1 mMol)
3.4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol-l-oxid in 200 ml Methanol
25 gegeben. Während 8 min. wurde anschliessend wasserfreier
Ammoniak durch die Lösung geleitet und nach Rühren während 30 min. wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isopropanol zerrieben und dann mit Methanol gelöst, filtriert und zum gewünschten Produkt eingedampft. Dieses Produkt wurde chromatographisch auf 100 g Silicagel (230-400 mesh) und mit Methylenchlorid/ Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und durch HPLC auf einer n-Porasil-Silicagel-Säule erneut chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden wiederum vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung vom Smp. 116-122° erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ca. '/3 Mol Äthanol.
Analyse für Ci0H16N6OS3 • 73C2H60 Berechnet: C, 36,83, H, 5,22, N, 24,16 Gefunden (korr. für 11,92% H20):
C. 36,61, H, 4,06, N, 24,22.
45 Beispiel 75
3-{-[(2-Dimethylaminothiazol-4yl)-methylthio]-äthyl-amino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol-l,l-dioxid
Eine Lösung von 2,5 g (11,5 mMol) 2-[(2-Dimethylami-nothiazol -4- yl)-methyltMo]-äthylamin (hergestellt in Beispiel 74, Schritt A) wurde tropfenweise während 30 min. zu einer kalten (7°) gerührten Suspension von 2,05 g (11,5 mMol) 3,4-Dimethoxy -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde während 7 min. durch die Lösung geleitet und nach 30 min. Umrühren wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 1,6 g Produkt. Zwei Umkristallisationen aus 2-Methoxyäthanol ergaben die gewünschte Verbindung vom Smp. 227-229°.
60 Beispiel 76
3-{2-[(2-[2- Imidazolidinyl-imino]-thiazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamino} -4-methylamino -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
6J A. 2-[(2-[2-Imid3 zolidinyl]- iminothiazol-4- yl)-methyl-thio]-äthylamin
2,22 g (19,5 mMol) Cysteamin-hydrochlorid und 4,94 g (19,51 mMol) 2-[(2-Imidazolidinyl)-imino] -4- chlormethyl-
40
thiazol-hydrochlorid (hergestellt aus l,3-Dichlor-2-propanon und N-(2-Imidazolidin -2- yl)-thioharnstoff, seinerseits hergestellt aus 2-(Cyanimino)-imidazolidin) wurden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und bei einer Ölbadtemperatur von 100° während 5,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 40% NaOH basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft und ergab 2,02 g der gewünschten Verbindung, welche ohne Aufarbeiten im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
B. 3-{-[(2-[2-Imidazolidinyl] -iminothiazol-4-yl)-meth-ylthio] -äthylamino}-4-methylamino -l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Eine Lösung von 2,02 g (7,85 mMol) 2-[(2-[2-Imidazolidi-nyl] -imidothiazol-4-yl)-methylthio] -äthylamin (hergestellt in Schritt A) in 85 ml Methanol wurde tropfenweise während 40 min. zu einer kalten (8°) gerührten Suspension von 1,4 g (7,85 mMol) 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid in 190 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde während 7 min. durch die Lösung geleitet und nach 30 min. bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und ergab 3,5 g Produkt. Dieses Produkt wurde auf einem präparativen HPLC-System mit ^-Porasil-Silicagel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Smp. 229-231° erhalten wurde. Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol ergab die gewünschte Verbindung mit Smp.
136-140°, welche mit steigender Temperatur wieder erhärtete und bei 219-224° zum zweiten Mal schmolz.
Analyse für C]2Hi8N802S3 Berechnet: C, 35,81, H, 4,51, N, 27,84, S, 23,90,
Gefunden (korr. für 4,59% H20):
C, 35,51, H, 4,43, N, 27,98, S, 23,56.
Beispiel 77
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamino} -4- [(2-pyridyl)-methylamino] -1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid
Das Vorgehen aus Beispiel 31 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Methylamin ein äquimolarer Anteil 2-Ami-nomethylpyridin eingesetzt wurde. Säulenchromatographie des rohen Feststoffs ergab 3,08 g Produkt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man die gewünschte Verbindung vom Smp. 162-164° (Zers.).
Analyse für Ci8H24N602S3 Berechnet: C, 47,76, H, 5,34, N, 18,57 Gefunden: C, 47,80, H, 5,32, N, 18,75.
Beispiel 78
3-2-{-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamino} -4- [(4-pyridyl)-methylamino] -1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das Vorgehen aus Beispiel 31 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Methylamin ein äquimolarer Anteil von 4-Aminomethylpyridin eingesetzt wurde. Nach Chromatographieren des Rohprodukts wurde dieses in heissem Isopropanol gelöst, vom unlöslichen abdekantiert und die Lösung mit wasserfreier HCl behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten wurde. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst und mit gesättigter wässriger Natri-umcarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei nach Filtrieren die gewünschte Verbindung als freie Base vom Smp. 88-90° erhalten wurde.
Analyse für Ci8H24N602S3 Berechnet: C, 47,76, H, 5,34, N, 18,57 Gefunden (korr. für 3,73% H20):
C, 47,54, H, 5,32, N, 19,09.
35 649 764
Beispiel 79
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamino} -4- äthylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid Beispiel 31 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung 5 eines äquimolaren Anteils von Äthylamin anstelle von Methylamin. Die entsprechenden Fraktionen aus der Säulenchromatographie wurden im warmem Isopropanol gelöst und mit wasserfreier HCl gesättigt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergab io2,9 g der gewünschten Verbindung als Hydrochlorid vom Smp. 246-247° (Zers.).
Analyse für Ci4H24ClN502S3
Berechnet: C, 39,47, H, 5,68, N, 16,44, Cl, 8,32
Gefunden: C, 39,81, H, 5,74, N, 16,62, Cl, 8,20.
15
Beispiel 80
3-Methylamino -4-[3-(3- piperidinomethylphenoxy)-propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid
Eine Lösung von 2,35 g (9,45 mMol) 3-(3-Piperidinometh-20 ylphenoxy)-propylamin (hergestellt nach GB-Patentanmel-dung 2 023 133) in 30 ml Methanol wurde tropfenweise während 40 min. zu einer gerührten partiellen Suspension von 1,68 g (9,45 mMol) 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid, welche im Eis/Wasserbad auf 1° abgekühlt worden 25 war, gegeben. Nach 15 min. wurde wasserfreies Methylamin während 5 min. durch die Lösung geleitet und diese wurde dann bei Zimmertemperatur während 30 min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 100 g Silicagel (230-400 mesh) und mit Meth-30 anol/Acetonitril als Elutionsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 2,2 g Produkt. Umkristallisation aus Acetonitril mit Behandlung durch Aktivkohle ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 182-184°.
35 Analyse für CIgH27N503S
Berechnet: C, 54,94, H, 6,92, N, 17,80, S, 8,15 Gefunden: C, 54,90, H, 7,07, N, 18,14, S, 8,29.
Beispiel 81
40 3-Amino -4-[3-(3- piperidinomethylphenoxy)-propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl-amin (aus dem Dihydrochlorid, 4,0 g, 12,4 mMol) in 40 ml Methanol wurde tropfenweise während 50 min. zu einer Lö-45 sung von 2,01 g (12,4 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1- oxid in 200 ml Methanol gegeben, welche auf 0° im Eis/Wasserbad abgekühlt wurde. Nach 15 min. wurde während 5 min. wasserfreier Ammoniak durch die Lösung geleitet und diese wurde anschliessend bei Zimmertemperatur wäh-50 rend 17 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 100 g Silicagel (230-400 mesh) unter Verwendung von Methanol/Acetonitril chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 4,18 g Produkt. Umkristallisie-55 ren aus 95% wässrigem Äthanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 155-157° (Zers.).
Analyse für CnH25N502S:
C H N S
60 Berechnet 56,17 6,93 19,27 8,82
Gefunden 55,97 7,04 19,57 8,63
Teil II
65 3-Amino -4-[3-(3- piperidinomethylphenoxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 3-Amino -4-methoxy]-l,2,5- thiadiazol -1- oxid (9,16 g; 62,25 mMol) und 3- (3- Piperidinometh-
649 764
ylphenoxy)- propylamin (15.46 g; 62,25 mMol) (aus dem Dihydrochlorid) in 500 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur während 2,5 d gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft unter reduziertem Druck und der zurückbleibende Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 13,12 g (58%) der Titelverbindung, als kristallines Pulver erhalten wurde, Schmelzpunkt 157-159,5 °C (Zers.). Dieses Produkt ist identisch mit der Verbindung, hergestellt gemäss Beispiel 81 (Teil I).
Beispiel 82
3-Amino -4-[3-(3- piperidinomethylphenoxy)-propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-prop-ylamin (aus dem Dihydrochlorid, 4,0 g, 12,4 mMol), in 35 ml Methanol wurde tropfenweise während 65 min. zu einer gerührten partiellen Suspension von 2,22 g (12,4 mMol) 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid in 200 ml Methanol gegeben, welches im Eis/Wasserbad auf 2° abgekühlt worden war. Nach 15 min. wurde während 5 min. wasserfreier Ammoniak durch die Lösung geleitet und diese wurde bei Zimmertemperatur während 30 min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 100 g Silicagel (2300-400 mesh) gegeben und mit Methanol/Aceto-nitril chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 3,2 g Produkt. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in D6-Dimethylsulf-oxid zeigte die folgenden Resonanzen 5:7,2 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 4,1 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,4 (breit s, 6H).
Beispiel 83
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamino} -4-(3,4- methylendioxybenzylamino) -1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2,02 (8,8 mMol) 2-[(5-Dimethylamino-methyl -2- thienyl)-methylthio]-äthylamin in 30 ml Methanol wurde tropfenweise während 40 min. zu einer gerührten Lö-sungvon 1,56 g (8,8 mMol) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid in 200 ml Methanol gegeben, das im Eis/ Wasserbad auf 0° abgekühlt worden war. Nach 20 min. wurden 1,46 vg (9,6 mMol) Piperonylamin zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur nahen Trockene eingeengt, mit Äther versetzt und das erhaltene Gemisch wurde filtriert und ergab 3,47 g Produkt. Umkristallisieren aus Methanol ergab die gewünschte Verbindung vom Smp. 180-182°.
Analyse für C2oH25N504S3 Berechnet: C, 48,46, H, 5,08, N, 14,13 Gefunden (korr. für 0,38% H2Ó):
C, 48,92, H, 4,88, N, 14,52.
Beispiel 84
3-Amino -4-{2-[(6-dimethylaminomethyl -2- pyridyl)-methylthio]-äthylamino} -1,2,5-thiadiazol -1- oxid
A. 6-(N,N-Dimethylcarbamyl) -2- carbomethoxypyridin Eine Lösung von 22,8 g (0,13 Mol) 6-Carbomethoxy -2-picolinsäure in 80 ml Thionylchorid wurde bei einer Ölbadtemperatur von 100° während 3 h erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 200 ml Dioxan gelöst und dann tropfenweise zu einer Lösung von 70 g Dimethylamin in Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 h gerührt und dann bei 4° über Nacht stehen gelassen, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst, mit Methylcyclohexan verdünnt und filtriert und ergab 20,7 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 90-92°.
Analyse für C10Hi2N2O3
Berechnet: C, 57,68, H, 5,81, N, 13,46
Gefunden: C, 57,64, H, 5,85, N, 13,77.
B. 6-Dimethylaminomethyl -2- hydroxymethylpyridin
Eine Lösung von 20,3 g (97,5 mMol) 6-(N,N-Dimethyl-
carbamyl) -2- carbomethoxypyridin (hergestellt in Schritt A) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von
9.6 g (0,25 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt und nach 3 h bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Na2S04 zersetzt, filtriert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf275 g Aluminiumoxid gegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 5,2 g der gewünschten Verbindung.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen 6:7,38 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,27 (s,6H).
C. 2-[(6-Dimethylaminomethyl -2- pyridyl)- methylthio]-äthylamin
3,58 (31,5 mMol) Cysteamin-hydrochlorid und 5,0 g (30,1 mMol) 6-Dimethylaminomethyl -2- hydroxymethyl-pyridin (hergestellt in Schritt B) wurden in 50 ml 48% Bromwasserstoffsäure gelöst und die Lösung während 12 h auf Rückfluss-temperatur erhitzt und dann bei Zimmertemperatur während 8 h stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft, mit 40% wässriger NaOH basisch gemacht und mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einem kleinen Teil Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 3,14 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen 5:7,5 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,56 (s, 2H),
2.7 (m,4H), 2,28 (s, 6H).
D. 3-Amino -4-{2-[(6- dimethylaminomethyl -2- pyridyl)-methylthio]-äthylamino} -1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (1,77 g; 0,012 mol) und 2-[(6-Dimethylamino-methyl -2- pyridil)methylthio]äthylamin (2,71 g; 0,012 mol) (hergestellt gemäss Stufe C) in 60 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur während 1,75 h gerührt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das rohe Öl wurde zweimal durch Flash-Chromatographie auf 70 g Silicagel (230-400 mesh) gereinigt, wobei zur Elution ein Gradient von Methylenchloridmethanol mit 0,5% NH4OH verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 1,285 g (31,5%) der Titelverbindung in Form eines spröden Schaums erhalten wurden.
Analyse für C13H20N6OS2:
C H N S Berechnet 48,86 5,92 24,69 18,83
Gefunden 48,58 6,23 24,00 18,28
(korr. für 0,84% H20)
Beispiel 85
3-{-2-[(5-Hydroxymethyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äth-ylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
2-[(5-Hydroxymethyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]-äthylamin, hergestellt nach dem Verfahren gemäss dem belgischen Patent 843 840, wird mit 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid umgesetzt und das resultierende 3-{2-[(5-Hydroxymethyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äthylamino}-
4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid wird mit einem
36
5
IC
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Überschuss an Methylamin behandelt, gemäss dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 86
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 85 wird wiederholt unter Ausnahme, dass anstelle von 2-[(5-Hydroxymeth-yl -1H- imidazol -4- yl)-methylthio]äthylamin eine der nachfolgend angeführten Verbindungen verwendet wird: 2-[(5-Bromo -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äthylamin, 2-|lmidazol -4- yl)methylthio]äthylamin,
2-[Imidazol -2- yl)methylthio]äthylamin, 2-[(l-Methyl-imidazol -2- yl)methylthio]äthylamin, 2-[(2-Methyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äthylamin, 2-[(l-Methyl-imidazol -4- yl)methylthio]äthylamin, 2-[(l,5-Dimethyl-imidazol -4- yl)methylthio]äthylamin, 2-[(5-Chlor -1- methyl-imidazol -4- yl)methylthio]äthylamin, 2-[(5-Trifluormethyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äth-ylamin,
2-[(5-Äthyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äthylamin,
2-[(2-Amino -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äthylamin.
Jede dieser Verbindungen kann nach einem allgemeinen
Verfahren, das im Belgischen Patent Nr. 779 775 beschrieben ist, hergestellt werden. Aus den oben genannten Verbindungen werden folgende Verbindungen erhalten:
3-{2-[5-Brom -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äthylamin} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[Imidazol -4- yl)methylthio]äthylamino}methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[Imidazol -2- yl)methylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(l-Methyl-imidazol -2- yl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[2-Methyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äthylamino} -
4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[( 1-Methyl-imidazol -4- yl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(l,5-Dimethyl-imidazol -4- yl)-methylthio]äthylamino} -
4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(5-Chlor -1- methyl-imidazol -4- yl)methylthio]äthyl-amino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-{2-[5-Trifluormethyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]-äthyl-amino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(5-Äthyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äthylamino} -
4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(2-Amino - IH- imidazol -4- yl)methylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid.
Beispiel 87
3-{4-[(2-Guanidino -1H- imidazol -4yl]butylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Eine methanolische Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid wird nacheinander mit einer äquimolaren Menge von 4-[2-Guanidino -1H- imidazol -4-ylj-butylamin (hergestellt nach dem Belgischen Patent Nr. 866 156) umgesetzt, wobei ein Überschuss von Methylamin gemäss der allgemeinen Vorschrift des Beispiels 2 verwendet wird, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 88
3-{2-[(5-Methyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]äthylamino}-
4-(2-propynyl)amino -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Es wird eine methanolische Suspension von 3,4-Dimeth-oxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid mit einer äquivalenten Menge von 2-Propynylamin umgesetzt und das erhaltene
3-Methoxy -4- propynylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid wird mit einem Äquivalent von 2-[(5-Methyl -1H- imidazol -
4- yl)methylthio]äthylamin umgesetzt, wobei die Titelverbin37 649 764
dung erhalten wird, die identisch mit dem Produkt von Beispiel 1 ist.
Beispiel 89
5 3-{2-[(5-Methyl -1H- imidazol -4yl)methylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1 -dioxid
Wenn eine Lösung von 3-Methylamino -4- (2-mercapto-äthyl) -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid (hergestellt gemäss Beispiel 17, Stufe A) mit 4-Chlormethyl -5- methylimidazolhy-lo drochlorid in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird, entsteht die Titelverbindung, die identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 2.
Beispiel 90
i5 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methoxy]äthyl-amino} -4-methylamino-1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Umsetzung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid mit einem Äquivalent von 2-[(5-Di-methylaminomethyl -2- furyl)methoxy]-äthylamin (herge-20 stellt nach der US-Patentschrift Nr. 4 128 658) mit einem Überschuss an Methylamin entsteht die Titelverbindung.
Beispiel 91
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-25 amino} -4- äthylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Die Reaktion der methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einem Äquivalent Äthylamin und die anschliessende Reaktion des resultierenden 3-Methoxy -4- äthylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid 30 mit einem Äquivalent von 2-[(5-Dimethylaminomethyl -2-furyl)methylthio]äthylamin ergibt die Titelverbindung, welche identisch ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 7.
Beispiel 92
35 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Die Reaktion der methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -_1- oxid (hergestellt gemäss Beispiel 4, Stufe A) mit einem Äquivalent Methylamin und an-40 schliessender Behandlung des resultierenden 3-Methoxy -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1- oxid mit einem Äquivalent von 2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amin ergibt die Titelverbindung, welche identisch ist mit dem Produkt, hergestellt gemäss Beispiel 13.
45
Beispiel 93
3-{3-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]propyl-amino} -4- äthylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid
Bei der Umsetzung von 1-Phthalimido -3-[(5- dimethyl-50 aminomethyl -2- furyl)methylthio]propan (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in der Belgischen Patentschrift Nr. 857 388 beschrieben ist) mit Hydrazin und anschliessender Reaktion des substituierten Propylamins gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 wird die Titelverbindung er-55 halten.
Beispiel 94
Bei der Wiederholung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 19, mit der Ausnahme, dass anstelle von Dimeth-60 ylamin eine Verbindung aus der Gruppe Thiomorpholin, Pi-perazin, N-Acetylpiperazin, N-Methylpiperazin, Hexa-methylenimin und Homopiperazin verwendet wird, erhält man dabei die entsprechenden Produkte aus der Gruppe 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-65 amino} -4- (4-thiomorpholinyl) -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- (1-piperazinyl) -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, . 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-
649 764 38
amino} -4- (4-acetyl -1- piperazinyl) -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- (4-methyl -1- piperazinyl) -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- (1-hexamethylenimino) -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid und
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- (1-homopiperazinyl) -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid.
Beispiel 95
Bei der Wiederholung des Beispiels 8, wobei man anstelle des 2-Propynylamins eine Verbindung der folgenden Gruppe verwendet: Cyclobutylamin, Aminomethylcyclobutan, Äth-anolamin, 2-Methylthioäthylamin, 2,2,2-Trifluoräthylamin,
2-Fluoräthylamin, Äthylendiamin, 2-Methylaminoäthyl-amin, 2-Dimethylaminoäthylamin, 1,1-Dimethylhydrazin, Cyanamid, 3-Aminopropionitril, Guanidinund Methylgua-nidin, erhält man dabei die entsprechende Verbindung der nachstehend aufgeführten Gruppe:
3-(Cyclobutylamino) -4-{2-[(5- dimethylaminomethyl -2- fur-yl)methylthio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-[(Cyclobutyl)methylamino] -4-{2-[(5- dimethylaminometh-yl-2-furyl)methylthio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- (2-hydroxyäthylamino) -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- (2-methylthioäthylamino) -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid,
3- 2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4-(2,2,2-trifluoräthylamino) -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- (2-fluoräthylamino) -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-(2-Aminoäthylamino) -4-{2-[(5- dimethylaminomethyl -2-furyl)methylthio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4-(2-methylaminoäthylamino) -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- (2-dimethylaminoäthylamino) -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- (2,2-dimethylhydrazino) -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid,
3-Cyanoamino -4-{2-[(5- dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-(3-Cyanopropylamino) -4-(2-[(5- dimethylaminomethyl -2-furyl)methylthio]äthylaminoj -1,2,5- thiadiazol-1,1- dioxid, 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- guanidino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- (N'-methyl)guanidino -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid.
Beispiel 96
3-(2,3-Dihydroxypropylamino) -4-{2-[(2- guanidinothiazol -4- yl)methylthio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid Bei der Umsetzung einer methanolischen Lösung von
2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)methylthio]äthylamin mit 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid gemäss dem Beispiel von Beispiel 31 und anschliessender Reaktion des resultierenden 3-Methoxy -4-{2-[(2- guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]äthylamino} -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid mit
3-Amino -1,2- propandiol wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 97
3-Methylamino -4-{2[(thiazol-2-yl)methylthio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid
Bei der Umsetzung einer methanolischen Lösung von s 2-[(Thiazol -2- yl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in der US-Patentschrift 3 950 333 beschrieben ist) mit 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid und anschliessender Reaktiondes resultierenden 3-Meth-oxy-4-{2-[(thiazol -2- yl)methylthio]äthylamino} -1,2,5- thia-io diazol -1,1- dioxid mit Methylamin gemäss dem allgemeinen Verfahren, wie in Beispiel 20 beschrieben, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 98
15 Bei der Umsetzung von 2-Chlormethyl -4- methylthiazol (hergestellt durch Reaktion von Thionylchlorid mit 2-Hydr-oxymethyl -4- methylthiazol, welches seinerseits hergestellt wurde durch das Verfahren gemäss J. Chem. Soc. (Suppl. Issue No. 1), S. 106-111 (1966) oder Acta Chem. Scand., 20, 20 2649 (1966) mit Cysteaminhydrochlorid mit etwa zwei Äquivalenten einer starken Base, wie zum Beispiel Natriummeth-oxid und das resultierende Amin wird anschliessend mit 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid behandelt, wobei 3-Methoxy -4-{2-[(4- methylthiazol -2- yl)methylthio]-25 äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird mit Methylamin umgesetzt gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20. Dabei wird 3-Methylamino -4-{2-[(4- methylthiazol -2- yl)methyl-thio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid.
30 Bei der Wiederholung des oben beschriebenen Verfahrens mit Ausnahme, dass anstelle von 2-Chlormethyl -4- methylthiazol die äquimolare Menge des Chlormethyldiazols verwendet wird, das hergestellt wird durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 35 2-Amino -4- hydroxymethylthiazol1,
2-Hydroxymethyl -4,5- dimethylthiazol2,
4-Hydroxymethyl -2- methylthiazol3,
4-Hydroxymethyl -2- chlorthiazol4,
5-Hydroxymethyl -2- methylthiazol5,
40 5-Hydroxymethyl -4- methylthiazol6,
4-Hydroxymethylthiazol7 und 4-Dimethylaminomethyl -2- hydroxymethylthiazol8.
Dabei werden die folgenden entsprechenden Produkte erhalten:
« 3-{2-[(2-Aminothiazol -4- yl)methylthio]äthylamino{ -4-meth-ylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(4,5-Dimethylthiazol -2- yl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid, 3-{2-[(2-Methylthiazol -4- yl)methylthio]äthylamino} -4-
50 methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-{2-[(2-Chlorthiazol -4- yl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(2-Methylthiazol -5- yl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 55 3-{2-[(4-Methylthiazol -5- yl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(Thiazol -4- yl)methylthio]äthylamino} -4- methylami-no-1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid und 3-{2-[(4-Dimethylaminomethylthiazol -2- yl)methylthio]äth-60ylamino} -4- methylamino -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid.
Die oben erwähnten Ausgangsverbindungen werden gemäss den Verfahren hergestellt, die in den folgenden Publikationen beschrieben sind:
65 (1) J. Am. Chem Soc., 68,2155 (1946) 6! 55 ) (2) Helv. Chim. Acta, 31,652 (1948);
(3) und (5) Zh. Obshch. Khim., 32,570 (1962) [C.A., 58, 2525 b (1963)];
(4) Rev. Roumaine Chim., 10,897 (1965) [C.A., 64,816 b (1966)];
(6) J. Am. Chem. Soc., 67,400 (1945);
(7) Zh. Obshch. Khim., 27,726 (1957) [C.A., 51,16 436 h (1957)];
(8) Es wird eine äthanolische Lösung von Dimethylamin mit 2-Brom -4- chlormethylthiazol umgesetzt, hergestellt gemäss dem oben angeführten Literaturzitat (4). Das erhaltene
2-Brom -4- dimethylaminomethylthiazol wird mit einer starken Base und Formaldehyd gemäss dem allgemeinen Verfahren, das in Acta Chem. Scand., 20,2649 (1966), beschrieben ist, wobei das gewünschte 4-Dimethylaminomethyl -2- hydr-oxymethyl-thiazol erhalten wird.
Beispiel 99
3-{3-[(2-Dimethylaminomethyl-4thiazolyl)methylthio]prop-ylamino) {-4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Reaktion von 2-Dimethylaminomethyl -4-hydr-oxymethylthiazol (hergestellt gemäss Beispiel 23, Stufe D) mit 3-Mercaptopropylaminhydrochlorid (hergestellt gemäss Verfahren, das in J. Org. Chem., 27,2846 (1962) beschrieben ist) in wässeriger Bromwasserstoffsäure (48%). Das resultierende Amin wird allmählich mit 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid und überschüssigem Methylamin behandelt, wie dies im allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 beschrieben ist, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 100
3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4yl)methylthio]propylamino} -4-amino -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Bei der Umsetzung von 2-[(Guanidinothiazol -4- yl)meth-ylthio]propylamin mit 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1-oxid (hergestellt gemäss Beispiel 4, Stufe A) und anschliessender Umsetzung des resultierenden 3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)methylthio]propylamino} -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- dioxid mit überschüssigem Ammoniak gemäss dem Verfahren von Beispiel 24 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 101
3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Es wird eine methanolische Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einem Äquivalent Methylamin umgesetzt. Die Reaktion des erhaltenen 3-Methoxy -4- methylamino -1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid mit einem Äquivalent von 2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)methylthio]äth-ylamin ergibt die Titelverbindung, welche identisch ist mit dem Produkt, das in Beispiel 31 erhalten wird.
Beispiel 102
3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]äthylamino}-4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Umsetzung von 3-Methylamino -4- (2-mercapto-äthyl) -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid (hergestellt gemäss Beispiel 17, Stufe A) mit 4-Chlormethyl -2- guanidinothiazol-hydrochlorid und einer starken Base wird die Titelverbindung erhalten, welche identisch mit dem Produkt gemäss Beispiel 20 ist.
Beispiel 103
3-{2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)methylthio]äthylamino} -4-hydroxy -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Umsetzung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid mit einem Äquivalent von 2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)methylthio]äthylamin und anschliessender Reaktion des resultierenden 3-{-2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)methyl-thio]äthylamino} -4- methoxy 1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit Natriumhydroxid gemäss dem Verfahren, das in Beispiel
39 649 764
12, Stufe B beschrieben ist, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 104
3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]-5 äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid Die Umsetzung einer methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy-1-2,5,-thiadiazol -1,1-dioxid mit einem Äquivalent Methylamin und anschliessender Behandlung des erhaltenen 3-Methoxy -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -io 1,1-dioxid mit einem Äquivalent von 2-[(2-Dimethylamino-methyl -4- thiazoyl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss Beispiel 22, Stufe E) ergibt die Titelverbindung, welche identisch ist mit dem Produkt, das gemäss Beispiel 22 erhalten wird.
15
Beispiel 105
3-{2-[2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]äth-ylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid Die Umsetzung von 3-Methylamino -4- (2-mercapto-20 äthyl) -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid (hergestellt gemäss Beispiel 17, Stufe A) mit ungefähr einem Äquivalent von
2-Dimethylaminomethyl -4- hydroxymethylthiazol (hergestellt gemäss Beispiel 23, Stufe D) in konzentrierter Salzsäure, wobei die Lösung anschliessend basisch gemacht wird und die
25 Verbindung, welche die Titelverbindung ist, aufgearbeitet wird. Sie ist identisch mit dem Produkt, das gemäss Beispiel 22 hergestellt wird.
Beispiel 106
3o 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methyl-thio]äthylamino} -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 22, Stufe F, beschrieben ist) mit Natriumhydroxid, gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 12, Stufe B beschrieben ist, wird die Titel-35 Verbindung erhalten.
Beispiel 107
3-Amino -4-{2-[(2- Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)meth-ylthiojäthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
40 Bei der Umsetzung einer methanolischen Lösung von 3-{2-[(2-Dimethylammomethyl -4- thiazolyl)methylthio]äth-ylamino} -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-oxid (hergestellt aus 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid durch das allgemeine Verfahren, das in Beispiel 23, Stufe F beschrieben ist) « mit wasserfreiem Ammoniak gemäss dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 24 beschrieben ist, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 108
50 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]--äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1-oxid
Umsetzung von 3-Methylamino -4- (2-mercaptoäthyl) -1,2,5-thiadiazol -1- oxid (hergestellt durch Reaktion von 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol-1- oxidmit2-Aminoäthan-55 thiol und Methylamin gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 17, Stufe A beschrieben ist) mit ungefähr einem Äquivalent von 2-Dimethyl-aminomethyl -4- hydroxymethylthiazol (hergestellt gemäss Beispiel 23, Stufe D) ergibt die Titelverbindung.
60
Beispiel 109
3-Amino-4-[4-(2-guanidinothiazol -4- yl)butylamino] -1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Wenn eine methanolische Lösung von 3,4-Dimethoxy -65 1,2,5- thiadiazol -1- oxid nacheinander mit 4-(2-Guanidino-thiazol -4- yl)butylamin versetzt wird (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in der US-Patentschrift Nr. 4 165 377 beschrieben ist) und mit Überschuss von wasserfreiem Ammo
649764
niak gemäss dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 24 beschrieben ist, umsetzt, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 110
3-{2-[(3-Chlor -2- pyridyl)methylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Umsetzung einer methanolischen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid nacheinander mit 2-[(3-chlor -2- pyridyl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in der US-Patentschrift 4 024 260 beschrieben ist) und Methylamin gemäss dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 27 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 111
3-{2-[(6-Dimethylaminomethyl -2- pyridyl)methylthio]äthyl-amino} -4- methylamino -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Behandlung einer methanolischen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid nacheinander mit einer äquimolaren Menge von 2-[(6-Dimethylaminometh-yl -2-pyridyl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss Beispiel 84, Stufe C) und einem Überschuss von Methylamin wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 112
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 27 wird wiederholt, wobei jedoch das verwendete 2-[(2-Pyridyl)methylthio ]-äthylamin durch eine der folgenden Verbindungen ersetzt wird:
2-[(3-Brom-2-pyridyl)methylthio]äthylamin,
2-[(3-Cyano-2-pyridyl)methylthio]äthylamin,
2-[(3-Hydroxy-2-pyridyl)methylthio]äthylamin,
2-[(3-Methoxy-2-pyridyl)methylthio]äthylamin,
2-[(3-Äthoxy-2-pyridyl)methylthio]äthylamin,
2-[(3-Methyl-2-pyridyl)methylthio]äthylaminund
2-[(3-Amino-2-pyridyl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss den allgemeinen Verfahren, die in den Belgischen Patentschriften 779 775,804 144 und 844 504), wobei die folgenden entsprechenden Verbindungen erhalten werden:
3-{2-[3(3-Brom -2- pyridyl)methylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(3-Hydroxy -2- pyridyl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(3-Methoxy -2- pyridyl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-{2-[(3-Ethoxy-2-pyridyl)methylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(3-Methyl -2- pyridyl)methylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid und 3-{2-[(3-Amino -2- pyridyl)methylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid.
Beispiel 113
3-{2-[(3-Chlor -2- pyridyl)methylthio]äthylamino} -4-{2-[(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Wenn eine methanolische Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid nacheinander mit 2-[(5-Dimeth-ylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthylamin und 2-[(3-Chlor -2- pyridyl)methylthio]äthylamin behandelt wird, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 114
3-{2-[(6-Dimethylaminomethyl -2- pyridyl)methylthio]äthyl-amino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Bei der Umsetzung einer methanolischen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (erhalten gemäss Beispiel 4, Stufe A) nacheinander mit einer äquimolaren Menge von 2-[(6-Dimethylaminomethyl -2- pyridyl)methyl-
thiojäthylamin (hergestellt gemäss Beispiel 84, Stufe C) und einem Überschuss von Methylamin wird die Titelverbindung erhalten.
s Beispiel 115
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- {2-[(4-óiethyl -1,2,5- oxadiazol -3- yl)methyl-thio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Umsetzung einer methanolischen Lösung von 10 3,4-Dimethoxy -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid mit 2-[(4-Meth-yl -1,2,5- oxadiazol -3-yl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss Beispiel 28, Stufe B) und 2-[(5-Dimethylamino-methyl-2-furyl)methylthio]äthylamin, wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 116
3-{2-[(2-Dimethylamino -1,3,4- oxadiazol -5-yl)methylthio]-äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid Wenn 2-Dimethylamino -5- äthoxycarbonyl -1,3,4- oxadiazol (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in Org. Magn. 20 Resonance, 6,144 (1974) beschrieben ist) hydrolisiert und anschliessend mit Boran reduziert wird, wie dies in Beispiel 28, Stufe A, beschrieben ist und anschliessend mit Cysteamin, gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 29, Stufe A beschrieben ist, erhält man 2-[(2-Dimethylamino -1,3,4- oxadiazol-5- yl)-25 methylthiojäthylamin.
Bei der Reaktion des oben erwähnten Amins mit einer äquimolaren Menge von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid und anschliessender Umsetzung mit 3-{2-[(2-Di-methylamino -1,3,4- oxadiazol -5- yl)-methylthio]äthylami-30 no} -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einem Überschuss von Methylamin erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 117
3-{2-[(3-{Dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]äthyl-35 amino} -4- amino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Wenn eine methanolische Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid nacheinander mit einer äquimolaren Menge von 2-[(3-[Dimethylaminomethyl]-phenyl)-methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss dem Ver-40 fahren, wie im belgischen Patent 867 106 beschrieben) mit einem Überschuss von Ammoniak gemäss dem allgemeinen Verfahren, das in Beispiel 24 beschrieben ist, behandelt wird, erhält man die Titelverbindung.
45 Beispiel 118
3-{3-[3-(Dimethylaminomethyl)phenoxy]propylamino} -4-amino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Wenn eine methanolische Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid nacheinander mit einer äquimo-50laren Menge von 3-[3-(Dimethylaminomethyl)phenoxy]-propylamin (hergestellt gemäss dem Verfahren, das im belgischen Patent 867 106 beschrieben ist) und einem Überschuss von Ammoniak gemäss dem allgemeinen Verfahren, das im Beispiel 24 beschrieben ist, behandelt wird, erhält man die Ti-55telverbindung.
Beispiel 119
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)methylthio]äthyl-amino} -4- äthylamino -1,2,5- thiadiazol -1- oxid 60 Wenn eine Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (hergestellt gemäss Beispiel 4, Stufe A) nacheinander mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5-Dimethylamino-methyl -2- thienyl)methylthio]äthylamin und einem Überschuss von Äthylamin gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 6513 beschrieben wird, umgesetzt wird, erhält man die Titelver-bindung.
Beispiel 120
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)methylthio]äthyl-
amino) -4- {2-[(4-methyl -1,2,5- oxadiazol -3- yl)methyl-thio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Umsetzung einer Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)methylthio]äth-ylamin und anschliessender Reaktion des resultierenden 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methylthio]äthyl-amino} -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit 2-[(4-Methyl -1,2,5- oxadiazol -3- yl)-methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss Beispiel 28, Stufe B) erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 121
3-{4-[(2-Guanidino -4- oxazolyl]butylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Umsetzung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einer äquimolaren Menge von 4-[(2-Guanidino -4- oxazolyl]butylamin (hergestellt gemäss dem Verfahren, das im belgischen Patent 866 155 beschrieben ist) und der Reaktion des resultierenden 3-{4-[(2-Guanidino-
4-oxazolyl]butylamino} -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid mit Methylamin, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 122
3-{2-[(2-(2-Amino -5- oxazolyl)äthylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Wird eine äquimolare Menge von 3,4-Dimethoxy -1,2,5-thiadiazol -1,1-dioxid und 2-[2-(2-Amino -5- oxazolyl)äthyl-thiojäthylamin (hergestellt gemäss dem US-Patent Nr. 3 950 353) umgesetzt und anschliessend das resultierende 3-{2-[2-(2-Amino -5- oxazolyl)äthylthio]äthylamino} -4-methoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einem Überschuss von Methylamin behandelt, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 123
3-{2-[3-Isoxazolylmethylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Wird eine methanolische Suspension von 3,4-Dimeth-oxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einem Äquivalent von 2-[3-Isoxazolylmethylthio]äthylamin (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in der US-Patentschrift 3 950 353 beschrieben ist) und anschliessend das erhaltene 3-{2-[3-Isoxazolylmethyl-thio] äthylamino} -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einem Überschuss von Methylamin behandelt, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 124
Das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel 123 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass anstelle von 2-[3-Isoxazolyl-methylthiojäthylamin eine äquimolare Menge von den nachstehenden angeführten Verbindungen verwendet wird: 2-[(5-Methyl -3- isoxazolyl)methylthio]äthylamin, 2-[(3,5-Dimethyl -4- isoxazolyl)methylthio]äthylamin und
2-[(2-(5-Methyl -4- isoxazolyl)äthylthio]äthylamin
(jede dieser Verbindungen kann gemäss dem allgemeinen Verfahren, das in der US-Patentschrift 3 950 353 beschrieben ist, hergestellt werden) und es werden dabei folgende entsprechende Verbindungen erhalten:
3-{2-[(5-Methyl -3- isoxazolyl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-{2-[(3,5-Dimethyl -4- isoxazolyl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid und 3-{2-[2-(5-Dimethyl -4- isoxazolyl)äthylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid.
Beispiel 125
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- {2-[3-isoxazolylmethylthio]äthylamino} -1,2,5-thiadiazol -1,1 - dioxid
649 764
Bei der Umsetzung einer methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid und einem Äquivalent von 2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methyl-thiojäthylamin gemäss dem Verfahren, wie in Beispiel 12, Stufe A, beschrieben, und anschliessender Behandlung mit einem Äquivalent von 2-[(3-Isoxazolylmethylthio]äthylamin wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 126
3-{2-[3-Isothiazolylmethylthio]äthylami;o} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Die Reaktion einer methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid mit einem Äquivalent von 2-[3-Isothiazolylmethylthio]äthylamin (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in der US-Patentschrift 3 950 353 beschrieben ist) und die anschliessende Behandlung des erhaltenen 3-{2-[3-Isothiazolylmethylthio]äthylamino} -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einem Überschuss an Methylamin führt zur Titelverbindung.
Beispiel 127
Das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel 126 wird wiederholt, wobei 2-[3-Isothiazolylmethylthio]äthylamin ersetzt wird durch 2-[(3-Methyl -4- isothiazolyl)methylthio]äthyl-amin, 2-[(4-Brom -3- methyl -5- isothiazolyl)methylthio]äth-ylamin bzw. 2-[(3-Methyl -5- isothiazolyl)methylthio]äthyl-amin (hergestellt gemäss dem allgemeinen Verfahren, das in der US-Patentschrift 3 450 353 und in J. Chem. Soc., 2032 (1963) beschrieben ist), wobei
3-{2-[(3-Methyl -4- isothiazolyl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(4-Brom -3- methyl -5- isothiazolyl)methylthio]äthyl-amino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid bzw. 3-{2-[(3-Methyl -5- isothiazolyl)methylthio]äthylamino} -4-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid erhalten wird.
Beispiel 128
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- {2-[3-isothiazolylmethylthio]äthylamino} -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Umsetzung einer methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid und einem Äquivalent von 2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methyl-thio]äthylamin gemäss dem Verfahren, wie es im Beispiel 12, Stufe A beschrieben ist und anschliessender Behandlung von 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einem Äquivalent von 2-[3-Isothiazolylmethylthio]äthylamin wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 129
3-{2-[(2-Amino -1,3,4- thiadiazol -5- yl)methylthio]äthyl-amino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Die Reaktion von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol- 1,1-dioxid mit einem Äquivalent von 2-[(2-Amino -1,3,4- thiadiazol -5- yl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in der US-Patentschrift 3 950 353 beschrieben ist) und die Behandlung des erhaltenen 3-{2-[2-Amino -1,3,4-thiadiazol -5- yl)-methylthio]äthylamino} -4- methoxy -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid mit Methylamin führt zur Titelverbindung.
Beispiel 130
Das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel 126 wird wiederholt, wobei das verwendete 2-[(2-Amino -1,3,4- thiadiazol
41
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649 764
42
-5- yl)methylthio]äthylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von 3-[l,2,4-Thiadiazol -3- ylthio]propylamin, 2-[(l,2,3-Thiadiazol -4- yl)methylthio]äthylamin,
2-[(3-Hydroxy -1,2,5- thiadiazol -4- yl)methylthio]äthylamin bzw. 2-[(3-Amino 1-2,5- thiadiazol -4-yl)methylthio]äthyl-amin (hergestellt gemäss dem allgemeinen Verfahren, wie im US-Patent 3 950 353, J. Am. Chem. Soc., 86,2861 (1964) und J. Org. Chem., 28,1491 (1963) beschrieben) führt zu den Verbindungen:
3-{3-[l,2,4-Thiadiazol -3- ylthio]propylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[l,2,3-Thiadiazol -4-yl)methylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-{2-[(3-Hydroxy -1,2,5- thiadiazol -4-yl)methylthio]äthyl-amino} -4- methylamino -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid bzw. 3-{2-[(3-Amino -1,2,5- thiadiazol -4- yl)methylthio]äthyl-amino) -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid.
Beispiel 131
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2-furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- {2-[(3-hydroxy -1,2,5-thiadiazol -4- yl)methylthio] äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid
Bei der Reaktion einer methanoüschen Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5.-Dimethylaminomethyl -2- furyl) methylthio]äthylamin gemäss dem in Beispiel 12, Stufe A beschriebenen Verfahren und einer äquimolaren Menge von
2-[(3-Hydroxy -1,2,5- thiadiazol -4- yl)methylthio]äthylamin wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 132
3-{2-[(2-Amino -1,2,4- triazol -4- yl)methylthio]äthylamino}-
4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Die Reaktion von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid mit einem Äquivalent von 2-[(2-Amino -1,2,4- triazol -
5- yl)methylthio]-äthylamin (hergestellt gemäss dem allgemeinen Verfahren, das in der US-Patentschrift 3 950 353 beschrieben ist) und einem Überschuss von Methylamin gemäss dem allgemeinen Verfahren, wie im Beispiel 2 beschrieben, führt zur Titelverbindung.
Beispiel 135
3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]äth-ylamino} -4- dimethylamino -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Bei der Reaktion einer Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5-5 thiadiazol -1- oxid (hergestellt gemäss Beispiel 4, Stufe A) mit einem Äquivalent von 2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiaz-olyl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss Beispiel 22, Stufe E) und umsetzungsresultierendem 3-{2-[(2-Dimethyl-aminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]äthylamino} -4- meth-io oxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid mit einem Überschuss von Dimethylamin gemäss dem Verfahren, wie im Beispiel 19 beschrieben, wird die Titelverbindung erhalten.
15
Beispiel 133 _
Das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel Ì32 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 2-[(2-Amino -1,2,4- triazol -5- yl)methylthio]äthylamin durch eine äquimolare Menge von einer der folgenden Verbindungen ersetzt wird: 2-[(4-Methyl-l,2,4- triazol -3- yl)methylthio]äthylamin, 2-[(5-Methyl -1,2,3- triazol -4- yl)methylthio]äthylamin bzw.
2-[(l,2,4-Triazol -3- yl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss dem allgemeinen Verfahren, wie in der US-Patentschrift 3 950 353 beschrieben). Dabei werden
3-{2-[(4-Methyl -1,2,4- triazol -3- yl){-methylthio]äthylamino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-{2-[(5-Methyl-1,2,3- triazol -4-yl)methylthio]äthylamino}-1,2,5- thiadiazol-1,1- dioxid erhalten.
Beispiel 134
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methylthio]äthyl-amino} -4- {2-[(5-methyl -1,2,3- triazol -4- yl)methylthio]-äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der Reaktion einer methanolischen Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl-methylthio]äthylamin gemäss dem Verfahren, wie im Beispiel 12, Stufe A beschrieben, wird eine äquimolare Menge von 2-[(5-Methyl -1,2,3- triazol -4- yl)methylthio]äthylamin der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 136
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 135 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das dort verwendete Dimethylamin hier ersetzt wird durch Pyrrolidine, Piperidine, Morpholine, Thiomorpholine, Piperazine, N-Acetylpiperazine, N-Methylpiperazine, Hexamethylenimine bzw. Homopiper-20 azine. Dabei wird erhalten:
3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]-äthylamino} -4- (pyrrolidinyl) -1,2,5-thiadiazol -1- oxid, 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]-äthylamino} -4- (1-piperidinyl) -1,2,5- thiadiazol -1-oxid, 25 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]-äthylamino} -4- (morpholinyl) -1,2,5- thiadiazol -1- oxid. 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]-äthylamino} -4- (4-thiomorpholinyl) -1,2,5- thiadiazol -1-oxid,
30 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]-äthylamino} -4- (1-piperazinyl) -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]-äthylamino} -4- (4-acetyl -1- piperazinyl) -1,2,5- thiadiazol -1-oxid,
35 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]-äthylamino} -4- (4-methyl-l-piperazinyl) -1,2,5- thiadiazol -1-oxid,
3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]-äthylamino} -4- (1-hexamethylenimino) -1,2,5- thiadiazol -1-40 oxid bzw.
3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl -4- thiazolyl)methylthio]-äthylamino} -4- (1-homopiperazinyl) -1,2,5- thiadiazol -1-oxid.
45 Beispiel 137
3-Amino-4- {2-[(6-dimethylaminomethyl -2- pyridyl)methyl-thio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der aufeinander folgenden Behandlung einer methanolischen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-50 dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(6-Dimethylami-nomethyl -2- pyridyl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss Beispiel 84, Stufe C) und einem Überschuss an Ammoniak wird die Titelverbindung erhalten.
55 Beispiel 138
3-{2-[(5-Guanidino -1,2,4- thiadiazol -3- yl)methylthio]äthyl-amino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei einer aufeinanderfolgenden Behandlung einer methanolischen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-60 dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5-Guanidino -1,2,4- thiadiazol -3- yl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in der publizierten europäischen Patentanmeldung 6679 beschrieben ist) und einem Überschuss an Methylamin wird die Titelverbindung erhalten.
65
Beispiel 139
3-Amino -4- {2-[(5-guanidino -1,2,4- thiadiazol -3- yl)methyl-thio]äthylamino} -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid
43
649 764
Bei der aufeinander folgenden Behandlung einer methanolischen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5-Guanidino -1,2,4-thiadiazol -3- yl)methylthio]äthylamin und einem Überschuss an Ammoniak wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 140
3-Amino -4- {2-[(5-guanidino -1,2,4- thiadiazol -3- yl)methyl-thiojäthylamino) -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Bei der aufeinander folgenden Behandlung einer methanolischen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1-oxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5-Guanidino -1,2,4- thiadiazol -3- yl)methylthio]äthylamin und einem Überschuss Ammoniak wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 141
3-{2-[(5-Guanidino -1,2,4- oxadiazol -3- yl)methylthio]äthyl-amino} -4- methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der aufeinander folgenden Behandlung einer methanolischen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5-Guanidino-l-
2-4-oxadiazol -3- yl)methylthio]äthylamin (hergestellt gemäss dem Verfahren, das in der publizierten europäischen Patentanmeldung 6286 beschrieben ist) und einem Überschuss an Methylamin wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 142
3-Amino -4- {2-[(5-guanidino -1,2,4- oxadiazol -3- yl)methyl-thiojäthylamino) -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Bei der aufeinander folgenden Behandlung einer methanolischen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5-Guanidino -1,2,4- oxadiazol -3- yl)methylthio]äthylamin und einem Überschuss an Ammoniak wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 143
3-Amino -4- {2-[(5-Guanidino -1,2,4- oxadiazol -3- yl)methyl-thio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Bei der aufeinander folgenden Behandlung einer methanolischen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1-oxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5-Guanidino -1,2,4- oxadiazol -3- yl)methylthio]äthylamin und einem Überschuss an Ammoniak wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 144
Das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel 80 wird wiederholt, wobei das verwendete 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von 3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propylamin, 3-[3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy]propylamin, 3-(3-Homopiperidinomethylphenoxy)propylamin, 3-(3-Morpholinomethylphenoxy)propylamin1 bzw. 3-[3-(N-Methylpiperazino)methylphenoxy]propylamin2, und dabei wird produziert:
3-Methylamino -4- [3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, Smp. 156-157 °C, 3-Methylamino -4-{3-(3- (4-methylpiperidino)methylphen-oxy]propylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, Smp.
186-189 °C,
3-Methylamino -4- [3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)-propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, Smp.
174-176 °C, als Hydrochlorid,
3-Methylamino -4-4 [3-(3-morpholinomethylphenoxy)prop-ylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, Smp. 162-163 °C bzw.
3-Methylamino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphen-oxy]propylamino] -1,2,5-thiadiazol -1,1- dioxid.
Die oben erwähnten Ausgangsstoffe (1) und (2) werden durch Hydrolyse einer Mischung von N-[3-(3-Formylphen-oxy)propyl]phthalimid und dem entsprechenden Morpholin oder N-Methylpiperazin über 10% Palladium/Carbon-Katalysator und anschliessender Entfernung der Phthalimido-5 Schutzgruppe mit Hydrazin hergestellt. Die anderen Ausgangsstoffe werden gemäss den Verfahren hergestellt, die in der publizierten UK-Patentanmeldung 2 023 133 beschrieben sind.
io Beispiel 145
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 81 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete 3-(3-Piperidino-methylphenoxy)propylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von: i5 3-[3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propylamin, 3-[3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy]propylamin, 3-(3-Homopiperidinomethylphenoxy)propylamin, 3-(3-Morpholinomethylphenoxy)propylaminbzw. 3-[3-(N-Methylpiperazino)methylphenoxy]propylamin, 20 und dabei werden erhalten:
3-Amino -4- [3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, Smp. 168-170 °C (Zers.),
3-Amino -4- (3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy] propylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, Smp. 157-159 °C, 25 3-Amino -4- [3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5-thiadiazol -1- oxid, Smp. 167-169 °C,
3-Amino -4- [3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylami-no] -1,2,5-thiadiazol -1- oxid bzw.
3-Amino -4- /3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]-3C propylamino) -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, Smp. 139-143 °C.
Beispiel 146
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 82 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete 3-(3-Piperidino-35 methylphenoxy)propylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von:
3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propylamin, 3-[3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy]propylamin, 3-(3-Homopiperidinomethylphenoxy)propylamin, 40 3-(3-Morpholinomethylphenoxy)propylamin bzw. 3-[3-(N-Methylpiperazino)methylphenoxy]propylamin;
dabei wird
3-Amino -4- [3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid, Smp. 160-163 °C (Zers.), 45 3-Amino -4- l3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]-propylaminoj -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-Amino -4- [3-(3-homopiperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-Amino -4- [3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylami-50 no] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, Smp. 172-174 °C (Zers.) bzw.
3-Amino -4- l3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy] propylamino} -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid.
55 Beispiel 147
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 80 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete Methylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von Äthylamin, Propylamin, n-Butylamin, Allylamin, 2-Proginylamin, Cy-60 clopropylamin, Aminomethylcyclopropan, Äthanolamin,
2-Methoxyäthylamin, 2,2,2-Trifluoräthylamin, 2-Fluoräthyl-amin, Hydroxyamin, 3-Aminopropionitril, Benzylamin,
3-Methoxybenzylamin, 4-Methoxybenzylamin, 3,4-Dimeth-oxybenzylamin, Piperonylamin, 4-Chlorbenzylamin, 2-Ami-
65 nomethylpyridin, 3-Aminomethylpyridin bzw. 4-Amino-methylpyridin, wobei erhalten wird:
3-Äthylamin -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
649 764
3-Propylamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-Butylamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-Allylamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-(2-Propinyl)amino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-(Cyclopropylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-[(Cyclopropyl)methylamino] -4- [3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-(2-Hydroxyäthylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-Methoxyäthylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol-1,1- dioxid, 3-(2,2,2-Trifluoräthylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-(2-Fluoräthylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-Hydroxyamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-(3-Cyanopropylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-Benzylamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid,
3-(3-Methoxybenzylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1-dioxid, 3-(3,4-Dimethoxybenzylamino) -4- [3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-(3,4-Methylendioxybenzylamino) -4- [3-(3-piperidinometh-ylphenoxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-(4-Chlorbenzylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-[(2-Pyridyl)methylamino] -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid, 3-[(3-Pyridyl)methylamino] -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid bzw. 3-[(4-Pyridyl)methylamino] -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Beispiel 148
Die allgemeinen Verfahren des Beispiels 147 werden wiederholt, wobei anstelle des verwendeten 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid eine äquimolare Menge von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid verwendet wird, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden: 3-Äthylamino -4- [3- (3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid,
3-Propylamino -4- [3- (3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid,
3-Butylamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid,
3-Allylamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid,
3-(2-Propinyl)amino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-(Cyclopropylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-[(Cyclopropyl)methylamino] -4- [3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-(2-Hydroxyäthylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-(2-Methoxyäthylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-(2,2,2-Trifluoräthylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-
oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-(2-Fluoräthylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-Hydroxyamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)prop-ylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid,
3-(3-Cyanopropylamino) -4- [(3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid,
3-Benzylamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid,
3-(3-Methoxybenzylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-(4-Methoxybenzylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-(3,4-Dimethoxybenzylamino) -4- [3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-(3,4-Methylendioxybenzylamino) -4- [3-(3-piperidino-methylphenoxy)propylamino -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-(4-Chlorbenzylamino) -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, 3-[(2-Pyridyl)methylamino] -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid, Smp.
139,5-143 °C,
3-[(3-Pyridyl)methylamino] -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1-oxid und 3-[(4-Pyridyl)methylamino] -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid.
Beispiel 149
3-[(3-Pyridyl)methylamino] -4- [3-(3-piperidinomethylphen-oxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl-amin (aus dem Dihydrochlorid, 3,21 g; 10,0 mmol) in 30 ml Methanol wurde tropfenweise während einer Periode von 60 min. zu einer partiellen Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5-thiadiazol -1- oxid (1,62 g; 10,0 mmol), welche in einem Eiswasser-Bad auf 5-7 °C gekühlt wurde, zugegeben. Nach 3 h bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung von 3-Amino-methylpyridin (1,14 g; 10,5 mmol) in 10 ml Methanol zugefügt und die Lösung wurde dann während 18 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rest wurde durch Flash-Chromatographie auf 100 g Silicagel (230-400 mesh) unter Verwendung von Methylenchlorid-methanol-ammoniak chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und mit Acetonitril titriert, wobei 4,05 g des Produkts erhalten wurden. Durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 139,5-143 °C erhalten.
Analvse für C23H30N6O2S:
C H N S
Berechnet 60,77 6,65 18,49 7,04
Gefunden 60,66 6,64 18,22 7,02
Beispiel 150
3-Amino -4- [3-(3-guanidinophenoxy)propylamino] -1,2,5-thiadiazol -1- oxid
A) 2-[3-(3-Nitrophenoxy)propyl] -1H- isoindol -1,3(2H)- dion Eine partielle Suspension von m-Nitrophenol (6,0 g; 43,0 mmol), N-(3-Brompropyl)phthalimid (10,0 g; 37,0 mmol) und Kaliumcarbonat (0,8 g; 58,0 mmol) in 50 ml DMF wurde bei Zimmertemperatur während 70 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 80 ml Wasser verdünnt und filtriert, wobei das Produkt erhalten wurde. Die Umkristallisation aus 2-Methoxyäthanol führte zu 9,15 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 149-152 °C.
44
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Analyse für Q7HKN2O5:
C H N
Berechnet 62,57 4,32 8,59
Gefunden 62,49 4,30 8,71
B) 2-[3-(3-Aminophenoxy)propyl] -1H- isoindol -1,3(2H)-dion
Eine Suspension von 2-[3-(3-Nitrophenoxy)propyl] -1H-isoindol -1,3(2H)- dion (1,0 g; 3,1 mmol) (hergestellt gemäss Stufe A) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,2 g) in 100 ml 2-Methoxyäthanol wurde hydriert in einer Parr-Apparatur bei Zimmertemperatur während 45 min. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingedampft, wobei 0,91 g des Rohproduktes erhalten wurden.
Ein analytisches Beispiel wurde hergestellt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (230-400 mesh) unter Verwendung von Methylenchloridmethanol. Die Umkristallisation aus absolutem Äthanol führte zur Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 157-162 °C.
Analyse für CI7Hi6N203
C H N
Berechnet 68,91 5,44 9,45
Gefunden 69,00 5,54 9,52.
C) 2-[3-(3-Guanidinophenoxy)propyl] -1H- isoindol -1,3(2H)- dion
Eine Mischung des rohen 2-[3-(3-Aminophenoxy)prop-yl] -1H- isoindol -1,3(2H)- dion (13,27 g; 45,0 mmol) (hergestellt gemäss Stufe B), 50% rohes Cyanamid (7,9 ml) und 12N Salzsäure (3,78 ml; 45,0 mmol) in 39,4 ml absolutem Äthanol wurde unter Rückfluss während 2]/4 erhitzt. Zusätzlich wurde 7,9 ml des 50% wässerigen Cyanamids zugegeben und während 15 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft unter reduziertem Druck und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf 120 g Silicagel (330-400 mesh) unter Verwendung von Methylenchlorid-methanol chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden kombiniert, eingedampft und mit kaltem Acetonitril titriert, wobei 5,85 g des Produkts, erhalten wurden. Die Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab die Titelverbindung als Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 185-187 °C.
Analyse für C18H18N403 • HCl:
C H N Cl
Berechnet 57,68 5,11 14,95 9,46
Gefunden 57,65 5,55 15,08 9,16
D) 3-Amino -4- [3-(3-guanidinophenoxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Hydrazinhydrat (0,962 g; 19,76 mmol) wurde zu einer Suspension von 2-[3-(3-Guanidinophenoxy)propyl] -1H- isoindol -1,3(2H)- dionhydrochlorid (3,7 g; 9,9 mmol) (hergestellt gemäss Stufe C) in 37 ml von 95% Äthanol und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 17 h gerührt und anschliessend wurde während 2 h auf 50 °C erhitzt (Öl-bad-Temperatur). Das Äthanol wurde durch 37 ml Methanol ersetzt, 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (2,18 g; 14,81 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Suspension wurde während 4 h auf 50 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, zur Trockenheit abgestreift und der erhaltene Gummi wurde durch Flash-Chromatographie auf 120 g Silicagel (230-400 mesh) unter Verwendung von Methylenchlorid (85) : Methanol (15) als Elutionsmittel. Nachdem die geeigneten Fraktionen vereinigt wurden, wurde das halbfeste Produkt ein zweites Mal chromatographiert auf 70 g Silicagel (230-400 mesh), wobei zur Elution ein Methyl649 764
enchlorid-methanolgradient verwendet wurde. Das isolierte Produkt wurde aus Methanol/Aceton kristallisiert, und es wurden 0,27 g der 1,1 mol HCl enthaltenden Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 207-209 °C (Zers.).
Analyse für Ci2HI7N7S02 • 1,1 HCl:
C H N Cl Berechnet 39,66 5,02 26,98 10,73
Gefunden (korr. für
1,17% H20) 39,50 4,91 26,43 11,09
Beispiel 151
3-Amino -4- {-2-[(5-piperidinomethyl -2- furyl)methylthio]-äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
A) 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid Eine 2,75N Lösung von Ammoniak (56,0 ml; 0,154
mmol) in Methanol wurde tropfenweise während 1 h der gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1-oxid (24,3 g; 0,15 mol) in 725 ml Methanol bei 20 °C zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde während 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf ungefähr 125 ml unter reduziertem Druck eingedampft. Nach 16 h bei 0 °C wurde die Mischung filtriert, wobei 19,9 g Produkt erhalten wurden.
Ein analytisches Beispiel wurde hergestellt durch Umkristallisation aus Methanol, wobei die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 182-184 °C (Zers.) erhalten wurde.
Analyse für C3H5N3O2S:
C H N S
Berechnet 24,49 3,43 28,56 21,79
Gefunden 24,22 3,63 28,60 21,92
B) 3-Amino -4- {2-[(5-piperidinomethyl -2- furyl)methyl-thio]äthylamino) -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 2-[(5-Piperidinomethyl -2- furyl)methyl-thiojäthylamin (4,0 g; 15,7 mmol) (hergestellt gemäss den Verfahren, die im belgischen Patent 857 388 beschrieben [US-Patent 4 128 658]) in 125 ml Methanol wurde auf einmal zu einer gerührten Suspension von 3-Amino -4- methoxy -1,2,5-thiadiazol -1- oxid (2,31 g; 15,7 mmol) (hergestellt gemäss Stufe A) in 25 ml Methanol bei Zimmertemperatur gegeben. Nach 16 h Rühren wurde die Lösung unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf 100 g Silicagel (230-400 mesh) chromatographiert unter Verwendung von Methanol-acetonitril. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 3,71 g des Produktes erhalten wurden. Die Umkristallisation aus 95% wässrigem Äthanol mit Aktivkohlebehandlung führte zur Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 161-163 °C.
Analyse für C^^NsC^:
C H N S
Berechnet 48,76 6,27 18,96 17,36
Gefunden 48,86 6,16 19,66 17,63
Beispiel 152
3-Amino -4- {2-[(5-methyl -1H- imidazol -4- yl)methylthio]-äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (2,5 g; 17 mmol) und 2-[(5-Methyl -1H- imidazol -
4- yl)methylthio]äthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 4,15 g; 17 mmol) in 90 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur während 16 h gerührt und zur Trockenheit eingedampft. Das Produkt wurde auf 100 g Silicagel aufgezogen und chromatographiert unter Verwendung eines Gradienten von Aceto-nitril-methanol zur Elution. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei ein Gummi erhalten
45
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649 764
46
wurde. Die rigorose Trocknung unter einem Hochvakuum ergab die Titelverbindung als amorphen, festen Stoff, welcher mit ca. 0,07 mol Isopropylalkoholäther ein Solvat bildete.
Analyse für C9Hi4N6OS2:
C H N Berechnet 37,75 4,93 29,35
Gefunden (korr. für
1,81% H20) 37,97 5,22 26,61
Beispiel 153
3-Amino -4- [3-(6-piperidinomethyl -2- pyridyloxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid A) 2-Chlor -6- piperidinomethylpyridin
Zu 2-Chlor -2- methylpyridin (50,0 g, 0,392 mol) in 393 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde N-Bromsuccinimid (87,2 g, 0,49 mol) und 1,0 g Benzoylperoxid beigefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 22 h gerührt, auf 10 °C gekühlt und filtriert. Das gekühlte Filtrat wurde dann langsam mit Piperidin behandelt (83,5 g, 0,98 mol) und während 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Pi-peridinhydrobromids durch Filtration wurde das Filtrat auf ungefähr das halbe Volumen konzentriert und mit 6N Salzsäure (65 ml) und 3N Salzsäure (40 ml) extrahiert. Die Säureextrakte wurden mit 40% Natriumhydroxid basisch gemacht und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde destilliert, wobei 41 % eines farblosen Öls erhalten wurde, mit dem Siedepunkt 101-103 °C/0,45 mm Hg.
Analyse für ChH15C1N2
Berechnet Gefunden
C
62,71 61,71
H
7,18 7,31
■N
13,29 13,63
Cl
16,82 17,20
B) N-[3-(6-Piperidinomethyl -2- pyridyloxy) propyl ]-formamid
3-Aminopropanol (12,84 g, 0,171 mol) wurde zu einer Suspension von 50% Natriumhydrid in Mineralöl (7,96 g, 0,166 mol) in 180 ml von trockenem DMF gegeben und die Mischung wurde auf 80-83 °C gewärmt. Eine Lösung von 2-Chlor -6- piperidinomethylpyridin (34,0 g, 0,161 mol) (hergestellt gemäss Stufe A) in 180 ml von trockenem DMF wurde anschliessend tropfenweise zugegeben und anschliessend wurde die Temperatur während 3 h auf 125-128 °C angehoben, gefolgt von 17 h bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Salze wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Dieser Rückstand wurde in Acetonitril wieder aufgelöst und mit Skelly B extrahiert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das rohe Öl gereinigt durch Flash-Chromatographie, auf270 g Silicagel (230-400 mesh) unter Verwendung einer Gradienten-Elution von Methanol-methylenchlorid mit 0,5% NH4OH. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und führten zur Titelverbindung als gelbes 01,21,63 g (48,4%).
C) 3-(6-Piperidinomethyl -2- pyridyloxy)propylamin
N-[3-(6-Piperidinomethyl -2- pyridyloxy)propyl]form-
amid (19,6 g, 70,7 mmol) (hergestellt gemäss Stufe B) wurde zu einer Lösung von 85% Natriumhydroxid-Plättchen (18,63 g, 0,332 mol) aufgelöst in 180 ml Methanol und die Lösung wurde unter mässigem Rückfluss während 20 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der partiell gereinigte Rückstand wurde durch Wiederauflösen in ungefähr 180 ml von 20% Methanol-methylenchlorid aufgelöst und durch ein Bett von 38 g Silicagel durchtreten lassen. Das Silicagel wurde mit zusätzlich 120 ml des Eluats gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampft. Die letzte Reinigung wurde durch Flash-5 Chromatographie durchgeführt, auf 120 g Silicagel (230-400 mesh), unter Verwendung einer Gradienten-Elution von Methanol-methylenchlorid, das 0,5% NH4OH enthielt. Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl erhalten, in 63% Ausbeute.
10
D) 3-Amino -4- [3-piperidinomethyl -2- pyridyloxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 3-(6-Piperidinomethyl -2- pyridyl-oxy)propylamin (3,12 g; 11,9 mmol) (hergestellt gemäss Stufe 15 C) und 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (1,75 g; 11,9 mmol) in 40 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur während 20 h gerührt und anschliessend zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde flash-chro-matographiert, auf 60 g Silicagel (230-400 mesh), unter Ver-20 wendung einer Gradienten-Elution von Methylenchloridmethanol, das 0,5% NH4OH enthielt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockenheit eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der in Acetonitril aufgelöst wurde. Die Umkristallisation aus Acetonitril, das Meth-25 anol enthielt, ergab 1,24 g der Titelverbindung als weisser Feststoff, Schmelzpunkt 145-147 °C.
Analyse für C16H24N602S:
C H N S
30 Berechnet 52,73 6,64 23,06 8,80
Gefunden 52,75 6,50 23,23 9,06
Beispiel 154
3-Amino -4- [3-(6-dimethylaminomethyl -2- pyridyloxy)prop-35 ylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 153 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das Piperidin, das in Stufe A verwendet wurde, durch einen Überschuss von Dimethyl-amingas ersetzt wurde. Nach der Flash-Chromatographie, 40 der eine Umkristallisation aus Acetonitril, das Methanol enthielt, folgte, wurde die Titelverbindung erhalten, in einer Ausbeute von 44%, mit einem Schmelzpunkt von 141-144 °C.
Analyse für Ci3H20 N602S: 45 C
Berechnet 48,13
Gefunden 47,91
50
H
6,21 5,96
N
25,91 26,36
S
9,88 9,90
Beispiel 155
3-{2-[(5-Dimethylamino -2- furyl)methylthio]äthylamino} -4-(3-pyridyl)-methylamino -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 3-Aminomethylpyridin (2,02 g; 18,7 5s mmol) in 80 ml Methanol wurde tropfenweise während 40 min. zu einer partiellen Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (3,03 g; 18,7 mmol) in 150 ml Methanol zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 2-[(5-Dimeth-ylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamin (4,0 g; 18,7 60 mmol) in 30 ml Methanol. Die Reaktionsmischung wurde während 18 h bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf500 g Silicagel (230-400 mesh) gegeben und durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei eine Gradienten-65 Elution von Acetonitril-Methanol verwendet wurde. Nach der Vereinigung der geeigneten Fraktionen wurde die Titelverbindung als bernsteinfarbiges Öl (4,25 g), das ein Mol Methanol enthielt, erhalten.
47
649 764
Analyse für CiSHi4N60iSt • CH3OH
" C H N S Berechnet 50,42 6,23 18,57 14,17
Gefunden (korr.
für 1,82% H20) 49,86 6,14 18,74 14,77
Beispiel 156
3-Amino -4- {2-[(2-furyl)methyloxy]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol-l-oxid
A)2-[(2-Furyl)methyloxy]äthylamin
50% Natriumhydrid in Mineralöl (4,8 g; 0,1 mol) wurde portionenweise zu einer kalten Lösung von Furfurylalkohol (9,8 g; 0,1 mol) in 100 ml DMF und nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, wurde eine Mischung von 2-Chloräthylaminhydrochlorid (11,6 g; 0,1 mol) und 50% Natriumhydrid/Mineralöl (4,8 g; 0,1 mol) in ca. 60 ml DMF in einem Guss zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 min. bei 0 C gerührt und dann während 4 h bei 20 C. Das DMF wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Acetonitril wieder aufgelöst und mit n-Pentan extrahiert. Die Entfernung des Acetonitrils gab ein dunkles Öl, welches durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie gereinigt wurde [lOja-Porasil, mobile Phase : CH2C12(100) : 2-PrOH(5,0) : NH4OH(0,5)]. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, wobei eine Ausbeute von 4,2 g (30%) der Titelverbindung erhalten wurde.
B) 3-Amino -4- [2-[(2-furyl)methyloxy]äthylamin] -1,2,5-thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 2-[(2-Furyl)methyloxy]äthylamin (0,564 g; 4 mmol) hergestellt gemäss Stufe A und 3-Amino -4-methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (0,589 g; 4 mmol) wurden bei Zimmertemperatur während 2,5 h gerührt und 16 h bei 0 °C stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, wobei 0,525 g der Titelverbindung, mit dem Schmelzpunkt 178-179 °C, erhalten wurden.
Analyse für C9H12N403S:
Berechnet Gefunden
C
42,17 42,15
und Wasser verteilt und mit K2C03 alkalisch gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingedampft, wobei ein gelber Gummi entstand. Die präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie auf Silica unter Verwendung von 5 CH2C12(100) : 2-PrOH(3) : NH4OH(0,5) als mobile Phase ergab 2,6 g der Titelverbindung.
C) N-2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) methyloxy]äth-ylamin
10 Eine Lösung von N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- fur-yl)methyloxy]äthyl}phthalimid (2,6 g; 7,92 mmol) (hergestellt gemäss Stufe B) in 25 ml absolutem Äthylalkohol wurde mit 0,5 ml Hydrazinhydrat behandelt und die Lösung wurde unter Rückfluss während 1,5 h geheizt. Die erhaltene Mischung 15 wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ca. 2,3 g eines Gummis erhalten wurden. Nach einer prä-parativen Hochdruck-Flüssigchromatographie auf Si02 unter Verwendung von CH2C12(100) : 95%EtOH(5) : NH4OH(0,5) als mobile Phase wurde die Titelverbindung in 20 reinem Zustand als gelbes Öl erhalten, mit einer Ausbeute von 1,26 g (80,2%).
D) 3-Amino -4- [2-[(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)-methyloxy]äthylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
25 N-2[(-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methyloxy]äthyl-amin (1,26 g; 6,36 mmol) (hergestellt gemäss Stufe C) und 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (0,94 g; 6,36 mmol) wurden vereinigt in 25 ml Methanol und die Mischung wurde während 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lö-30 sungsmittel wurde abgedampft und der amorphe Rückstand wurde durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatogra-phie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von CH2C12(100) : 95% EtOH(lO) : NH4OH(0,5) als mobile Phase gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und gereinigt, wobei 35 1,6% des Produkts erhalten wurden.
Das Produkt (1,4 g; 4,47 mmol) wurde in 20 ml heissem Methanol aufgelöst und mit Oxalsäure ■ 2H20 (0,56 g; 4,44 mmol). Die Lösung wurde geimpft, 16 h bei 0 °C aufbewahrt, und die Titelverbindung wurde als Hydrogenoxalatsalz iso-40 liert, Schmelzpunkt 132-134 °C.
H
4,72 4,58
N
21,86 21,71
Beispiel 157
3-Amino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -2- furyl)methyl-oxyjäthylamino) -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
A)N-{2-[(2-Furyl)methyloxy]äthyl}phthalimid
2-[(2-Furyl)methyloxy]äthylamin (3,2 g; 22,7 mmol) (hergestellt gemäss Beispiel 156, Stufe A) und Phthalsäureanhy-drid (3,4 g; 23 mmol) wurden in 50 ml Toluol vereinigt und die Mischung wurde während 1,5 h in einer Flasche, die mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet war, erwärmt. Die Mischung wurde zu einem Öl eingeengt, welches durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie gereinigt wurde auf Silica, unter Verwendung von Methylenchlorid als mobile Phase. Die geeigneten Fraktionen wurden eingeengt, wobei 5,2 g der Titelverbindung als leicht gelbes Öl erhalten wurde.
B) N-(2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)methyloxy]-äthyljphthalimid
N,N-Dimethylmethylenimmoniumchlorid (1,4 g; 15 mmol) wurde einer Lösung von N-{2-[(2-Furyl)methyl-oxy]äthyl}phthalimid (2,71 g; 10 mmol) (hergestellt gemäss Stufe A) beigegeben, in 30 ml Acetonitril und die Mischung wurde während 16 h bei Zimmertemperatur gerührt, gefolgt von 4,5 h, bei Rückfluss. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid
Analyse für C12H19N503S • C2H204:
C H N
Berechnet 41,68 5,25 17,36
45 Gefunden 41,73 5,42 17,38
Beispiel 158
50 3-{2-[(2-Guanidino -4- thiazoyl)methylthio]äthylamino} -4-(3-pyridyl)methylamino -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)methyl-thio]äthylamin (von Dihydrochlorid, 7,0 g; 23 mmol) in 180 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer partiellen Suspen-55 sion von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1,1- dioxid (4,1 g; 23 mmol) in 400 ml Methanol, bei 8 °C zugefügt. Diesem folgte 3-Picolylamin (2,74 g; 25,3 mmol) und die Reaktionsmischung wurde 15 min. bei 8 °C gerührt und dann 20 h bei ■ Zimmertemperatur. Die Reaktionslösung wurde eingedampft 60 und der Rückstand wurde flash-chromatographiert auf 125 g Silicagel (230-400 mesh) unter Verwendung von CN3CH(90) :CH3OH(10) : NH4OH(0,5) als Elutionsmittel. Eine zweite Reinigung erfolgte durch präparative Hoch-druck-Flüssigchromatographie auf Siliciumdioxid mit 65 CH2C12(85) : 95% EtOH(l 5) : NH4OH(0,5) als mobile Phase, wobei 0,78 g der Titelverbindung als lederfarbenen Schaum, enthaltend 0,4 mol Äthanol, mit einem Schmelzpunkt von 128-138 °C (schäumend) erhalten wurde.
649 764
Analyse für Q5H19N9O2S3 • 0,4C2H5OH:
C H N S Berechnet 40,20 4,57 26,71 20,38
Gefunden 40,99 4,17 26,56 20,84
(korr. für 4,75% H2 O)
Das Produkt (180 mg) wurde in 12 ml Methanol aufgelöst, verdünnt mit 6 ml Äther und mit trockenem Chlorwasserstoff angesäuert. Das kristalline Präzipitat wurde mit Methanol umkristallisiert, wobei das Dihydrochloridsalz der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde, Schmelzpunkt 206-209 °C.
Analyse für C^H^l^O^ • 2HC1:
C H N S Cl Berechnet 34,22 4,02 23,94 18,27 13,47 Gefunden 34,01 3,91 24,07 18,40 13,51 (korr. für 4,37% H20)
Beispiel 159
3-Amino -4- {2-[(2-(2-acetylguanidino)thiazol -4- yl)methyl-thio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 3-Amino -4- {2-[(2-guanidinothiazol -
4- yl)methylthio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid-hy-drochlorid (hergestellt gemäss Beispiel 88) (1,064 g; 2,8 mmol), 6 ml Methylenchlorid, Acetylimidazol (7 ml einer IM Lösung) und Triäthylamin (0,305 g; 3 mmol) wurde während drei Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 15 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und zur Trockenheit eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative Hochdruck-Flüssigchroma-tographie auf Siliciumdioxid gereinigt, unter Verwendung von CH2C12(500) : 95% EtOH(lOO) : NH4OH(3) als mobile Phase. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, wobei 0,418 g der Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 180-183 °C (Zers.) erhalten wurde.
Analyse für Q iHI6N802S3:
C H N
Berechnet 34,02 4,15 28,86
Gefunden 34,03 4,51 27,92
Beispiel 160
3-Amino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -3- thienyl)methyl-thio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl -3-thienyl)methylthio]äthylamin (1,8 g; 7,81 mmol) und 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1 - oxid wurde auf 60 °C (Ölbadtemperatur) während 2 h erwärmt und bei Raumtemperatur während 18 h gerührt. Die Lösung wurde nahezu zur Trockenheit eingeengt, und der kristalline Rückstand wurde auf 155 g Silicagel (230-400 mesh) gegeben und durch Flash-Chromatographie mittels einer gradienten Elution mit Methylenchlorid-methanol, enthaltend 1 % NH4OH. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und zur Trok-kenheit eingedampft, wobei 2,07 g eines farblosen Feststoffes erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 141-143 °C.
Analyse für Ci2H19N5OS3:
C H N S
Berechnet 41,71 5,54 20,27 27,84
Gefunden 41,58 5,41 20,41 28,25
Beispiel 161
3-Amino -4- {2-[(5-piperidinomethyl -3- thienyl)methylthio]-äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel 160 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete 2-[(5-Di-
48
methylaminomethyl -3- thienyl)methylthio]äthylamin durch eine äquimolare Menge von 2-[(5-Piperidinomethyl -3-thienyl )methylthio]äthylamin ersetzt wurde. Die folgende Flash-Chromatographie des Rohproduktes und die Umkri-5 stallisation aus Acetonitril ergaben die Titelverbindung als farblosen Feststoff, mit einem Schmelzpunkt von 143-145 °C.
Analyse für Ci5H23N5OS3:
C H N S
10 Berechnet 46,72 6,01 18,16 24,95
Gefunden 46,60 5,73 18,19 24,83
Beispiel 162
3-Amino -4- {2-[(5-dimethylaminomethyl -4- methyl -2-15 thienyl)methylthio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid Eine Mischung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl -4-methyl -2- thienyl)methylthio]äthylamin (3,0 g; 12,3 mmol) und 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (1,81 g; 12,3 mmol) wurde während 18 h bei Zimmertemperatur ge-20 rührt und fast zur Trockenheit eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Flash-Chromatographie auf 80 g Silicagel (230-400 mesh) gereinigt, wobei eine Gradientenelution von Methylenchlorid-methanol verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, unter reduziertem Druck einge-25 engt und der resultierende Gummi wurde langsam durch Reiben unter Acetonitril kristallisiert. Die Umkristallisation des Produktes aus Acetonitril gab 3,0 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 102-110 °C.
30 Analyse für Ci3H21N5OS3:
C
Berechnet 43,43
Gefunden 43,11
H
5,89 5,75
N
19,48 19,21
S
26,76 26,90
35
Beispiel 163
3-Amino -4- {2-[(5-piperidinomethyl -4- methyl -2- thienyl )-methylthio]äthylamino} -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel 162 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das verwendete 2-[(5-Di-40 methylaminomethyl -4- methyl -2- thienyl)methylthio]äthyl-amin durch eine äquimolare Menge von 2-[5-Piperidinometh-yl -4- methyl -2- thienyl)methylthio]äthylamin ersetzt wurde. Das chromatographierte Produkt wurde leicht kristallisiert, wenn in Acetonitril gerieben wurde, und dann wurde es um-4S kristallisiert aus 95% Äthanol, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 159-162 °C (Zers.).
Analyse für C16H25N5S30:
50
Berechnet Gefunden
C
48,09 47,82
H
6,30 6,67
N
17,53 17,74
S
24,07 24,21
Beispiel 164
55 3-Amino -4- [2-(benzyloxy)äthylamino] -1,2,5- thiadiazol -1-oxid
A)N-[2-Benzyloxy)äthyl]phthalimid
Eine Lösung von N-(2-Hydroxyäthyl)phthalimid (9,6 g; 50 mmol) in 125 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff wurde 60 bei 0 °C mit 50% Natriumhydrid/Mineralöl (2,4 g; 50 mmol) behandelt und nach 20 min, wurde ein Überschuss von Benz-ylchlorid (12,7 g; 0,1 mol) zugegeben. Die Mischung wurde während 68 h bei Raumtemperatur gerührt; das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Meth-65 ylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat, zur Trockenheit eingeengt und in Acetonitril wieder aufgelöst. Die Lösung wurde mit n-Pentan extrahiert und das Acetonitril wurde eingedampft.
49
649 764
wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in ca. 80 ml, heissem absolutem Äthanol gelöst, filtriert und gekühlt, wobei die Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten wurde. Ausbeute: 8,35 g (59,2%), Schmelzpunkt 69-71 °C.
Analyse für Q7H27N5O4S:
C H N S
Berechnet 51,37 6,85 17,62 8,07
Gefunden 51,04 6,81 17,97 8,36
Analyse für CI7H]5N03
Berechnet Gefunden
C
72,58 72,45
H
5,38 5,40
N
4,99 5,33
B) 2-(Benzyloxy)äthylamin
Das Produkt von Stufe A (8,3 g; 29,5 mmol) wurde in 100 ml absolutem Äthanol aufgelöst, mit Hydrazinhydrat (1,65 g; 33 mmol) und unter Rückfluss während 3 h erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei 1,8 g eines gelben Öls erhalten wurde. Die Feststoffe, welche durch Filtration entfernt wurden, wurden in verdünntem Kaliumhydroxid aufgelöst, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingeengt, wobei zusätzlich 3,0 g Öl erhalten wurden. Die zwei Reste wurden vereinigt und gereinigt durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie auf Siliciumdioxid, unter Verwendung von Methylenchlorid (95,5) : 2-propanol(4) : NH4OH(0,5) als Elutionsmittel. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 4,3 g der Titelverbindung als nahezu farbloses 01 erhalten wurden.
C) 3-Amino -4- [2-(benzyloxy)äthylamin] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 2-(Benzyloxy)äthylamin (4,23 g; 28 mmol) (hergestellt gemäss Stufe B) und 3-Amino-4-methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (4,12 g; 28 mmol) in 100 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur während 20 h gerührt und filtriert. Die Mutterlauge wurde konzentriert, wobei eine zweite Ausbeute umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 200-203 °C (Zers.); die totale Ausbeute betrug 6,37 g (83%).
Analyse für QIH14N402S:
Berechnet Gefunden
C
49,61 49,67
H
5,30 5,01
N
21,05 21,37
Beispiel 165
3-[3-[l,2-Dihydroxy)propylamino) -4- [3-(3-dimethylamino-methylphenoxy)propylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Lösung von 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxyl )-propylamin (3,0 g; 14,4 mmol) in 30 ml Methanol wurde langsam zu einer kalten Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol-1- oxid (2,34 g; 14,4 mmol) in 80 ml Methanol zugefügt und die Lösung während 70 min. bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf folgte die Zugabe von 85% 3-Amino -1,2- propandiol/glycerol (1,54 g; 14,4 mmol) in 15 ml Methanol mit anschliessendem Rühren während 20 h. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Reiben in Acetonitril auskristallisiert. Nach Filtrierung wurde das Produkt auf 100 g Silicagel (230-400 mesh) gegeben und durch Flash-Chromatogra-phie chromatographiert, wobei eine Gradienten-Elution von Methylenchlorid-Methanol, enthaltend 1,5% NH4OH, verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockenheit eingedampft und der Rückstand wurde durch Reiben in Acetonitril auskristallisiert, wobei die Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 2,45 g (43%), Schmelzpunkt 146-148 °C.
Beispiel 166
3-Amino -4- [3-(3-diallylaminomethylphenoxy)propylami-no] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid A) 3-(N,N-Diallylaminomethyl)phenol 10 Eine Mischung von 3-Hydroxybenzaldehyd (48,85 g; 0,4 mol) und Diallylamin (47,22 g; 0,486 mol) wurde mit Natriumborhydrid (8,0 g; 0,21 mol) behandelt und anschliessend wurde die Mischung allmählich auf 100 °C erhitzt. Dann wurden 200 ml absolutes Äthanol zugegeben, in einer solchen 15 Menge, dass der Rückfluss gemässigt wurde und das Ausmass der Wasserstoffentwicklung aufrechterhalten wurde. Der Rückfluss wurde für eine weitere Stunde aufrechterhalten und anschliessend wurde durch Vakuum konzentriert. Das als Rückstand erhaltene Öl wurde zwischen Äther (300 ml), Pe-20 troläther (300 ml) und 450 ml wässeriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde verworfen und die wässerige Phase wurde mit 70 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Anschliessend wurde verschiedene Male mit Äther gewaschen und anschliessend wieder basisch gemacht mit 25 konzentriertem Ammoniak. Das Produkt wurde verschiedene Male mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wurden 17,2 g der Titelverbindung in Form eines Öls isoliert.
30 B) 2-{3-[3-(N,N-Diallylaminomethyl)phenoxy]propyl) -1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Das Rohprodukt von Stufe A (17,1 g; 84,2 mmol) in 20 ml Dimethylformamid wurde zu verschiedenen Portionen einer Suspension von 55% Natriumhydrid (3,93 g; 90 mmol) in 100 ml trockenem DMF zugegeben und die Mischung wurde gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. N-(3-Bromprop-yl)phthalimid (24,66 g; 92 mmol) wurde dann zugegeben und während 18 h gerührt. Weitere 4,0 g (15 mmol) von N-(3-Brompropylphthalimid und 435 mg (10 mmol) 55% Natriumhydrid wurden zugegeben und anschliessend wurde während 3 h auf40-50 °C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Äther (200 ml) und Wasser (400 ml) verteilt und die organische Phase wurde mit 80 ml einer molaren Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Ammoniumbicarbonat neutralisiert und mit Äther-Pentan (3:2) gut extrahiert und die organische Lösung wurde mittels 12 g Silicagel extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurden 23,74 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
35
40
50
Analyse für C24H26N203:
C H N
Berechnet 73,82 6,71 7,17
Gefunden 73,79 6,82 6,97
55
60
65
C) l-(3-Aminopropoxy) -3- (N,N-diallylaminomethyl)-benzol
Eine Lösung von Phthalimid, hergestellt gemäss Stufe B (9,76 g; 25 mmol) und 64% Hydrazinlösung (6,25 g; 125 mmol) in 50 ml absolutem Äthanol wurde während 18 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschliessend während^ h auf 55 °C geheizt. Die Mischung wurde filtriert und das Äthanol wurde bei reduziertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene Öl wurde in Äther wieder aufgelöst und durch einen Silicagelkuchen (5,0 g) filtriert und nach der Einengung im Vakuum blieben 4,92 g eines Produktes in Form eines farblosen Öls, Siedepunkt 120-130 °C bei 0,02 mm Hg.
649 764
50
Analyse für C16H24N20:
C H N
Berechnet 73,80 9,29 10,76
Gefunden 73,32 9,30 10,27
D) 3-Amino -4- [3-(3-diallylaminomethylphenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von l-(3-Aminopropoxy) -3- (N,N-di-allylaminomethyl)-benzol (hergestellt gemäss Stufe C) (1,3 g; 5 mmol) und 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (0,735 g; 5 mmol) in 10 ml Methanol wurden bei Zimmertemperatur während 60 h gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert zu einem sirupartigen Rückstand und während 20 min. mit 10 mml Acetonitril gerührt. Der ausgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, in Methylenchlorid (95) : Methanol (5) wieder aufgelöst und durch 25 g Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit zusätzlichem Elutionsmittel gewaschen und das Filtrat wurde zu einem Semifeststoff eingeengt. Die Titelverbindung wurde in Form eines weissen Feststoffes erhalten, die durch Reiben aus Acetonitril auskristallisierte. Schmelzpunkt 134-137 °C.
Analyse für Ci8H25N202S:
C H N
Berechnet 57,59 6,71 18,65
Gefunden 57,20 6,46 18,30
Beispiel 167
3-Amino -4- [3-(3-dipropylaminomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid A) l-(3-Aminopropoxy) -3- (N,N-dipropylaminomethyl)-benzol
Eine Lösung von l-(3-Aminopropoxy) -3- (N,N-diallyl-aminomethyl)-benzol (2,6 g; 10 mmol) (hergestellt gemäss Beispiel 166, Stufe C) in 20 ml absolutem Äthanol wurde bei 3,8 bar (55 psi) mit 0,4 g 5% Pd auf Aktivkohle hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Mischung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und der Rückstand destilliert, wobei 2,1 g (79%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden, Siedepunkt 114-118 °C bei 0,02 mm Hg.
Analyse für C16H28N20:
Zu einer Suspension von 50% Natriumhydrid/Mineralöl (3,0 g; 60 mmol) in 50 ml DMF wurde 3-Piperidinomethyl-benzylalkohol (6,16 g; 30 mmol) (hergestellt gemäss dem allgemeinen Verfahren, das in der belgischen Patentschrift s 867 106 beschrieben ist, mit der Ausnahme, dass das Dimethylamin durch Piperidin ersetzt wurde) zugegeben und die Mischung wurde während 30 min. bei Zimmertemperatur gerührt, gefolgt durch eine Abkühlung auf —20 °C. 2-Chlor-äthylaminhydrochlorid (3,48 g; 30 mmol) wurde dann zuge-lo fügt; das Kühlbad wurde entfernt und es wurde während 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde durch 30 ml 1-molare Salzsäure extrahiert und das Extrakt wurde mit konzentriertem Ammo-15 niak basisch gemacht und mit Äther extrahiert, wobei nach Trocknen und Abdampfung 5,1 g eines Öls erhalten wurden. Die rohe Mischung wurde durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Methylenchlorid (100) : 2-Propanol (20) : NH4OH 20 (0,5) als mobile Phase gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, wobei nach Vakuumdestillation 2,12 g der Titelverbindung mit einem Siedepunkt von 124-126 °C bei 0,02 mm Hg erhalten werden.
25 B) 3-Amino -4- [2-(3-piperidinomethylbenzyloxy)äthyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (0,441 g; 3 mmol) und 2-(3-Piperidinomethyl-benzyloxy)äthylamin (0,744 g; 3 mmol) (hergestellt gemäss 30 Stufe A) in 11 ml Methanol wurde während 20 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschliessend während 2 h auf 50 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der zurückgebliebene amorphe Feststoff wurde aus CH2Cl2-CH3CN-äther kristallisiert. Schliesslich wurde 35 das Produkt mit Wasser und Acetonitril gewaschen, wobei die Titelverbindung als Monohydrat erhalten wurde (Schmelzpunkt 98-103 °C).
Analyse für Ci7H25N502S • H20:
C H N 40 Berechnet 53,52 7,14 18,36
Gefunden 53,69 6,91 18,48
Berechnet Gefunden
C
72,68 70,78
H
10,67 10,39
N
10,60 10,07
45
B) 3-Amino -4- [3-(3-dipropylaminomethylphenoxy)prop-ylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 166, Stufe D wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das verwendete l-(3-Aminopropoxy) -3- (N,N-diallylaminomethyl)-benzol durch die äquimolare Menge von l-(3-Aminopropoxy) -3-(N,N-dipropylaminomethyl)-benzol ersetzt wurde (hergestellt gemäss Stufe A). Das gereinigte Produkt wurde in Meth-ylenchlorid-acetonitril umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in 40% Ausbeute erhalten wurde, Schmelzpunkt 136-138 °C.
Beispiel 169
3-Amino -4- [3-(piperidinomethylphenoxy)äthylamino]-1,2,5- thiadiazol -1- oxid A) 3-Piperidinomethylphenoxy-acetonitril
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 168, Stufe A wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das verwendete 2-Chloräthylamin-hydrochlorid durch eine äquimolare 50 Menge von Chloracetonitril ersetzt wurde. Nach der Aufarbeitung des Rohproduktes wurde im Vakuum destilliert, wobei die Titelverbindung in 85,7% Ausbeute erhalten wurde; Siedepunkt 87-92 °C bei 0,02 mtn Hg.
55 Analyse für C14H18N20:
Berechnet Gefunden
C
73,01 72,95
H
7,88 8,08
N
12,16 12,02
Analyse für C18Hi9N502S:
" C H N
Berechnet 56,97 7,70 18,46
Gefunden 56,28 7,69 18,77
Beispiel 168
3-Amino -4- [2-(3-piperidinomethylbenzyloxy)äthylamino]-1,2,5- thiadiazol -1 - oxid A)2-(3-Piperidinomethylbenzyloxy)äthylamin
60
65
B)2-(3-Piperidinomethylphenoxy)äthylamin
Eine Lösung von 3-Piperidinomethylphenoxy-acetonitril (3,16 g; 13,6 mmol) wurde zu einer Suspension von Aluminiumhydrid (hergestellt aus 1,04 g; 27,4 mmol von Lithiumaluminiumhydrid und 0,76 ml konzentrierter H2S04 in 70 ml Tetrahydrofuran) gegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Anschliessend wurde eine gesättigte Lösung von Natriumsulfat (3,1 ml) tropfen-
51
649 764
weise zugefügt, gefolgt durch eine kleine Menge 1-molarer Natronlauge. Die Mischung wurde während 2 h erwärmt, festes Natriumsulfat wurde zugegeben und die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das THF wurde durch Methylenchlorid ersetzt, mit verdünnter Natronlauge gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in hoher Reinheit erhalten. Ein aliquoter Anteil wurde unter Vakuum destilliert, wobei ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 120 °C bei 0,03 mm Hg erhalten wurde.
Analyse für Q4H22N2O:
Berechnet Gefunden
C
71,75 70,98
H
9,46 9,53
N
11,96 11,34
wurde der pH auf einen Wert von 8 mit konzentriertem Ammoniak erhöht. Die Lösung wurde erschöpfend mit Äther extrahiert, wobei eine Ausbeute von 120 g Feststoff erhalten wurde. Ein aliquoter Anteil der Titelverbindung wurde aus 5 Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei ein Schmelzpunkt von 121-123 °C erhalten wurde; Massenspektrum 206 (M+)•
Analyse für CI2H17NS:
10
15
C) 3-Amino -4- [3-(piperidinomethylphenoxy)äthylamino]-1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1- oxid (0,75 g; 5 mmol) und 2-(3-Piperidinomethyl-phenoxy)äthylamin (1,17 g; 5 mmol) (hergestellt gemäss Stufe B) in 25 ml Methanol wurde für 3 h in einem Ölbad auf ca. 50 C erwärmt und während 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, gewaschen und getrocknet, wobei eine Ausbeute von 120 g der Titelverbindung in sehr guter Reinheit erhalten wurden, Schmelzpunkt 191-192 °C (Zers.).
20
Analyse für C16H23N502S:
C H N
Berechnet 54,99 6,63 20,04
Gefunden 54,69 6,67 19,88
Beispiel 170
3-Amino -4- [3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
A) m-Dithiobenzoylchlorid
Eine Mischung von m-Dithiobenzoesäure (20,8 g; 67,9 mmol) (hergestellt gemäss dem Verfahren wie in J. Chem. Soc., London, 119,1792 (1921) beschrieben) und Thionylchlorid (200 ml) wurde während 4 h rückflussiert, filtriert und der Überschuss an SOCl2 wurde im Vakuum destilliert.
B) Dithio-bis -3,3'- N,N-di(piperidino)benzolcarbonsäu-reamid
Das Rohprodukt von Stufe A, in 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, wurde tropfenweise bei 3 °C zu einer Lösung von Piperidin zugegeben (25,1 g; 0,29 mol) in 500 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wurde gerührt bei Zimmertemperatur während 76 h und in 1500 ml verdünnter HCl (ca. 2-molar). Nach 1 h wurde das Produkt mit Äther extrahiert, anschliessend mit Wasser, wässeriger 1-molarer Natronlauge und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 26,4 g der Titelverbindung zurückblieben.
C) 3-(Piperidinomethyl)thiophenol
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (45,3 g; 1,19 mol) in 2200 ml Äther wurde unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung von Dithio-bis -3,3'-N,N- di(piperidi-no)benzencarboxamid (141,5 g; 0,32 mol) (hergestellt gemäss Stufe B) in 2200 ml Äther und die Mischung wurde anschliessend bei Zimmertemperatur während 20 h gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt, filtriert und der Filterkuchen wurde zusammen mit 3000 ml Wasser gerührt. Eine Lösung von Zitronensäuremonohydrat (550 g; 2,62 mol) in 550 ml Wasser wurde zugegeben und der pH der Lösung wurde mit 12N Salzsäure auf einen Wert von ungefähr 2 eingestellt und anschliessend
30
35
40
Berechnet Gefunden
C H 69,56 8,21 69,02 8,03
N
6,76 6,67
S
15,46 15,06
D) N-{-3-[3-(Piperidinomethyl)thiophenoxy]propyl}-phthalimid
Eine Mischung von 3-(Piperidinomethyl)thiophenol (1,0 g; 4,82 mmol) (hergestellt gemäss Stufe C) und N-(3-Brom-propyl)phthalimid (1,1 g; 4,15 mmol) in 5 ml trockenem DMF wurde bei Zimmertemperatur während 72 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und das rohe Öl wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, unter Verwendung von 75 g Silicagel (230-400 mesh) und Elution mit einem Gradienten von Methylenchlorid-methanol mit 0,5% NH4OH. Nach der. Vereinigung der geeigneten Fraktionen wurde das chromatographierte Produkt aus Isopropanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als Hydrobromid erhalten wurde, Schmelzpunkt 188-192 °C.
Analyse für C^^^C^S ■ HBr:
Berechnet 58,10 5,72 5,89 16,81
Gefunden 57,79 5,41 5,73 16,80
E) 3-(3-Piperidinomethylthiophenoxy)propylamin
Zu einer Lösung von N-{3-[3-(Piperidinomethyl)thio-phenoxy]propyl}phthalimidhydrobromid (58,0 g; 0,12 mol) (hergestellt gemäss Stufe D) in 1650 ml 95% Äthanol wurde Hydrazinhydrat (26,9 g; 0,54 mol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde während 4,5 h auf 45 °C erwärmt. Die Mischung wurde mit 500 ml Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat wurde zur Trockenheit eingedampft, wobei die Titel-verbindung als bernsteinfarbenes Öl (14,1 g) erhalten wurde. Ein aliquoter Anteil wurde zu einem farblosen Öl destilliert (Schmelzpunkt 154-155 °C bei 0,15 mm Hg).
45 Analyse für C15H24N2S:
Berechnet Gefunden
C
68,13 67,37
H
9,15 9,07
N
10,59 10,94
so F) 3-Amino -4- [3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propyl-amino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
Eine Mischung von destilliertem 3-(3-Piperidinomethyl- • thiophenoxy)propylamin 0,855g; 3,23 mmol) (hergestellt gemäss Stufe E) und 3-Amino -4- methoxy -1,2,5- thiadiazol -1-55 oxid (0,532 g; 3,6 mol) in 12 ml Methanol wurden in einem Ölbad während 4 h auf 55 °C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der halbfeste Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 0,83 g der Titelverbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt 60 von 142-145 °C erhalten wurden.
Analyse für CnH25N5OS2:
C H N S
Berechnet • 53,80 6,64 18,45 16,90
es Gefunden 53,63 6,65 18,64 17,03
Beispiel 171
3-Methylamino -4- [3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)prop-ylamino] -1,2,5- thiadiazol -1- oxid
649 764
Eine Suspension von 3,4-Dimethoxy -1,2,5- thiadiazol -1-oxid (1,35 g; 7,56 mmol) in 250 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur langsam mit einer Lösung von 3-(3-Piperidi-nomethylthiophenoxy)propylamin (2,0 g; 7,56 mmol) (hergestellt gemäss Beispiel 170, Stufe E) in 100 ml Methanol behandelt. Dann wurde während 10 min. Methylamingas in die Lösung eingeleitet und das Rühren wurde bei Zimmertemperatur während 16 h fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde nahezu zur Trockenheit konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf 150 g Silicagel (230-400 mesh) unter Verwendung von CH2C12 (95) : CH3OH (5) :
52
NH4OH (0,5) eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockenheit eingedampft und der Rückstand wurde aus absolutem Äthanol kristallisiert. Eine Umkristalli-sierung in Methanol ergab 1,41 g der Titelverbindung als 5 farbloser Feststoff, Schmelzpunkt 137-140 °C.
Analyse für C18H27N5OS2:
C H N S
Berechnet 54,93 6,91 17,80 16,29
10 Gefunden 55,11 6,63 17,89 16,55
,C

Claims (35)

649764 PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel A-fCH^ZÎCK^NH -{CH2)qN=C ,-NHR4' -NHR4' und -(CH2)qNR5R6,
1^SN"N
\\ // ae)
CH2ZCH2CK2NH---x H.
NR2R3- ■
60
worin p 1 oder 2 ist; Z Schwefel oder Methylen bedeutet;
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl, bedeuten, oder, wenn R2 Wasserstoff darstellt, R3 auch (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Phenyl(nieder)-alkyl, Cycloalkyl(nieder)alkyl mit bis zu 12 Ringkohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, Pyridylmethyl oder
'C^C^ ZCH2
sein kann; und worin
R13 Wasserstoff oder Methyl darstellt.
2 3 *NR R
R
649 764
worin p 1 oder 2 ist;
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellen oder, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, R3 auch (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl oder
-ch2ch2ch20 -
N6
sein kann; worin
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl sind oder, wenn R5 Wasserstoff darstellt, R6 auch (Nieder)alkenyl oder (Nieder)alkinyl sein kann; oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin- oder Homopiperidin-Ring bedeuten können.
2 \
worin p 1 oder 2 ist;
2 3 nr r wonn p 1 oder 2 ist;
Z Schwefel oder Methylen darstellt; 1S
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeuten oder, wenn R2 Wasserstoff darstellt,
R3 auch (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Phenyl(nieder)-alkyl, Pyridylmethyl, 3,4-Methylendioxybenzyl oder $
h N*
ch.
//
\ 2 3 kr e
(Ig)
wonn p 1 oder 2 ist;
Z Schwefel oder Methylen darstellt;
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeuten, oder, wenn R2 Wasserstoff darstellt, R3 auch (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl oder
-ch2ce2sch2
bedeuten kann; und worin
R13 Wasserstoff oder Methyl darstellt.
649764
2 3 nr r worin den Gruppen R4' zusammen Äthylen sein können; und worin p 1 oder 2 ist; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder
Z Schwefel oder Methylen darstellt, jedes R4' unabhängig (Nieder)alkyl bedeuten, oder wenn R2 Wasserstoff darstellt vom andern Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder die bei- 25 R3 auch (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Pyridylmethyl,
-ch2ch2sch2
oder
-ck2ce2sce2
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 NR2R3 ist.
3 30
ch.
'Y)
N
-ce2ch2sch--
sein kann und worin ^ ^
R13 Wasserstoff oder Methyl bedeutet. 35 bedeuten kann.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin p 1 oder 2 ist und R1 NR2R3 darstellt;
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nie-
der)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl(nie-der)alkyl mit bis zu 12 Ringkohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, Pyridyl(nieder)alkyl,A'-(CH2)m'Z'-(CH2)n-,Phenyl(nie-der)alkyl oder 3,4-Methylendioxybenzyl bedeuten; mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht beide A'-(CH2)m<Z'(CH2)n.-darstellen;
m und m' unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
n und n' unabhängig voneinander 2 oder 3 sind;
Z und Z' unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen sind;
A und A' unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind; mit der Massgabe, dass A und A' unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt ist aus Niederalkyl,
40
45
,NHR4'
-N=C<T und -CH2NR5R6,
-NHR4'
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 der Formel (0)p
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 der Formel
(°)p
/s\
e, zch,ch2nh
K N
\\ // S—\
(If)
5 und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl (I) und (Nieder)alkoxy;
q ist eine ganze Zahl von 0 bis 6; die beiden Reste R4' bedeuten unabhängig voneinander Reste, wie oben für R4 angegeben, oder sie können zusammengenommen Äthylen darstellen; und R5 und R6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl, mit der Massgabe, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Cycloalkyl oder Phenyl sein können; oder R5 und R6 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, N-Meth-ylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring bilden; sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Hydrate, Solvate oder N-Oxide davon.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 der Formel
(°>p
XS\ n n
W //
E22CE2CH2NH
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 der Formel
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 der Formel
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 der Formel nch
<0)P tr SNj
ZCH2CH2NE^'
•nr2r3
(Ij)
wonn p 1 oder 2 ist;
Z Schwefel oder Methylen darstellt;
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeuten oder, wenn R2 Wasserstoff darstellt, R3 auch (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl oder
50
-C^C^ZCHj-
bedeuten kann; und worin
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeuten.
10
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 der Formel
nch.
vS "Si
Li ak)
*och2ch2ch2ne'
10
11. 3-[2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino] -4- (n-propyl)-amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-di-oxid, nach Anspruch 1.
12.3-[2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- furyl)-methylthio]-äthylamino] -4- amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid nach Anspruch 1.
13. 3-[2-[(2-Guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthyl-amino] -4- amino-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, nach Anspruch 1.
,13
ch.
/
NCH.
\\ //
(Ihl ce2zch2ch2nh
.13
\
CH.
NCH
und der zweite Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl; worin jedes
R4' unabhängig vom andern Wasserstoff oder (Niederalkyl bedeutet oder die beiden R4' zusammen Äthylen darstellen; und
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeuten oder
R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, Methylpiperidin-, N-Methylpiperazin- oder Homopiperidin-Ring bilden.
14.3-[2-[(5-Dimethylaminomethyl -2- thienyl)-methyl-thio]-äthylamino] -4- methylamino-l,2,5-thiadiazol-l,l-di-oxid nach Anspruch 1.
15
15.3-Amino -4- [2-[(2-guanidinothiazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamino]-l,2,5-thiadiazol -1- oxid nach Anspruch 1.
15
16.3-Amino -4- [2-[(2-guanidinothiazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamino]-l,2,5-thiadiazol -1- oxid-monohydrat nach Anspruch 1.
17.3-Amino -4- [2-[(2-guanidinothiazol -4- yl)-methyl-thio]-äthylamino]-l,2,5-thiadiazol -1- oxid-hydrochlorid. nach Anspruch 1.
18.3-Amino -4- [2-[(2-dimethylaminomethyl -4- thiazol-yl)-methylthio]-äthylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1 -dioxid nach Anspruch 1.
19.3-Amino -4- [3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol -1- oxid nach Anspruch 1.
20
20.3-Methylamino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-l ,2,5-thiadiazol-l, 1 -dioxid nach Anspruch 1.
20
ch2sch2ch2nh
(O) p (Ii)
M
/ VNR2*3
-ch2ce2sch2
20
mit folgender Bedeutung der Substituenten und anderen Symbolen:
p ist 1 oder 2;
R1 ist Hydroxy oder NR2R3;
R2 und R3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)-alkyl. (Nieder)alkenyl, (Nieder)alknyl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Ring-kohlenstoffatomen, Cycloalkyl(nieder)-alkyl, worin der Cycloalkylteil bis zu 12 Ringkohlenstoff-atome aufweist, Hydroxy(nieder)alkyl, (Nieder)alkoxy-(nieder)alkyl, (Nieder)alkylthio(nieder)alkyl, Amino (nieder)-alkyl, (Nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Di(nieder)alkylami-no(nieder)alkyl, Pyrrolidino(nieder)alkyl, Piperidino(nieder)-alkyl, Morpholino(nieder)alkyl, Piperazino (nieder)alkyl, Py- 25 ridyl(nieder)alkyl, Amino, (Nieder)alkylamino, Di (nieder)-alkylamino, 2,2,2-Trifluoräthyl, 2-Fluoräthyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano(nie-der)alkyl, Amidino, (Nieder)alkylamidino, A-(CH2)m'Z'(CH2)n,- Phenyl, Phenyl(nieder)alkyl, substituiertes 3Q Phenyl oder substituiertes Phenyl(nieder)alkyl, worin der Phenylring einen oder zwei Substituenten enthalten kann,
welche unabhängig voneinander (Nieder)alkyl, Hydroxy, (Nieder)alkoxy oder Halogen sind oder worin ein Substituent Methylendioxy, Trifluormethyl oder Di(nieder)alkylamino 35 sein kann; mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht beide Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Nieder)alk-ylamino, Di(nieder)alkylamino, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Cyano, Amidino, (Nieder)alkylamidino oder A'-(CH2)m' Z'(CH2)n'— sein können; oder R2 und R3 können zusammen -CH2CH?X(CH2)r- sein;
r ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;
X ist Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R4, mit der Massgabe, dass wenn r 1 ist X Methylen ist;
R4 ist Wasserstoff, (Nieder)alkyl, (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl, (Nieder)alkanoyl oder Benzoyl;
m und m' sind unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 2;
n und n' sind unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2-4; 50
Zund Z' sind unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen;
A und A' sind unabhängig voneinander Phenyl, Imid-azolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Tria-zolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl; 55 mit der Massgabe, dass A und A' unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt ist aus (Nieder)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Nieder)-alkoxy,
21.3-Amino -4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)-prop-ylamino]-l,2,5-thiadiazol -1- oxid, nach Anspruch 1.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-21, worin R1 NR2R3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
(II)
wonn p 1 oder 2 ist und jedes R7 Halogen, (Nieder)alkoxy, (Nieder)alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio, welches einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, (Nieder)-alkyl, (Nieder)alkoxy und Nitro enthalten kann, bedeutet, schrittweise mit einer Verbindung der Formel A(CH2)mZ(CH2)n NH2 und dann mit einer Verbindung der Formel NHR2R3 oder in umgekehrter Reihenfolge, oder,
wenn NH2R2R3 gleich A(CH2)mZ(CH2)nNH2 ist, in einem Schritt in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt wird, worauf wahlweise das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder Solvat umgewandelt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei HNR2R3 A(CH2)mZ(CH2)nNH2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Schritt mit zwei Äquivalenten A(CH2)mZ(CH2)„NH2 erfolgt.
24. Verfahren gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin p und R7 die im Anspruch 22 angegebene Bedeutung haben, mit HNR2R3 und anschliessend mit A(CH2)mZ(CH2)nNH2 behandelt.
25
25. Verfahren gemäss Anspruch 24, worin das Zwischenprodukt isoliert wird und anschliessend mit A(CH2)mZ(CH2)nNH2 umgesetzt wird.
, , 25 R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder R (Nieder)alkyl bedeuten oder, wenn R2 Wasserstoff darstellt,
R3 auch (Nieder)alkenyl, (Nieder)alkinyl oder ch
26. Verfahren zur Herstellung eines N-Oxydes einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-21, worin R1 -NR2R3, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren gemäss Anspruch 22 durchführt, und die erhaltene Verbindung in das entsprechende N-Oxid überführt.
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 OH ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, worin p und R7 wie im Anspruch 22 definiert sind, zuerst mit einem Äquivalent einer Verbindung der Formel A(CH2)mZ(CH2)nNH2 in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, worauf das erhaltene Produkt mit Kalium, Lithium- oder Natriumhydroxid behandelt wird, und worauf wahlweise das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch verwendbares Salz, Hydrat oder Solvat davon umgewandelt wird.
28. Verfahren zur Herstellung eines N-Oxides einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 OH ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 27 eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 OH ist, herstellt, und die erhaltene Verbindung in das entsprechende N-Oxid überführt.
29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-21, worin R1 -NR2R3 und Z Schwefel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, worin p und R7 wie im Anspruch 22 definiert sind, (1) in einer zweistufigen Reaktion in beliebiger Reihenfolge mit Verbindungen der Formeln HS(CH2)nNH2 und HNR2R3, worin n 2 oder 3 ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird; worauf (2) das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel A(CH2)mX, worin X Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, -03SRU, worin Rn (Nieder)-alkyl, Aryl, oder Aryl substituiert durch Methyl oder Brom, 03SF, Acetoxy, oder 2,4-Dinitrophenoxy darstellt, behandelt wird und worauf wahlweise das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch verwendbares Salz, Hydrat oder Solvat davon umgewandelt wird.
30
35
40
45
50
60
65
/S\
M N
M
y \n
(IIa)
649764
worin R7 Halogen, (Nieder)alkoxy oder (Nieder)alkylthio oder Phenoxy oder Phenylthio, welche einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, (Nieder)alkyl, (Nieder)-alkoxy und Nitro enthalten können, darstellt, als Mittel zur Durchführung der Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in denen p = 1 ist, gemäss einem der Ansprüche 22,26,27,28,29 und 30.
30. Verfahren zur Herstellung eines N-Oxides einer Ver-55 bindung nach einem der Ansprüche 1-21, worin R1 -NR2R3
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren gemäss Anspruch 29 durchführt, und die erhaltene Verbindung in das entsprechende N-Oxid überführt.
31. Verbindung der Formel
32.3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol -1- oxid als Mittel gemäss Anspruch 31.
33. Pharmazeutisches Gemisch, enthaltend als aktive Komponente eine Verbindung nach den Ansprüchen 1-21 in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, Hydrates, Solvates oder N-Oxides davon, zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen.
34. Gemisch nach Anspruch 33, mit 3-Amino -4- [2-[(2-guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino-l,2,5]-thia-diazol -1- oxid-monohydrat als aktiver Komponente.
35. Gemisch nach Anspruch 33, mit 3-Amino -4- [2-[(2-guanidinothiazol -4- yl)-methylthio]-äthylamino]-l,2,5-thia-diazol -1- oxid-hydrochlorid als aktiver Komponente.
Burimamid (a) war der erste klinisch wirksame H2-Rezep-torantagonist. Er bewirkt eine Hemmung der gastrischen Sekretion beim Tier und beim Menschen, seine orale Absorption ist jedoch schlecht.
RÀ
N-
l
N-A X
H - «I
C&2 ZC^C^NE-C-NHC^
a; R2=H, Z=CH2,X= S Burimamid b; R2=CH3, Z=S, X=S Metiamid c; R2=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidin Metiamid (b) ein später entwickelter H2-Antagonist ist wirksamer als Burimamid und bei Menschen bei oraler Verabreichung aktiv. Die klinische Verwendbarkeit war jedoch stark eingeschränkt infolge der Toxizität der Verbindung (Agranulocytosis). Cimetidin (c) ist ebenso wirksam als H2-Antagonist wie Metiamid ohne dass Agranulocytosis produziert wird und diese Verbindung kam kürzlich auf den Markt als Anti-Ulcus-Mittel. Die Halblebenszeit von Cimetidin im Organismus ist relativ kurz, was mehrmalige tägliche Dosen von 200-300 mg in Tabletten nötig macht. Es besteht deshalb das Bedürfnis nach einem Anti-Ulcus-Mittel mit längerer Wirkungsdauer und/oder besserer Wirksamkeit als Cimetidin.
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