SU1138024A3

SU1138024A3 - Способ получени аминопроизводных пиридазина

Info

Publication number: SU1138024A3
Application number: SU823475704A
Authority: SU
Inventors: Кан Жан-Поль; Бизьер Катлин; Вермут Камиль-Жорж
Original assignee: Санофи (Фирма)
Priority date: 1981-08-07
Filing date: 1982-08-06
Publication date: 1985-01-30
Also published as: HU189166B; NO157102B; PL137199B1; PH18545A; AU548931B2; IL66408A0; CS229941B2; AR231637A1; KR880001624B1; US4508720A; NO157102C; YU171882A; NZ201518A; OA07175A; DK148537C; SU1140685A3; DE3269383D1; EG15788A; IE53387B1; FR2510998A1

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА общей формулы(I) i-/ Il3-/ Vl4H--A-NH-X HHfll где один из заместителей R , Rg или I R - фенильна группа или оксифениль;на группа, a два других - водород или алкильна группа с 1-4 атомами углерода; А - линейна или разветвленна алкиленова группа с 2-5 атомами углерода; X - водород или алкильна группа с 1-4 атомами углерода; ИаЕ- атом галогена, отличающийс тем, что соответствующий 3-хлор-пиридазин подвергают взаимодействию с амином формулы (п) i HjN-A-NH-X О) где А и X имеют указанные значени , причем процесс ведут в растворителе, таком как указанный аьшн формулыСЦ), вз том в избытке при температуре его кипени .

Description

во иного эфира и оставл ют кристалли зоватьс . Кристаллы отсасывают, про мывают безводным эфиром и высушиваю под вакуумом. Получают бесцветные кристаллы (2,8 г). Т.пл. 255с. Хло гидрат кристаллизуетс с 3 молекула воды. Следу той же методике, но замен 1,2-диамино-этан на 1,3-диамино-про паном, получают 3-(3-амино-пропиламино )-4-метил-6-фенил-пиридазин (СМ 30486), который представл ет собой гигроскопичный порошок белого цвета, выдел ющийс в виде дихлоргидрата , кристаллизующегос с одной молекулой воды. Т.пл. 160 С с разложением . Точно так же с 1,4-диамино-бутан получают 3-(4-амино-бутиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин (СМ ЗД487) представл ющий собой порошок белого цвета, гигроскопичный, который выде л етс в виде дихлоргидрата, криста лизующегос с одной молекулой воды. Т.пл. 150 С с разложением. СМ 30099 (с 3 молекулами кристал лизованной воды) : Подсчитано С: 48,97 Н: 7,27 N : 17,57. Найдено С; 49,15 Н;6,98 N-17,33. СМ 30 486 (с 1 молекулой кристал лизационной воды): Подсчитано С: 50,45 Н: 6,65 N 16,81.. Найдено С; 50,67 Н;6,87 М; 17,05 СМ 30487 (с 1 молекулой кристалл зационной воды): Подсчитано С: 51,87 Н: 6,96 и : 16,13 Найдено С; 52,05 И: 6,78 N: 15,97 Пример 2. 2-(2-Метиламиноэтиламино )-4-метил-6-фенил-пиридази ( дихлоргидрат) (sR 95029). Следу методике примера 1, но замен 1,2-диаминоэтан на эквивалентное количество 1-аминр-2-метиламино-этана ,получают целевой продукт выдел ющийс в виде дихлоргидрата. Т.пл. 252°С. Примеры 3-6. Следу методике примера 1, но измен , с одной стороны заместитель 3-хлорпиридазонов 1 и/или с другой стороны, диаминов 2, используемых в качестве исходных продуктов, получают различные соединени (1) , представленные в табл. 1. Пример 7. 3-(2-Амино-этиламино )-4-метил-6-(4-окси-фенил)-пиридазин (дибромгидрат) (SR 95073) (1) : R, Ц Н; А (CHj)2; X Н, А. 2-(2-Амино-этиламино)-4-метЯл-6- (4-метокси-фенил)-пиридазин. Следуют методике примера 1, замен 3-хлор-4-метил-6-фенил-пиридазин эквивалентным количеством З-хлор-4ме тил-6-(4-метоксифенил)-пиридазина. Таким образом получают целевой продукт в масл нистом виде. Б. 3-(2-Амино-этиламино)-4-метил-6- (4-оксифенил)-пиридазин(дибромгидрат ) . Кип т т с обратным холодильником 6 ч раствор 15ч г продукта на стадии полученного в 150 мл смеси 2:1 (по объему) 48%-ной- бромйстоводородной кислоты с уксусной кислотой. Выпаривают досуха. Остаетс коричневатое масло, которое кристаллизуетс из смеси этэнол-эфир. После перекристаллизации из водного этанола дибромгидрат плавитс при 284°С.. : 9R 95 002 (с 1 молекулой; кристаллизационной воды): Подсчитано С: 47,22 Н;5,94 N: .18,35 . Найдено . С; 47,01 Н;5,75 N 18,32 SR 95 029: Подсчитано С: 53,34 Н: 6,39 : 17,17 Найдено С53,31 Н;6,35 N: 17,50 Р 95 030: Подсчитано С: 51,85 Н: 6,52 N: 17,27 Найдено ,74 4)6,78 (Ц: 17,18 Р 95 073: Подсчитано С: 38,44 Н: 4,46 М: 13,79о Найдено С; 38,47 Н. 4,55 : 13,55 . Р 95 085: Подсчитано С: 50,18 Н: 5,61 : 19,50 , Найдено С . 50,28 Н;5,59 : 19.54 В табл. 2 представлена токсичност предлагаемых и известных соединений. Как видно из табл. 2. предлагаемые соединени имеют гораздо более низкую токсичность и реже вызывают .с,удороги, чем известные. Антидепрессивна активность. Реакци отча ни . Тест реализуетс на самке мьпии СЛ1 весом 18-23 г согласно методу описанному Porsoift. Принцип теста следующий: мьшь, помещенна в узкую камеру, заполненную водой, вначале барахтаетс , затем по истечении 2-4 мин становитс неподвижной (плавает на брюшке с выг нутой спинкой и подогнутыми под тело задними лапками и делает только необходимые движени дл того, чтобы поддерживать голову над водой) . Эта реакци назьшаетс реакцией отча ни Некоторые психотропные средства, особенно антидепрессант, удлин ют врем , в течение которого мышь двигаетс . Исследуемые продукты вводили интр перитонеально з.а 1 ч до испытани . Животных помещали в узкую камеру (10 X 10 к 10 см), заполненную водой до высоты 6 см, температура воды ,...Животные оставались 6 мин в воде. Между.2-й и 6-й минутами измер ли врем , когда животное оста валось неподвижнымJ Чем короче это врем , тем активнее вещество. Каждое вещество изучали на 10 мышах . Результаты представл ют собой среднее по крайней мере двух экспериментов . Антагонизм к птозу, вызванному резерпином. Тест, описанный Gouret;, осуществл ют на самке мьши GDI, (Chaeler River) весом 20±1 г. Резерпин вызывает птоз спуст час после его внутривенного введени ; некоторые антидепрессанты противодействуют птозу. Изучаемые вещества вводили интраперитонеально . Резерпин вводили одновременно внутривенно в дозе 2 мг/кг. CnyctH 1 ч после введени резерпина отмечали число животных не имеющих птоза., Этот тест осуществл ли на группах по 10 мышей; результаты (процент животных , -не имеющих птоза) представл ет собой среднее по крайней мере двух экспериментов. В табл. 3 представлена антидепрессивна активность предлагаемых . соединений в сравнении с известными: менаприном, СМ 30070 и СМ 30071. Из табл. 3 видно, что предлагаемые соединени обладают больщей антидепрессивной активностью, чем известные. Кроме того, по сравнению с известными предлагаемые соединени малотоксичны и практически не вызывают судорог. . Таблица 1

5R 95002

-P«P Дихлоргидрат /1 моль воды; т.пл. 191®С

/ (СН)

..S Я 95030

-CHj . / (-СН(СН)-СН2Смесь 2 изомеров Дихлоргидрат /1/2 моль воды; т.пл. 271С

55 95085 Н

Дихлоргидрат; т.пл.

5R 95086 Н

Н

-(сн) Дихлоргидрат; т.пл. 200°С

ЛД50, мг/кг

Соединение интраперитонеально

63 (52-77) 80 С61-106) 118 (101-139) 200 200 200 2 150 200 200 200 200 200

Таблица 2

Порогова доза, выэьтающа судороги, мг/кг, интраперитонеально

35

60

100

200

100

200

-200

200

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА общей формулы(I) ^Β3-ΧΤ^Η-Α-ΝΗ-Χ * HHal Ν=Ν ' где один из заместителей , Rg или i R₃ - фенильная группа или оксифениль;ная группа, а два других - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

А - линейная или разветвленная алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода;

X - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

ИаЕ- атом галогена, отличающийся тем, что соответствующий 3-хлор-пиридазин подвергают взаимодействию с амином формулы (ll) ё H₂N-A-NH-X где Д и X имеют указанные значения, причем процесс ведут в растворителе, таком как указанный амин формулы(11), взятом в избытке при температуре его кипения.

SU .1138024

1138024 2