SU384232A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕОИЗОМЕРА Y-ЛАКТАМА 2«(аКАРБОКСИ-а-ТРИТИЛАМИНОМЕТИЛ )-5-АМИНОМЕГИЛ-2,3ДИГИДРО-ЬЗ-ТИАЗИН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

1

Изобретений относитсй к новому способу получени  производных цефалоспорина,  вл ющегос  частью полного синтеза важных ле карственных веществ 7-аминоцефалоспоринов . Полученный при этом треоизомер IB литературе не описан и предвосхищает цефалоспориновую структуру природного происхождени .

Описываетс  способ получени  треойзоме;ра 7-лактама 2-(а-карбоксп-а-тритиламинометил )-5 - аминометпл-2,3-дигидро - 1,3 - тиазин-4-карбоновой кислоты, заключающийс  в том, что эритронзомер соединени  общей формулы

ilCbH.,)Cim - 11С-/

UN йоое

где R - водород, незамещенный или замещенный алкил или арил, подвергают изомеризации действием щелочного агента, например гидроокисью лити . Процесс желательно лроводить в среде органического растворител  11рй температуре okojio 10°С. Продукту вЫдел ют известным способом.

Пример 1. у-Л актам 2-(а-карбокси-атритиламппо-метил )-5 - амипометил-2,3 - дигидро-1 ,3-тиазин-4-карбоновой кислоты.

I.у-Лактаы 2-(а-карбокси-а-аминометил)5-аминометил-2 ,3 - дигидро-1,3 - тиазин-4-карбоновой кислоты. К 12,88 г смеси изомеров трео и эритро, хлоргндрата у актама 2-(а;тре7--бутоксикарбонпламинометил )-5 - аминометпл-2 ,3 - дигидро-1,3-тиазин-4 - карбоповой кислоты добавл ют в 320 см нитрометана, который насыщен газообразным хлористым водородом и охлажден смесью льда с метаНОЛОМ . В образовавщуюс  суспензию пропускают газообразный хлористый водород в течение 50 мин, а затем отгон ют хлористый водород в вакууме.

II.у-Лактам 2-(а-карбокси-а-тритиламинометил )-5-аминометил-2,3-дигидро-1,3 - тиазин4-карбоновой кислоты. В полученную смесь пропускают азот, охлаждают на бане с лед ной водой и добавл ют 28 cм триэтиламина и 24 г хлористого тритила в 80 см хлористого метилена. Выдерживают в азоте при комнатпой температуре в течение одной ночи и выпаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют в смеси 200 см метанола и 200 см хлористого метилена и прибавл ют 16 см уксусной кислоты. Концентрируют до половины , перемешивают в течение получаса при комнатной температуре, фильтруют под разрежением , сушат и получают 7,161 г (38%) тритилированного продукта в виде изомера трео. Выделение изомера эритро. Полученный выше маточпый раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме на вод ной бане. Остаток в виде масла раствор ют в 200 см эфира , прикапывают 20 см воды и перемешивают в атмосфере азота в течение 4 час при комнатной температуре. Фильтруют под разрежением , промывают эфиром, затем водой и получают 8,368 г тритилированного продукта, форма эритро, содержан.1,а  немного изомера трео. Изомеризаци  формы эритро в форму трео. Суспендируют 8,368 г тритилироваиного производного (форма эритро) в 170 см метанола , охлаждают до 10°С, прибавл ют 11,8 сл водного гидрата окиси лити  3,4 и. и выдерживают в течение 3 мин при комнатной температуре . Затем прибавл ют уксусной кислоты (около 2,5 с.ч) до получени  слегка кислого рН, потом пагревают на бане при 60°С в течение 10 мин. Фильтруют под разрежением , промывают метанолом и собирают 4,728 г тритилированного производного (форма трео). С другой стороны, маточный раствор обрабатывают активированным углем; нерастворимую часть промывают метанолом, прибавл ют к фильтрату и выпаривают досуха в вакууме . Остаток раствор т в 10 см эфира, прибавл ют 1 см уксусной кислоты и 1 см воды. Оставл ют на 2 час при комнатной температуре , фильтруют под разрежением .и получают 1,673 г тритилированного производного (форма эритро), которые изомеризуют, как оиисано выше, дл  иолучени  0,887 г производного в виде треоизомера. Очистка изомера трео. Соедин ют разные количества полученного изомера трео. (12,77 г), прибавл ют 10 см метанола и нагревают с обратным холодильником. Фильтруют ,, сушат после промывани  эфиром и получают 12,13 г (95%) продукта, который может быть применен дл  продолжени  синтеза . Продукт имеет вид бесцветных кристаллов, плав шихс  с разложением при температуре около 240°С (тогда как изомер эритро плав итс  с разложением при около 220°С). Он растворим в водном спирте, малорастворим в диметилформамиде и диметилсульфоксиде , перастворим в органических, гидрофобных растворител х. Вычнслено, %: С 68,77; N 8,91; S 6,80; П 5,35. С27Н25Нз5Оз (мол. вес 471,55). Найдено, %: С 69,00; N 8,6; S 7,1; Н 5,3. Предмет изобретени  1. Способ получени  треоизомера -лактама 2-(а-карбокси-а - тритиламииОМетил)-5-аминометил-2 ,3 - дигидро-1,3-тиазин-4 - карбоновой кислоты, отличающийс  тем, что эритроизомер соедииени  обшей формулы {Сг.Н5)зС™-11С-/ где R - водород, незамешенный или замешенный алкил или арил, подвергают обработке щелочным агентом, например гидроокисью лити , с последующим выделеиием продуктов известным способом . 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс ведут при температуре около 10°С. 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что процесс ведут в среде органического растворител .