TW202000669A

TW202000669A - 吲唑化合物及其用途

Info

Publication number: TW202000669A
Application number: TW108105528A
Authority: TW
Inventors: 亞歷山德蘇克斯基; 奧利格維克洛金; 王安來; 葉欽達; 文清姚
Original assignee: 美商英塞特公司
Priority date: 2018-02-20
Filing date: 2019-02-20
Publication date: 2020-01-01
Also published as: US20210002288A1; US20190256520A1; WO2019164847A1; US10752635B2; US11492354B2

Abstract

本發明揭示式(I)化合物、使用該等化合物抑制HPK1活性之方法及包含該等化合物之醫藥組合物。該等化合物可用於治療、預防或改善與HPK1活性相關之疾病或病症，諸如癌症。

Description

吲唑化合物及其用途

本發明提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節造血祖細胞激酶1 (HPK1)活性且可用於治療多種疾病，包括癌症。

最初自造血祖細胞選殖之造血祖細胞激酶1 (HPK1)為MAP激酶激酶激酶激酶(MAP4K)家族成員，該家族包括MAP4K1/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS及MAP4K6/MINK (Hu, M.C.等人, Genes Dev, 1996. 10(18): 第2251-64頁)。HPK1尤其受關注，因為其主要表現於諸如T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性細胞及肥大細胞之造血細胞中(Hu, M.C.等人, Genes Dev, 1996. 10(18): 第2251-64頁；Kiefer, F.等人, EMBO J, 1996. 15(24): 第7013-25頁)。已證明T細胞受體(TCR) (Liou, J.等人, Immunity, 2000. 12(4): 第399-408頁)、B細胞受體(BCR) (Liou, J.等人, Immunity, 2000. 12(4): 第399-408頁)、轉型生長因子受體(TGF-βR) (Wang, W.等人, J Biol Chem, 1997. 272(36): 第22771-5頁；Zhou, G.等人, J Biol Chem, 1999. 274(19): 第13133-8頁)或G_s 偶聯PGE₂ 受體(EP2及EP4) (Ikegami, R.等人, J Immunol, 2001. 166(7): 第4689-96頁)活化後誘導HPK1激酶活性。因而，HPK1調節各種免疫細胞之多樣化功能。

HPK1在調節各種免疫細胞之功能方面非常重要並且已牽涉自體免疫疾病及抗腫瘤免疫力(Shui, J.W.等人, Nat Immunol, 2007. 8(1): 第84-91頁；Wang, X.等人, J Biol Chem, 2012. 287(14): 第11037-48頁)。HPK1敲除小鼠更易誘導實驗自體免疫腦脊髓炎(EAE) (Shui, J.W.等人, Nat Immunol, 2007. 8(1): 第84-91頁)。在人類中，HPK1在牛皮癬性關節炎患者之外周血單核細胞或全身性紅斑狼瘡(SLE)患者之T細胞中被下調(Batliwalla, F.M.等人, Mol Med, 2005. 11(1-12): 第21-9頁)。彼等觀察結果表明HPK1活性減弱可能有助於患者之自體免疫力。此外，HPK1亦可經由T細胞依賴性機制控制抗腫瘤免疫力。在產生PGE2之路易斯肺癌腫瘤模型中，腫瘤在HPK1敲除小鼠中與野生型小鼠相比發展更緩慢(參見US 2007/0087988)。另外，證明授受性轉移之HPK1缺乏型T細胞在控制腫瘤生長及轉移方面比野生型T細胞更有效(Alzabin, S.等人, Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3): 第419-29頁)。類似地，來自HPK1敲除小鼠之BMDC與野生型BMDC相比對固定T細胞反應從而消除路易斯肺癌更有效(Alzabin, S.等人, J Immunol, 2009. 182(10): 第6187-94頁)。此等資料連同HPK1在造血細胞中之限制表現及對免疫細胞之正常發育不存在影響表明HPK1為增強抗腫瘤免疫力之藥物標靶。因此，需要調節HPK1活性之新化合物。

本發明尤其提供式(I)化合物：

I，或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成變數定義於本文中。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

本發明進一步提供抑制HPK1活性之方法，其包括向個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供本文中所描述之化合物之用途，其係用於製造供治療用之藥劑。本發明亦提供本文中所描述之化合物以供治療使用。

本發明進一步提供治療患者之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

化合物

本發明提供一種式(I)化合物：

I，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 係選自Cy¹ 、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NOR^a )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 、S(O)₂ NR^c R^d 及BR^h Rⁱ ；其中該C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R² 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g2 之取代基取代； R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NOR^a3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、S(O)₂ NR^c3 R^d3 及BR^h3 Rⁱ³ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^X 係選自H、D、Cy⁴ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^v1 、SR^v1 、C(O)R^w1 、C(O)NR^x1 R^y1 、C(O)OR^x1 、OC(O)R^w1 、OC(O)NR^x1 R^y1 、NR^x1 R^y1 、NR^x1 C(O)R^w1 、NR^x1 C(O)OR^v1 、NR^x1 C(O)NR^x1 R^y1 、C(=NR^z1 )R^w1 、C(=NOR^v1 )R^w1 、C(=NR^z1 )NR^x1 R^y1 、NR^x1 C(=NR^z1 )NR^x1 R^y1 、NR^x1 S(O)R^w1 、NR^x1 S(O)₂ R^w1 、NR^x1 S(O)₂ NR^x1 R^y1 、S(O)R^w1 、S(O)NR^x1 R^y1 、S(O)₂ R^w1 、S(O)₂ NR^x1 R^y1 及BR^t1 R^u1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^Y 係選自H、D、Cy⁵ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^v2 、SR^v2 、C(O)R^w2 、C(O)NR^x2 R^y2 、C(O)OR^x2 、OC(O)R^w2 、OC(O)NR^x2 R^y2 、NR^x2 R^y2 、NR^x2 C(O)R^w2 、NR^x2 C(O)OR^v2 、NR^x2 C(O)NR^x2 R^y2 、C(=NR^z2 )R^w2 、C(=NOR^v2 )R^w2 、C(=NR^z2 )NR^x2 R^y2 、NR^x2 C(=NR^z2 )NR^x2 R^y2 、NR^x2 S(O)R^w2 、NR^x2 S(O)₂ R^w2 、NR^x2 S(O)₂ NR^x2 R^y2 、S(O)R^w2 、S(O)NR^x2 R^y2 、S(O)₂ R^w2 、S(O)₂ NR^x2 R^y2 及BR^t2 R^u2 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；其中R^X 及R^Y 中至少一者不為H或D； Cy³ 、Cy⁴ 及Cy⁵ 各自獨立地選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； Cy^B 係選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-6員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-6員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-6員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代； A為N或CR^A ； R^A 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代； R⁴ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g4 之取代基取代； R⁵ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、C(=NR^e7 )R^b7 、C(=NOR^a7 )R^b7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、S(O)₂ NR^c7 R^d7 及BR^h7 Rⁱ⁷ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R⁸ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a8 、SR^a8 、C(O)R^b8 、C(O)NR^c8 R^d8 、C(O)OR^a8 、NR^c8 R^d8 、NR^c8 C(O)R^b8 、NR^c8 C(O)OR^a8 、NR^c8 S(O)R^b8 、NR^c8 S(O)₂ R^b8 、NR^c8 S(O)₂ NR^c8 R^d8 、S(O)R^b8 、S(O)NR^c8 R^d8 、S(O)₂ R^b8 、S(O)₂ NR^c8 R^d8 及BR^h8 Rⁱ⁸ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁹ 之取代基取代；各R⁹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a9 、SR^a9 、C(O)R^b9 、C(O)NR^c9 R^d9 、C(O)OR^a9 、NR^c9 R^d9 、NR^c9 C(O)R^b9 、NR^c9 C(O)OR^a9 、NR^c9 S(O)R^b9 、NR^c9 S(O)₂ R^b9 、NR^c9 S(O)₂ NR^c9 R^d9 、S(O)R^b9 、S(O)NR^c9 R^d9 、S(O)₂ R^b9 及S(O)₂ NR^c9 R^d9 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )R^b1 、C(=NOR^a1 )R^b1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、S(O)₂ NR^c1 R^d1 及BR^h1 Rⁱ¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、S(O)₂ NR^c11 R^d11 及BR^h11 Rⁱ¹¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；各R¹² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a12 、SR^a12 、C(O)R^b12 、C(O)NR^c12 R^d12 、C(O)OR^a12 、NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(O)R^b12 、NR^c12 C(O)OR^a12 、NR^c12 S(O)R^b12 、NR^c12 S(O)₂ R^b12 、NR^c12 S(O)₂ NR^c12 R^d12 、S(O)R^b12 、S(O)NR^c12 R^d12 、S(O)₂ R^b12 、S(O)₂ NR^c12 R^d12 及BR^h12 Rⁱ¹² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、OC(O)R^b13 、OC(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 、NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 、C(=NR^e13 )R^b13 、C(=NOR^a13 )R^b13 、C(=NR^e13 )NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(=NR^e13 )NR^c13 R^d13 、NR^c13 S(O)R^b13 、NR^c13 S(O)₂ R^b13 、NR^c13 S(O)₂ NR^c13 R^d13 、S(O)R^b13 、S(O)NR^c13 R^d13 、S(O)₂ R^b13 、S(O)₂ NR^c13 R^d13 及BR^h13 Rⁱ¹³ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代；各R¹⁴ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a14 、SR^a14 、C(O)R^b14 、C(O)NR^c14 R^d14 、C(O)OR^a14 、NR^c14 R^d14 、NR^c14 C(O)R^b14 、NR^c14 C(O)OR^a14 、NR^c14 S(O)R^b14 、NR^c14 S(O)₂ R^b14 、NR^c14 S(O)₂ NR^c14 R^d14 、S(O)R^b14 、S(O)NR^c14 R^d14 、S(O)₂ R^b14 、S(O)₂ NR^c14 R^d14 及BR^h14 Rⁱ¹⁴ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁵ 之取代基取代；各R¹⁵ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a15 、SR^a15 、C(O)R^b15 、C(O)NR^c15 R^d15 、C(O)OR^a15 、NR^c15 R^d15 、NR^c15 C(O)R^b15 、NR^c15 C(O)OR^a15 、NR^c15 S(O)R^b15 、NR^c15 S(O)₂ R^b15 、NR^c15 S(O)₂ NR^c15 R^d15 、S(O)R^b15 、S(O)NR^c15 R^d15 、S(O)₂ R^b15 及S(O)₂ NR^c15 R^d15 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a 、R^c 及R^d 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c 及R^d 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代的4-10員雜環烷基；各R^b 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；各R^e 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h 及Rⁱ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h 及Rⁱ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c1 及R^d1 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b1 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R^e1 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h1 及Rⁱ¹ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h1 及Rⁱ¹ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b2 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^e3 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h3 及Rⁱ³ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h3 及Rⁱ³ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a4 、R^c4 及R^d4 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b4 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a5 、R^c5 及R^d5 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b5 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b6 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b7 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R^e7 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h7 及Rⁱ⁷ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h7 及Rⁱ⁷ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a8 、R^c8 及R^d8 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁹ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c8 及R^d8 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁹ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b8 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁹ 之取代基取代；各R^h8 及Rⁱ⁸ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h8 及Rⁱ⁸ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a9 、R^c9 及R^d9 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b9 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c11 及R^d11 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R¹² 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b11 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；各R^h11 及Rⁱ¹¹ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h11 及Rⁱ¹¹ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a12 、R^c12 及R^d12 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b12 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h12 及Rⁱ¹² 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h12 及Rⁱ¹² 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a13 、R^c13 及R^d13 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c13 及R^d13 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b13 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代；各R^e13 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h13 及Rⁱ¹³ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h13 及Rⁱ¹³ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a14 、R^c14 及R^d14 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁵ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c14 及R^d14 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁵ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b14 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁵ 之取代基取代；各R^h14 及Rⁱ¹⁴ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h14 及Rⁱ¹⁴ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a15 、R^c15 及R^d15 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b15 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^v1 、R^x1 及R^y1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^x1 及R^y1 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代的4-10員雜環烷基；各R^w1 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^z1 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^t1 及R^u1 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^t1 及R^u1 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^v2 、R^x2 及R^y2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^x2 及R^y2 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代的4-10員雜環烷基；各R^w2 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^z2 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^t2 及R^u2 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^t2 及R^u2 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^g 係獨立地選自OH、NO₂ 、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、硫基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基胺基；各R^g2 係獨立地選自NO₂ 、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、硫基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基胺基；及各R^g4 係獨立地選自OH、NO₂ 、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、硫基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基胺基。

在一些實施例中，本文中提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R¹ 係選自Cy¹ 及NR^c R^d ； Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R² 為H； R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^X 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x1 R^y1 及Cy⁴ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^Y 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x2 R^y2 及Cy⁵ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；其中R^X 及R^Y 中至少一者不為H或D； Cy³ 、Cy⁴ 及Cy⁵ 係各自獨立地選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之苯基； A為N或CR^A ； R^A 為H或C_1-3 烷基； R⁴ 為H； R⁵ 為H；各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R⁸ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a8 、SR^a8 、C(O)R^b8 、C(O)NR^c8 R^d8 、C(O)OR^a8 、NR^c8 R^d8 、NR^c8 C(O)R^b8 、S(O)₂ R^b8 及S(O)₂ NR^c8 R^d8 ；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、OC(O)R^b13 、OC(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 、NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 S(O)R^b13 、NR^c13 S(O)₂ R^b13 、NR^c13 S(O)₂ NR^c13 R^d13 、S(O)R^b13 、S(O)NR^c13 R^d13 、S(O)₂ R^b13 及S(O)₂ NR^c13 R^d13 ；各R^a 、R^c 及R^d 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；各R^b1 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；各R^a3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^b3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b7 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R^a8 、R^c8 及R^d8 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b8 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a13 、R^c13 及R^d13 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b13 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；且各R^x1 、R^y1 、R^x2 及R^y2 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，本文中提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R¹ 為Cy¹ ； Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R² 為H； R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^X 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x1 R^y1 及Cy⁴ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^Y 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x2 R^y2 及Cy⁵ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；其中R^X 及R^Y 中至少一者不為H或D； Cy³ 、Cy⁴ 及Cy⁵ 係各自獨立地選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之苯基； A為N； R⁴ 為H； R⁵ 為H；各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R⁸ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a8 、SR^a8 、C(O)R^b8 、C(O)NR^c8 R^d8 、C(O)OR^a8 、NR^c8 R^d8 、NR^c8 C(O)R^b8 、S(O)₂ R^b8 及S(O)₂ NR^c8 R^d8 ；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、OC(O)R^b13 、OC(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 、NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 S(O)R^b13 、NR^c13 S(O)₂ R^b13 、NR^c13 S(O)₂ NR^c13 R^d13 、S(O)R^b13 、S(O)NR^c13 R^d13 、S(O)₂ R^b13 及S(O)₂ NR^c13 R^d13 ；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；各R^b1 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；各R^a3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^b3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b7 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R^a8 、R^c8 及R^d8 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b8 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a13 、R^c13 及R^d13 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b13 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；且各R^x1 、R^y1 、R^x2 及R^y2 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，本文中提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R¹ 為Cy¹ ； Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R² 為H； R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^X 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x1 R^y1 及Cy⁴ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^Y 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x2 R^y2 及Cy⁵ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；其中R^X 及R^Y 中至少一者不為H或D； Cy³ 、Cy⁴ 及Cy⁵ 係選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之苯基； A為N； R⁴ 為H； R⁵ 為H；各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R⁸ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a8 、SR^a8 、C(O)R^b8 、C(O)NR^c8 R^d8 、C(O)OR^a8 、NR^c8 R^d8 、NR^c8 C(O)R^b8 、S(O)₂ R^b8 及S(O)₂ NR^c8 R^d8 ；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、OC(O)R^b13 、OC(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 、NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 S(O)R^b13 、NR^c13 S(O)₂ R^b13 、NR^c13 S(O)₂ NR^c13 R^d13 、S(O)R^b13 、S(O)NR^c13 R^d13 、S(O)₂ R^b13 及S(O)₂ NR^c13 R^d13 ；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^b1 係獨立地選自C_1-6 烷基；各R^a3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H及_C1-6 烷基；各R^b3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；或附接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b7 係獨立地選自C_1-6 烷基；各R^a8 、R^c8 及R^d8 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^b8 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^b11 係獨立地選自C_1-6 烷基；各R^a13 、R^c13 及R^d13 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^b13 係獨立地選自C_1-6 烷基；且各R^x1 、R^y1 、R^x2 及R^y2 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，本文中提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R¹ 為Cy¹ ； Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R² 為H； R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、鹵基、CN及C(O)NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^X 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x1 R^y1 及Cy⁴ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^Y 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x2 R^y2 及Cy⁵ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；其中R^X 及R^Y 中至少一者不為H或D； Cy³ 、Cy⁴ 及Cy⁵ 係各自獨立地選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之苯基； A為N； R⁴ 為H； R⁵ 為H；各R⁷ 係獨立地選自鹵基及OR^a7 ；各R⁸ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a8 、SR^a8 、C(O)R^b8 、C(O)NR^c8 R^d8 、C(O)OR^a8 、NR^c8 R^d8 、NR^c8 C(O)R^b8 、S(O)₂ R^b8 及S(O)₂ NR^c8 R^d8 ；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、OC(O)R^b13 、OC(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 、NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 S(O)R^b13 、NR^c13 S(O)₂ R^b13 、NR^c13 S(O)₂ NR^c13 R^d13 、S(O)R^b13 、S(O)NR^c13 R^d13 、S(O)₂ R^b13 及S(O)₂ NR^c13 R^d13 ；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。各R^b1 係獨立地選自C_1-6 烷基；各R^a3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^b3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；或附接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b7 係獨立地選自C_1-6 烷基；各R^a8 、R^c8 及R^d8 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^b8 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^b11 係獨立地選自C_1-6 烷基；各R^a13 、R^c13 及R^d13 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^b13 係獨立地選自C_1-6 烷基；且各R^x1 、R^y1 、R^x2 及R^y2 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，本文中提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R¹ 為Cy¹ ； Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R² 為H； R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN及C(O)NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^X 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基及C(O)NR^x1 R^y1 ； R^Y 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基及Cy⁵ ；其中R^X 及R^Y 中至少一者不為H或D； Cy³ 係選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； Cy⁵ 係選自C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子； Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之苯基； A為N； R⁴ 為H； R⁵ 為H；各R⁷ 係獨立地選自鹵基及OR^a7 ；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、OR^a1 、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)OR^a1 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自OR^a11 及NR^c11 R^d11 ；各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基、D、CN及OR^a13 ；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。各R^a7 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a13 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；且各R^x1 及R^y1 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R¹ 為Cy¹ 。

在一些實施例中，Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代；且其中該4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。

在一些實施例中，Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基視情況由側氧基取代；且其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。

在一些實施例中，Cy¹ 係選自(1S, 4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；二氮雜雙環庚基；(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]辛-2-基；二氮雜雙環辛基；吡咯啶基；嗎啉基；2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基；二氮雜螺壬基；氮雜環丁基；吡唑基；哌啶基；哌嗪基；及吡啶基；其中各Cy¹ 視情況由側氧基取代；且其中各Cy¹ 視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。

在一些實施例中，Cy¹ 係選自2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；5-(乙基胺甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基；3-胺基吡咯啶-1-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]辛-2-基；2-(羥甲基)吡咯啶-1-基；N-嗎啉基；6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基；3-胺基氮雜環丁-1-基；2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基；吡咯啶-3-基；2-側氧基吡咯啶-1-基；1H -吡唑-1-基；鄰甲苯基；3-胺基哌啶-1-基；哌嗪-1-基；吡啶-3-基；1-甲基-1H -吡唑-4-基；3-(羥甲基)苯基；2-(羥甲基)苯基；3-((二甲基胺基)甲基)苯基；及4-(二甲基胺基)哌啶-1-基。

在一些實施例中，Cy¹ 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代之C_6-10 芳基。

在一些實施例中，Cy¹ 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代之苯基。

在一些實施例中，Cy¹ 係選自4-羥基-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基及3-(羥甲基)哌嗪-1-基。

在一些實施例中，Cy¹ 係選自2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；5-(乙基胺甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基；3-胺基吡咯啶-1-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]辛-2-基；2-(羥甲基)吡咯啶-1-基；N-嗎啉基；6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基；3-胺基氮雜環丁-1-基；2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基；吡咯啶-3-基；2-側氧基吡咯啶-1-基；1H-吡唑-1-基；鄰甲苯基；3-胺基哌啶-1-基；哌嗪-1-基；吡啶-3-基；1-甲基-1H-吡唑-4-基；3-(羥甲基)苯基；2-(羥甲基)苯基；3-((二甲基胺基)甲基)苯基；4-(二甲基胺基)哌啶-1-基；4-羥基-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基；及3-(羥甲基)哌嗪-1-基。

在一些實施例中，R¹ 為NR^c R^d 。

在一些實施例中，各R^c 及R^d 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及4-7員雜環烷基，其中該C_1-6 烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。

在一些實施例中，R² 為H。

在一些實施例中，R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 及NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，R³ 係選自C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^c3 R^d3 及Cy³ ，其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，R³ 為鹵基。在一些實施例中，R³ 為F。

在一些實施例中，R³ 為C_1-6 烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；。

在一些實施例中，R³ 為甲基。

在一些實施例中，R³ 為2-羥乙基。

在一些實施例中，R³ 為CN。

在一些實施例中，R³ 為C(O)NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R³ 為2-甲氧基乙基。在一些實施例中，R³ 為2-氟乙基。

在一些實施例中，R³ 為Cy³ 。

在一些實施例中，Cy³ 為4-10員雜環烷基或5-10員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，Cy³ 為4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。在一些實施例中，Cy³ 為4-10員雜環烷基。在一些實施例中，Cy³ 為四氫呋喃基。

在一些實施例中，Cy³ 為5-10員雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。在一些實施例中，Cy³ 為3-氰基吡啶基。

在一些實施例中，R^X 係選自H、D、Cy⁴ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^v1 、SR^v1 、C(O)R^w1 、C(O)NR^x1 R^y1 、C(O)OR^x1 、OC(O)R^w1 、OC(O)NR^x1 R^y1 、NR^x1 R^y1 、NR^x1 C(O)R^w1 、NR^x1 C(O)OR^v1 及NR^x1 C(O)NR^x1 R^y1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，R^X 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基及C(O)NR^x1 R^y1 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。在一些實施例中，R^X 為鹵基。在一些實施例中，R^X 為F。在一些實施例中，R^X 為CN。在一些實施例中，R^X 為C_1-6 烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。在一些實施例中，R^X 為甲基。在一些實施例中，R^X 為C(O)NR^x1 R^y1 。

在一些實施例中，R^Y 係選自H、D、Cy⁵ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^v2 、SR^v2 、C(O)R^w2 、C(O)NR^x2 R^y2 、C(O)OR^x2 、OC(O)R^w2 、OC(O)NR^x2 R^y2 、NR^x2 R^y2 、NR^x2 C(O)R^w2 、NR^x2 C(O)OR^v2 及NR^x2 C(O)NR^x2 R^y2 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，R^Y 係選自H、D、C_1-6 烷基、鹵基及Cy⁵ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。在一些實施例中，R^Y 為鹵基。在一些實施例中，R^Y 為I。在一些實施例中，R^Y 為C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^Y 為甲基。在一些實施例中，R^Y 為Cy⁵ 。

在一些實施例中，Cy⁵ 係選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，Cy⁵ 為C_6-10 芳基或5-10員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，Cy⁵ 為C_6-10 芳基，其該C_6-10 芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，Cy⁵ 為苯基，其該苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。在一些實施例中，Cy⁵ 為苯基。

在一些實施例中，Cy⁵ 為5-10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，Cy⁵ 為吡唑基，其中吡唑基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。在一些實施例中，Cy⁵ 為1-甲基-1H -吡唑-4-基。

在一些實施例中，R^x1 係選自C_1-6 烷基及H。

在一些實施例中，A為N。

在一些實施例中，A為CR^A 。

在一些實施例中，R^A 為C_1-3 烷基或H。在一些實施例中，R^A 為H。

在一些實施例中，R⁴ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g4 之取代基取代。

在一些實施例中，R⁴ 係選自H、D及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R⁴ 為H。

在一些實施例中，R⁵ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代。

在一些實施例中，R⁵ 為H。

在一些實施例中，Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之C_6-10 芳基。

在一些實施例中，Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之苯基。

在一些實施例中，各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代。

在一些實施例中，各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 及NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代。

在一些實施例中，各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、5-10員雜芳基、鹵基、OR^a7 、C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 ，其中該C_1-6 烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R⁸ 之取代基取代。

在一些實施例中，各R⁷ 係獨立地選自鹵基及OR^a7 。

在一些實施例中，各R⁸ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a8 、SR^a8 、C(O)R^b8 、C(O)NR^c8 R^d8 、C(O)OR^a8 、NR^c8 R^d8 、NR^c8 C(O)R^b8 、S(O)₂ R^b8 及S(O)₂ NR^c8 R^d8 。

在一些實施例中，各R⁸ 係獨立地選自C_1-6 烷基及D。

在一些實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代。

在一些實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 及NR^c1 C(O)OR^a1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代。

在一些實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及C_1-6 烷基；其中該C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及C_1-6 烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代。

在一些實施例中，各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、OR^a1 、C(O)NR^c1 R^d1 及NR^c1 R^d1 。

在一些實施例中，各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 。

在一些實施例中，各R¹¹ 係獨立地選自OR^a11 及NR^c11 R^d11 .

在一些實施例中，各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、OC(O)R^b13 、OC(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 、NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 S(O)R^b13 、NR^c13 S(O)₂ R^b13 、NR^c13 S(O)₂ NR^c13 R^d13 、S(O)R^b13 、S(O)NR^c13 R^d13 、S(O)₂ R^b13 及S(O)₂ NR^c13 R^d13 。

在一些實施例中，各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 及NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 。

在一些實施例中，各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、CN及OR^a13 。

在一些實施例中，R¹³ 為OR^a13 。

在一些實施例中，各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基、CN及OR^a13 。在一些實施例中，R¹³ 為CN。

在一些實施例中，各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基。

在一些實施例中，R^c1 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R^d1 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，各R^b1 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基。

在一些實施例中，各R^a3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，R^c3 係選自C_1-6 烷基及H。

在一些實施例中，R^d3 係選自C_1-6 烷基及H。

在一些實施例中，各R^b3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。

在一些實施例中，各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代。

在一些實施例中，各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R^a7 為C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^a7 為甲基。

在一些實施例中，或附接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。

在一些實施例中，各R^b7 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代。

在一些實施例中，各R^a8 、R^c8 及R^d8 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，各R^b8 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R^a11 為H。

在一些實施例中，R^c11 係選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R^d11 為H。

在一些實施例中，各R^b11 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，各R^a13 、R^c13 及R^d13 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，R^a13 係選自H及C_1-6 烷基。

在一些實施例中，各R^b13 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基。

在一些實施例中，本文中提供一種化合物，其具有式IA：

IA，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R^X 、Cy^B 及A如本文中所定義。

在一些實施例中，本文中提供一種化合物，其具有式IB：

IB，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R^Y 、Cy^B 及A如本文中所定義。

在一些實施例中，本文中提供一種化合物，其具有式II：

II，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2、3或4，且其中R¹ 、R³ 、R⁷ 及R^X 如本文中所定義。

在一些實施例中，本文中提供一種化合物，其具有式III：

III，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2、3或4，且其中R¹ 、R³ 、R⁷ 及R^X 如本文中所定義。

在一些實施例中，本文中提供一種化合物，其具有式IV：

IV，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2、3或4，且其中R¹ 、R³ 、R⁷ 及R^Y 如本文中所定義。

在一些實施例中，本文中提供一種化合物，其具有式V：

V，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2、3或4，且其中R¹ 、R³ 、R⁷ 及R^Y 如本文中所定義。

在一些實施例中，本文中提供一種化合物，其具有式VI：

VI，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2、3或4，且其中R¹ 、R³ 、R⁷ 及R^X 如本文中所定義。

在一些實施例中，本文中提供一種化合物，其係選自：N -(4-((1S, 4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((1S, 4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (1S ,4S )-N -乙基-5-(7-氟-5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-1-甲基-1H -吲唑-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(7-氟-4-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(7-氟-4-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-N-嗎啉基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-2-甲基-4-N-嗎啉基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-2-甲基-4-(6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(4-(2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(4-(2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(吡咯啶-3-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(1H -吡唑-1-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-鄰甲苯基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-2-甲基-4-鄰甲苯基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)-7-氰基-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)-7-氰基-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-4-(3-胺基哌啶-1-基)-5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-N,1-二甲基-1H -吲唑-7-甲醯胺； (R )-4-(3-胺基哌啶-1-基)-5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-N,2-二甲基-2H -吲唑-7-甲醯胺； (R )-N -(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-羥乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(1,7-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(2,7-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-1,7-二甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-4-(3-(羥甲基)苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-4-(2-(羥甲基)苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-1-(2-羥乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-碘-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-3-苯基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；及N -(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文中提供一種化合物，其係選自：N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-((R )-四氫呋喃-3-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(7-氟-4-(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-7-氟-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-2-(胺基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；及N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-1-(2-氟乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文中提供一種化合物，其係選自：N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-(甲氧基-d ₃ )-3-甲基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(4-胺基-2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(7-氟-1-甲基-4-(甲基(哌啶-3-基)胺基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；及N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。

應進一步瞭解，個別實施例之內容中出於清楚性目的而描述之某些本發明特徵亦可組合提供於單一實施例中(同時意欲組合該等實施例，如同以多重依賴性形式書寫)。相反，單一實施例之內容中出於簡便性目的而描述之各種本發明特徵亦可單獨或以任何適合之子組合形式提供。因而，預期描述為式(I)化合物之實施例的特徵可組合於任何適合之組合中。

在本說明書之不同處，以群組或範圍形式揭示化合物之某些特徵。尤其意欲此種揭示內容包括該等群組及範圍之成員的各個及每個單獨子組合。舉例而言，術語「C_1-6 烷基」尤其意欲單獨揭示(但不限於)甲基、乙基、C₃ 烷基、C₄ 烷基、C₅ 烷基及C₆ 烷基。

術語「n員」(其中n為整數)典型地描述成環原子之數目為n之部分中的成環原子之數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。

在本說明書中之不同處，可描述定義二價連接基團之變數。尤其意欲各連接取代基包括該連接取代基之正向及反向形式。舉例而言，-NR(CR'R'')_n -包括-NR(CR'R'')_n -及-(CR'R'')_n NR-兩者，且意欲逐一揭示各形式。在結構需要連接基團時，針對該基團所列出之馬庫西(Markush)變數應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且針對該變數之馬庫西基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解該「烷基」或「芳基」分別表示連接伸烷基或伸芳基。

術語「經取代」意謂在形式上將氫置換為與另一基團附接之「取代基」的原子或原子團。除非另外指示，否則術語「經取代」係指任何取代水準，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中允許此種取代。取代基係獨立地選擇，且取代可在任何化學上可及之位置上。應理解，指定原子上之取代受原子價限制。應理解，指定原子上之取代產生化學上穩定之分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂移除氫原子且置換為取代基。單一二價取代基，例如側氧基，可置換兩個氫原子。

術語「C_n-m 」指示包括終點在內之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C_1-4 、C_1-6 及其類似基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。術語「C_n-m 烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烷基與化合物其餘部分之附接點的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烯基與化合物其餘部分之連接點的烯烴。術語「C_n-m 烯基」係指具有n至m個碳原子之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。實例烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳三鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵置換為烷基與化合物其餘部分之連接點的炔烴。術語「C_n-m 炔基」係指具有n至m個碳之炔基。實例炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。

單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵置換為伸烷基與化合物其餘部分之連接點的烷烴。術語「C_n-m 伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基如以上所定義。術語「C_n-m 烷氧基」係指烷氧基，其烷基具有n至m個碳。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。術語「C_n-m 二烷氧基」係指式-O-(C_n-m 烷基)-O-之連接基團，其烷基具有n至m個碳。實例二烷氧基包括-OCH₂ CH₂ O-及OCH₂ CH₂ CH₂ O-。在一些實施例中，C_n-m 二烷氧基之兩個O原子可附接至相同B原子而形成5員或6員雜環烷基。

術語「胺基」係指式-NH₂ 之基團。

單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫作C(O)。

術語「氰基」或「腈」係指式-C≡N之基團，其亦可寫作-CN。

單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。

如本文中所使用之術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子已由鹵素原子置換之烷基。術語「C_n-m 鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至多達{2(n至m)+1}個可相同或不同的鹵素原子的C_n-m 烷基。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF₃ 、C₂ F₅ 、CHF₂ 、CH₂ F、CCl₃ 、CHCl₂ 、C₂ Cl₅ 及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基如以上所定義。術語「C_n-m 鹵烷氧基」係指鹵烷氧基，其鹵烷基具有n至m個碳。實例鹵烷氧基包括三氟甲氧基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。

術語「側氧基」係指呈二價取代基形式，從而當與碳連接時形成羰基或當與雜原子連接時形成亞碸基或碸基或N -氧化物基團之氧原子。在一些實施例中，雜環基團可視情況由1或2個側氧基(=O)取代基取代。

術語「硫離子基」係指呈二價取代基形式，從而當與碳連接時形成硫羰基(C=S)之硫原子。

術語「氧化」在提及成環N原子時係指成環N-氧化物。

術語「氧化」在提及成環S原子時係指成環磺醯基或成環亞磺醯基。

術語「芳族」係指具有一或多個具芳族特徵(亦即，具有(4n+2)個非定域π (pi)電子，其中n為整數)之多不飽和環之碳環或雜環。

單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如具有2個稠合環)。術語「C_n-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。實例雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(包括1,2-萘啶、1,3-萘啶、1,4-萘啶、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,3-萘啶及2,6-萘啶)、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b ]噻唑基、嘌呤基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基為吡啶酮(例如2-吡啶酮)。

五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。

六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、異吲哚基及噠嗪基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化之烷基及烯基。術語「C_n-m 環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C_3-7 )。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環的。在一些實施例中，環烷基為單環的或雙環的。在一些實施例中，環烷基為C_3-6 單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括亞環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與其共用一個鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如具有兩個稠合或橋接環)或螺環環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵聯(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)₂ 、N -氧化物等)，或氮原子可四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子而連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，與其共用一個鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮雜環庚三烯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。雜環烷基之實例包括2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基(例如2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)；吡咯啶基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]辛基；2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基(例如2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)；嗎啉基；6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基(例如6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)；氮雜環丁基；2-側氧基吡咯啶基；哌啶基；及哌嗪基。

在某些位置，該等定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可與任何環成員連接，其限制條件為不超過該原子之原子價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接於環之任何位置，而氮雜環丁-3-基環連接於3位。

本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原子的本發明化合物可分離為光學活性或外消旋形式。關於如何由非光學活性起始物質製備光學活性形式之方法在此項技術中為已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文中所描述之化合物中，且本發明中涵蓋所有此種穩定異構體。已描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且其可分離為異構體混合物或經分離之異構形式。

對化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知的許多方法中之任一種來進行。一種方法包括使用手性解析酸之分步再結晶，該酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或多種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)之D及L形式。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺(例如，S 及R 形式，或非對映異構純形式)、2-苯基乙醇胺、降麻黃鹼、麻黃鹼、N -甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。

外消旋混合物之解析亦可藉由在填充有光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來進行。適合之溶析溶劑組成可由熟習此項技術者來確定。

在一些實施例中，本發明化合物具有(R )-構形。在其他實施例中，本發明化合物具有(S )-構形。除非另外指示，否則在具有多於一個手性中心之化合物中，化合物中之各手性中心可獨立地為(R )或(S )。

本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由交換單鍵與相鄰之雙鍵加之伴隨質子遷移而產生。互變異構形式包括呈具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子移變互變異構體。例示性質子移變互變異構體包括酮-烯醇配對、醯胺-亞胺酸配對、內醯胺-內醯亞胺配對、烯胺-亞胺配對及質子可占據雜環系統中兩個或更多個位置之環形形式，例如1H -咪唑及3H -咪唑、1H -1,2,4-三唑、2H -1,2,4-三唑及4H -1,2,4-三唑、1H -異吲哚及2H -異吲哚，以及1H -吡唑及2H -吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態，或藉由適當取代而在空間上鎖定成一種形式。

本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中所存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。用於將同位素包括至有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971)；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於多種研究，諸如NMR光譜、代謝實驗及/或分析。

用較重同位素(諸如氘)進行取代由於具有更大代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此在一些情況下可能較佳。(A. Kerekes等人,J. Med. Chem. 2011 ,54 , 201-210；R. Xu等人,J. Label Compd. Radiopharm. 2015 ,58 , 308-312)。

如本文中所使用之術語「化合物」意在包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。該術語亦意在指本發明化合物，而不考慮其製備方式，例如合成、藉由生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合。

可發現所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽與其他物質，諸如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)在一起，或可加以分離。當呈固體狀態時，本文中所描述之化合物及其鹽可呈多種形式存在，且可例如呈溶劑合物(包括水合物)形式。該等化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外清楚指示，否則本說明書中提及化合物及其鹽應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。

在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組成物。實質性分離可包括以重量計含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之本發明化合物或其鹽的組成物。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內、適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理效益/風險比相稱的化合物、物質、組成物和/或劑型。

此項技術中應理解如本文中所使用之表述「環境溫度」及「室溫」且大體上係指大約為進行反應之室內溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。

本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而對母體化合物進行改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，較佳為非水性介質，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。適合之鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁；Berge等人,J. Pharm. Sci. ,1977 ,66 (1), 1-19；及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)。在一些實施例中，本文中所描述之化合物包括N-氧化物形式。合成

本發明化合物，包括其鹽，可使用已知有機合成技術來製備且可根據許多可能合成途徑中之任一種來合成。

用於製備本發明化合物之反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑與起始物質(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度，例如可在溶劑之冰點溫度至溶劑之沸點溫度範圍內的溫度下可能實質上不具反應性。指定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可由熟習此項技術者選擇適用於特定反應步驟之溶劑。

本發明化合物之製備可涉及對各種化學基團進行保護及去保護。對保護及去保護之需要及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地決定。保護基之化學性質描述於例如以下文獻中：Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J. Chem. Educ ., 1997,74 (11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, (Wiley, 2006)。

可根據此項技術中已知的任何適合之方法來監測反應。舉例而言，可藉由光譜手段監測產物形成，諸如核磁共振光譜法(例如¹ H或¹³ C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜法；或藉由層析法，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)。

以下諸流程提供與製備本發明化合物有關之一般指導。熟習此項技術者應理解，該等流程中所示之製備可使用一般有機化學知識加以修改或最佳化以製備各種本發明化合物。

可例如使用如以下流程中所說明之製程來製備式(I)化合物。

可使用如流程1中所說明之製程來製備在位置R¹ 處具有多種取代(諸如本文中所描述之彼等取代)之式(IA)化合物。在流程1中所描繪之製程中，使用多種硝化條件，包括但不限於在硫酸存在下使用硝酸使經適當取代之4-鹵基-1H -吲唑1-1硝化，以提供相應硝化衍生物1-2。在適合之鹼(例如碳酸銫或氫化鈉)存在下使用適合之親電子試劑對吲唑進行烷基化或在三苯基膦及適合之二醯亞胺(包括但不限於二乙基疊氮基二羧酸酯)存在下對適合之醇進行光延置換或進行Cu催化之胺化(例如，在Cu催化劑及配位體，諸如CuI及菲咯啉存在下)，獲得通式1-3之化合物。可經由眾多方法將1-3中之鹵基取代基轉化成R¹ ，包括但不限於在含適合鹼(例如三乙胺或DIPEA)之適合溶劑(例如DMF、DMSO、二噁烷)中用適當胺親核試劑進行親核置換或藉由適合之交叉偶合，包括但不限於布赫瓦爾德偶合(例如在諸如RuPhod Pd G2之鈀環預催化劑存在下)及鈴木偶合(例如在諸如Xphos Pd G2之鈀環預催化劑存在下)，得到式1-4之化合物。交叉偶合程序之實例尤其包括施蒂勒偶合(ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053)、鈴木偶合(Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695)、薗頭偶合(Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121)、根岸偶合(ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552)、布赫瓦爾德-哈特維希胺化(Chem. Sci. 2011, 2, 27-50)、Cu催化胺化(Org. React. 2014, 85, 1-688)。用適當還原劑(例如在氯化銨或氫氣存在下，在Pd/C催化劑存在下用鐵)還原硝基，獲得式1-5之化合物。用式1-7之酸(例如使用六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鹽3-氧化物(「HATU」)及諸如胡氏(Hunig's)鹼之鹼)進行醯胺鍵形成，獲得所要式(IA)化合物。流程 1

可如流程2中所說明，藉由使用交叉偶合，諸如鈴木偶合(例如在諸如Xphos Pd G2之鈀環預催化劑存在下)或史帝勒偶合(例如在諸如(PPh₃ )₂ PdCl₂ 之鈀催化劑及諸如三乙胺之鹼存在下)使式1-6之含鹵素化合物(亦即，X=氯基、溴基或碘基)與Cy^B -M (M=例如經適當官能化之硼、甲錫烷基或鋅物質)反應來製備酸1-7。流程 2

可使用如流程3中所說明之製程來製備在位置R¹ 處具有多種取代(諸如本文中所描述之彼等取代)之式(IB)化合物。在流程3中所描繪之製程中，使用多種硝化條件，亦即，在硫酸存在下使用硝酸使經適當取代之4-鹵基-1H -吲唑2-1硝化，以提供相應硝化衍生物2-2。在諸如DMF之適當溶劑中使用標準條件，亦即，NIS使2-2碘化，獲得式2-3之化合物。交叉偶合(例如在諸如PdCl₂ dppf之鈀催化劑存在下進行鈴木偶合)獲得式2-4之化合物。在適合之鹼(例如碳酸銫或氫化鈉)存在下使用適合之親電子試劑對吲唑進行烷基化或在三苯基膦及適合之二醯亞胺(包括但不限於二乙基疊氮基二羧酸酯)存在下對適合之醇進行光延置換或進行Cu催化之胺化(例如，在Cu催化劑及配位體，諸如CuI及菲咯啉存在下)，獲得通式2-5之化合物。可以類似於流程1中針對化合物1-5所描述之方式將式2-5之化合物轉化成通式(IB)之化合物。流程 3

HPK1 激酶

研究已確定HPK1為T細胞及B細胞活化之陰性調控劑(Hu, M.C.等人, Genes Dev, 1996. 10(18): 第2251-64頁；Kiefer, F.等人, EMBO J, 1996. 15(24): 第7013-25頁)。HPK1缺乏小鼠T細胞顯示TCR近端信號傳導活化顯著增加、IL-2產生增加以及活體外在抗CD3刺激後過度增殖(Shui, J.W.等人, Nat Immunol, 2007. 8(1): 第84-91頁)。與T細胞類似，HPK1敲除B細胞在KLH免疫之後產生之IgM及IgG同功異構體水準高得多，並且顯示可能由於BCR信號傳導增強而過度增殖。Wang, X.等人, J Biol Chem, 2012. 287(14): 第11037-48頁。在機制上，在TCR或BCR信號傳導期間，LCK/ZAP70 (T細胞)或SYK/LYN (B細胞)介導之Tyr379磷酸化及其隨後與銜接蛋白SLP-76 (T細胞)或BLNK (B細胞)結合使HPK1活化(Wang, X.等人, J Biol Chem, 2012. 287(14): 第11037-48頁)。活化之HPK1使Ser376上之SLP-76或Thr152上之BLNK磷酸化，從而徵募信號傳導分子14-3-3且最終泛素化介導SLP-76或BLNK降解(Liou, J.等人, Immunity, 2000. 12(4): 第399-408頁；Di Bartolo, V.等人, J Exp Med, 2007. 204(3): 第681-91頁)。因為SLP-76及BLNK對TCR/BCR介導之信號傳導活化(例如ERK、磷脂酶Cγ1、鈣離子流及NFAT活化)為必需的，故此等銜接蛋白之HPK1介導之下調提供在T細胞或B細胞活化期間減弱信號傳導強度之負反饋機制(Wang, X.等人, J Biol Chem, 2012. 287(14): 第11037-48頁)。

來自HPK1敲除小鼠之骨髓來源樹突狀細胞(BDMC)顯示較高共刺激分子(例如CD80/CD86)表現及增強之促炎性細胞介素(IL-12、TNF-α等)產生，並且顯示在活體外及活體內刺激T細胞增殖之能力優於野生型DC (Alzabin, S.等人, J Immunol, 2009. 182(10): 第6187-94頁)。此等資料表明HPK1亦為樹突狀細胞活化之重要陰性調控劑(Alzabin, S.等人, J Immunol, 2009. 182(10): 第6187-94頁)。然而，DC活化之HPK-1介導之負調控的基礎信號傳導機制仍有待解釋。

相比之下，HPK1看似為調控T細胞(Treg)之抑制功能之正調控劑(Sawasdikosol, S.等人, The journal of immunology, 2012. 188(補編1): 第163頁)。HPK1缺乏型小鼠Foxp3+ Treg在抑制TCR誘導之效應T細胞增殖方面有缺陷，而且在TCR嚙合後反常地獲得產生IL-2之能力(Sawasdikosol, S.等人, The Journal of Immunology, 2012. 188(supplement 1): 第163頁)。此等資料表明HPK1為Treg功能及外周自體耐受性之重要調控劑。

HPK1亦參與CD4+ T細胞活化之PGE2介導之抑制(Ikegami, R.等人, J Immunol, 2001. 166(7): 第4689-96頁)。US 2007/0087988中所公開之研究指示HPK1激酶活性因暴露於CD4+ T細胞中生理學濃度之PGE2而增加，且此效應係由PEG2誘導之PKA活化介導。HPK1缺乏型T細胞之增殖對PGE2之抑制性作用具抗性(參見US 2007/0087988)。因此，PGE2介導之HPK1活化可能代表調節免疫反應之新穎調控途徑。

本發明提供藉由使HPK1與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸來調節(例如抑制) HPK1活性之方法。在一些實施例中，該接觸可為向患者投與本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療性投與以增強、刺激及/或增加在癌症方面之免疫力。舉例而言，治療與抑制HPK1相互作用相關之疾病或病症之方法可包括向有需要之患者投與治療有效量之本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可單獨、與其他劑或療法組合或作為佐劑或新佐劑用於治療諸多疾病或病症，包括癌症。對於本文中所描述之用途，本發明化合物中之任一者，包括其實施例中之任一者均可使用。

可使用本發明化合物治療之癌症之實例包括但不限於骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、臀部癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮內膜癌瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童期固體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或尿道癌、腎盂癌瘤、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導型癌症(包括石棉誘導之癌症)及該等癌症之組合。

在一些實施例中，可用本發明化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如明亮細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、三陰性乳癌、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)。另外，本發明包括可使用本發明化合物抑制其生長之難治性或復發性惡性病。

在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症包括但不限於實體腫瘤(例如前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰髒癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液學癌症(例如淋巴瘤、白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括複發性或難治性NHL及複發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。

在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。

例示性血液學癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增殖性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、本態性血小板增多症(ET))、脊髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及勃兒基特氏淋巴瘤。

例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。

例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤型錯構瘤及間皮瘤。

例示性胃腸癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。

例示性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤[腎母細胞瘤])、膀胱癌及尿路癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。

例示性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管型肝癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。

例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。

例示性神經系統癌症包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星細胞瘤、神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤(松果體瘤)、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、寡突神經膠質瘤、許旺氏細胞瘤(schwannoma)、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤及賴爾米特-杜克洛氏病(Lhermitte-Duclos disease)。

例示性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢癌(卵巢癌瘤(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤)、粒層-泡膜細胞腫瘤、塞氏-萊氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤）、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。

例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、卡波西氏肉瘤、莫克爾氏細胞皮膚癌、胎塊發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞病(例如鐮狀細胞性貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睪丸癌、膽管癌、食道癌及尿路上皮癌瘤。

例示性頭頸癌包括神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及鼻側癌、甲狀腺癌及副甲狀腺癌。

在一些實施例中，HPK1抑制劑可用於治療產生PGE2之腫瘤(例如Cox-2過度表現腫瘤)及/或產生腺苷之腫瘤(CD73及CD39過度表現腫瘤)。已在諸如結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌及肺癌之眾多腫瘤中偵測到Cox-2過度表現，其中其與不良預後相關。已報告COX-2在諸如RAJI (勃兒基特氏淋巴瘤)及U937 (急性原單核細胞性白血病)之血液學癌症模型中以及在患者之母細胞中過度表現。CD73在多種人類癌瘤，包括結腸癌瘤、肺癌瘤、胰臟癌瘤及卵巢癌瘤中上調。重要的是，較高CD73表現水準與腫瘤新血管形成、侵襲及轉移並且與乳癌情況下之較短患者存活時間相關。

如本文中所使用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所指示之部分在一起，以使其物理鄰近程度足以發生相互作用。

可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。

片語「治療有效量」係指可在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師正尋求之生物學或醫學反應的活性化合物或醫藥劑用量。

如本文中所使用，術語「治療」係指以下各項中之一或多項：(1)抑制疾病，例如，在正經曆或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中抑制疾病、病狀或病症(亦即，阻遏病理學及/或症狀學之進一步發展)；及(2)改善疾病，例如在正經曆或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中改善疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理學及/或症狀學)，諸如降低疾病之嚴重程度。

在一些實施例中，本發明化合物適用於預防或降低發展本文中所提及之諸多疾病中之任一種的風險；例如，在可能傾向於某一疾病、病狀或病症但尚未經曆或顯示該疾病之病理學或症狀學的個體中預防或降低發展該疾病、病狀或病症之風險。組合療法 I. 免疫檢查點療法

在一些實施例中，本文中所提供之HPK1抑制劑可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合用於治療如本文中所描述之癌症。本發明化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如CD20、CD28、CD39、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD-1、PD-L1及PD-L2之免疫檢查點分子的抑制劑。在一些實施例中，該免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，該免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文中所提供之本發明化合物可與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRβ抑制劑之一或多種藥劑組合使用。

在一些實施例中，本文中所提供之化合物可與免疫檢查點分子，例如OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB)之一或多種促效劑組合使用。

在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為PD-1抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體為尼魯單抗(nivolumab)、噴羅珠單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475)、度伐魯單抗(durvalumab) (Imfinzi®)、皮地珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122或AMP-224。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體為尼魯單抗或噴羅珠單抗。在一些實施例中，該抗PD1抗體為噴羅珠單抗。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，該抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托米魯單抗(utomilumab))。

在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，該抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，該抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及PD-L1抑制劑，例如抗PD-1/PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1/PD-L1為MCLA-136。

在一些實施例中，該抑制劑為MCLA-145。

在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，該抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。

在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑為CSF1R抑制劑，例如抗CSF1R抗體。在一些實施例中，抗CSF1R抗體為IMC-CS4或RG7155。

在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、IMP321、GSK2831781或INCAGN2385。

在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑為TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。

在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為GITR抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，該抗GITR抗體為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。

在一些實施例中，該免疫檢查點分子抑制劑為OX40拮抗劑，例如抗OX40拮抗劑抗體或OX40L融合蛋白質。在一些實施例中，該抗OX40抗體為MEDI0562、MEDI6469、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，該OX40L融合蛋白質為MEDI6383。

在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑為CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。

本發明化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之結構域之一靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。

在一些實施例中，本發明化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括依帕卡多司他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。精胺酸酶抑制劑之實例為CB-1158。

如全文所提供，其他化合物、抑制劑、劑等可與本發明化合物組合於單一或連續劑型中，或其可作為單獨劑型同時或順序投與。II. 癌症療法

癌細胞生長及存活可受多個信號傳導途徑影響。因而，組合對活性受其調節之標靶展現不同偏好之不同酶/蛋白質/受體抑制劑可用於治療該等病狀。可與本發明化合物組合之劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR途徑抑制劑、Raf-MAPK途徑抑制劑、JAK-STAT途徑抑制劑、β連鎖蛋白途徑抑制劑、notch途徑抑制劑、刺蝟途徑抑制劑、Pim激酶抑制劑以及蛋白質侶伴蛋白及細胞週期進展抑制劑。靶向超過一個信號傳導途徑(或超過一個涉及指定信號傳導途徑之生物分子)可降低在細胞群體中產生抗藥性之可能性及/或降低治療之毒性。

本發明化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑組合用於治療諸多疾病，諸如癌症。癌症之實例包括固體腫瘤及液體腫瘤，諸如血液癌。舉例而言，本發明化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本發明化合物可與以下抑制劑中之一或多種組合用於治療癌症。可與本發明化合物組合用於治療癌症之抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑( FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、盧西他尼(lucitanib)、多韋替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493、Debio1347、INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如帕卡多司他及NLG919)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如INCB50797及INCB50465)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、CSF1R抑制劑(例如PLX3397及 LY3022855)、 TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及 Mer)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴基及額外末端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如OTX015、 CPI-0610、INCB54329及INCB57643)及腺苷受體拮抗劑或其組合。HDAC抑制劑諸如帕比司他(panobinostat)及伏立諾他(vorinostat)。c-Met抑制劑諸如奧妥珠單抗(onartumzumab)、替伐尼布(tivantnib)及INC-280。BTK抑制劑諸如依魯替尼(ibrutinib)。mTOR抑制劑諸如雷帕黴素(rapamycin)、斥消靈(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus)。Raf抑制劑諸如維羅非尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib)。MEK抑制劑諸如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973。Hsp90抑制劑(例如坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期素依賴性激酶抑制劑(例如帕博西尼(palbociclib))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib))及Pim激酶抑制劑(LGH447、INCB053914及SGI-1776)亦可與本發明化合物組合。

本發明化合物可與用於治療諸如癌症之疾病的一或多種劑組合使用。在一些實施例中，該劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括苯達莫司汀(bendamustine)、氮芥類、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸酯、亞硝基脲及三氮烯、尿嘧啶氮芥、氮芥、環磷醯胺(Cytoxan™)、依弗醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、氮芥苯丁酸、哌泊溴烷(pipobroman)、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。在一些實施例中，該蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，該皮質類固醇為迪皮質醇(DEX)。在一些實施例中，該免疫調節劑為來那度胺(lenalidomide；LEN)或泊馬度胺(pomalidomide；POM)。

本發明化合物可進一步與例如藉由化學療法、照射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術治療癌症之其他方法組合使用。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、繼承性T細胞轉移、輔助T細胞活化之CAR (嵌合抗原受體) T細胞治療、溶瘤試驗及免疫調節小分子(包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑)及其類似治療。該等化合物可與一或多種抗癌藥物，諸如化學治療劑組合投與。實例化學治療劑包括以下任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿非迪龍(aphidicolon)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、巴瑞替尼(baricitinib)、比卡米特(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、布瑞凡尼(brivanib)、布帕利昔(buparlisib)、靜脈用白消安、口服白消安、二甲睪酮(calusterone)、伊立替康(camptosar)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、達克替尼(dacomitinib)、放線菌素(dactinomycin)、達替肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素-2 (denileukin diftitox)、脫氧助間型黴素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、屈洛昔芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、恩紮盧胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、表柔比星(epirubicin)、埃博黴素(epothilones)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸伊妥普賽(etoposide phosphate)、伊妥普賽、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟脲苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達魯比辛(idarubicin)、艾德拉利昔(idelalisib)、依弗醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α-2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋四咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、光神黴素(mithramycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、長春瑞濱(navelbene)、奈昔木單抗(necitumumab)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、諾非莫單抗(nofetumomab)、奧舍瑞林(oserelin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、匹拉利昔(pilaralisib)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、普納替尼(ponatinib)、蔔吩姆(porfimer)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎吖因(quinacrine)、雷尼珠單抗(ranibizumab)、拉布立酶(rasburicase)、瑞戈菲尼( regorafenib)、雷洛西芬(reloxafine)、瑞復美(revlimid)、利妥昔單抗(rituximab)、盧梭替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫西芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙立度胺、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓樸替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。

其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(赫賽汀)、針對共刺激分子之抗體(諸如針對CTLA-4之抗體(例如伊匹單抗或曲美目單抗)、針對4-1BB之抗體、針對PD-1之抗體及針對PD-L1之抗體)或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。可與本發明化合物組合用於治療癌症或感染(諸如病毒感染、細菌感染、真菌感染及寄生蟲感染)之針對PD-1及/或PD-L1之抗體的實例包括但不限於尼魯單抗、噴羅珠單抗、MPDL3280A、MEDI-4736及SHR-1210。

其他抗癌劑包括細胞增殖病症相關激酶抑制劑。此等激酶包括但不限於Aurora-A、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、蝶素受體激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、Rsk及SGK。

其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之抗癌劑，諸如針對趨化因子受體，包括CCR2及CCR4之拮抗劑。

本發明化合物可進一步與一或多種消炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療抗體組合使用。類固醇包括但不限於17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪丸激素、普賴松、氟羥甲睪酮、甲基普賴松、甲基睪甾酮、普賴蘇穠、曲安西龍、氯三芳乙烯、羥孕酮、胺魯米特及乙酸甲羥黃體酮。

本發明化合物亦可與洛那法尼(lonafarnib) (SCH6636)、替吡法尼(tipifarnib) (R115777)、L778123、BMS 214662、替紮他濱(tezacitabine) (MDL 101731)、Sml1、曲阿平(triapine)、迪多斯(didox)、屈米多斯(trimidox)及安米多斯(amidox)組合使用。

可將具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽與另一免疫原性劑組合，該免疫原性劑為諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞因子之基因轉染之細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞因子GM-CSF之腫瘤細胞。

具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽可與用於治療癌症之疫苗接種方案組合使用。在一些實施例中，該等腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括得自於牽涉人類癌症之病毒，諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)的蛋白質。在一些實施例中，可將本發明化合物與腫瘤特異性抗原組合使用，該腫瘤特異性抗原諸如自腫瘤組織本身分離出之熱休克蛋白。在一些實施例中，可將具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其鹽與樹突狀細胞免疫組合以活化有效抗腫瘤反應。

本發明化合物可與使表現Feα或Feγ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性巨環肽組合使用。亦可將本發明化合物與活化宿主免疫反應性之巨環肽組合。

本發明化合物可與骨髓移植組合使用以用於治療多種造血源性腫瘤。

設想與本發明化合物組合使用之適合抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。

實例適合NRTI包括齊多夫定(zidovudine) (AZT)；地達諾新(didanosine) (ddl)；紮西他濱(zalcitabine) (ddC)；司他夫定(stavudine) (d4T)；拉米夫定(lamivudine) (3TC)；阿巴卡韋(abacavir) (1592U89)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) [雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir) (BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱(emitricitabine) [(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱為β-L-D4C且名為β-L-2',3'-二去氧-5-氟-胞苷)； DAPD ((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧戊環)；及洛德腺苷(lodenosine) (FddA)。典型適合NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine) (BI-RG-587)；地拉韋定(delaviradine) (BHAP、U-90152)；依法韋侖(efavirenz) (DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐內酯A (NSC-675451)及胡桐內酯B。典型適合蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir) (Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir) (ABT-538)；茚地那韋(indinavir) (MK-639)；奈非那韋(nelfnavir) (AG-1343)；安普那韋(amprenavir) (141W94)；拉西那韋(lasinavir) (BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)及伊薩姆計畫第11607號。

當向患者投與多於一種醫藥劑時，其可同時、分開、相繼或組合投與(例如，對於超過兩種藥劑)。

在一些實施例中，本發明化合物可與INCB086550組合使用。調配物、劑型及投藥

當用作醫藥時，本發明化合物可呈醫藥組成物形式投與。因而，本發明提供一種組成物，其包含具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如技術方案中之任一者中所敍述及如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其任何實施例，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組成物可用醫藥技術中所熟知的方式製備，且可藉由各種途徑投與，視指示局部治療或全身治療及欲治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、經表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗液、乳膏、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水性、粉狀或油性基質、增稠劑及其類似物可能為必需的或理想的。

本發明亦包括醫藥組成物，其含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合。在一些實施例中，該組成物適合於局部投與。在製造本發明之組成物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或包裝在呈例如膠囊、香囊、紙或其他其他容器形式之此種載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為充當活性成分之媒劑、載劑或介質的固體、半固體或液體材料。因而，該等組成物可呈錠劑、丸劑、粉劑、口含錠、香囊、扁囊、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或處於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑形式。

在製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合之前可經研磨以獲得適當粒度。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上為水溶性的，則可藉由研磨來調節粒度以獲得在調配物中實質上均勻分佈，例如約40目。

本發明之化合物可使用已知的研磨程序進行研磨，諸如濕磨，以獲得適合於錠劑形成且適合於其他調配物類型之粒度。本發明化合物之細粉狀(奈米粒子)製劑可藉由此項技術中已知的方法來製備，參見例如WO 2002/000196。

適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組成物可經可以調配以便在藉由使用此項技術中已知的程序投與患者之後獲得活性成分之快速、持續或延遲釋放。

在一些實施例中，醫藥組成物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽w/w。

在一些實施例中，該組成物為包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的持續釋放組成物。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組分。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，該組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚環氧乙烷為聚環氧乙烷WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。

在一些實施例中，使用濕式粒化法來產生該組成物。在一些實施例中，使用乾式粒化法來產生該組成物。

該等組成物可調配成單位劑量形式，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑量形式」係指適合作為整體劑量用於人類個體及其他哺乳動物的物理離散單元，各單位含有經計算可產生所要治療效應且與適合之醫藥賦形劑締合之預定量之活性物質。

用於調配醫藥組成物之組分具有高純度且實質上不含可能有害之污染物(例如，至少為國家食品等級，一般至少為分析等級，且更通常至少為醫藥等級)。尤其對於人類服用，該組成物較佳根據如美國食品與藥物管理局之適用法規中所限定之優良製造規範標準來進行製造或調配。舉例而言，適合之調配物可為無菌的及/或實質上等張的及/或完全符合美國食品與藥物管理局之所有優良製造規範規定。

活性化合物可在較寬劑量範圍內有效且一般以治療有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情形決定，包括欲治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素。

本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及病狀以及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天約1 μg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑之配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可由得自於生體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。

為了製備諸如錠劑之固體組成物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組成物。當此等預調配組成物稱為同質時，活性成分通常均勻分散於組成物中，使得該組成物可容易地再分成相等有效單位劑量形式，諸如錠劑、丸劑及膠囊劑。隨後將此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000 mg本發明活性成分之上述類型之單位劑量形式。

本發明之錠劑或丸劑可經塗佈或混配以獲得可提供延長作用時間之優勢的劑量形式。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈處於前者上之封套形式。兩種組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用於抵抗在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於該等腸衣層或包衣，該等物質包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之物質的混合物。

可併入本發明之化合物及組成物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水或油懸浮液及含可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏劑及類似醫藥媒劑之調味乳液。

用於吸入或吹入之組成物包括處於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉末。液體或固體組成物可含有如上文所描述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組成物係藉由口或鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組成物霧化。霧化溶液可由霧化裝置直接呼吸，或可將霧化裝置連接於面具帳篷或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可以適當方式由遞送調配物之裝置經口或鼻投與。

局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)之適合組合進行調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%本發明化合物。局部調配物可適當地包裝於例如100 g之管內，視情況關聯有治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。

投與患者之化合物或組成物之量將視投與何物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組成物可以足以治癒或至少部分阻滯疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患該疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及主治臨床醫師視諸如疾病嚴重程度、患者年齡、體重及一般狀況之因素而作出之判斷及其類似因素而定。

投與患者之組成物可呈上述醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可進行無菌過濾。水溶液可經包裝以便依原樣使用，或經凍乾，在使用前將凍乾製劑與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。

本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1%至約10% w/v該化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天約1 μg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑配方及其投與途徑之變數而變化。有效劑量可由得自於生體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。經標記之化合物及分析方法

本發明之另一態樣係關於經標記之本發明化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其將不僅適用於成像技術，而且適用於生體外及生體內分析、用於對組織樣品(包括人類)中之HPK1蛋白進行定位及定量，以及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別HPK1配位體。取代本發明化合物之一或多個原子亦可用於產生差異性ADME (吸收、分佈、代謝及排泄)。因此，本發明包括含有該等經標記化合物之HPK1結合分析法。

本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「經同位素」或「放射標記」之化合物為一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數的原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明化合物中之適合放射核種包括但不限於² H (氘，亦寫作D)、³ H (氚，亦寫作T)、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、¹⁸ F、³⁵ S、³⁶ Cl、⁸² Br、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br、¹²³ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I及¹³¹ I。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可置換為氘原子(例如，式(I)之C_1-6 烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD₃ 取代-CH₃ )。在一些實施例中，式(I)中之烷基可全氘化。

本文中所提供之化合物之一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子均可置換或取代為氘原子。

用於將同位素包括至有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971)；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於多種研究，諸如NMR光譜、代謝實驗及/或分析。

用較重同位素(諸如氘)進行取代由於具有更大代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此在一些情況下可能較佳。(參見例如A. Kerekes等人, J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。特定言之，一或多個代謝位點處之取代可提供一或多種治療優勢。

併入本發明之經放射性標記之化合物中的放射性核種將視該經放射性標記之化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外腺苷受體標記及競爭分析，併入³ H、¹⁴ C、⁸² Br、¹²⁵ I、¹³¹ I或³⁵ S之化合物可能適用。對於放射成像應用，¹¹ C、¹⁸ F、¹²⁵ I、¹²³ I、¹²⁴ I、¹³¹ I、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br或⁷⁷ Br可能適用。

應理解，「經放射性標記」或「經標記之化合物」為併入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由³ H、¹⁴ C、¹²⁵ I、³⁵ S及⁸² Br組成之群。

本發明可進一步包括用於將放射性同位素併入本發明化合物中之合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為熟知的，且熟習此項技術者將容易識別適用於本發明化合物之方法。

經標記之本發明化合物可用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，可藉由追蹤標記以監測經標記之新合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)與HPK1蛋白接觸時之濃度變化來評估其結合HPK1蛋白之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知可結合HPK1蛋白之另一化合物(即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合HPK1蛋白之能力與其結合親合力直接相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記而測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估該標準化合物與該測試化合物之間的競爭，且因而確定測試化合物之相對結合親和力。套組

本發明亦包括適用於例如治療或預防與HPK1活性相關之疾病或病症(諸如癌症或感染)的醫藥套組，該等醫藥套組包括一或多個含有醫藥組成物之容器，該醫藥組成物包含治療有效量之具有式(I)或其任何實施例之化合物。如熟習此項技術者應顯而易見，此種套組可進一步包括多種習知醫藥套組組件中之一或多種，諸如例如含一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等。套組中亦可包括呈插頁形式或呈標籤形式之說明書，其指示欲投與之組分之量、關於投藥之指導及/或關於混合組分之指導。

將藉由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明之目的而提供，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應容易地識別可加以變化或修改以產生基本上相同之結果的多個非重要參數。根據本文中所描述之至少一種分析法，已發現實例之化合物可抑制HPK1蛋白質/蛋白質相互作用之活性。實例

以下提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量指導型分餾系統上對所製備之一些化合物進行製備型LC-MS純化。文獻中已詳細描述用於操作此等系統之基本設備設定、方案及控制軟體。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem ., 4, 295 (2002 )；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,J. Combi. Chem ., 5, 670 (2003 )；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Combi. Chem ., 6, 874-883 (2004 )。就純度檢驗而言，典型地對所分離之化合物進行分析型液相層析質譜(LCMS)。

典型地在以下條件下對所分離之化合物進行分析型液相層析質譜(LCMS)以進行純度檢驗：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters Sunfire™ C₁₈ 5 µm粒度，2.1×5.0 mm；緩衝液：移動相A：0.025% TFA/水，及移動相B：乙腈；梯度：2%至80% B，3分鐘，流速2.0 mL/min。

亦如實例中所指示藉由利用MS偵測器之逆相高效液相層析法(RP-HPLC)或急驟層析法(矽膠)以製備規模分離一些所製備之化合物。典型製備型逆相高效液相層析法(RP-HPLC)管柱條件如下：

pH=2純化：Waters Sunfire™ C₁₈ 5 μm粒度，19×100 mm管柱，用移動相A：0.1% TFA (三氟乙酸)/水及移動相B：乙腈來進行溶析；流速為30 mL/min，使用如文獻中所描述之化合物特異性方法最佳化方案(Compound Specific Method Optimization protocol)將各化合物之分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. ,6 , 874-883 (2004)]。典型地，用於30×100 mm管柱之流速為60 mL/min。

pH=10純化：Waters XBridge C₁₈ 5 μm粒度，19×100 mm管柱，用移動相A：0.15% NH₄ OH/水及移動相B：乙腈進行溶析；流速為30 mL/min，使用如文獻中所描述之化合物特異性方法最佳化方案將各化合物之分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. ,6 , 874-883 (2004)]。典型地，用於30×100 mm管柱之流速為60 mL/min。

本文中可使用以下縮寫：AcOH (乙酸)；Ac₂ O (乙酸酐)；aq. (水溶液)；atm. (大氣壓)；Boc (三級丁氧基羰基)；BOP (六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻鹽)；br (寬)；Cbz (羧基苯甲基)；calc. (計算)；d (雙重峰)；dd (雙重雙重峰)；DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCM (二氯甲烷)；DIAD (偶氮二甲酸N ,N' -二異丙酯)；DIEA (N,N-二異丙基乙胺)；DIPEA (N ,N -二異丙基乙胺)；DIBAL (二異丁基氫化鋁)；DMF (N ,N -二甲基甲醯胺)；Et (乙基)；EtOAc (乙酸乙酯)；FCC (急驟管柱層析)；g (公克)；h (小時)；HATU (六氟磷酸N ,N ,N' ,N' -四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鹽)；HCl (鹽酸)；HPLC (高效液相層析法)；Hz (赫茲)；J (偶合常數)；LCMS (液相層析-質譜)；LDA (二異丙基胺化鋰)；m (多重峰)；M (莫耳)；m CPBA (3-氯過氧苯甲酸)；MS (質譜)；Me (甲基)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；min. (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；N (標稱)；nM (奈莫耳)；NMP (N-甲基吡咯啶酮)；NMR (核磁共振光譜)；OTf (三氟甲磺酸酯)；Ph (苯基)；pM (皮莫耳)；RP-HPLC (逆相高效液相層析)；r.t. (室溫), s (單重峰)；t (三重峰或三級)；TBS (三級丁基二甲基矽烷基)；tert (三級)；tt (三重三重峰)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；µg (微克)；µL (微升)；µM (微莫耳)；wt% (重量百分比)。實例 1.N -(4-((1S, 4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N -(4-((1S, 4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 4- 溴 -7- 氟 -5- 硝基 -1H- 吲唑

在0℃下用硝酸(18.60 mL)逐滴處理4-溴-7-氟-1H -吲唑(10 g，46.5 mmol)於硫酸(74.4 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫並且攪拌30分鐘。隨後將混合物傾入冰中，藉由過濾收集所得沈澱物並且用水洗滌。將固體空氣乾燥隔夜，且未進行進一步純化便用於下一步驟(8.75 g，70%)。LCMS C₇ H₄ BrFN₃ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 260.0/262.0; 實驗值260.0/262.0。步驟 2. 4- 溴 -7- 氟 -1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑與 4- 溴 -7- 氟 -2- 甲基 -5- 硝基 -2H- 吲唑之混合物

程序A. 用碘甲烷(0.902 mL，14.42 mmol)處理4-溴-7-氟-5-硝基-1H -吲唑(2.5 g，9.61 mmol)及碳酸鉀(6.64 g，48.1 mmol)於乙腈(48.1 mL)中之懸浮液，並且在室溫下將所得反應混合物攪拌5小時。隨後用水處理混合物，並且用乙酸乙酯萃取所要產物。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗固體用於下一步驟(1.95 g，74%)。產物由約1:1比率之區位異構體組成。峰1：LCMS C₈ H₆ BrFN₃ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 274.0/276.0; 實驗值274.0/276.0。峰2：LCMS C₈ H₆ BrFN₃ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 274.0/276.0; 實驗值274.0/276.0。

程序B. 用四氟硼酸三甲基鋞(370 mg，2.500 mmol)處理4-溴-7-氟-5-硝基-1H -吲唑(500 mg，1.923 mmol)於乙酸乙酯(9.615 mL)中之溶液，並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。又用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌混合物。隨後使混合物經硫酸鈉乾燥並濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。此程序獲得2H 異構體。LCMS C₈ H₆ BrFN₃ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 274.0/276.0; 實驗值274.0/276.0。步驟 3. 2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲酸

將2-氯嘧啶-4-甲酸(9 g，56.8 mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(11.58 g，68.1 mmol)、XPhos Pd G2 (1.340 g，1.703 mmol)及磷酸鉀(24.10 g，114 mmol)之混合物與1,4-二噁烷(100 mL)及水(20.00 mL)混合。在氮氣氛圍下將反應混合物加熱至80℃後維持2小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用水處理且用乙酸乙酯稀釋。分離水相，且用1 N HCl酸化。藉由過濾收集沈澱之固體並且用水洗滌。在空氣乾燥之後，未進行進一步純化純化便將固體用於下一步驟。LCMS C₁₂ H₁₀ FN₂ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 249.2; 實驗值249.2。步驟 4. (1S,4S)-5-(7- 氟 -1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯與 (1S,4S)-5-(7- 氟 -2- 甲基 -5- 硝基 -2H- 吲唑 -4- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯之混合物

在100℃下，在氮氣氛圍下將4-溴-7-氟-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑及4-溴-7-氟-2-甲基-5-硝基-2H -吲唑(來自步驟2，250 mg，0.912 mmol)、(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(181 mg，0.912 mmol)、BINAP (56.8 mg，0.091 mmol)、乙酸鈀(II) (20.48 mg，0.091 mmol)及碳酸銫(594 mg，1.824 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後用二氯甲烷稀釋混合物並且通過矽藻土墊進行過濾。濃縮濾液且藉由Biotage Isolera™(急驟純化系統，20-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，以獲得呈約1:1吲唑核心區位異構體混合物形式之所要產物(156 mg，44%)。峰1：LCMS C₁₈ H₂₃ FN₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 392.2; 實驗值392.2。峰2：LCMS C₁₈ H₂₃ FN₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 392.2; 實驗值392.2。步驟 5. N-(4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N-(4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-7- 氟 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

用鐵(89 mg，1.594 mmol)及氯化銨(128 mg，2.391 mmol)處理(1S ,4S )-5-(7-氟-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及(1S ,4S )-5-(7-氟-2-甲基-5-硝基-2H -吲唑-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(156 mg，0.399 mmol)於1:1:1 (v/v/v) THF/MeOH/水混合物(4 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃後維持1小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並且通過矽藻土墊進行過濾。用水及鹽水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。用2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(109 mg，0.438 mmol)、HATU (182 mg，0.478 mmol)、DMF (1993 µl)及胡氏鹼(209 µL，1.196 mmol)處理殘餘物。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，隨後用水處理。藉由過濾收集所得沈澱物，用水及己烷洗滌並且空氣乾燥隔夜。用TFA (3 mL)處理粗固體，且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。隨後用甲醇稀釋混合物且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化。1H 異構體及2H 異構體二者皆分離為標題化合物之TFA鹽。峰1指定為2H 異構體，且峰2指定為1H 異構體。峰1：LCMS C₂₅ H₂₄ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 492.2; 實驗值: 492.2。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.27 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 3.48 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.18 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 2.03 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 1.78 (d,J = 10.5 Hz, 1H)。

峰2：LCMS C₂₅ H₂₄ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 492.2; 實驗值: 492.2。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.27 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 7.56 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.51 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.32 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.05 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 1.79 (d,J = 10.6 Hz, 1H)。實例 2. (1S ,4S )-N - 乙基 -5-(7- 氟 -5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-1- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺

用異氰酸乙酯(1.5 µL，0.021 mmol)處理N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺(來自實例1，步驟5；10 mg，0.0065 mmol)及胡氏鹼(9.4 µL，0.054 mmol)於二氯甲烷(215 µL)中之溶液。在60℃下將反應混合物攪拌1小時，用甲醇稀釋且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1%氫氧化銨)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化。LCMS C₂₈ H₂₉ F₂ N₈ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 563.2; 實驗值: 563.2。實例 3.N -(4-((2S ,4S )-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N -(4-((2S ,4S )-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例1中所描述之程序，使用(3S ,5S )-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯替代(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₅ H₂₆ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 510.2; 實驗值: 510.2。峰2：LCMS C₂₅ H₂₆ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 510.2; 實驗值: 510.2。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 9.26 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.77 (s, 5H), 3.55 (dd,J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 3.17 (q,J = 10.8, 9.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 1.83 (d,J = 13.5 Hz, 1H)。實例 4. (R )-N -(4-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 (R )-N -(4-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例1中所描述之程序，使用(R )-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯替代(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₄ H₂₄ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 480.2; 實驗值: 480.2。峰2：LCMS C₂₄ H₂₄ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 480.2; 實驗值: 480.2。峰2：¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.28 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.51 (q,J = 8.2 Hz, 2H), 3.29 (dd,J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.21 (td,J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 2.06 (dq,J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H)。實例 5. N -(4-((1S ,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N -(4-((1S ,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例1中所描述之程序，使用(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯替代(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₆ H₂₆ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 506.2; 實驗值: 506.2。峰2：LCMS C₂₆ H₂₆ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 506.2; 實驗值: 506.2。實例 6. (R )-N -(7- 氟 -4-(2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 (R )-N -(7- 氟 -4-(2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例1中所描述之程序，使用(R )-吡咯啶-2-基甲醇替代(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₅ H₂₅ F₂ N₆ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 495.2; 實驗值: 495.2。峰2：LCMS C₂₅ H₂₅ F₂ N₆ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 495.2; 實驗值: 495.2。實例 7. N -(7- 氟 -1- 甲基 -4- ( N- 嗎啉基 ) -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N -(7- 氟 -2- 甲基 -4- ( N- 嗎啉基 ) -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例1中所描述之程序，使用嗎啉替代(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₄ H₂₃ F₂ N₆ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 481.2; 實驗值: 481.2。峰2：LCMS C₂₄ H₂₃ F₂ N₆ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 481.2; 實驗值: 481.2。實例 8.N -(7- 氟 -1- 甲基 -4-(6- 側氧基 -2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N -(7- 氟 -2- 甲基 -4-(6- 側氧基 -2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )-2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例1中所描述之程序，使用2,7-二氮雜螺[4.4]壬-1-酮替代(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₇ H₂₆ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 534.2; 實驗值: 534.2。峰2：LCMS C₂₇ H₂₆ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 534.2; 實驗值: 534.2。實例 9.N -(4-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例1中所描述之程序，使用氮雜環丁-3-基胺基甲酸三級丁酯替代(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₃ H₂₂ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 466.2; 實驗值: 466.2。實例 10. (R )-N -(4-(2-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 (R )-N -(4-(2-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例1中所描述之程序，使用(R )-吡咯啶-2-基甲基胺基甲酸三級丁酯替代(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₅ H₂₆ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 494.2; 實驗值: 494.2。峰2：LCMS C₂₅ H₂₆ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 494.2; 實驗值: 494.2。實例 11.N -(7- 氟 -1- 甲基 -4-( 吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 3-(5- 胺基 -7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

將4-溴-7-氟-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑及4-溴-7-氟-2-甲基-5-硝基-2H -吲唑(來自實例1步驟2；200 mg，0.730 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸三級丁酯(323 mg，1.095 mmol)、XPhos Pd G2 (57.4 mg，0.073 mmol)及磷酸三鉀(310 mg，1.460 mmol)之混合物溶解於1,4-二噁烷(2 mL)及水(405 µL)中。在80℃下，在氮氣氛圍下將反應混合物攪拌1小時。隨後將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋並且通過矽藻土墊進行過濾。濃縮濾液，且藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，0至100%比率之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以獲得所要產物。

將殘餘物溶解於1:1 (v/v)乙醇/甲醇混合物(4 mL)中且用氫氧化鈀/碳( 102 mg，0.146 mmol)進行處理。將反應燒瓶排空，用來自氣球之氫氣回填，隨後在60℃下攪拌隔夜。用甲醇稀釋反應混合物，通過矽藻土墊進行過濾，用乙酸乙酯進一步稀釋，隨後濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₁₇ H₂₄ FN₄ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 335.2; 實驗值: 335.2。步驟 2. N-(7- 氟 -1- 甲基 -4-( 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

用DMF (1196 µL)及胡氏鹼(125 µL，0.718 mmol)處理2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(65.3 mg，0.263 mmol)、3-(5-胺基-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.239 mmol)及HATU (109 mg，0.287 mmol)之混合物。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後用水處理。藉由過濾收集所得沈澱物，用水及己烷洗滌並且空氣乾燥。將固體溶解於TFA (1 mL)中，並且允許在室溫下靜置30分鐘。用MeOH稀釋TFA溶液且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₄ H₂₃ F₂ N₆ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 465.2; 實驗值: 465.2。實例 12.N -(7- 氟 -1- 甲基 -4-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 1-(7- 氟 -1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮

用1,4-二噁烷(912 µL)及吡咯啶-2-酮(28.0 µL，0.365 mmol)處理4-溴-7-氟-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑及4-溴-7-氟-2-甲基-5-硝基-2H -吲唑(來自實例1步驟2；50 mg，0.182 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (16.71 mg，0.018 mmol)、Xantphos (10.56 mg，0.018 mmol)及碳酸銫(178 mg，0.547 mmol)之混合物。在90℃下，在氮氣氛圍下將反應混合物攪拌隔夜。隨後用二氯甲烷稀釋混合物並且通過矽藻土墊進行過濾。濃縮濾液，且藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，35至100%比率之乙酸乙酯/己烷，隨後甲醇/二氯甲烷0-20%)純化殘餘物，以獲得所要產物(50 mg，100%)。LCMS C₁₂ H₁₂ FN₄ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 279.2; 實驗值: 279.2。步驟 2. N-(7- 氟 -1- 甲基 -4-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

用鐵(38.5 mg，0.690 mmol)及氯化銨(55.4 mg，1.035 mmol)處理1-(7-氟-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑-4-基)吡咯啶-2-酮(48 mg，0.173 mmol)於1:1:1 (v/v/v) THF/MeOH/水混合物(1.5 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃後維持1小時，隨後冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並且通過矽藻土墊進行過濾。用水及鹽水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。將殘餘物與2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(42.8 mg，0.173 mmol)及HATU (72.2 mg，0.190 mmol)合併，隨後用DMF (863 µL)及胡氏鹼(90 µL，0.518 mmol)處理混合物。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後用水處理。藉由過濾收集所得沈澱物，用水及己烷洗滌，隨後溶解於乙腈中且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₄ H₂₁ F₂ N₆ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 479.2; 實驗值: 479.2。實例 13.N -(7- 氟 -1- 甲基 -4-(1H - 吡唑 -1- 基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 7- 氟 -1- 甲基 -5- 硝基 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 )-1H- 吲唑

用氫化鈉(8.76 mg，0.219 mmol)處理1H -吡唑(12.42 mg，0.182 mmol)於DMF (1800 µL)中之溶液，且在室溫下將反應混合物攪拌5分鐘。隨後添加4-溴-7-氟-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑(50 mg，0.182 mmol)，且在室溫下繼續攪拌3小時。隨後用水處理混合物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₁₁ H₉ FN₅ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 262.2; 實驗值: 262.2。步驟 2. N-(7- 氟 -1- 甲基 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

用鐵(9.6 mg，0.172 mmol)及氯化銨(9.2 mg，0.172 mmol)處理7-氟-1-甲基-5-硝基-4-(1H -吡唑-1-基)-1H -吲唑(45 mg，0.172 mmol)於1:1:1 (v/v/v) MeOH/THF/水混合物(1.5 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃後維持1小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並且通過矽藻土墊進行過濾。用水及鹽水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥，並且濃縮。向殘餘物中添加2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(42.8 mg，0.172 mmol)及HATU (65.5 mg，0.172 mmol)，繼之以DMF (1700 µL)及胡氏鹼(30 µL，0.172 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後用水處理。藉由過濾收集所得沈澱物，用水及己烷洗滌，隨後溶解於乙腈/TFA中且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₃ H₁₈ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 462.2; 實驗值: 462.2。實例 14.N -(7- 氟 -1- 甲基 -4- 鄰甲苯基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N -(7- 氟 -2- 甲基 -4- 鄰甲苯基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. N-(4- 溴 -7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺與 N-(4- 溴 -7- 氟 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺之混合物

用鐵(209 mg，3.75 mmol)及氯化銨(301 mg，5.63 mmol)處理4-溴-7-氟-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑及4-溴-7-氟-2-甲基-5-硝基-2H -吲唑(來自實例1步驟2；257 mg，0.938 mmol)於1:1:1 THF/MeOH/水混合物(4 mL)中之溶液。在80℃下將反應混合物攪拌1小時。隨後用乙酸乙酯稀釋混合物並且通過矽藻土墊進行過濾。用水及鹽水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥並且過濾。用2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(256 mg，1.032 mmol)、HATU (428 mg，1.125 mmol)、DMF (4689 µL)及胡氏鹼(328 µL，1.876 mmol)處理所得殘餘物。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。隨後添加水且藉由過濾收集所得固體，用水及己烷洗滌，並且空氣乾燥。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟(303 mg，68%)。此化合物分離為1:1吲唑區位異構體混合物。峰1：LCMS C₂₀ H₁₅ BrF₂ N₅ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 474.0/476.0; 實驗值: 474.0/476.0。峰2：LCMS C₂₀ H₁₅ BrF₂ N₅ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 474.0/476.0; 實驗值: 474.0/476.0。步驟 2: N-(7- 氟 -1- 甲基 -4- 鄰甲苯基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N-(7- 氟 -2- 甲基 -4- 鄰甲苯基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

將N -(4-溴-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺及N -(4-溴-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺(15 mg，0.032 mmol)、鄰甲苯基硼酸(6 mg，0.047 mmol)、XPhos Pd G2 (2.5 mg，3.16 µmol)及磷酸三鉀(13.4 mg，0.063 mmol)之混合物與1,4-二噁烷(253 µL)及水(63.3 µL)合併。將反應燒瓶排空，用氮氣回填，隨後在90℃下攪拌1小時。用乙腈稀釋混合物，過濾且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₇ H₂₂ F₂ N₅ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 486.2; 實驗值: 486.2。峰2：LCMS C₂₇ H₂₂ F₂ N₅ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 486.2; 實驗值: 486.2。實例 15. (R )-N-(4-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )-7- 氰基 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 (R )-N-(4-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )-7- 氰基 -2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. (R)-1-(5- 硝基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯

用胡氏鹼(144 µL，0.826 mol)處理4-溴-5-硝基-1H -吲唑(100 mg，0.413 mmol)及(R )-哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(124 mg，0.620 mmol)於DMSO (1377 µL)中之溶液。將反應混合物加熱至90℃後持續2小時，隨後冷卻至室溫，用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₁₇ H₂₄ N₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 362.2; 實驗值: 362.2。步驟 2. (R)-1-(7- 碘 -1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯與 (R)-1-(7- 碘 -2- 甲基 -5- 硝基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯之混合物

用NIS (280 mg，1.245 mmol)處理(R )-(1-(5-硝基-1H -吲唑-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(450 mg，1.245 mmol)於DMF (6300 µL)中之溶液，且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。隨後添加碳酸鉀(344 mg，2.5 mmol)及碘甲烷(171 µL，2.74 mmol)，並且將混合物加熱至80℃後維持1小時。用水處理反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，30至100%比率之乙酸乙酯/己烷)來純化殘餘物，以獲得呈橙色固體狀之所要產物(503 mg，81%)。峰1：LCMS C₁₈ H₂₅ IN₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 502.2; 實驗值: 502.2。峰2：LCMS C₁₈ H₂₅ IN₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 502.2; 實驗值: 502.2。步驟 3. (R)-1-(5- 胺基 -7- 碘 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯與 (R)-1-(5- 胺基 -7- 碘 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯之混合物

用鐵(212 mg，3.79 mmol)及氯化銨(304 mg，5.68 mmol)處理(R )-(1-(3-碘-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯及(R )-(1-(3-碘-2-甲基-5-硝基-2H -吲唑-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(475 mg，0.947 mmol)於1:1:1 (v/v/v) MeOH/THF/水混合物(4.5 mL)中之溶液。將混合物加熱至65℃後持續2小時，用甲醇稀釋並且通過矽藻土墊進行過濾。濃縮濾液，分配在乙酸乙酯與水之間且分離各相。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，30至100%比率之乙酸乙酯/己烷)來純化粗產物，以獲得呈棕色固體狀之所要產物(261 mg，58%)。峰1：LCMS C₁₈ H₂₇ IN₅ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 472.2; 實驗值: 472.2。峰2：LCMS C₁₈ H₂₇ IN₅ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 472.2; 實驗值: 472.2。步驟 4. (R)-1-(5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-7- 碘 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯與 (R)-1-(5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-7- 碘 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯之混合物

用胡氏鹼(193 µL，1.107 mmol)處理2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(151 mg，0.609 mmol)、(R )-(1-(5-胺基-3-碘-1-甲基-1H -吲唑-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯與(R )-(1-(5-胺基-3-碘-2-甲基-2H -吲唑-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯之混合物(261 mg，0.554 mmol)及HATU (253 mg，0.664 mmol)於DMF (2769 µL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，隨後用水處理且用二氯甲烷萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，2至10%比率之甲醇/二氯甲烷)來純化殘餘物，以獲得呈1:1吲唑區位異構體混合物形式之所要產物(250 mg，64%)。峰1：LCMS C₃₀ H₃₄ FIN₇ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 702.2; 實驗值: 702.2。峰2：LCMS C₃₀ H₃₄ FIN₇ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 702.2; 實驗值: 702.2。步驟 5: (R)-N-(4-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )-7- 氰基 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 (R)-N-(4-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )-7- 氰基 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

將(R )-1-(5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-7-碘-1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯與(R )-1-(5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-7-碘-2-甲基-2H-吲唑-4-基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯之混合物(37 mg，0.053 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (6.1 mg，5.27 µmol)及氰化鋅(12.4 mg，0.105 mmol)與DMF (264 µL)合併。將反應燒瓶排空，用氮氣回填，隨後在100℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，用水處理且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。向殘餘物中添加TFA。在室溫下攪拌30分鐘之後，用甲醇稀釋混合物且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₆ H₂₆ FN₈ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 501.2; 實驗值: 501.2。峰2：LCMS C₂₆ H₂₆ FN₈ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 501.2; 實驗值: 501.2。實例 16. (R )-4-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )-5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-N,1- 二甲基 -1H - 吲唑 -7- 甲醯胺及 (R )-4-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )-5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-N,2- 二甲基 -2H - 吲唑 -7- 甲醯胺

步驟 1. (R)-4-(3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 甲酸與 (R)-4-(3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -2H- 吲唑 -7- 甲酸之混合物

將(R )-1-(5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-7-碘-1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯與(R )-1-(5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-7-碘-2-甲基-2H-吲唑-4-基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(實例15步驟4；285 mg，0.406 mmol)之混合物、dppf-PdCl₂ (33.2 mg，0.041 mmol)及三乙胺(170 µL，1.219 mmol)與DMF (2437 µL)及MeOH (1625 µl)合併。將反應燒瓶排空，用來自氣球之一氧化碳回填，隨後在80℃下攪拌2小時。冷卻之後，添加水及乙酸乙酯並且分離各相。用乙酸乙酯萃取水相且用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，0至100%比率之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以獲得所要產物。

向殘餘物中添加1:1:1 (v/v/v) THF/MeOH/水混合物(1.5 mL)，繼之以氫氧化鋰(83 mg，2.031 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。用1 N HCl使殘餘物酸化且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗固體用於下一步驟。LCMS C₃₁ H₃₅ FN₇ O₆ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 620.2; 實驗值: 620.2。步驟 2. (R)-4-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )-5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吲唑 -7- 甲醯胺及 (R)-4-(3- 胺基哌啶 -1- 基 )-5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-N,2- 二甲基 -2H- 吲唑 -7- 甲醯胺

用甲胺(36.3 µL，0.073 mmol)及胡氏鹼(12.7 µL，0.073 mmol)處理(R )-4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-1-甲基-1H -吲唑-7-甲酸及(R )-4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-2-甲基-2H -吲唑-7-甲酸(15 mg，0.024 mmol)以及HATU (11 mg，0.029 mmol)於DMF (242 µl)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後用水處理且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。向殘餘物中添加TFA (1 mL)並且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，用甲醇稀釋且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₇ H₃₀ FN₈ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 533.2; 實驗值: 533.2。峰2：LCMS C₂₇ H₃₀ FN₈ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 533.2; 實驗值: 533.2。實例 17. (R )-N -(4-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 羥乙基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 4- 溴 -1-(2-( 三級丁基二甲基矽烷氧基 ) 乙基 )-7- 氟 -5- 硝基 -1H- 吲唑

用碳酸鉀(399 mg，2.88 mmol)及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(308 µl，1.442 mmol)處理4-溴-7-氟-5-硝基-1H -吲唑(來自實例1步驟1；375 mg，1.44 mmol)於DMF (7200 µL)中之溶液。將反應混合物加熱至90℃後維持2小時。隨後將混合物冷卻至室溫，用水處理且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，0至50%比率之乙酸乙酯/己烷)來純化殘餘物，以獲得呈黃色固體狀之所要產物(151 mg，25%)。LCMS C₁₅ H₂₂ BrFN₃ O₃ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 418.0/420.0; 實驗值: 418.0/420.0。步驟 2. (R)-1-(5- 胺基 -1-(2-( 三級丁基二甲基矽烷氧基 ) 乙基 )-7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯

將4-溴-1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-7-氟-5-硝基-1H -吲唑(50 mg，0.120 mmol)、(R )-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(33.4 mg，0.179 mmol)、Ruphos Pd G2 (9.28 mg，0.012 mmol)及碳酸銫(78 mg，0.239 mmol)之混合物與1,4-二噁烷(400 µL)合併，並且將反應燒瓶排空，用氮氣回填，隨後在60℃下攪拌1小時。隨後用二氯甲烷稀釋混合物，通過矽藻土墊進行過濾並且濃縮。

將中間殘餘物溶解於1:1:1 (v/v/v) MeOH/THF/水混合物中且用鐵(26.7 mg，0.478 mmol)及氯化銨(38.4 mg，0.717 mmol)處理。在80℃下將反應混合物攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋並且通過矽藻土墊進行過濾。用水及鹽水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₂₄ H₄₁ FN₅ O₃ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 494.2; 實驗值: 494.2。步驟 3. (R)-N-(4-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 羥乙基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

用胡氏鹼(46.0 µl，0.263 mmol)處理2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(32.7 mg，0.132 mmol)、(R )-(1-(5-胺基-1-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-7-氟-1H -吲唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(65 mg，0.132 mmol)及HATU (60.1 mg，0.158 mmol)於DMF (1317 µl)中之混合物。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，用水處理並且過濾。用水及己烷洗滌所得沈澱物，並且空氣乾燥。隨後將固體溶解於1:1 MeOH/4 N HCl之二噁烷溶液混合物(1 mL)中，在室溫下攪拌30分鐘，隨後用甲醇稀釋且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₅ H₂₆ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 510.2; 實驗值: 510.2。實例 18.N -(1,7- 二甲基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N -(2,7- 二甲基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 4-(5- 硝基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯

以類似於實例15步驟1之方式，使用N -Boc哌啶替代(R )-3-胺基哌啶作為偶合搭配物來製備此化合物。LCMS C₁₆ H₂₂ N₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 348.2; 實驗值: 348.2。步驟 2. 4-(7- 碘 -1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯與 4-(7- 碘 -2- 甲基 -5- 硝基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯之混合物

用NIS (242 mg，1.074 mmol)處理4-(5-硝基-1H -吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(373 mg，1.074 mmol)於DMF (3579 µL)中之溶液，且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。隨後添加碳酸鉀(297 mg，2.148 mmol)及碘甲烷(101 µL，1.611 mmol)，並且將反應混合物加熱至80℃後維持1小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用水處理，隨後用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，並且濃縮。隨後藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，0至100%比率之乙酸乙酯/己烷)來純化粗產物，以獲得所要產物(358 mg，68%)。峰1：LCMS C₁₇ H₂₃ IN₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 488.2; 實驗值: 488.2。峰2：LCMS C₁₇ H₂₃ IN₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 488.2; 實驗值: 488.2。步驟 3. 4-(5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-7- 碘 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯與 4-(5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-7- 碘 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯之混合物

用鐵(164 mg，2.94 mmol)及氯化銨(236 mg，4.41 mmol)處理4-(7-碘-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯及4-(7-碘-2-甲基-5-硝基-2H -吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(358 mg，0.735 mmol)於1:1:1 (v/v/v)水/THF/MeOH混合物(3 mL)中之溶液。將混合物加熱至80℃後維持1小時，隨後用乙酸乙酯稀釋並且通過矽藻土墊進行過濾。使濾液分配在乙酸乙酯與水之間且分離各相。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。

將所得殘餘物與2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(201 mg，0.808 mmol)、HATU (335 mg，0.882 mmol)及DMF (3 mL)合併，且用胡氏鹼(385 µL，2.2 mmol)處理。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加水並且藉由過濾收集所得沈澱物，用水及己烷洗滌，隨後空氣乾燥隔夜。未進行進一步純化便將粗固體用於下一步驟。峰1：LCMS C₂₉ H₃₂ FIN₇ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 688.2; 實驗值: 688.2。峰2：LCMS C₂₉ H₃₂ FIN₇ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 688.2; 實驗值: 688.2。步驟 4. N-(1,7- 二甲基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N-(2,7- 二甲基 -4-( 哌嗪 -1- 基 )-2H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

將4-(5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-7-碘-1-甲基-1H -吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯與4-(5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-7-碘-2-甲基-2H -吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯之混合物(200 mg，0.291 mmol)、三甲基硼環氧烷(81 µL，0.582 mmol)、dppf-PdCl₂ (23.76 mg，0.029 mmol)及磷酸三鉀(123 mg，0.582 mmol)與1,4-二噁烷(2300 µL)及水(582 µL)合併。將反應燒瓶排空，用氮氣回填，並且在80℃下攪拌隔夜。用二氯甲烷稀釋混合物並且通過矽藻土墊進行過濾。濃縮濾液，溶解於TFA中並且在室溫下攪拌30分鐘。將混合物逐滴添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中。在鼓泡平息之後，用二氯甲烷萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，並且濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。峰1：LCMS C₂₅ H₂₇ FN₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 476.2; 實驗值: 476.2。峰2：LCMS C₂₅ H₂₇ FN₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 476.2; 實驗值: 476.2。實例 19. (R )-N-(4-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-1,7- 二甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例18中所描述(及以下詳細描述)之程序，使用(R )-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯替代N-Boc哌啶作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。步驟 1. (R)-(1-(7- 碘 -2- 甲基 -5- 硝基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

用胡氏鹼(1.443 mL, 8.26 mmol)處理4-溴-5-硝基-1H -吲唑(1.0 g，4.13 mmol)及(R )-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(0.770 g，4.13 mmol)於DMSO (13.77 ml)中之溶液，並且將反應混合物加熱至90℃後維持1小時。冷卻反應混合物，用水處理並且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。將粗產物溶解於DMF (12 mL)中並且添加NIS (0.930 g，4.13 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。將粗產物溶解於DMF (25 mL)中且用碳酸鉀(0.857 g，6.20 mmol)及碘甲烷(0.310 mL，4.96 mmol)處理。將反應混合物加熱至70℃後維持3小時，隨後用水處理並且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (20-100%乙酸乙酯/己烷)來純化粗產物，以獲得呈紅色固體狀之所要2H 異構體(840 mg，42%)。LCMS C₁₇ H₂₃ IN₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 488.2; 實驗值: 488.2。步驟 2. (R)-(1-(2,7- 二甲基 -5- 硝基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

藉由排空並且用氮氣回填對(R )-(1-(7-碘-2-甲基-5-硝基-2H -吲唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(839 mg，1.72 mmol)、DPPF-PdCl₂ (141 mg，0.172 mmol)、碳酸鉀(476 mg，3.44 mmol)及三甲基硼環氧烷(361 µl，2.58 mmol)於1,4-二噁烷(5 ml)及水(1 ml)中之混合物進行脫氣。將混合物加熱至100℃後隔夜。用DCM稀釋混合物並且通過矽藻土塞進行過濾。濃縮濾液且藉由Biotage Isolera™ (40-100%乙酸乙酯/己烷)來純化粗產物，以獲得呈紅色固體狀之所要產物(384 mg，59%)。LCMS C₁₈ H₂₆ N₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 376.2; 實驗值: 376.2。步驟 3. (R)-(1-(5-(2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-2,7- 二甲基 -2H- 吲唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

用鐵(228 mg，4.09 mmol)及氯化銨(328 mg，6.14 mmol)處理(R )-(1-(2,7-二甲基-5-硝基-2H -吲唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(384 mg，1.023 mmol)於1:1:1 THF/MeOH/水混合物(6 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至60℃後維持1小時，隨後用乙酸乙酯稀釋並且通過矽藻土塞進行過濾。用水及鹽水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。將粗產物溶解於DMF (5114 µl)中並且添加2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(254 mg，1.023 mmol) (來自實例1步驟3)、HATU (428 mg，1.125 mmol)及胡氏鹼(357 µL，2.05 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (50-100%乙酸乙酯/己烷)來純化粗產物，以獲得所要產物(416 mg，71%)。LCMS C₃₀ H₃₅ FN₇ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 576.2; 實驗值: 576.2。步驟 4. (R)-N-(4-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-1,7- 二甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

用TFA (3 mL)處理(R )-(1-(5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-2,7-二甲基-2H -吲唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(416 mg，1.02 mmol)，並且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。用甲醇稀釋反應混合物且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₅ H₂₇ FN₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 476.2; 實驗值: 476.2。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 9.26 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (q,J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 3.64 (s, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.51 (q,J = 8.3 Hz, 1H), 3.20 (ddd,J = 18.0, 9.1, 5.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (ddt,J = 11.3, 6.9, 3.4 Hz, 1H)。實例 20.N -(7- 氟 -1- 甲基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例14中所描述之程序，使用吡啶-3-基硼酸替代鄰甲苯基硼酸作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₅ H₁₉ F₂ N₆ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 473.2; 實驗值: 473.2。實例 21.N -(7- 氟 -1- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例14中所描述之程序，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吡唑替代鄰甲苯基硼酸作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₄ H₂₀ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 476.2; 實驗值: 476.2。實例 22.N -(7- 氟 -4-(3-( 羥甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例14中所描述之程序，使用3-(羥甲基)苯基硼酸替代鄰甲苯基硼酸作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₇ H₂₂ F₂ N₅ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 502.2; 實驗值: 502.2。實例 23.N -(7- 氟 -4-(2-( 羥甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例14中所描述之程序，使用2-(羥甲基)苯基硼酸替代鄰甲苯基硼酸作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₇ H₂₂ F₂ N₅ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 502.2; 實驗值: 502.2。實例 24.N -(4-(3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例14中所描述之程序，使用N ,N -二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲胺替代鄰甲苯基硼酸作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₉ H₂₇ F₂ N₆ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 529.2; 實驗值: 529.2。實例 25.N -(4-((1S ,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-7- 氟 -1-(2- 羥乙基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例17中所描述之程序，使用(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷替代(R )-吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₆ H₂₆ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 522.2; 實驗值: 522.2。實例 26.N -(4-((1S ,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例17及實例25中所描述之程序，使用1-溴-2-甲氧基乙烷替代(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₇ H₂₈ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 536.2; 實驗值: 536.3。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H) ppm。實例 27.N -(4-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 碘 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 4- 溴 -3- 碘 -5- 硝基 -1H- 吲唑

將NIS (1.4 g，6.32 mmol)添加至4-溴-5-硝基-1H -吲唑(1.5 g, 6.20 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液。在70℃下將反應混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，用水處理，並且藉由過濾收集產物。用水洗滌固體，並且空氣乾燥。LCMS C₇ H₄ BrIN₃ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 367.9; 實驗值: 367.8。步驟 2. 4- 溴 -3- 碘 -1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑

將NaH (0.288 g，7.20 mmol，60%，於礦物油中)添加至4-溴-3-碘-5-硝基-1H -吲唑(2.12 g, 5.76 mmol)及碘甲烷(0.721 mL，11.52 mmol)於DMF (14 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，用水處理且藉由過濾收集沈澱產物。用水洗滌固體，並且空氣乾燥。LCMS C₈ H₆ BrIN₃ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 381.9; 實驗值: 381.9。步驟 3. 1-(3- 碘 -1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-N,N- 二甲基哌啶 -4- 胺

用三乙胺(1.150 mL，8.25 mmol)處理4-溴-3-碘-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑(2.1 g，5.50 mmol)及N ,N -二甲基哌啶-4-胺(1.057 g，8.25 mmol)於DMSO (18 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃後持續1小時。冷卻至室溫之後，用二氯甲烷稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₁₅ H₂₁ IN₅ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 430.1; 實驗值: 430.2。步驟 4. 4-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 胺

在60℃下將1-(3-碘-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑-4-基)-N ,N -二甲基哌啶-4-胺(2.36 g，5.50 mmol)、鐵(1.53 g，27.5 mmol)及氯化銨(1.76 g，33.0 mmol)於THF (5 mL)、水(5 mL)及甲醇(5 mL)中之混合物攪拌3小時。冷卻至室溫之後，使混合物通過矽藻土墊進行過濾，並且用二氯甲烷稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₁₅ H₂₃ IN₅ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 400.1; 實驗值: 400.2。步驟 5. N-(4-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

將HATU (486 mg，1.28 mmol)添加至4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-碘-1-甲基-1H -吲唑-5-胺(340 mg，0.852 mmol)、2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(211 mg，0.852 mmol)及DIPEA (297 µL，1.7 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後添加水，並且藉由過濾收集沈澱產物。用水洗滌固體，空氣乾燥，隨後再溶解於乙腈與TFA之混合物中並且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₇ H₃₀ FIN₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 630.1; 實驗值: 630.2。實例 28.N -(4-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1,3- 二甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

將N -(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-碘-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺(實例26，10 mg，0.016 mmol)、三甲基硼環氧烷(3.6 µl，0.032 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (1.3 mg，1.6 µmol)及磷酸三鉀(6.7 mg，0.032 mmol)之混合物與1,4-二噁烷(1000 µl)及水(100 µl)合併。將反應燒瓶排空，用氮氣回填，隨後在80℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，用CH₃ CN稀釋且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₈ H₃₃ FN₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 518.2; 實驗值: 518.2。實例 29.N -(4-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -3- 苯基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例27中所描述之程序，使用苯基硼酸替代三甲基硼環氧烷作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₃₃ H₃₅ FN₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 580.3; 實驗值: 580.3。實例 30.N -(4-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例27中所描述之程序，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑替代三甲基硼環氧烷作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₃₁ H₃₅ FN₉ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 584.3; 實驗值: 584.4。實例 31.N -(4-((2S ,4S )-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 4- 溴 -7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 硝基 -1H- 吲唑

用1-溴-2-甲氧基乙烷(217 µl，2.31 mmol)處理4-溴-7-氟-5-硝基-1H -吲唑(400 mg，1.54 mmol)及碳酸銫(1 g，3.08 mmol)於DMF (8 ml)中之混合物，並且將反應混合物加熱至80℃後持續1小時。隨後用水處理混合物，並且用乙酸乙酯萃取產物。用水及鹽水洗滌所分離之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，0至100%比率之乙酸乙酯/己烷)來純化粗產物，以獲得所要產物(110 mg，23%)。LCMS C₁₀ H₁₀ BrFN₃ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 318.0/320.0; 實驗值318.0/320.0。步驟 2. (3S,5S)-1-(5- 胺基 -7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-5-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯

用三乙胺(31.5 µl，0.226 mmol)處理4-溴-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H -吲唑(36 mg，0.113 mmol)及((3S ,5S )-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(29.4 mg，0.136 mmol)於DMSO (566 µl)中之溶液，並且將反應混合物加熱至90℃後維持1小時。隨後用水處理混合物並且用乙酸乙酯萃取產物。用水及鹽水洗滌所分離之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。將殘餘物溶解於1:1:1 THF/MeOH/水混合物(1.5 mL)中，並且用鐵(25.3 mg，0.453 mmol)及氯化銨(36.3 mg，0.679 mmol)處理。將混合物加熱至60℃後維持1小時，隨後用乙酸乙酯稀釋並且通過矽藻土塞進行過濾。用水及鹽水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₂₀ H₃₁ FN₅ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 424.2; 實驗值424.2。步驟 3. N-(4-((2S,4S)-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

用DMF (236 µl)及胡氏鹼(16.50 µl，0.094 mmol)處理2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(11.72 mg，0.047 mmol)、HATU (21.55 mg，0.057 mmol)及((3S ,5S )-1-(5-胺基-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-4-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(步驟2，20 mg，0.047 mmol)之混合物，並且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。隨後用水稀釋混合物，並且藉由過濾收集所得沈澱物且用水及己烷洗滌。將沈澱物溶解於TFA (1.5 mL)中，並且允許在室溫下靜置30分鐘。用甲醇稀釋溶液且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化。LCMS C₂₇ H₃₀ F₂ N₇ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 554.2; 實驗值554.2。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 9.26 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.65 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (d,J = 7.5 Hz, 7H), 3.56 (dd,J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.36 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.83 (d,J = 16.4 Hz, 1H)。實例 32.N -(4-((2S ,4S )-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-((R )- 四氫呋喃 -3- 基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. (R)-4- 溴 -7- 氟 -5- 硝基 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 吲唑

用DIAD (336 µl，1.731 mmol)逐滴處理4-溴-7-氟-5-硝基-1H -吲唑(300 mg，1.15 mmol)、(S )-四氫呋喃-3-醇(117 µl，1.73 mmol)及三苯基膦(454 mg，1.731 mmol)於THF (5769 µl)中之溶液，並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。隨後濃縮混合物並且藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，0至60%比率之乙酸乙酯/己烷)加以純化，以獲得呈黃色固體狀之所要產物(190 mg，50%)。LCMS C₁₁ H₁₀ BrFN₃ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 330.0; 實驗值: 330.0。步驟 2. N-(4-((2S,4S)-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-((R)- 四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例31步驟2及步驟3中所描述之程序，使用(R )-4-溴-7-氟-5-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吲唑替代4-溴-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H -吲唑作為起始物質來製備此化合物。LCMS C₂₈ H₃₀ F₂ N₇ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 566.2; 實驗值: 566.2。¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 9.27 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 3H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.11 (dd,J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 4.04 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 5H), 3.56 (dd,J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.35 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.18 (qd,J = 10.9, 2.6 Hz, 2H), 2.67 (ddd,J = 13.9, 9.5, 6.6 Hz, 1H), 2.46 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (d,J = 13.6 Hz, 1H)。實例 33. (R )-N -(7- 氟 -4-(3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基 -2H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例1中所描述之程序，使用(R )-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯替代(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備此化合物。LCMS C₂₅ H₂₆ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 510.2; 實驗值: 510.2。¹ H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.47 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 9.30 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (dd,J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.33 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.13 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.78 (d,J = 10.2 Hz, 1H)。實例 34.N -(4-((2S ,4S )-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1-(3- 氰基吡啶 -4- 基 )-7- 氟 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. (3S,5S)-5-(( 三級丁基二甲基矽烷氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯

用三乙胺(0.967 ml，6.94 mmol)處理((3S ,5S )-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1. g, 4.62 mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(0.767 g, 5.09 mmol)於DCM (23 ml)中之溶液，並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。隨後用飽和碳酸氫鈉溶液處理反應物。分離各相且用DCM萃取水相。使所合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。未進行進一步純化便將所得黃色油用於下一步驟(1.47 g，96%)。LCMS C₁₆ H₃₅ N₂ O₃ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 331.2; 實驗值: 331.2。步驟 2. (3S,5S)-5-(( 三級丁基二甲基矽烷氧基 ) 甲基 )-1-(7- 氟 -5- 硝基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯

用三乙胺(531 µl，3.81 mmol)處理4-溴-7-氟-5-硝基-1H -吲唑(330 mg，1.269 mmol)及((3S ,5S )-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(503 mg，1.523 mmol)於DMSO (5 ml)中之溶液，並且將反應混合物加熱至90℃後維持1小時。冷卻混合物，用水處理並且用乙酸乙酯萃取產物。用水及鹽水洗滌所分離之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，0至100%比率之乙酸乙酯/己烷)來純化粗產物，以獲得呈固體狀之所要產物(457 mg，71%)。LCMS C₂₃ H₃₇ FN₅ O₅ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 510.2; 實驗值: 510.2。步驟 3. (3S,5S)-1-(5- 胺基 -1-(3- 氰基吡啶 -4- 基 )-7- 氟 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5-(( 三級丁基二甲基矽烷氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基胺基甲酸三級丁酯

用氫化鈉(9.81 mg，0.245 mmol)處理((3S ,5S )-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-(7-氟-5-硝基-1H -吲唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.098 mmol)、4-氯菸鹼甲腈(27.2 mg，0.196 mmol)於DMF (1 ml)中之懸浮液，並且在室溫下將反應混合物攪拌2小時。隨後用水處理反應混合物並且用乙酸乙酯萃取產物。用水及鹽水洗滌所分離之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (急驟純化系統，0至100%比率之乙酸乙酯/己烷)來純化粗產物，以獲得呈橙色油狀之所要中間物。向此中間物中添加1:1:1 THF/MeOH/水混合物(1.5 mL)，繼之以鐵(21.91 mg，0.392 mmol)及氯化銨(31.5 mg，0.59 mmol)。將混合物加熱至60℃後維持1小時，隨後用乙酸乙酯稀釋並且通過矽藻土塞進行過濾。用水及鹽水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₂₉ H₄₁ FN₇ O₃ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 582.2; 實驗值: 582.2。步驟 4. N-(4-((2S,4S)-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-1-(3- 氰基吡啶 -4- 基 )-7- 氟 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

用胡氏鹼(24.87 µl，0.142 mmol)處理2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(15.90 mg，0.064 mmol)、HATU (29.8 mg，0.078 mmol)、(3S ,5S )-1-(5-胺基-1-(3-氰基吡啶-4-基)-7-氟-1H -吲唑-4-基)-5-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(41 mg，0.071 mmol)於DMF (356 µl)中之溶液，並且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。隨後用水處理反應混合物並且用乙酸乙酯萃取產物。用水及鹽水洗滌所分離之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。將粗殘餘物溶解於MeOH (0.5 mL)中並且用4 N HCl之二噁烷溶液(0.5 mL)處理。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，隨後用MeOH稀釋且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化。LCMS C₃₀ H₂₆ F₂ N₉ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 598.2; 實驗值: 598.2。實例 35.N -(4-((2S ,4S )-2-( 胺基甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. (2S,4S)-4-( 三級丁基二甲基矽烷氧基 )-2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

用咪唑(406 mg，5.96 mmol)、DMAP (48.5 mg，0.397 mmol)及TBS-Cl (718 mg，4.77 mmol)處理(2S ,4S )-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(974 mg，3.97 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液，並且在室溫下將反應混合物攪拌3小時。隨後用水處理反應混合物並且用乙酸乙酯萃取產物。用水及鹽水洗滌所分離之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。在0℃下將殘餘物溶解於THF (40 mL)中並且用硼氫化鋰(2 M THF溶液，2.98 ml，5.96 mmol)逐滴處理。允許反應混合物升溫至室溫並且攪拌隔夜。用1 N HCl溶液處理反應混合物，用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取產物。用水及鹽水洗滌所分離之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由CombiFlash™ (急驟純化系統，0至50%比率之乙酸乙酯/己烷)來純化殘餘物，以獲得呈淺黃色油狀之所要產物(700 mg，52%)。LCMS C₁₆ H₃₄ NO₄ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 332.2; 實驗值: 332.2。步驟 2. (2S,4S)-4-( 三級丁基二甲基矽烷氧基 )-2-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

用DEAD (501 µL，3.17 mmol)逐滴處理(2S ,4S )-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，2.111 mmol)、三苯基膦(831 mg，3.17 mmol)及酞醯亞胺(466 mg，3.17 mmol)於THF (11 mL)中之溶液，並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物且藉由CombiFlash™ (急驟純化系統，0至100%比率之乙酸乙酯/己烷)進行純化，以獲得呈淺黃色油狀之所要產物(500 mg，51%)。LCMS C₂₄ H₃₇ N₂ O₅ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 461.2; 實驗值: 461.2。步驟 3. (2S,4S)-2-(( 苯甲氧基羰基胺基 ) 甲基 )-4-( 三級丁基二甲基矽烷氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

用水合肼(339 µl，10.79 mmol)處理(2S ,4S )-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(497 mg，1.079 mmol)於EtOH (11 mL)中之溶液，並且在室溫下將反應混合物攪拌10分鐘，隨後在回流下攪拌30分鐘。使混合物通過矽藻土塞進行過濾並且用乙醇洗滌。濃縮濾液。用DCM (3 mL)、胡氏鹼(283 µl，1.618 mmol)及氯甲酸苯甲酯(185 µl，1.3 mmol)處理所得殘餘物。在室溫下攪拌30分鐘之後，濃縮混合物且藉由CombiFlash™ (急驟純化系統，0至100%比率之乙酸乙酯/己烷)進行純化，以獲得呈淺黃色油狀之所要產物(411 mg，82%)。LCMS C₂₄ H₄₁ N₂ O₅ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 465.2; 實驗值: 465.2。步驟 4. ((2S,4S)-1-(5- 胺基 -7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-4-( 三級丁基二甲基矽烷氧基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基胺基甲酸苯甲酯

用4 N HCl之二噁烷溶液(1 mL)處理(2S ,4S )-2-((((苯甲氧基)羰基)胺基)甲基)-4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(102 mg，0.219 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液，並且在室溫下將反應混合物攪拌2小時，隨後濃縮。用DMSO (608 µl)及三乙胺(76 µl，0.547 mmol)，繼而用4-溴-7-氟-1-甲基-5-硝基-1H -吲唑(50 mg，0.182 mmol)處理所得殘餘物。將混合物加熱至90℃後維持1小時。冷卻之後，用水處理反應物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌所分離之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。將殘餘物溶解於1:1:1 MeOH/THF/水混合物(1.5 mL)中，並且用鐵(40.8 mg，0.730 mmol)及氯化銨(58.6 mg，1.095 mmol)處理。將混合物加熱至60℃後維持1小時，隨後用乙酸乙酯稀釋並且通過矽藻土塞進行過濾。用水及鹽水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₂₇ H₃₉ FN₅ O₃ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 528.2; 實驗值: 528.2。步驟 5. N-(4-((2 S,4 S)-2-( 胺基甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

用DMF (726 µl)及胡氏鹼(50.7 µl，0.290 mmol)處理2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸(36.0 mg，0.145 mmol)、HATU (66.2 mg，0.174 mmol)及((2S ,4S )-1-(5-胺基-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-4-基)-4-(三級丁基二甲基矽烷氧基)吡咯啶-2-基)甲基胺基甲酸苯甲酯(60 mg，0.145 mmol)之混合物，並且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。用水稀釋反應混合物，並且藉由過濾收集所得沈澱物且用水及己烷洗滌。用鈀/碳(15 mg，0.03 mmol)及MeOH (1 mL)處理沈澱物。將反應混合物排空，用來自氣球之氫氣回填，隨後在60℃下攪拌隔夜。使混合物通過矽藻土塞進行過濾並且濃縮。隨後向所得殘餘物中添加4 N HCl之二噁烷溶液(1 mL)。靜置30分鐘之後，用甲醇稀釋溶液且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化，以獲得所要產物。LCMS C₂₅ H₂₆ F₂ N₇ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 510.2; 實驗值: 510.2。實例 36.N -(4-((1S ,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-7- 氟 -1-(2- 氟乙基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例17及實例25中所描述之程序，使用1-溴-2-氟乙烷替代(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷作為起始物質來製備標題化合物之TFA鹽。LCMS C₂₆ H₂₅ F₃ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 524.2; 實驗值: 524.3。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 - 10.37 (s, 1H), 9.30 - 9.13 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 9.13 - 9.00 (br, 1H), 8.48 - 8.34 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (td,J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.79 - 4.72 (s, 2H), 4.56 - 4.49 (s, 1H), 4.47 - 4.35 (s, 1H), 3.86 - 3.80 (s, 1H), 3.80 - 3.75 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 3.41 - 3.31 (s, 1H), 3.29 - 3.16 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.66 (d,J = 10.6 Hz, 1H) ppm。實例 37.N -(4-((2S ,4S )-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6-( 甲氧基 -d ₃ )-3- 甲基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 2- 氟 -4-( 甲氧基 - d ₃ )-1- 甲基苯

用碳酸鉀(1.644 g，11.89 mmol)及碘甲烷-d ₃ (0.592 ml，9.51 mmol)處理3-氟-4-甲基苯酚(1.0 g，7.93 mmol)於DMF (26.4 ml)中之溶液，並且將反應混合物加熱至80℃後維持1小時。用水處理反應混合物且用乙醚萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₈ H₇ D₃ FO (M+H)⁺ 計算值: m/z = 144.2; 實驗值: 144.2。步驟 2. 2-(2- 氟 -6-( 甲氧基 - d ₃ )-3- 甲基苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 e

在-78℃下用n -BuLi (2.5 M己烷溶液，3.35 ml，8.38 mmol)逐滴處理2-氟-4-(甲氧基-d ₃ )-1-甲基苯(1.0 g，6.98 mmol)及HMPA (1.823 ml，10.48 mmol)於THF (35 ml)中之溶液，並且在-78℃下將反應混合物攪拌1小時。隨後用2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(2.166 ml，10.48 mmol)處理混合物並且在-78℃下將反應混合物攪拌10分鐘，隨後藉由移除冷卻浴而升溫至室溫。用1 N HCl水溶液處理反應物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。步驟 3. 甲基 2-(2- 氟 -6-( 甲氧基 - d ₃ )-3- 甲基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲酸

用2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(500 mg，2.90 mmol)及((t -Bu)₃ P)₂ Pd (74.0 mg，0.145 mmol)處理2-(2-氟-6-(甲氧基-d ₃ )-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(1560 mg，5.79 mmol)及胡氏鹼(1012 µl，5.79 mmol)於水(1.5 ml)及1,4-二噁烷(12 mL)中之溶液。將反應燒瓶排空，用氮氣回填，隨後在80℃下攪拌隔夜。隨後用DCM稀釋反應混合物並且通過矽藻土塞進行過濾。濃縮濾液且藉由Biotage Isolera™ (0-100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以獲得所要產物。LCMS C₁₄ H₁₁ D₃ FN₂ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 280.2; 實驗值: 280.2。步驟 4. 2-(2- 氟 -6-( 甲氧基 - d ₃ )-3- 甲基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲酸

將來自先前步驟之粗產物溶解於1:1 THF/水混合物(4 mL)中。添加氫氧化鋰(238 mg，5.79 mmol)並且將反應混合物加熱至60℃後持續1小時，隨後用1 N HCl酸化至pH 1，並且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。未進行進一步純化便將粗產物用於下一步驟。LCMS C₁₃ H₉ D₃ FN₂ O₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 266.2; 實驗值: 266.2。步驟 5. N-(4-((2S,4S)-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6-( 甲氧基 -d₃ )-3- 甲基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

用胡氏鹼(12 µl，0.071 mmol)處理2-(2-氟-6-(甲氧基-d ₃ )-3-甲基苯基)嘧啶-4-甲酸(9.4 mg，0.035 mmol)、HATU (16 mg，0.043 mmol)及((3S ,5S )-1-(5-胺基-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-4-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(實例31步驟2，15 mg，0.035 mmol)於DMF (3504 µl)中之溶液，並且允許在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。用水處理反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。將粗產物溶解於TFA (1 mL)中並且允許在室溫下靜置30分鐘，隨後用MeOH稀釋並且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化。LCMS C₂₈ H₂₉ D₃ F₂ N₇ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 571.2; 實驗值: 571.2。實例 38.N -(4-((2S ,4S )-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(4- 胺基 -2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 4- 溴 -3- 氟 -5- 甲氧基苯胺

用NBS (1 g, 5.67 mmol)處理3-氟-5-甲氧基苯胺(800 mg，5.67 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液，並且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。用水及乙酸乙酯處理反應混合物。分離各相且用額外乙酸乙酯萃取水相。用水及鹽水洗滌所合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (10-50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以獲得呈灰白色固體狀之所要產物(1.05 g，84%)。LCMS C₇ H₈ BrFNO (M+H)⁺ 計算值: m/z = 220.0/222.0; 實驗值: 220.0/222.0。步驟 2. 3- 氟 -5- 甲氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯胺

藉由排空且用氮氣回填對4-溴-3-氟-5-甲氧基苯胺(1.05 g，4.77 mmol)、bis-pin (1.82 g, 7.16 mmol)、dppf-PdCl₂ (0.390 g, 0.477 mmol)及乙酸鉀(0.937 g，9.54 mmol)於1,4-二噁烷(12 ml)中之混合物進行脫氣。在110℃下將反應混合物攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物並且通過矽藻土塞進行過濾。濃縮濾液，隨後藉由Biotage Isolera™ (20-80%乙酸乙酯/己烷)加以純化，以獲得呈紅色油狀之所要產物。LCMS C₁₃ H₂₀ BFNO₃ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 268.2; 實驗值: 268.2。步驟 3. ((3S,5S)-1-(5-(2- 氯嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-5-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

用胡氏鹼(155 µl，0.888 mmol)處理2-氯嘧啶-4-甲酸(70.4 mg，0.444 mmol)、HATU (186 mg，0.488 mmol)及((3S ,5S )-1-(5-胺基-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-4-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(188 mg，0.444 mmol)於DMF (2 ml)中之溶液，並且允許在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。用水處理反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Biotage Isolera™ (40-100%乙酸乙酯/己烷)來純化粗產物，以獲得呈橙色固體狀之所要產物(207 mg，83%)。LCMS C₂₅ H₃₂ ClFN₇ O₅ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 564.2; 實驗值: 564.2。步驟 4. N-(4-((2S,4S)-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(4- 胺基 -2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

將((3S ,5S )-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-(5-(2-氯嘧啶-4-甲醯胺基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.147 mmol)、3-氟-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(59.1 mg，0.221 mmol)、XPhos Pd G2 (11.6 mg，0.015 mmol)及胡氏鹼(51.5 µl, 0.295 mmol)於水(300 µl)及1,4-二噁烷(1.2 ml)中之混合物排空，用氮氣回填並且在90℃下攪拌隔夜。用DCM稀釋混合物並且通過矽藻土塞進行過濾。濃縮濾液且藉由Biotage (30-100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以獲得呈棕色粉末狀之所要產物。將殘餘物溶解於MeOH/4 N HCl之二噁烷溶液之1:1混合物(1 mL)中並且加熱至80度後持續1小時，隨後用MeOH稀釋並且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化。LCMS C₂₇ H₃₁ F₂ N₈ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 569.2; 實驗值: 569.2。實例 39. N -(4-((2S ,4S )-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基 -3-( 甲基胺甲醯基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. 3-(4-((4-((2S,4S)-4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 胺甲醯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2- 氟 -4- 甲氧基苯甲酸甲酯

類似於實例37，使用2-氟-4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧氮硼雜戊環-2-基)苯甲酸甲酯作為偶合搭配物來製備此化合物。LCMS C₃₄ H₄₀ F₂ N₇ O₈ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 712.2; 實驗值: 712.2。步驟 2. N-(4-((2S,4S)-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基 -3-( 甲基胺甲醯基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

將3-(4-((4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)胺甲醯基)嘧啶-2-基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯(24 mg，0.039 mmol)溶解於1:1 THF/水(1 mL)中並且用LiOH (20 mg)處理。在60℃下30分鐘之後，用1 N HCl處理反應混合物並且用乙酸乙酯萃取。乾燥並濃縮有機相，隨後溶解於DMF (0.5 mL)中且用HATU (17.80 mg，0.047 mmol)、甲胺(39.0 µl，0.078 mmol)及胡氏鹼(14 µl，0.078 mmol)處理。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，用水處理且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。將該物質溶解於MeOH/4 N HCl之二噁烷溶液之1:1混合物(1 mL)中並且允許在80℃下攪拌30分鐘，隨後用MeOH稀釋並且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化。LCMS C₂₉ H₃₃ F₂ N₈ O₅ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 611.2; 實驗值: 611.2。實例 40.N -(4-((2S ,4S )-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1. ((3S,5S)-1-(5-(2-(3- 氯 -2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-5-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

根據實例37，使用2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環作為偶合搭配物來製備此化合物。LCMS C₃₂ H₃₇ ClF₂ N₇ O₆ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 688.2; 實驗值: 688.2。步驟 2. N-(4-((2S,4S)-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

將((3S ,5S )-1-(5-(2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-4-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(20 mg，0.029 mmol)、XPhos Pd G2 (2 mg，2.91 µmol)、磷酸鉀(12 mg，0.058 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吡唑(12 mg，0.058 mmol)於二噁烷(200 µl)及水(48 µl)中之溶液排空，用氮氣回填，隨後在90℃下攪拌1小時。用DCM/水稀釋反應混合物並且分離各相。濃縮有機相，隨後再溶解於TFA (1 mL)中並且允許在室溫下靜置30分鐘。隨後用MeOH稀釋混合物且用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化。LCMS C₃₁ H₃₄ F₂ N₉ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 634.2; 實驗值: 634.2。實例 41. (R )-N -(7- 氟 -1- 甲基 -4-( 甲基 ( 哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-2-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例1中所描述之程序，使用(R )-3-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替代(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備此化合物。LCMS C₂₆ H₂₈ F₂ N₇ O₂ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 508.2; 實驗值: 508.2。實例 42.N -(4-((2S ,4S )-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H - 吲唑 -5- 基 )-6-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 吡啶甲醯胺

步驟 1. ((3S,5S)-1-(5- 胺基 -7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-5-((( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

以類似於實例31步驟1-2之方式，使用((3S ,5S )-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(實例34步驟1)作為起始物質來製備此化合物。LCMS C₂₆ H₄₅ FN₅ O₄ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 538.2; 實驗值: 538.2。步驟 2. ((3S,5S)-5-((( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(5-(6- 氯吡啶甲醯胺基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

以類似於實例38步驟3之方式，使用6-氯吡啶甲酸作為偶合搭配物來製備此化合物。LCMS C₃₂ H₄₇ ClFN₆ O₅ Si (M+H)⁺ 計算值: m/z = 677.2; 實驗值: 677.2。步驟 3. N-(4-((2S,4S)-4- 胺基 -2-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-7- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-6-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 吡啶甲醯胺

將((3S ,5S )-5-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-(5-(6-氯吡啶甲醯胺基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(24 mg，0.034 mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(8.6 mg，0.051 mmol)、XPhos Pd G2 (2 mg，3.37 µmol)及磷酸三鉀(14 mg，0.067 mmol)於二噁烷(200 µl)及水(56 µl)中之溶液排空，用氮氣回填，隨後在80℃下攪拌1小時。用水及乙酸乙酯稀釋混合物。分離各相且用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。隨後將粗殘餘物溶解於4 N HCl之二噁烷溶液/MeOH之1:1混合物(1 mL)中，在室溫下攪拌30分鐘，隨後用MeOH稀釋，用prep-LCMS (XBridge C18管柱，以乙腈/水(含0.1% TFA)之梯度、以60 mL/min之流速進行溶析)加以純化。LCMS C₂₈ H₃₁ F₂ N₆ O₄ (M+H)⁺ 計算值: m/z = 553.2; 實驗值: 553.2。實例 A. HPK1 激酶結合分析

在DMSO中製備1 mM測試化合物之儲備溶液。藉由3倍11點連續稀釋來製備化合物板。將0.1 μL該含化合物之DMSO自化合物板轉移至白色384孔聚苯乙烯板。分析緩衝液含有50 mM HEPES pH 7.5、0.01% Tween-20、5 mM MgCl₂ 、0.01% BSA及5 mM DTT。向該板添加5 µL在該緩衝液中製備之4 nM活性HPK1 (SignalChem M23-11G)。所提供之酶濃度係基於供應商報告之指定儲備液濃度。添加5 µl 18 nM示蹤劑222 (ThermoFisher PV6121)及4 nM LanthaScreen Eu-抗GST抗體(ThermoFisher PV5595)。在25℃下培育一小時之後，在PHERAstar FS板讀取器(BMG Labtech)上對板進行讀取。測定Ki值。

如實例中所例示之本發明化合物顯示在以下範圍內之K_i 值：+ = Ki≤ 100 nM；++ = 100 nM ＜ Ki≤ 500 nM；+++ = 500 nM ＜ Ki≤ 5000 nM。表 1.

實例 B. p-SLP76S376 HTRF 分析

可使用如以下所描述之p-SLP76S376 HTRF分析來測試一或多種本發明化合物。收集Jurkat細胞(在含10% FBS之RPMI1640培養基中培養)並離心，繼而以3×10⁶ 個細胞/mL重懸浮於適當培養基中。將Jurkat細胞(35 μL)分配至384孔板中之各孔中。用細胞培養基稀釋測試化合物達40倍稀釋(將39 μL細胞培養基添加至1 μL化合物中)。在37℃、5% CO₂ 下用測試化合物以不同的濃度(將5 μl經稀釋之化合物添加至35 μL Jurkat細胞中，並且自3 μM開始以1:3稀釋度進行)將孔板中之Jurkat細胞處理1小時，繼而用抗CD3 (5 μg/mL，OKT3純系)處理30分鐘。用4×溶解緩衝液(LB)製備100×阻斷試劑(來自p-SLP76 ser376HTRF套組)之1:25稀釋液，且將15 μL含阻斷試劑之4×LB緩衝液添加至各孔中，並且在室溫下在輕緩振盪下培育45分鐘。將細胞溶解物(16 μL)添加至Greiner白色板中，用p-SLP76 ser376HTRF試劑(2 μL供體、2 ul受體)處理並且在4℃下培育隔夜。次日在PHERAstar板讀取器上量測均質時間解析螢光(HTRF)。使用GraphPad Prism 5.0軟體，藉由擬合抑制百分比曲線相對於抑制劑濃度對數來進行IC₅₀ 測定。實例 C. CD4+ 或 CD8+ T 細胞分離及細胞介素量測

自健康供體收集血液樣品。使用CD4+或CD8+增濃套組(lifetech，USA)，藉由陰性選擇來分離CD4+或CD8+ T細胞。藉由流式細胞術測定所分離之CD4+或CD8+ T細胞之純度，且其通常＞80%。在補充有10% FCS、麩醯胺酸及抗生素(Invitrogen Life Technologies，USA)之RPMI 1640中培養細胞。對於細胞介素量測，將Jurkat細胞或初代CD4+或CD8+ T細胞以200,000個細胞/孔進行鋪板，並且用抗CD3/抗CD28珠粒在存在或不存在不同濃度之測試化合物的情況下刺激24小時。隨後將16 μL上清液轉移至白色偵測板並且使用人類IL2或IFNγ分析套組(Cisbio)進行分析。實例 D. Treg 分析

可使用如以下所描述之調控T細胞增殖分析來測試一或多種化合物。使用來自Thermo Fisher Scientific之分離套組(11363D)自人類捐贈之外周血單核細胞分離初代CD4+/CD25- T細胞及CD4+/CD25+調控T細胞。遵照供應商提供之方案，用CFSE (Thermo Fisher Scientific，C34554)標記CD4+/CD25- T細胞。將經CFSE標記之T細胞及CD4+/CD25+調控T細胞以1×10⁶ 個細胞/mL之濃度重懸浮於RPMI-1640培養基中。將100 μL經CFSE標記之T細胞與或不與50 μL CD4+/CD25+調控T細胞混合，用5 μl抗CD3/CD28珠粒(Thermo Fisher Scientific，11132D)及稀釋於50 μl RPMI-1640培養基中之各種濃度之化合物進行處理。將混合細胞群體培養5天(37℃、5% CO₂ )，並且在第5天藉由BD LSRFortessa X-20使用FITC通道分析經CFSE標記之T細胞之增殖。

根據先前描述，除本文中所描述之彼等修改以外的對本發明之各種修改對於熟習此項技術者亦將顯而易見。此種修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻，包括但不限於所有專利、專利申請案及公開案，係以全文引用之方式併入本文中。

無。

Claims

一種式(I)化合物，
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 係選自Cy¹ 、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NOR^a )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 、S(O)₂ NR^c R^d 及BR^h Rⁱ ；其中該C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； Cy¹ 係選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R² 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g2 之取代基取代； R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NOR^a3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、S(O)₂ NR^c3 R^d3 及BR^h3 Rⁱ³ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^X 係選自H、D、Cy⁴ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^v1 、SR^v1 、C(O)R^w1 、C(O)NR^x1 R^y1 、C(O)OR^x1 、OC(O)R^w1 、OC(O)NR^x1 R^y1 、NR^x1 R^y1 、NR^x1 C(O)R^w1 、NR^x1 C(O)OR^v1 、NR^x1 C(O)NR^x1 R^y1 、C(=NR^z1 )R^w1 、C(=NOR^v1 )R^w1 、C(=NR^z1 )NR^x1 R^y1 、NR^x1 C(=NR^z1 )NR^x1 R^y1 、NR^x1 S(O)R^w1 、NR^x1 S(O)₂ R^w1 、NR^x1 S(O)₂ NR^x1 R^y1 、S(O)R^w1 、S(O)NR^x1 R^y1 、S(O)₂ R^w1 、S(O)₂ NR^x1 R^y1 及BR^t1 R^u1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^Y 係選自H、D、Cy⁵ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^v2 、SR^v2 、C(O)R^w2 、C(O)NR^x2 R^y2 、C(O)OR^x2 、OC(O)R^w2 、OC(O)NR^x2 R^y2 、NR^x2 R^y2 、NR^x2 C(O)R^w2 、NR^x2 C(O)OR^v2 、NR^x2 C(O)NR^x2 R^y2 、C(=NR^z2 )R^w2 、C(=NOR^v2 )R^w2 、C(=NR^z2 )NR^x2 R^y2 、NR^x2 C(=NR^z2 )NR^x2 R^y2 、NR^x2 S(O)R^w2 、NR^x2 S(O)₂ R^w2 、NR^x2 S(O)₂ NR^x2 R^y2 、S(O)R^w2 、S(O)NR^x2 R^y2 、S(O)₂ R^w2 、S(O)₂ NR^x2 R^y2 及BR^t2 R^u2 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；其中R^X 及R^Y 中至少一者不為H或D； Cy³ 、Cy⁴ 及Cy⁵ 各自獨立地選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； Cy^B 係選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-6員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-6員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5-6員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代； A為N或CR^A ； R^A 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代； R⁴ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g4 之取代基取代； R⁵ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、C(=NR^e7 )R^b7 、C(=NOR^a7 )R^b7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、S(O)₂ NR^c7 R^d7 及BR^h7 Rⁱ⁷ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R⁸ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a8 、SR^a8 、C(O)R^b8 、C(O)NR^c8 R^d8 、C(O)OR^a8 、NR^c8 R^d8 、NR^c8 C(O)R^b8 、NR^c8 C(O)OR^a8 、NR^c8 S(O)R^b8 、NR^c8 S(O)₂ R^b8 、NR^c8 S(O)₂ NR^c8 R^d8 、S(O)R^b8 、S(O)NR^c8 R^d8 、S(O)₂ R^b8 、S(O)₂ NR^c8 R^d8 及BR^h8 Rⁱ⁸ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁹ 之取代基取代；各R⁹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a9 、SR^a9 、C(O)R^b9 、C(O)NR^c9 R^d9 、C(O)OR^a9 、NR^c9 R^d9 、NR^c9 C(O)R^b9 、NR^c9 C(O)OR^a9 、NR^c9 S(O)R^b9 、NR^c9 S(O)₂ R^b9 、NR^c9 S(O)₂ NR^c9 R^d9 、S(O)R^b9 、S(O)NR^c9 R^d9 、S(O)₂ R^b9 及S(O)₂ NR^c9 R^d9 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )R^b1 、C(=NOR^a1 )R^b1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、S(O)₂ NR^c1 R^d1 及BR^h1 Rⁱ¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 、S(O)₂ NR^c11 R^d11 及BR^h11 Rⁱ¹¹ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；各R¹² 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a12 、SR^a12 、C(O)R^b12 、C(O)NR^c12 R^d12 、C(O)OR^a12 、NR^c12 R^d12 、NR^c12 C(O)R^b12 、NR^c12 C(O)OR^a12 、NR^c12 S(O)R^b12 、NR^c12 S(O)₂ R^b12 、NR^c12 S(O)₂ NR^c12 R^d12 、S(O)R^b12 、S(O)NR^c12 R^d12 、S(O)₂ R^b12 、S(O)₂ NR^c12 R^d12 及BR^h12 Rⁱ¹² ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、OC(O)R^b13 、OC(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 、NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 、C(=NR^e13 )R^b13 、C(=NOR^a13 )R^b13 、C(=NR^e13 )NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(=NR^e13 )NR^c13 R^d13 、NR^c13 S(O)R^b13 、NR^c13 S(O)₂ R^b13 、NR^c13 S(O)₂ NR^c13 R^d13 、S(O)R^b13 、S(O)NR^c13 R^d13 、S(O)₂ R^b13 、S(O)₂ NR^c13 R^d13 及BR^h13 Rⁱ¹³ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代；各R¹⁴ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、OR^a14 、SR^a14 、C(O)R^b14 、C(O)NR^c14 R^d14 、C(O)OR^a14 、NR^c14 R^d14 、NR^c14 C(O)R^b14 、NR^c14 C(O)OR^a14 、NR^c14 S(O)R^b14 、NR^c14 S(O)₂ R^b14 、NR^c14 S(O)₂ NR^c14 R^d14 、S(O)R^b14 、S(O)NR^c14 R^d14 、S(O)₂ R^b14 、S(O)₂ NR^c14 R^d14 及BR^h14 Rⁱ¹⁴ ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_3-10 環烷基-C_1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C_1-3 伸烷基、C_6-10 芳基-C_1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C_1-3 伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁵ 之取代基取代；各R¹⁵ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR^a15 、SR^a15 、C(O)R^b15 、C(O)NR^c15 R^d15 、C(O)OR^a15 、NR^c15 R^d15 、NR^c15 C(O)R^b15 、NR^c15 C(O)OR^a15 、NR^c15 S(O)R^b15 、NR^c15 S(O)₂ R^b15 、NR^c15 S(O)₂ NR^c15 R^d15 、S(O)R^b15 、S(O)NR^c15 R^d15 、S(O)₂ R^b15 及S(O)₂ NR^c15 R^d15 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a 、R^c 及R^d 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c 及R^d 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代的4-10員雜環烷基；各R^b 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；各R^e 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h 及Rⁱ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h 及Rⁱ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c1 及R^d1 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b1 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R^e1 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h1 及Rⁱ¹ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h1 及Rⁱ¹ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a2 、R^c2 及R^d2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b2 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c3 及R^d3 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^e3 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h3 及Rⁱ³ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h3 及Rⁱ³ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a4 、R^c4 及R^d4 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b4 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a5 、R^c5 及R^d5 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b5 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a6 、R^c6 及R^d6 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b6 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b7 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R^e7 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h7 及Rⁱ⁷ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h7 及Rⁱ⁷ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a8 、R^c8 及R^d8 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁹ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c8 及R^d8 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁹ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b8 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁹ 之取代基取代；各R^h8 及Rⁱ⁸ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h8 及Rⁱ⁸ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a9 、R^c9 及R^d9 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b9 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c11 及R^d11 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R¹² 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b11 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹² 之取代基取代；各R^h11 及Rⁱ¹¹ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h11 及Rⁱ¹¹ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a12 、R^c12 及R^d12 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b12 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^h12 及Rⁱ¹² 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h12 及Rⁱ¹² 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a13 、R^c13 及R^d13 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c13 及R^d13 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b13 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代；各R^e13 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^h13 及Rⁱ¹³ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h13 及Rⁱ¹³ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a14 、R^c14 及R^d14 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁵ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c14 及R^d14 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁵ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b14 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁵ 之取代基取代；各R^h14 及Rⁱ¹⁴ 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^h14 及Rⁱ¹⁴ 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^a15 、R^c15 及R^d15 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^b15 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代；各R^v1 、R^x1 及R^y1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^x1 及R^y1 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代的4-10員雜環烷基；各R^w1 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^z1 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^t1 及R^u1 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^t1 及R^u1 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^v2 、R^x2 及R^y2 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^x2 及R^y2 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代的4-10員雜環烷基；各R^w2 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^z2 係獨立地選自H、CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基磺醯基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基及二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基；各R^t2 及R^u2 係獨立地選自OH及C_1-6 烷氧基；或附接至同一B原子之任何R^t2 及R^u2 均為C_2-3 二烷氧基且與其所附接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基之取代基取代之5員或6員雜環烷基；各R^g 係獨立地選自OH、NO₂ 、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、硫基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基胺基；各R^g2 係獨立地選自NO₂ 、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、胺基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、硫基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基胺基；及各R^g4 係獨立地選自OH、NO₂ 、CN、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_3-6 環烷基-C_1-2 伸烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷氧基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷氧基、HO-C_1-3 烷基、氰基-C_1-3 烷基、H₂ N-C_1-3 烷基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、硫基、C_1-6 烷硫基、C_1-6 烷基亞磺醯基、C_1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C_1-6 烷基胺甲醯基、二(C_1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C_1-6 烷基羰基、C_1-6 烷氧基羰基、C_1-6 烷基羰基胺基、C_1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C_1-6 烷基胺基磺醯基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C_1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C_1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C_1-6 烷基)胺基羰基胺基。
一種式(I)化合物，
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 係選自Cy¹ 及NR^c R^d ； Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R² 為H； R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^X 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x1 R^y1 及Cy⁴ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^Y 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x2 R^y2 及Cy⁵ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；其中R^X 及R^Y 中至少一者不為H或D； Cy³ 、Cy⁴ 及Cy⁵ 係各自獨立地選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之苯基； A為N或CR^A ； R^A 為H或C_1-3 烷基； R⁴ 為H； R⁵ 為H；各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R⁸ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a8 、SR^a8 、C(O)R^b8 、C(O)NR^c8 R^d8 、C(O)OR^a8 、NR^c8 R^d8 、NR^c8 C(O)R^b8 、S(O)₂ R^b8 及S(O)₂ NR^c8 R^d8 ；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、OC(O)R^b13 、OC(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 、NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 S(O)R^b13 、NR^c13 S(O)₂ R^b13 、NR^c13 S(O)₂ NR^c13 R^d13 、S(O)R^b13 、S(O)NR^c13 R^d13 、S(O)₂ R^b13 及S(O)₂ NR^c13 R^d13 ；各R^a 、R^c 及R^d 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；各R^b1 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；各R^a3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^b3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b7 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R^a8 、R^c8 及R^d8 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b8 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a13 、R^c13 及R^d13 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b13 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；且各R^x1 、R^y1 、R^x2 及R^y2 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。
一種式(I)化合物，
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 為Cy¹ ； Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R² 為H； R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^X 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x1 R^y1 及Cy⁴ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^Y 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基、C(O)NR^x2 R^y2 及Cy⁵ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；其中R^X 及R^Y 中至少一者不為H或D； Cy³ 、Cy⁴ 及Cy⁵ 係各自獨立地選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之苯基； A為N； R⁴ 為H； R⁵ 為H；各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R⁸ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a8 、SR^a8 、C(O)R^b8 、C(O)NR^c8 R^d8 、C(O)OR^a8 、NR^c8 R^d8 、NR^c8 C(O)R^b8 、S(O)₂ R^b8 及S(O)₂ NR^c8 R^d8 ；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR^a11 、SR^a11 、C(O)R^b11 、C(O)NR^c11 R^d11 、C(O)OR^a11 、NR^c11 R^d11 、NR^c11 C(O)R^b11 、NR^c11 C(O)OR^a11 、NR^c11 S(O)R^b11 、NR^c11 S(O)₂ R^b11 、NR^c11 S(O)₂ NR^c11 R^d11 、S(O)R^b11 、S(O)NR^c11 R^d11 、S(O)₂ R^b11 及S(O)₂ NR^c11 R^d11 ；各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、OC(O)R^b13 、OC(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 、NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 S(O)R^b13 、NR^c13 S(O)₂ R^b13 、NR^c13 S(O)₂ NR^c13 R^d13 、S(O)R^b13 、S(O)NR^c13 R^d13 、S(O)₂ R^b13 及S(O)₂ NR^c13 R^d13 ；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；各R^b1 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；各R^a3 、R^c3 及R^d3 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^b3 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代；各R^a7 、R^c7 及R^d7 係獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；或附接至同一N原子之任何R^c7 及R^d7 與其所附接之N原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各R^b7 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代；各R^a8 、R^c8 及R^d8 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b8 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b11 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^a13 、R^c13 及R^d13 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；各R^b13 係獨立地選自C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；且各R^x1 、R^y1 、R^x2 及R^y2 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 為Cy¹ ； Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代； R² 為H； R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN及C(O)NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； R^X 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基及C(O)NR^x1 R^y1 ； R^Y 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基及Cy⁵ ；其中R^X 及R^Y 中至少一者不為H或D； Cy³ 係選自C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代而形成羰基；且其中該C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代； Cy⁵ 係選自C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子； Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之苯基； A為N； R⁴ 為H； R⁵ 為H；各R⁷ 係獨立地選自鹵基及OR^a7 ；各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、OR^a1 、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)OR^a1 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自OR^a11 及NR^c11 R^d11 ；各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基、D、CN及OR^a13 ；各R^a1 、R^c1 及R^d1 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a7 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；各R^a13 係獨立地選自H及C_1-6 烷基；且各R^x1 及R^y1 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項及第2項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為Cy¹ 。
如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基視情況由側氧基取代；且其中該4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy¹ 係選自4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況由側氧基取代；且其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy¹ 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代之C_6-10 芳基。
如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy¹ 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代之苯基。
如申請專利範圍第1項及第2項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為NR^c R^d 。
如申請專利範圍第1項、第2項及第10項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^c 及R^d 係獨立地選自H、C_1-6 烷基及4-7員雜環烷基，其中該C_1-6 烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R¹⁰ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 及NR^c1 C(O)OR^a1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R¹⁰ 係獨立地選自C_1-6 烷基、OR^a1 、C(O)NR^c1 R^d1 及NR^c1 R^d1 。
如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R¹⁰ 係獨立地選自C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及C_1-6 烷基；各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c1 係選自H及C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^d1 係選自H及C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R¹¹ 係獨立地選自OR^a11 及NR^c11 R^d11 。
如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R^a11 、R^c11 及R^d11 係獨立地選自H及C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a11 為H。
如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c11 係選自H及C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^d11 為H。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy¹ 係選自2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；5-(乙基胺甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基；3-胺基吡咯啶-1-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]辛-2-基；2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基；N-嗎啉基；6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基；3-胺基氮雜環丁-1-基；2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基；吡咯啶-3-基；2-側氧基吡咯啶-1-基；1H-吡唑-1-基；鄰甲苯基；3-胺基哌啶-1-基；哌嗪-1-基；吡啶-3-基；1-甲基-1H-吡唑-4-基；3-(羥基甲基)苯基；2-(羥基甲基)苯基；3-((二甲基胺基)甲基)苯基；4-(二甲基胺基)哌啶-1-基；4-羥基-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基及3-(羥基甲基)哌嗪-1-基。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy¹ 係選自2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；5-(乙基胺甲醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基；3-胺基吡咯啶-1-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]辛-2-基；2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基；N-嗎啉基；6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基；3-胺基氮雜環丁-1-基；2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基；吡咯啶-3-基；2-側氧基吡咯啶-1-基；1H -吡唑-1-基；鄰甲苯基；3-胺基哌啶-1-基；哌嗪-1-基；吡啶-3-基；1-甲基-1H -吡唑-4-基；3-(羥基甲基)苯基；2-(羥基甲基)苯基；3-((二甲基胺基)甲基)苯基；及4-(二甲基胺基)哌啶-1-基。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy¹ 係選自4-羥基-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基及3-(羥基甲基)哌嗪-1-基。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，其中R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 及NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，其中R³ 係選自Cy³ 、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 視情況經C_1-6 烷基取代。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為甲基。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為2-羥基乙基。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為2-甲氧基乙基。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為2-氟乙基。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為Cy³ 。
如申請專利範圍第1項至第27項及第33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy³ 為4-10員雜環烷基或5-10員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第27項及第33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy³ 為4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第27項及第33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy³ 為四氫呋喃基。
如申請專利範圍第1項至第27項及第33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy³ 為5-10員雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第37項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基、CN及OR^a13 。
如申請專利範圍第1項至第37項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹³ 為CN。
如申請專利範圍第1項至第27項及第33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy³ 為3-氰基吡啶基。
如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 係選自H、D、Cy⁴ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^v1 、SR^v1 、C(O)R^w1 、C(O)NR^x1 R^y1 、C(O)OR^x1 、OC(O)R^w1 、OC(O)NR^x1 R^y1 、NR^x1 R^y1 、NR^x1 C(O)R^w1 、NR^x1 C(O)OR^v1 及NR^x1 C(O)NR^x1 R^y1 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 係選自H、D、C_1-6 烷基、CN、鹵基及C(O)NR^x1 R^y1 ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為鹵基。
如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為F。
如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為CN。
如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代之C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為甲基。
如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為C(O)NR^x1 R^y1 。
如申請專利範圍第1項至第42項及第48項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^x1 係選自C_1-6 烷基及H。
如申請專利範圍第1項至第42項、第48項及第49項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^y1 係選自C_1-6 烷基及H。
如申請專利範圍第1項至第50項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，R^Y 係選自H、D、Cy⁵ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、CN、OR^v2 、SR^v2 、C(O)R^w2 、C(O)NR^x2 R^y2 、C(O)OR^x2 、OC(O)R^w2 、OC(O)NR^x2 R^y2 、NR^x2 R^y2 、NR^x2 C(O)R^w2 、NR^x2 C(O)OR^v2 及NR^x2 C(O)NR^x2 R^y2 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第50項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 係選自H、D、C_1-6 烷基、鹵基及Cy⁵ ；其中該C_1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第50項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為鹵基。
如申請專利範圍第1項至第50項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為I。
如申請專利範圍第1項至第50項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項至第50項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為甲基。
如申請專利範圍第1項至第50項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為Cy⁵ 。
如申請專利範圍第1項至第52項及第57項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy⁵ 為C_6-10 芳基或5-10員雜芳基，各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第52項及第57項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy⁵ 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代之C_6-10 芳基。
如申請專利範圍第1項至第52項及第57項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy⁵ 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R¹³ 之取代基取代之5-10員雜芳基。
如申請專利範圍第1項至第52項及第57項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy⁵ 為苯基。
如申請專利範圍第1項至第52項及第57項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy⁵ 為1-甲基-1H -吡唑-4-基。
如申請專利範圍第1項至第62項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之C_6-10 芳基。
如申請專利範圍第1項至第62項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^B 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁷ 之取代基取代之苯基。
如申請專利範圍第1項至第64項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 S(O)R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第64項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)OR^a7 及NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 ；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R⁸ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第64項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R⁷ 係獨立地選自C_1-6 烷基、5-10員雜芳基、鹵基、OR^a7 、C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 ，其中該C_1-6 烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R⁸ 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第64項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R⁷ 係獨立地選自鹵基及OR^a7 。
如申請專利範圍第1項至第68項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a7 為C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項至第68項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a7 為甲基。
如申請專利範圍第1項至第70項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為N。
如申請專利範圍第1項及第2項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為CR^A 。
如申請專利範圍第1項、第2項及第72項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^A 為H。
如申請專利範圍第1項至第73項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g4 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第73項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 係選自H、D及C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項至第73項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 為H。
如申請專利範圍第1項至第76項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 係選自H、D、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基；其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R^g 之取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第76項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 為H。
如申請專利範圍第1項至第78項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、NO₂ 、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、OC(O)R^b13 、OC(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 、NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 、NR^c13 S(O)R^b13 、NR^c13 S(O)₂ R^b13 、NR^c13 S(O)₂ NR^c13 R^d13 、S(O)R^b13 、S(O)NR^c13 R^d13 、S(O)₂ R^b13 及S(O)₂ NR^c13 R^d13 。
如申請專利範圍第1項至第78項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、OR^a13 、SR^a13 、C(O)R^b13 、C(O)NR^c13 R^d13 、C(O)OR^a13 、NR^c13 R^d13 、NR^c13 C(O)R^b13 、NR^c13 C(O)OR^a13 及NR^c13 C(O)NR^c13 R^d13 。
如申請專利範圍第1項至第78項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R¹³ 係獨立地選自C_1-6 烷基、CN及OR^a13 。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其具有式IA：
IA，或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其具有式IB：
IB，或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其具有式II：
II，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2、3或4。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其具有式III：
III，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2、3或4。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其具有式IV：
IV，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2、3或4。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其具有式V：
V，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2、3或4。
如申請專利範圍第1項及第2項中任一項之化合物，其具有式VI：
VI，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2、3或4。
如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：N -(4-((1S, 4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((1S, 4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (1S ,4S )-N -乙基-5-(7-氟-5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-1-甲基-1H -吲唑-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(7-氟-4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(7-氟-4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(N-嗎啉基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-2-甲基-4-(N-嗎啉基)-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-2-甲基-4-(6-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(4-(2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(4-(2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(吡咯啶-3-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(1H -吡唑-1-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-鄰甲苯基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-2-甲基-4-鄰甲苯基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)-7-氰基-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N-(4-(3-胺基哌啶-1-基)-7-氰基-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-4-(3-胺基哌啶-1-基)-5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-N,1-二甲基-1H -吲唑-7-甲醯胺； (R )-4-(3-胺基哌啶-1-基)-5-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺基)-N,2-二甲基-2H -吲唑-7-甲醯胺； (R )-N -(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-羥基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(1,7-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(2,7-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N-(4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-1,7-二甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-1-甲基-4-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-4-(3-(羥基甲基)苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(7-氟-4-(2-(羥基甲基)苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-1-(2-羥基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-3-碘-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1,3-二甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-3-苯基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；及N -(4-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-((R )-四氫呋喃-3-基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(7-氟-4-(3-(羥基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-7-氟-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-2-(胺基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-7-氟-1-甲基-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；及N -(4-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-7-氟-1-(2-氟乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-(甲氧基-d ₃ )-3-甲基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(4-胺基-2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺；N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-甲醯胺； (R )-N -(7-氟-1-甲基-4-(甲基(哌啶-3-基)胺基)-1H -吲唑-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺；及N -(4-((2S ,4S )-4-胺基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲唑-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第91項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
一種抑制HPK1活性之方法，該方法包括使如申請專利範圍第1項至第91項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HPK1接觸。
如申請專利範圍第93項之方法，其中該接觸包括向患者投與該化合物。
一種治療與抑制HPK1相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第91項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種治療患者之癌症的方法，該方法包括：向該患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第91項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第96項之方法，其中該癌症係選自乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌及胰臟癌。