UA77263C2 - Histone deacetylase inhibitors - Google Patents

Histone deacetylase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA77263C2
UA77263C2 UA20040907276A UA20040907276A UA77263C2 UA 77263 C2 UA77263 C2 UA 77263C2 UA 20040907276 A UA20040907276 A UA 20040907276A UA 20040907276 A UA20040907276 A UA 20040907276A UA 77263 C2 UA77263 C2 UA 77263C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
amino
compounds
valkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
UA20040907276A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of UA77263C2 publication Critical patent/UA77263C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, що мають) ферментну активність, інгібуючу пістон дезацетилазну (НОАС). 2 Крім того, він стосується способів одержання цих сполук, композицій, що містять ці сполуки, так само як і їх застосування, як іп міо, так і іп мімо, для інгібування НОАС та як ліків, наприклад, як ліків для інгібування проліферативних станів, таких як рак та псоріаз.
В усіх еукаріотних клітинах геномна ДНК у хроматині зв'язується з гістонами з утворенням нуклеосом. Кожна нуклеосома складається із білкового октамеру, що утворений з двох копій кожного гістону Н2А, Н2В, НЗ та НА. 70 ДНК, обвивається навколо цього білкового ядра, і основні амінокислоти зазначених гістонів взаємодіють з негативно зарядженими фосфатними групами даної ДНК. Найбільш загальною посттрансляційною модифікацією цих ядерних гістонів є оборотне адетилювання Е-аміногруп консервативних, високоосновних М-термінальних лізинових залишків. Стаціонарний стан гістонного адетилювання встановлюється шляхом досягнення динамічної рівноваги між конкуруючими гістон ацетилтрансферазою (ами) та гістон дезацетилазою (ами), на яку у даному 712 тексті робиться посилання як на "НОАС". Гістонне ацетилювання та дезацетилювання давно пов'язується з транскрипційним контролем. Нещодавнє клонування генів, що кодують різні гістон ацетилтрансферази та гістон дезацетилази дало можливе пояснення щодо зв'язку між гістонним ацетилюванням та транскрипційним контролем. Зазначене оборотне ацетилювання гістонів може спричинити хроматинове ремоделювання, і як таке воно діє як контрольний механізм для транскрипції генів. Загалом, гіперацетилювання гістонів полегшує 20 експресію генів, тоді як гістонне дезацетилювання корелює з транскрипційною репресією. Було показано, що гістон ацетилтрансферази діють як транскрипційні коактиватори, тоді як гістон дезацетилази, як було встановлено, пов'язані зі шляхами транскрипційної репресії.
Динамічна рівновага між гістонним ацетилюванням та дезацетилювадням є суттєвою для нормального росту клітин. Інгібування гістон дезацетилази призводить до затримки клітинного циклу, клітинної диференціації, с 25 апоптозу та зміни трансформованого фенотипу. Тому інгібітори НОАС можуть мати високий терапевтичний (39 потенціал у лікуванні хвороб або станів, пов'язаних з проліферацією клітин (Магке еї аї., Майшге Кеміємв:
Сапсег 1: 194-202, 20011.
Дослідження інгібіторів гістон дезацетилаз (НОАС) вказує, що ці ферменти дійсно відіграють важливу роль у проліферації та диференціації клітин. Інгібітор трихостатин А (Тгісповіайп А) (Т5А) зумовлює затримку о 30 клітинного циклу як у С1, так і у 52 фазах, змінює трансформований фенотип різних клітинних ліній, індукує Ге) диференціацію лейкозних клітин Френда (Ргіепа) та інших. Як повідомлялось, ТЗА (та субсроїланілід і гідроксимова кислота ЗАНА) інгібують ріст клітин, індукують термінальну диференціацію та запобігають сч утворенню пухлин у мишей (Ріппіп еї а/!., Майиге, 401: 188-193, 1999). ча
Трихостатин А, як також повідомлялось, є корисним у лікуванні фіброзу, наприклад, фіброзу печінки, та 3о цирозу печінки (Сеегіз еї аІ., Еигореап Раїепі Арріїсайоп ЕР 0827742, рибіїзнеа 11 Магси, 19981. в
Патентна заявка МО 01/383222 від 31 травня 2001 року| розкриває, окрім іншого, інгібітори гістон дезацетилази загальної формули Су-І 1-Аг-У1-С(0)-МН-7, композиції та способи лікування хвороб та станів, пов'язаних з проліферацією клітин. « (Патентна заявка УМО 01/70675 від 27 вересня 2001 року) розкриває інгібітори гістон дезацетилази формул -о 79 Су-х-ж!-М/ та Су-8(0)5-МН-УЗМУ і запроваджує також композиції та способи лікування хвороб та станів, с пов'язаних з проліферацією клітин. :з» Проблема, яка має бути розв'язана, полягає у тому, щоб запровадити інгібітори гістон дезацетилази з високою ферментною активністю, котрі виявляють поліпшені властивості, такі як клітинна активність та 415 підвищена біодоступність, краще, оральна біодоступність, та мають незначні або зовсім не мають побічних -1 ефектів.
Нові сполуки даного винаходу розв'язують вищезазначені проблеми. Ці сполуки відрізняються від сполук - попереднього доробку за своєю структурою.
ГФ Сполуки даного винаходу виявляють чудову іп міо гістон дезацетилазну інгібуючу ферментну активність. 50 Зазначені сполуки мають поліпшені властивості щодо клітинної активності та специфічні властивості щодо (о) інгібування розвитку клітинного циклу як у 01, так і 052 контрольних точках (р21 індукційна здатність). «сю Сполуки даного винаходу виявляють добру метаболічну стійкість та високу біодоступність, і більш конкретно, вони виявляють оральну біодоступність.
Даний винахід стосується сполук формули (І) уста 0) (Ф, і
Ки во й" с ЩЕ В: се Й М нет
НЕ а ве 65 Їх М-оксидних форм, фармацевтично прийнятних солей приєднання та стереохімічно ізомерних форм, де п дорівнює 0, 1, 2 або 3, і коли п дорівнює 0, тоді мається на думці прямий зв'язок;
кожна С) являє собою азот або в
Шия сольні кожна Х являє собою азот або а дк ж кожна У являє собою азот або а
Нога 70 я кожна 7 являє собою азот або отачій й, сн вк
В являє собою /--С(ОМВ 56, -ЩНС(ОВ, 0 -С(0)-Сі валканділевВ", /-ЧМАЗС(ОМОНВ 7, 75. -МВ8ЗС(О)С. валканділлеВ 7, -МЕЗС(ООМ(ОН)В або іншу 7п-хелатуючу групу, де ЕЕ? та БУ кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, С. валкілу, гідрокси С..валкілу, аміно С. валкілу або аміноарилу;
Ге вибирається, незалежно, із водню, С 4.валкілу, Сі валкілкарбонілу, арилС. валкілу, С. валкілпіразинілу, піридинону, піролідинону або метилімідазолілу; 8 вибирається, незалежно, із водню або С. валкілу; 20 2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4валкіл, С. валкілокси, трифторометил, ди(С. валкіл)аміно, гідроксиаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл;
ВЗ являє собою водень, С 1-валкіл, арилС. валкенділ, фуранілкарбоніл, нафталінілкарбоніл, -С(О)феніле У, Сі валкіламінокарбоніл, аміносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміносульфоніламіно, сч ов ДИ(С. валкіл)аміносульфоніламіно, ариламіносульфоніламіно, аміносульфоніламінос. валкіл, ди(С. валкіл)аміносульфоніламіносС валкіл, ариламіносуліфоніламіно С. валкіл, ди(С. валкіл)амігоС. валкіл, і)
С..42галкілсульфоніл, ди(С. валкіл)уаміносульфоніл, тригалосС. валкілсульфоніл, ди(арил)С. валкілкарбоніл, тіофенілС валкілкарбоніл, піридинілкарбоніл або арилс. валкілкарбоніл, де кожна КО вибирається, незалежно, із фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із гало, со 30 аміно, С. валкілу, С. валкілокси, гідроксиС. далкілу, гідроксиС. далкілокси, аміносС. далкілокси, с ди(С. лалкіл)амінос 4. далкілокси, ди(С. валкіл)амінос у валкілу, ди(С. валкіл)аміносС 4 валкіл(С. валкіл)амінос 4 валкілу, гідроксиС. далкілпіперазиніле ; далкілу, се
Сі далкілоксипіперидинілС у. далкілу, гідроксисС. далкілоксисС . лдалкілпіперазинілу, С. .алкілпіперазиніло 4. залкілу, м ди(гідроксисС 4. лалкіл)амінос 4 далкілу, піролідиніло. лалкілокси, морфолінілс далкілокси, або 35 морфолінілс . лалкілу; тіофенілу; або тіофенілу, заміщеного ди(С. валкіл)амінос 4. далкілокси, ї- ди(С. валкіл)аміносС 4 валкілом, ди(С.. валкіл)амінос 4 валкіл(С . валкіл)аміноС і валкілом, піролідиніло. далкілокси,
С. лалкілтперазинілс 4 .алкілом, ди(гідроксиС..алкіл)амінос 4. лалкілом або морфолініло. .алкілокси.
В являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 4 валкіл, С. валкіл, С. валкілокси, арилс. валкіл, « амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміносС. валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС. валкіл, 40 гідроксиамінокарбоніл, С. валкілоксикарбоніл, С. валкіламіносС 4. валкіл або ди(С. валкіл)амінос 4. валкіл; о, с коли КЗ та ЕК" присутні на тому самому вуглецевому атомі, КЗ та КЕ" можуть утворювати, разом, бівалентний "» радикал формули п -С(0)-МН-СНо-МВ 79- (а-1), де КУ являє собою водень або арил; - коли ВЗ та К7 присутні на суміжних вуглецевих атомах, КЗ та КЕ" можуть утворювати, разом, бівалентний радикал формули - ЕСН-СНАСН-СН.: (Б-1);
ГФ вищезазначений арил являє собою феніл, або феніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, 5р Хожен із яких вибирається, незалежно, із гало, С 4валкілу, Сі валкілокси, трифторометилу, ціано або б» гідроксикарбонілу. «со Вираз "гістон дезацетилазний інгібітор' або "інгібітор гістон дезацетилази" застосовується для ідентифікації сполуки, котра здатна взаємодіяти з гістон дезацетилазою та інгібувати її активність, більш конкретно, її ферментну активність. Інгібування ферментної активності гістон дезацетилази означає зниження здатності гістон дезацетилази вилучати ацетильну групу із гістону. Краще, коли таке інгібування є специфічним, тобто інгібітор гістон дезацетилази знижує здатність гістон дезацетилази вилучати ацетильну (Ф) групу із гістону при концентрації, що є нижчою, ніж концентрація інгібітора, котра потрібна для продукування
ГІ деякого іншого, неспорідненого біологічного ефекту.
Як застосовується у попередніх визначеннях так і у подальшому, вираз гало є родовим до фторо, хлоро, во бромо та йодо; С..4алкіл визначає насичені вуглеводневі радикали з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл і таке подібне; С. валкілвключає С. лалкіл та його вищі гомологи, що мають від 5 до 6 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил і такс подібне; С 4 валканділл визначає бівалентні насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 6 65 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл, 1,6-гександіл, та їх розгалужені ізомери, такі як 2-мгилпентандіїл, З-метилпентандіїл, 2,2-диметилбутандіїл,
2,3-диметилбутандіїл і таке подібне; тригалоС. валкіл визначає С..валкіл, що містить три ідентичних або різних гало замісників, наприклад, трифторометил; Со валкендіїл визначає бівалентні вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що містять один подвійний зв'язок та мають від 2 до 6 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, етендіїл, 2-пропендіїл, З-бутенділл, 2-пентенділ, З-пентенділ, З-метил-2-бутенділ і таке подібне; і аміноарил визначає арил, заміщений аміно.
Вираз "інша 7п-хелатуюча група" стосується групи, котра здатна взаємодіяти з 7п-іоном, що може бути присутнім на ферментному зв'язувальному сайті.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання охоплюють фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання та 7/0 фармацевтично прийнятні основні солі приєднання. Фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання, як згадувались вище, включають, як мається на думці, терапевтично активні нетоксичні кислі форми солей приєднання, котрі здатні утворювати сполуки формули (І). Сполуки формули (І), котрі мають основні властивості, можуть перетворюватись у свої фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання обробкою зазначеної основної форми відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні /5 Кислоти, такі як галоїдоводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота; сірчана; азотна; фосфорна і подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, трифторооцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бурштинова (тобто бутандикислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, р-толуолсульфонова, цикламінова, " саліцилова, р-аміносаліцилова, памова і подібні кислоти.
Сполуки формули (І), що мають кислотні властивості, можуть перетворюватись у свої фармацевтично прийнятні основні солі приєднання обробкою зазначеної кислотної форми придатною органічною або неорганічною основами. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і таке подібне, солі з органічними основами, наприклад, бензатинові, М-метил-О-глюкамінові, гідрабамінові солі та солі з сч амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і таке подібне.
Вираз "кисла або основна сіль приєднання" включає також гідратні та сольватні форми приєднання, котрі і) здатні утворювати сполуки формули (І). Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і таке подібне.
Вираз "стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І)", як застосовується у даному тексті, визначає всі можливі сполуки, що складаються із однакових атомів, котрі зв'язані тією самою послідовністю зв'язків, але с зо мають відмінні тривимірні структури, що не є рівнозначними, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо окремо не зазначено або не вказано, хімічне позначення сполук відповідає суміші всіх можливих стереохімічно со ізомерних форм, які можуть мати зазначені сполуки. Зазначена суміш може містити усі діастереомери та/або с енантіомери базової молекулярної структури зазначеної сполуки. Як мається на думці, всі стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І), як у чистій формі, так і у суміші одна з одною, входять до обсягу даного ї- з5 винаходу. ча
М-оксидні форми сполук формули (І), як мається на думці, включають ті сполуки формули (І), де один або кілька атомів азоту є окисненими до так званого М-оксиду, зокрема, ті М-оксиди, де один або більше піперидинових, піперазинових або піридазинілових азотів є М-окисненими.
Деякі зі сполук формули (І) можуть також існувати у своїй таутомерій формі. Хоча такі форми й не вказані « 70 У явному вигляді у вищенаведених формулах, вони також включені, як мається на думці, в обсяг даного в с винаходу. . Як мається на думці, вираз "сполуки формули (І)" при його застосуванні у подальшому викладі включає всі и?» фармацевтично прийнятні солі приєднання та всі стереоізомерні форми.
Як застосовується у даному тексті, вирази "гістон дезацетилаза" та "НОАС", як мається на думці, стосуються будь-якого представника сімейства ферментів, котрий вилучає ацетильні групи із Е-аміногруп -І лізинових залишків у М-кінці гістону. Якщо окремо не зазначено у контексті, вираз "гістон'ї як мається на думці, стосується будь-якого гістонного білка, включаючи НІ, Н2А, Н2В, НЗ, НА та Н5, від будь-якого виду. - НОАС білки людини або генні продукти включають, проте не обмежуючись цим, НОАС-1, НОАС-2, НОАС-3, ко НОАС-4, НОАС-5, НОАС-6, НОАС-7, НОдАС-8, НОАС-9 та НОАС-10. Гістон дезацетилаза може бути також одержана із протозойного або грибкового джерел.
Ме, Перша група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або сю більше із наступних обмежень: а) п дорівнює 0 або 1;
Б) кожна О являє собою а
В ще а їх: о с) В! являє собою -С(О)МН(ОН) або -МНС(ОС 4 валкандіїліЗ Н; ко 4) В? являє собою водень або нітро; е) ВЗ являє собою. С 14алкіл, арилсС» валкендіїл, фуранілкарбоніл, нафталінілкарбоніл, 6о С. валкіламінокарбоніл, аміносульфоніл, ди(С. валкіл)яаміносульфоніламінос 4 валкіл, ди(С. валкіл)яаміноС. валкіл, С. 42алкілсульфоніл, ди(С. валкіл)яаміносульфоніл, тригалос. валкілсульфоніл, ди(арил)С. валкілкарбоніл, тіофенілС. валкілкарбоніл, піридинілкарбоніл або арилс. валкілкарбоніл;
У 27 являє собою водень; 65 9) коли КЗ та Б" присутні на тому самому вуглецевому атомі, ВЗ та Б" можуть утворювати, разом, бівалентний радикал формули (а-1), де ВО являє собою арил;
М) коли ЕЗ та В" присутні на суміжних вуглецевих атомах, ВЗ та В" можуть утворювати, разом, бівалентний радикал формули (бБ-1).
Друга група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або більше із наступних обмежень: а) п дорівнює 1;
Б) кожна О являє собою о ж що я бе 70 с) кожна 7 являє собою азот; 4) 2" являє собою -С(ОМН(ОН); е) ВЕ? являє собою водень;
У З являє собою нафталінілкарбоніл, С "алкілсульфоніл або ди(арил)С. валкілкарбоніл; 9) К являє собою водень. т Третя група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), де ЕК? являє собою водень.
Четверта група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), де К" являє собою -С(О)МН(ОН).
П'ята група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), де КЕ? являє собою водень, і Б являє собою -С(О)МН(ОН).
Шоста група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або більше із наступних обмежень: а) В" являє собою -С(О)МА 985, -С(О)-Сі.валканділіЗК", -МЕЗС(ОМОНВ ", -МАЗС(О)С. валканділі в 7, -МА8С(0О)С-М(ОН)В або іншу 7п-хелатуючу групу, де БК? та КЗ? кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, гідроксиС. валкілу або амінос. валкілу; Ге!
Б) В? являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4-валкіл, Сі валкілокси, трифторометил або о ди(С, далкіл)аміно; с) КЗ являє собою водень, С валкіл, арилС»овалкенділ, фуранілкарбоніл, нафталінілкарбоніл, -С(О)феніле У, Сі валкіламінокарбоніл, аміносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміносульфоніламіно, со зо ди(С, далкіл)уаміносульфоніламіно, ди(С. валкіл)аміносС / валкіл, Су валкілсульфоніл, ди(С. валкіл)аміносульфоніл або піридинілкарбоніл, де кожна в вибирається, незалежно, із фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або со трьома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із гало, С. валкілу, Сі валкілокси; або тіофенілу; с а) Кл являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 4. валкіл, С. валкіл, С. валкілокси, арилес. валкіл, амінокарбоніл, аміносС. . валкіл, С. валкіламіносС валкіл або ди(С. валкіл)амінос 4 валкіл. -
Група сполук, яким віддається перевага, складається із тих сполук формули (І), де -К являє собою ї- -СКОмеое5, -С(0)-С. валканділяК 7, -МАЗС(ОМОНА ", -МАЗС(ОС. валканділевВ", -МЕЗС(О)С-МОНВ або іншу 7п-хелатуючу групу, де Е? та БЕЗ кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, гідроксиС 4 валкілу або аміносС. валкілу; « 2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4-валкіл, Сі. валкілокси, трифторометил або 70 ди(С, далкіл)аміно; 8 с ВЗ являє собою водень, С 1-валкіл, арилС. валкенділ, фуранілкарбоніл, нафталінілкарбоніл, ; т -С(О)феніле У, Сі валкіламінокарбоніл, аміносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміносульфоніламіно, ди(С, валкіл)аміносульфоніламіно, ди(С.-валкіл)амінос і-валкіл, Су -валкілсульфоніл, ди(С.-валкіл)аміносульфоніл або піридинілкарбоніл, де кожна в вибирається, незалежно, із фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або -| трьома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із гало, С. валкілу, Сі валкілокси; або тіофенілу; та - ВЕ" являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 4 валкіл, С. валкіл, С. валкілокси, арилс. валкіл, амінокарбоніл, аміносС. . валкіл, С. валкіламіносС валкіл або ди(С. валкіл)амінос 4 валкіл. їмо) Ще одна група сполук, яким віддається перевага, складається із тих сполук формули (І), де п дорівнює 0 б 20 або 1; кожна С є в В" являє собою -С(О)МН(ОН) або -МНО(О)С. валканділлЗН; В? являє собою водень й або нітро; КЗ являє особою С 4в6алкіл, арилСівалкенділ, фуранілкарбоніл, нафталінілкарбоніл, ря С. валкіламінокарбоніл, | аміносульфоніл, | ди(Сі валкіл)аміносульфоніламінос 1-валкіл, ди(С. валкіл)даміноС. валкіл, С. 42алкілсульфоніл, ди(С. валкіл)уаміносульфоніл, тригалосСу валкілсульфоніл, (Ф) ди(арил)С. валкілкарбопіл, тіофенілС. валкілкарбоніл, піридинілкарбоніл або арилс. вбалкілкарбоніл; В" являє ка собою водень; коли ВЗ та В" присутні на тому самому вуглецевому атомі, 2? та В? можуть утворювати, разом, бівалентний радикал формули (а-1), де КО являє собою арил; або коли К З та К7 присутні на суміжних 60 вуглецевих атомах, ВЗ та 7 можуть утворювати, разом, бівалентний радикал формули (р-1).
Група сполук, яким віддається більша перевага, складається із тих сполук формули (І), де п дорівнює 1; кожна С є щі кожна 27 являє собою азот; Б! являє собою -«ОМН(ОН); Кк 2 являє собою водень; В З бо являє собою нафталінілкарбоніл, С4.12алкілсульфоніл або ди(арил)С. валкілкарбоніл; та КЕ" являє собою водень.
Сполуки, яким віддається найбільша перевага, є сполуками за номерами Мо18, Мо5 та Мо24. вени они нини кан Зівнви нс си, ТЕ ТВ
Хр 7 гаськя улвнінвнйх ст ге і зв ер з
З ро соте РЕ я пе ї: В КИ її и "в В їв
Е: сна ую я т Ме Ї со МЕ З і: реа 1 ще дек в
З іно жов зиждя шал: нт Кеті ве БИ ог еетрв Не кл ск ск КА сЕ ЛЕК кИи ЕКО МЕККА сосен Ся дв с нер І я о Етно
Мой ОМВК пн МИ ее ТЕ и Др пу фі Ки и каррі із о о Аг; р юю ЕЕ гнфвера ЕН, Я ; и Я ЩЕ:
Ех сі вен В: ЩІ м А
НЕ А х '
Я й що щі во и ї
Я рани ЩЕ Не ре Н і п: МИ . ол
КЕН Роки и ри он ие! пе і як ся " й - й й ква ІЙ а й ній з вйи Мшй ій й й пон - тота ри ні пох ї
Ше рі; и НН ТИКИ ди шити Шо ліг и и г и и ши А диня ит шли З
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і М-оксиди, та їх стереохімічно ізомерні форми можуть бути одержані у звичайний спосіб. Загальна схема синтезу охоплює, наприклад: а) Гідроксамові кислоти формули (І), де Б' являє собою С(О)МН(ОН), на зазначені сполуки робиться посилання як на сполуки формули (1-а), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ІЇ) з відповідною кислотою, такою як, наприклад, трифторооцтова кислота. Зазначена реакція проводиться у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, метанол. за хижа ХДКсчИлежки ко спання Є й Б ШХ Ши сні: НУ се пах Де хв ВК поетичні с ре ень МВ М я
Мосс ав конк КН и зн дя рн и 00 ВИМ о сь я т й ср ой: пс ноя Пе ще й пах що Бей а мен ва хе я о в пу ве лк В - Іодня и пери
Б) проміжні сполуки формули (ІІ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ПІ) з проміжною сполукою формули (М) у присутності відповідних реагентів, таких як со
М'-«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (ЕОС) та 1-гідрокси-1Н-бензотріазол «со (НОВТ). Дана реакція може проводитись у придатному розчиннику, такому як суміш ОСМ та ТНЕ. не ікх сч сожй ї плеч де
В Бр. мно ка дея КО зт д шир і В вк е ї- сх СН Ве Я з АНЯ - тя Миктх. те Й - іч Е шо кре ічяй ле я пари У
Кс р орви НЕ ВЕ БИ « ши ен шк Яр ие сон Ше сен г НО - тІШТСК -у шк с ДЕ й й "» с) проміжні сполуки формули (ІІІ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (М) з п . . . відповідною основою, такою як Масн, у присутності придатного розчинника, такого як етанол. зве, ДЕ: сети їх А СКК ві ЕЕ вом сіл -1 75 ПЕ еко з ркнернкнх шк т о г й кро 2 дал, ТЕ пл, у ах - що поее о пл хи сн ме й зііктт хи ю4- Тл ж о зош ШЕ есе шини киш Ж см ший ший Вон - | ШЕ я Вр т тка с Ж ї- ні пи Бераст т зу не ЗК :
МЖК не а дис ю М ще й ШО
Ге») 20 Сполуки формули (І) можуть бути також зручно одержані з використанням способу твердофазового синтезу. сю Загалом, твердофазовий синтез включає реакцію проміжної сполуки у сполученні з полімерним носієм. Ця проміжна сполука на полімерному носії може потім використовуватись у ряді стадій синтезу. Після кожної стадії багаторазове фільтрування смоли та її промивання з використанням різних розчинників очищає її від забруднень та домішок. На кожній стадії дану смолу можна розділяти для проведення реакцій з різними проміжними сполуками на наступній стадії, що дозволяє синтезувати велику кількість сполук. Після останньої стадії даної
ГФ) процедури зазначену смолу обробляють реактивом для відщеплення від зразка. Більш детальне пояснення кю способів, що застосовуються у твердофазовій хімії, подане у таких працях як, наприклад, "Пе Сотріпаїргіаї
Іпаех" (В. Випіп, Асадетіс Ргезв) та Момабіоспет'з 1999 Сафаіодце 5 Рерііїде Зупіпезів Напароок (Момаріоспет
АС, Зм/йгепапоа), на які у даному тексті робиться посилання. 60 Сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки можуть мати принаймні один стереогенний центр у своїй структурі. Цей стереогенний центр може бути присутній у К або 5 конфігурації.
Сполуки формули (І), що отримані у процесах, описаних вище, являють собою, загалом, рацемічні суміші енантіомерів, котрі можуть бути відділені один від одного за допомогою відомих у даній галузі процедур розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми 62 шляхом реакції з придатною хіральною кислотою. Зазначені діастереомерні сольові форми потім розділяють,
наприклад, за допомогою селективної або фракційної кристалізації, і енантіомери вивільнюють звідти лугом.
Альтернативний метод розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також одержані із відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів за умови, що дана реакція носить стереоспецифічний характер. Якщо потрібен специфічний стереоізомер, то зазначена сполука може бути синтезована за допомогою стереоспецифічних способів одержання, чому віддається перевага. У цих методах вигідно використовувати енантіомерно чисті вихідні матеріали.
Сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання та стереоізомерні форми мають 7/0 Чінні фармакологічні властивості, котрі полягають у тому, що вони мають інгібіторний ефект щодо гістон дезацетилази (НОАС).
Даний винахід запроваджує спосіб інгібування аномального росту клітин, включаючи трансформовані клітини, шляхом застосування ефективної кількості сполуки даного винаходу. Аномальний ріст клітин стосується росту клітин, незалежного від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування). Це /5 Включає інгібування росту пухлин як прямим шляхом, шляхом зупинки росту, термінальної диференціації та/або апоптозу ракових клітин, так і непрямим шляхом, інгібуванням реваскуляризації пухлин.
Даний винахід також запроваджує спосіб інгібування росту пухлин шляхом призначення ефективної кількості сполуки даного винаходу суб'єкту, наприклад, ссавцю (і більш конкретно, людині), що потребує такого лікування. Зокрема, даний винахід запроваджує спосіб інгібування росту пухлин шляхом застосування ефективної кількості сполук даного винаходу. Приклади пухлин, що можуть бути піддані інгібуванню, включають, але не обмежуються цим, рак легень (наприклад, аденокарцинома та недрібноклітинний рак легень), панкреатичні форми раку (наприклад, карцинома підшлункової залози, така як, наприклад, екзокринна панкреатична карцинома), рак товстої кишки (наприклад, колоректальні карциноми, такі як, наприклад, аденокарцинома товстої кишки та аденома товстої кишки), рак передміхурової залози, включаючи застарілу сч хворобу, ісмопостичні пухлини лімфоїдного походження (наприклад, гострий лімфоцитарний лейкоз, В-клітинна лімфома, лімфома Беркіта), мієлоїдні лейкози (наприклад, гострий мієлобластний лейкоз (АМІ)), і) тиреоїдно-фолікулярний рак, мієлодиспластичний синдром (МОБ), пухлини мезенхімального походження (наприклад, фібросаркоми та рабдоміосаркоми), меланоми, тератокарциноми, нейробластоми, гліоми, доброякісні пухлини шкіри (наприклад, кератоакантоми), карцинома молочної залози (наприклад, задавнений рак с
Зо Молочної залози), рак нирок, рак яєчника, рак січового міхура та епідермоїдний рак.
Сполука згідно з даним винаходом може використовуватись для інших терапевтичних цілей, наприклад: ікс, а) сенсибілізація пухлин щодо променевої терапії шляхом застосування сполуки згідно з даним винаходом с до, підчас або після опромінення даної пухлини для лікування раку;
Б) лікування артропатій та остеопатологічних станів, таких як ревматоїдний артрит, остеоартрит, ї- з5 ювенільний артрит, подагра, поліартрит, псоріатичний артрит, анкілозивний спондиліт та системний червоний (М вовчак; с) інгібування проліферації клітин гладкої мускулатури, включаючи васкулярні проліферативні розлади, атеросклероз та рестеноз; а) лікування запальних станів та дермальних станів, таких як виразковий коліт, хвороба Крона, алергічний « риніт, реакція "трансплантат проти хазяїна", кон'юнктивіт, астма, респіраторний дистрес-синдром у дорослих з с (АКО5), хвороба Бехчета, відторгнення трансплантата, кропив'янка, алергічний дерматит, гніздова алопеція, склеродермія, екзантема, екзема, дерматоміозит, акне, діабет, системний червоний вовчак, хвороба Кавасакі, ;» множинний склероз, емфізема, кістозний фіброз та хронічний бронхіт; е) лікування сидометріозу, фіброми матки, дисфункціональної маткової кровотечі та ендометріальної гіперплазії; -І 7) лікування очної васкуляризації, включаючи васкулопатію, що вражає ретинальні та хоріодальні судини; 9) лікування серцевої дисфункції;
Ш- Р) інгібування імуносупресивних станів, таких як лікування ВІЛ інфекцій; ко ї) лікування ниркової дисфункції;
Ї) приглушення ендокринних розладів;
Ме, К) інгібування дисфункції глюконеогенезу; 4) І) лікування невропатології, наприклад, хвороби Паркінсона або невропатології, що призводить до розладу пізнавальної системи, наприклад, хвороби Альцгеймера, або нейронних хвороб, пов'язаних з поліглютаміном; т) інгібування нервово-м'язових патологій, наприклад, бічного аміотрофічного склерозу; п) лікування спінальної м'язової атрофії; о) лікування інших патологічних станів, що піддаються лікуванню шляхом підсилення експресії гена;
Ф) р) підсилення генної терапії. ка Таким чином, даний винахід розкриває сполуки формули (І) для застосування як ліків, так само як і застосування даних сполук для виробництва ліків для лікування одного або більшої кількості із перелічених бор вище станів та захворювань.
Сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання та стереоізомери і форми можуть мати цінні діагностичні властивості, які полягають у тому, що вони можуть використовуватись для виявлення або ідентифікації НОАС у біологічній пробі, що включає виявлення або вимірювання утворення комплексу між міченою сполукою та НОАС. 65 У способах виявлення або ідентифікації можуть використовуватись сполуки, котрі мічені агентами мічення, такими як радіоактивні ізотопи, ферменти, флюоресцентні речовини, світні речовини і т.д. Приклади радіоактивних ізотопів включають 729, 131І, ЗН та 77С,. Ферменти звичайно роблять виявлюваними шляхом спряження з відповідним носієм, котрий, у свою Чергу, каталізує виявлювану реакцію. Прикладами таких ферментів є бета-галактозидаза, бета-глюкозидаза, лужна фосфатаза, пероксидаза та малатдегідрогеназа,
Краще, пероксидаза хрону. Світні речовини включають, наприклад, люмінол, похідні люмінолу, люциферин, екворин та люциферазу.
Біологічні проби можуть вивчатись як тілесні тканини або тілесні води. Прикладами вод організму є цереброспінальна рідина, кров, плазма, сироватка, сеча, слина і таке подібне.
Завдяки своїм корисним фармаколологічним властивостям, розглядувані сполуки можуть бути використані 70 для складання різних фармацевтичних форм, призначених для уживання.
Для приготування фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість даної сполуки у формі основної або кислої солі приєднання, як активний інгредієнт, поєднують у вигляді тонкої суміші з фармацевтично прийнятним носієм, котрий може приймати широкий різновид форм, у залежності від форми препарату, потрібної для уживання. Ці фармацевтичні композиції бажано мати в унітарній дозовій формі, що 75 придатна, краще, для перорального, ректального, черезшкірного застосування або у вигляді парентеральних ін'єкцій. Наприклад, при приготуванні композицій у формі пероральних доз може використовуватись будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти і таке подібне, у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'язувальні речовини, дезінтегратори і таке подібне у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток.
Завдяки легкості уживання, таблетки та капсули являють собою найбільш придатні стандартні дозові форми для перорального застосування, і в цьому випадку використовуються, очевидно, тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно включає стерильну воду, принаймні, у більшій своїй частині, хоча можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності. Для ін'єкцій можуть бути, Га наприклад, виготовлені розчини, в яких носій включає сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Можуть бути також виготовлені суспензії для ін'єкцій, і в цьому разі можуть і9) використовуватись відповідні рідкі носії, агенти для суспендування і таке подібне. У композиціях, що придатні для черезшкірного уведення, носій включає, при потребі, агент, котрий сприяє проникненню, та/або придатний змочувальний агент, що можуть бути, при потребі, скомбіновані з придатними добавками будь-якої природиу со зо незначних пропорціях, добавками, котрі не чинять значної шкідливої дії на шкіру. Зазначені добавки можуть полегшувати нанесення на шкіру тал"або можуть бути корисними при виготовленні потрібних композицій. Ці о композиції можуть застосовуватись у різні способи, наприклад, як трансдермальні петчі, як бляшки або як мазь. Ге
Особлива перевага віддається складанню вищезазначених фармацевтичних композицій у стандартній дозовій формі для легкості уживання та однорідності дозування. Стандартна дозова форма в даній специфікації - 3з5 та формулі винаходу стосується фізично дискретних одиниці, як уніфікованих дозових форм, кожна одиниця - містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, що розрахована на отримання бажаного терапевтичного ефекту, сумісно з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких стандартних дозових форм слугують таблетки (включаючи шорсткі таблетки або таблетки з покриттям), капсули, пілюлі, порошкові « упаковки, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, чайні ложки, столові ложки і таке подібне, та кратні їм сегреговані порції. - с Фахівці у даній галузі можуть легко визначити ефективну кількість за результатами тестів, що подані в ц тексті. Загалом, вважають, що ефективна кількість складає від О0,О05мг/кг до 1О0Омг/кг ваги тіла, і зокрема, від и"? О,О5мг/кг до 1Омг/кг ваги тіла. У деяких випадках доцільно потрібну дозу розділяти на дві, три, чотири або більше субдоз і вживати через відповідні інтервали часу протягом доби. Зазначені субдози можуть бути складені як стандартні дозові форми, що містять, наприклад, від 5 до 500Омг, і, зокрема, від 10 до 500мг активного -І інгредієнта на стандартну дозову форму.
Як інший аспект даного винаходу, передбачається комбінація НОАС-інгібітора з іншим протираковим агентом, і особливо для використання як ліків, зокрема, для лікування раку або споріднених хвороб. ко Для лікування вищезазначених станів сполуки даного винаходу можуть бути з вигодою застосовані у
Комбінації з одним або більшою кількістю інших медичних препаратів, більш конкретно, з іншими протираковими б агентами. Прикладами протиракових.агентів є: с» - координаційні сполуки платини, наприклад, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин; таксанові сполуки, наприклад, паклітаксел або доцетаксел; - топоіїзомеразні інгібітори (топоіїзомерази І), такі як камптотекінові сполуки, наприклад, ірінотекан або ТтТОПОТекан; - топоізомеразні інгібітори (топоіїзомерази І), такі як протипухлинні подофілотоксинові похідні, о наприклад, етопозид або тенипозид; ко - протипухлинні барвінкові алкалоїди, наприклад, вінбластин, вінкристин або вінорелбін; - протипухлинні нуклеозидні похідні, наприклад, 5-флюорсурацил, гемцитабін або капецитабін; во - азотно-гірчичні або нітрозосечовинні алкілувальні агенти, наприклад, циклофосфамід, хлорамбуцил, кармустин або ломустин; - протипухлинні антрациклінові похідні, наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин або мітоксантрон; - НЕК? антитіла, наприклад, трастузумаб; - антагоністи естрогенних рецепторів або селективні модулятори естрогенних рецепторів, наприклад, 65 тамоксифен, тореміфен, дролоксифен, фаслодекс або ралоксифен; - інгібітори ароматази, такі як екземестан, анастрозол, летразол та ворозол;
- агенти диференціювання, такі як ретиноїди, вітамін ЮО та агенти, що блокують метаболізм ретиноєвої кислоти (КАМВА), наприклад, акутан; - інгібітори ДНК метилтрансферази, наприклад, азацитидін; - інгібітори кінази, наприклад, флавоперидол, іматиніб мезилат або гефитиніб; - інгібітори фарнезилтрансферази; або - інші НОАС інгібітори.
Вираз "координаційна сполука платини" застосовується у даному тексті для позначення будь-якої координаційної сполуки платини, що інгібує ріст пухлинних клітин, котра постачає платину у формі іонів. 70 Вираз "таксанові сполуки" вказує на клас сполук, що мають систему таксанового кільця і стосуються або одержані із екстрактів деревини дерев виду тисових (Тахив).
Вираз "топоізомеразні інгібітори" використовується для позначення ферментів, що здатні змінювати топологію ДНК в еукаріотних клітинах. Вони мають критичне значення для важливих клітинних функцій та проліферації клітин. Є два класи топоізомераз в еукаріотних клітинах, а саме, типу | та типу ЇЇ. 7/5 Топоізомераза | являє собою мономерний фермент з приблизною молекулярною вагою 100000. Даний фермент зв'язується з ДНК і запроваджує тимчасовий розрив одиничної нитки, розкручує подвійну спіраль (або дозволяє розкрутити її) і потім знову замикає даний розрив перед відділенням від нитки ДНК. Топоізомераза Ії має схожий механізм дії, котрий включає індукування розривів ниток ДНК або утворення вільних радикалів.
Вираз "камптотекінові сполуки" використовується для позначення сполук, що стосуються або одержані із 2о материнської камптотекінової сполуки, котра являє собою нерозчинний у воді алкалоїд, одержаний із деревини китайського дерева СатріоїНесіп аситіпайа або деревини індійського дерева Моїпародуез їоейаа.
Вираз "подофілотоксинові сполуки" використовується для позначення сполук, що стосуються або одержані із материнського подофілотоксину, котрий екстрагують із мандрагори.
Вираз "протипухлинні барвінкові алкалоїди" використовується для позначення сполук, що стосуються або сч ов одержані із екстрактів барвінку (Міпса гозеа).
Вираз "алкілувальні агенти" охоплює різні групи хімічних речовин, загальною рисою яких є те, що вони і) мають здатність вносити, за фізіологічних умов, алкільні групи у біологічно життєві макромолекули, такі як
ДНК. У випадку більшості найбільш важливих агентів, таких як азотні гірчиці та нітрозосечовини, активні алкілувальні частинки генеруються іп мімо після складних розщеплювальних реакцій, деякі з яких є с зо ферментними. Найбільш важливими фармакологічними діями зазначених алкілувальних агентів є такі, що порушують фундаментальні механізми, котрі стосуються проліферації клітин, зокрема синтезу ДНК, та поділу ісе) клітин. Здатність алкілувальних агентів порушувати функцію та цілісність ДНК у швидко проліферуючих тканинах су запроваджує основу для їх терапевтичного застосування та їх багатьох токсичних властивостей.
Вираз "протипухлинні антрациклінові похідні" включає антибіотики, що одержані із грибка Зігер. Реціісиз ї- зв Ха. саевіш5, та їх похідні, котрі характеризуються наявністю тетрациклінової кільцевої структури з ї- незвичайним цукром, донозаміном, що приєднаний глікозидним зв'язком.
Ампліфікація білка рецептора 2 фактору епідермального росту людини (НЕК 2) при первинних карциномах молочної залози корелює, як було показано, з несприятливим клінічним прогнозом для деяких пацієнтів.
Трастузумаб є олюдненим моноклональним Ідс1 капа антитілом високої очистки, одержаним із рекомбінантної « 40. ДНК, що зв'язується з високою спорідненістю та специфічністю з позаклітинним доменом НЕК 2 рецептора. з с Багато видів раку молочної залози мають естрогенні рецептори, і ріст цих пухлин може стимулюватись естрогеном. Вирази "антагоністи естрогенних рецепторів" та "селективні модулятори естрогенних рецепторів" ;» використовуються для визначення конкуруючих інгібіторів зв'язування естрадіолу з естрогенним рецептором (ЕК). Селективні - модулятори естрогенних рецепторів, коли вони зв'язані з даним ЕК, індукують зміни у тривимірній конфігурації даного рецептора, що інгібує його зв'язування з чутливим до естрогену елементом -І (ЕКЕ) на ДНК.
У жінок у постклімактеричному періоді головним джерелом циркулюючого естрогену є перетворення ш- наднирковозалозних та оваріальних андрогенів (андростендіону та тестостерону) в естрогени (естрон та ко естрадіол) ароматазним ферментом у периферичних тканинах. Депривація естрогену Через інгібування або 5р інактивацію ароматази є ефективним та селективним лікуванням для деяких постклімактеричних пацієнтів із
Ме, залежним від гормону раком молочної залози. 4) Вираз "антиестрогенний агент" використовується у даному тексті для позначення не лише антагоністів естрогенних рецепторів та селективних модуляторів естрогенних рецепторів, а й для позначення інгібіторів ароматази, як це розглянуто вище.
Вираз "агенти диференціювання" охоплює сполуки, що можуть, різними шляхами, інгібувати проліферацію клітин та індукувати диференціацію. Відомо, що вітамін О та ретиноїди відіграють головну роль у регулюванні
Ф) росту та диференціації широкого різновиду нормальних та злоякісних типів клітин. Агенти, що блокують ка метаболізм ретиноєвої кислоти (КАМВА"5), підвищують рівні ендогенних ретиноєвих кислот шляхом інгібування опосередкованого цитохромом Р450 катаболізму ретиноєвих кислот. во Зміни у ДНК метилуванні є одними із самих звичайних аномалій у неоплазії у людини. Гіперметилування у промоторах вибраних генів звичайно асоціюється з інактивацією залучених генів. Вираз "інгібітори ДНК метилтрансферази" застосовується для позначення сполук, що діють через фармакологічне інгібування ДНК метилтрансферази та реактивацію експресії генів пухлинного супресора.
Вираз "інгібітори кінази" включає активні інгібітори кіназ, що задіяні у. розвитку клітинного циклу та 65 Запрограмованому некрозі клітин (апоптозі).
Вираз "Інгібітори фарнезилтрансферази" використовується для позначення сполук, що були розроблені для запобігання фарнезилації Каз та інших внутрішньоклітинних білків. Було показано, що вони впливають на проліферацію та виживання злоякісних пухлин.
Вираз "інші НОАС інгібітори" включає, але не обмежується цим, наступні сполуки: - жирні кислоти з короткими ланцюгами, наприклад, бутират, 4-фенілбутират або валпроєва кислота; - гідроксамові кислоти, наприклад, субероїланілід гідроксамова кислота (ЗАНА), біарилгідроксамат
А-161906, біциклічні арил-М-гідроксикарбоксаміди, піроксамід, СО-1521, РХО-101, сульфонамідгідроксамова кислота, І АО-824, трихостатин А (Т5А), оксамфлатин, скриптед, т-карбоксицинамова кислота, бісгідроксамова кислота або аналог трапоксин-гідроксамової кислоти; 70 - циклічні тетрапептиди, наприклад, трапоксин, апідицин або депсипептид; - бензаміди, наприклад, М5-275 або СІ-994, або - депудецин.
Для лікування раку сполуки згідно з даним винаходом можуть бути призначені пацієнту, як визначено вище, у сполученні з опромінюванням. Опромінення означає застосування іонізуючого випромінювання, і зокрема, 7/5 Гамма-випромінювання, особливо того, що емітується лінійними прискорювачами або радіоізотопами, котрі звичайно використовуються у теперішній час. Опромінення пухлини радіоїзотопами може бути зовнішнім або внутрішнім.
Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом протиракового агента та інгібітора
НОАС згідно з даним винаходом.
Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом для застосування у фармакотерапії, наприклад, для інгібування росту пухлинних клітин.
Даний винахід також стосується способу інгібування росту пухлинних клітин у людського суб'єкта, котрий включає призначення даному суб'єкту ефективної кількості комбінації згідно з даним винаходом.
Даний винахід також запроваджує спосіб інгібування аномального росту клітин, включаючи трансформовані сч клітини, шляхом застосування ефективної кількості комбінації згідно з даним винаходом.
Інший лікарський засіб та інгібітор НОАС можуть застосовуватись одночасно (наприклад, в окремих або і) єдиних композиціях) або послідовно у будь-якому порядку. В останньому випадку зазначені дві сполуки будуть застосовуватись протягом такого періоду і у такій кількості, та у такий спосіб, котрі достатні для гарантії того, що досягається сприятливий або синергічний ефект. Зрозуміло, що спосіб, якому віддається перевага, со зо порядок застосування, відповідні дозові кількості та схеми для кожного компонента даної комбінації будуть залежати від конкретного іншого лікарського засобу та інгібітора НОАС, що застосовуються, способу їх ісе) застосування, виду пухлини, котра піддається лікуванню, та конкретного хазяїна, що проходить курс лікування. с
Оптимальний спосіб та порядок застосування, дозові кількості та схема можуть бути легко визначені фахівцями у даній галузі з використанням звичайних способів і з урахуванням поданої в даному тексті інформації. ї-
Координаційна сполука платини застосовується, переважно, у дозі 1-500мг на квадратний метр (мг/м 2) - площі поверхні тіла, наприклад, 50-400мг/м2, зокрема, цисплатин у дозі приблизно 75мг/м2 і карбоплатин у дозі приблизно Зб0Омг/м? на курс лікування.
Таксанова сполука використовується, переважно, у дозі 50-400мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні « тіла, наприклад, 75-250мг/м2, зокрема, паклітаксел у дозі приблизно 175-250мг/м2 і доцетаксел у дозі - 70 приблизно 75-150мг/м2 на курс лікування. с Кампотекінова сполука використовується, переважно, у дозі 0,1-400мг на квадратний метр (мг/м 2) площі з поверхні тіла, наприклад, 1-З30Омг/м2, зокрема, ірінотекан у дозі приблизно 100-35Омг/м2 і топотекан у дозі приблизно 1-2мг/м2 на курс лікування.
Протипухлинна подофілотоксинова похідна використовується, переважно, у дозі 30-30О0мг на квадратний -і метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад, 50-250мг/м?, зокрема, етопозид у дозі приблизно 35-100мг/м? і - тенипозид у дозі приблизно 50-250мг/м?2 на курс лікування.
Протипухлинний барвінковий алкалоїд використовується, переважно, у дозі 2-3О0мг на квадратний метр ю (мг/м) площі поверхні тіла, зокрема, вінбластин у дозі приблизно 3-12мг/м2, вінкристин у дозі приблизно 1-2мг/м2
Ге») 20 | вінорелбін у дозі приблизно 10-ЗОмг/м2 на курс лікування. сю Протипухлинна нуклеозидна похідна використовується, переважно, у дозі 200-2500мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад, 700-1500мг/м?, зокрема, 5-БО у дозі 200-500мг/м?, гемцитабін у дозі приблизно 800-1200мг/м2 і капецитабін у дозі приблизної000-2500мг/м2 на курс лікування.
Алкілувальні агенти, такі як азотно-гірчичні або нітрозосечовинні, використовуються, переважно, у дозі 100-500мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад, 120-200мг/м2, зокрема, циклофосфамід у
Ф, дозі приблизно 100-500мг/м2, хлорамбуцил у дозі приблизно 0,1-0,2мг/кг, кармустин у дозі приблизно іме) 150-200мг/м 2 і ломустин у дозі приблизно 100-150мг/м? на курс лікування.
Протипухлинні антрациклінові похідні використовуються, переважно, у дозі 10-75мг на квадратний метр бо (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад, 15-6бОмг/м2, зокрема, доксорубіцин у дозі приблизно 40-75мг/м?, даунорубіцин у дозі приблизно 25-45мг/м2 і ідарубіцин у дозі приблизно 10-15мг/м2 на курс лікування.
Трастузумаб використовується, переважно, у дозі 1-5мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, зокрема, 2-4мг/м? на курс лікування. б Антиестрогенний агент застосовується, переважно, у дозі приблизно 1-100мг на добу, у залежності від конкретного агента та стану, що піддається лікуванню. Тамоксифен використовується, переважно, перорально у дозі 5-5Омг, краще, 10-20мг два рази на добу, терапію продовжують протягом достатнього часу для досягнення та підтримки терапевтичного ефекту. Тореміфен застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно бОмг один раз на добу, терапію продовжують протягом достатнього часу для досягнення та підтримки терапевтичного ефекту. Анастрозол застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно їмг один раз на добу.
Дролоксифен застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно 20-100мг один раз на добу. Ралоксифен застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно бОмг один раз на добу. Екземестан використовується, переважно, перорально у дозі приблизно 25мг один раз на добу.
Зазначені дози можуть призначатись, наприклад, одноразово, двічі або більше разів на курс лікування, 70 котрий може повторюватись, наприклад, кожні 7, 14, 21 або 28 діб.
З урахуванням своїх корисних фармакологічних властивостей компоненти комбінацій згідно з даним винаходом, тобто інший лікарський засіб та інгібітор НОАС, можуть використовуватись для складання різних фармацевтичних форм, призначених для уживання. Зазначені компоненти можуть застосовуватись окремо в індивідуальних фармацевтичних композиціях або в унітарній " фармацевтичній композиції, котра містить обидва /5 Зазначені компоненти.
Тому даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає інший лікарський засіб та інгібітор НОАС сумісно з одним або більшою кількістю фармацевтичних носіїв.
Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом у формі фармацевтичної композиції, що містить протираковий агент та інгібітор НОАС згідно з даним винаходом сумісно з одним або більшою кількістю фармацевтичних носіїв.
Даний винахід також стосується використання комбінації згідно з даним винаходом у виробництві фармацевтичної композиції для інгібування росту пухлинних-клітин.
Даний винахід також стосується продукту, що містить як перший активний інгредієнт інгібітор НОАС згідно з даним винаходом і як другий активний інгредієнт протираковий агент, як комбінований препарат для с одночасного, окремого або послідовного використання при лікуванні пацієнтів, що потерпають від раку.
Експериментальна частина і)
Наступні приклади запроваджені для ілюстрації.
Під "В5А" мається на думці бичачий сироватковий альбумін, під "ОСМ" мається на думці дихлорометан, під "рРІЕА" мається на думці діїзопропілетиламін, під "ОМ5БО" мається на думці диметилсульфоксид, під "ЄЮАс" с зо мається на думці етилацетат, під "Ртос" мається на думці флуоренілметоксикарбоніл, під "Нерев" мається на думці /4-(-2-гідроксиетил)-1-піперазин-етансульфонова кислота, під "НОВТ" мається на / думці ісе) 1-гідрокси-1Н-бензотріазол, під "МеОнН" мається на думці метанол, під "РуВор" мається на думці с бензотріазол-1-іл-окси-тріс-піролідино-фосфоній гексафторофосфат, під "РуВгОР" мається на думці бромо-тріс-піролідино-фосфоній гесафторофосфат, під "ТЕА" мається на думці триетиламін, під "ТРА" мається ї- зв НВ думці трифторооцтова кислота, під "ТНЕ" мається на думці тетрагідрофуран, Ехігеїшітм є продуктом Мегск ї-
КааА, Оагтзіаді, Септапу, і являє собою коротку колонку, що містить діатомову землю.
А. Одержання проміжних сполук
Приклад А1 а) Одержання « то ззреее Ж, - сонне
І» чере
Шев Й вин р: "и - ща з б 50 та й І І І І Й
Розчин 1-(фенілметил)-піперазину (0,068моль) в ацетонітрилі аналітичної чистоти (135мл) додавали се» поступово до розчину карбонату калію (0,18моль) та 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,082моль), в ацетонітрилі аналітичної чистоти (1З35мл), і дану реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Потім дану реакційну суміш витримували протягом ночі.
Додавали ЮСМ (400мл), Додавали воду (З0Омл), і органічний шар відокремлювали, осушували (Мо5оО)»), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (28г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі іФ) (елюент: ОСМ/МеОнН 95/5). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок піддавали кристалізації із ко ацетонітрилу, відфільтровували та висушували у вакуумі, з виходом 15,1г проміжної сполуки 1. 5) Одержання 60 б5 я Я іх як су А плеч 70 Суміш проміжної сполуки 1 (0,0З3моль) в ЕЮН (25О0мл) піддавали гідруванню при 5023 з використанням Ра/с 1095 (2г) як каталізатора. Після поглинання Н 5 (1 еквівал.) даний каталізатор відфільтровували, і фільтрат випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/Меон/мН»уз 90/10). Дані продуктові фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 6,8г (296905) проміжної сполуки 2. с) Одержання ее Я щу о Ман я КА сн ак
Розчин диметил-сульфамоїлхлориду (0,0015моль) у ОСМ (Імл) додавали при 59С до суміші проміжної сч ов сполуки 2 (0,0012моль) та ТЕА (0,0017моль) у ОСМ (ТІмл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Додавали 1095 карбонат калію. Дану суміш екстрагували ОСМ. о
Органічний шар відокремлювали, осушували (МазО)), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану.
Залишок (0,69г) розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,64г (7390) проміжної сполуки З, Тпл. 19390. со зо Приклад А2
Одержання що . ісе) - і і і - ж г «
Розчин 2-(метилсульфоніл)-5-тримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,0434моль), в ацетонітрилі (100мл) додавали но краплях при 109С до розчину 4-піперидинметанаміну (0,0868моль) та карбонату калію в) с (0,0434моль) в ацетонітрилі (200мл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі "» протягом 2 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували " (Мо5О,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (14,18г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (20-45мкм) (елюент: ОСМ/Меон/лмМмн.он від 90/10/1 до 80/20/2). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 3.7г (3295) проміжної сполуки 4. ш- Приклад АЗ -І А) Одержання с» й дес й
С ес о їмо) Суміш проміжної сполуки 2 (0,0002моль), о-феніл-бензолацетілхлориду (0,000Змоль) та морфолінометил-Р5-поглинача (постачальник Момаріоспет саї Мо 01-64-0171: МогрпоїїпотеїйПпу! роїувіугепе НІ. бо (200-400меш), 290 дівінілбензолу) (0,150г) у ОСМ (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, потім додавали тріс(2-аміноетил)амін-РЗ-поглинач (постачальник Момаріоспет саї Мо 01-64-0170:
Тгів-(2-амінометил)-амін полістирол НЦ200-400 меш), 195 дивинілбензолу) (0,150г), і дану реакційну суміш перемішували ще протягом 4 годин. Зазначені поглиначі відфільтровували, промивали ОСМ, і розчинник випарювали, з виходом проміжної сполуки 5. 65 5) Одержання бно цит ре мо и бор й конк т С . їх У
Суміш проміжної сполуки 5 (0000З3моль) у гідроксиді натрію 1М (1,5мл), ТНЕ (4мл) та Меон (ІТмл) перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, потім дану реакційну суміш нейтралізували НОСІ (1,5мл, /5 1М) Диму суміш відфільтровували через Ехігеіцітм МТ (постачальник: Мегск) та висушували під струменем Ме», з виходом проміжної сполуки 6. с) Одержання . зи й ЕЕ дартс зу а 2 Мне хК яке ЯК и з 25 ЖИ ій дінки ке САД поро пе вісн щі зранку
Суміш проміжної сполуки 6 (0,000Змоль), НОВТ-6-карбоксамідометил-Р5-поглинача (0,200г; Момаріоснет
Саї. Мо. 01-64-0425) та М,М-диметил-4-піридинаміну (0,00015моль) у ОСМ/ОМЕ (5мл) перемішували при кімнатній с температурі протягом 15 хвилин, потім додавали М,М'-метантетраїлбіс-2-пропанамін (0,07Омл), і дану реакційну 30 й й й й й суміш струшували протягом 4 годин. Дану смолу промивали тричі ОСМ, тричі ОМЕ і знову три рази ОСМ, і три (Се) рази ЮОМЕ, і нарешті шість разів ОСМ. Додавали розчин О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну сч (0,0002бмоль) у ОСМ (5мл), і дану реакційну суміш струшували протягом 20 годин, потім додавали Ро-зв'язаний метилізоціанат (постачальник Момаріосйет саї Мо 01-64-0289: МеїНуїїзоїйпіосуапаїе роїувіугеєпе НІ (200-400 їч- 35 меш), 295 дивініл бензолу) (0,150г), і дану суміш струшували протягом 4 годин. Зазначені поглиначі М відфільтровували, промивали два рази ОСМ, і використовували даний фільтрат, з виходом проміжної сполуки 7.
В. Одержання кінцевих сполук
Приклад В1
М-Етос-гідроксиламін 2-хлоротритілову смолу (Момаріоснет, 01-64-0165) піддавали депротектуванню 5090 « піперидином у ОМЕ (кімнатна темп., 24 години). Дану смолу промивали кілька разів ОСМ та ОМЕ їі розчиняли у -в с ОМЕ. Два еквіваленти кислоти", РУВгОР та 4 еквіваленти ЮІБА додавали однією порцією. Дану суміш струшували протягом 24 годин, рідину зливали, і дану смолу промивали кілька разів ОСМ та ОМЕ. Смолу з розчиняли у ОМЕ, що містив 2 еквіваленти аміну, струшували протягом 24 годин при кімнатній температурі, дану рідину зливали, і смолу промивали ОСМ та ОМЕ. До смоли, що була розчинена у ОМЕ з 4 еквівалентами ТЕА, додавали арилсульфонілхлорид (2 еквіваленти). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, рідину зливали, і -І дану смолу промивали ОСМ та ЮОМРЕ. Кінцевий продукт розщеплювали 595 ТЕА у ОСМ, аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії та мас-спектроскопії і випарювали у попередньо зважених пробірках. - Виходячи із наповнення даної смоли. ка З метою ілюстрації нижче наводиться схема. б 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 де й с св що ИЙ Котов пив Що Рені и щен їх ШЕНЬ тих СТЕ у ЛЕНА щі
І трах дя же те млн Саву й 22 вх
Е й г 70 ст Іф Я шк
Й ее с ожааКй се дети . те ще же пд ИЙ че й Ге В Мен ЕНЕЬ тя се: не: Я я
ШО пошко щи М ОН сей Я ех У І: в т С се в Мережу «а.
ТЖШН еру рН: Зх
І есе. КН щен З Ка нер оийх
Й У й
Приклад В2
М-Етос-гідроксиламін 2-хлоротритілову смолу (Момаріоснет, 01-64-0165) піддавали депротектуванню 5090 піперидином у ОМЕ (кімнатна темп., 24 години)". Дану смолу промивали? кілька разів ОСМ та ОМЕ і розчиняли у ОМЕ. Два еквіваленти кислотиз, РУВГОР та 4 еквіваленти ЮІБЕА додавали однією порцією. Дану суміш СМ струшували протягом 24 годин, рідину зливали, і дану смолу промивали кілька разів ОСМ та ОМЕ. Смолу г) розчиняли у ОМЕ, що містив 2 еквіваленти аміну, струшували протягом 24 годин при кімнатній температурі, дану рідину зливали, і смолу промивали ОСМ та ОМЕ. Кінцевий продукт розщеплювали 595 ТЕА у ОСМ, аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії та мас-спектроскопії і випарювали у попередньо зважених пробірках. і,
ТВ одному прикладі використовувалась сполука 1 карбоксиметантіол 4-метокситритілова смола (Те) (Момабіоспет, 01-64-0238). сч 2В одному випадку у різних процедурах промивання сполуки 1 використовували також МеОН.
ЗВиходячи із наповнення даної смоли. ї- 18 одному випадку замість РУВГОР використовувався РУВОР. ї-
Приклад ВЗ
М-Етос-гідроксиламін 2-хлоротритілову смолу (Момаріоснет, 01-64-0165) піддавали депротектуванню 5090 піперидином у ОМЕ (кімнатна темп., 24 години)". Дану смолу промивали? кілька разів ОСМ та ОМЕ і розчиняли « у ОМЕ. Два еквіваленти кислоти?, РУВгГОР" та 4 еквіваленти ОІЕА додавали однією порцією. Дану суміш струшували протягом 24 годин, рідину зливали, і дану смолу промивали кілька разів ОСМ та ОМЕ. Смолу - с розчиняли у ОМЕ, що містив 2 еквіваленти аміну, струшували протягом 24 годин при кімнатній температурі, дану а рідину зливали, і смолу промивали ОСМ та ОМЕ. Три еквіваленти кислоти, БІС та ОІЕА струшували зі смолою "» протягом ночі при кімнатній температурі. Рідину зливали, і смолу промивали ОСМ та ЮОМРЕ. Кінцевий продукт розщеплювали 595 ТРА у ОСМ, аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії та мас-спектроскопії і випарювали у попередньо зважених пробірках. -| Приклад 84 - 8) Одержання по) о,
Фу? о
ЩО ЕХх Би ннк тв зе То ве з о Е, й ве, .
Суміш проміжної сполуки З (0,001бмоль) та гідроксиду натрію (0,003Змоль) у ЕЮН (бмл) перемішували та во нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Осад відфільтровували, промивали ЕЮН та висушували, з виходом 0,59г (210095) проміжної сполуки 8, Ма. 5) Одержання б5 нс ій зі су. д дя я с й сі Ред ветй Е й Й С
М'-««етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (0,0021моль), додавали порціями до суміші проміжної сполуки 8, Ма (0,001бмоль), О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,0021моль) та 1-гідрокси-1Н-бензотріазолу (0,0021моль) у ОСМ/ТНЕ (10мл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом уікенду. Додавали 1095 карбонат калію. Дану суміш екстрагували ОСМ.
Органічний шар відокремлювали, осушували (МазО)), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. 72 Залишок (0,94г) очищали методом колонкової хроматографії на кромасилі (елюент:ОСМ/Меон/Ммн.он. 97/3/0,1; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,45г, 6590) розчиняли в діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,422г (61965) проміжної сполуки 9, Тпл. 183260. с) Одержання сей
Вк оисьх с-ще че що - чі й Яіев ве т сан Ж р, В
І яке п с " о
Трифторооцтову кислоту (0,5мл) додавали до суміші проміжної сполуки 9 (0,0009моль) у МеОоН (1Омл). Дану се зо суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Осад відфільтровували, промивали ОСМ та висушували, з виходом 0,176бг (5995) сполуки 2, Тпл. 226020. ее,
Приклад В5 сі
Одержання щи - іонк ше ї-
Ї й М СБсой «ТЯ ..
В « хр ші ла че с :з» Суміш проміжної сполуки 2 (0,0019моль) та сульфаміду (0,0021моль) у 1,2-диметокси-етані (5мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 днів. Додавали воду. Суміш відфільтровували та висушували, з винаходом 0,51г (8390) проміжної сполуки 10, Тпл. 192260, -І Проміжну сполуку 10 обробляли аналогічно до того як описано у прикладі ІВ4|Ї з одержанням 0,034г (1390) сполуки З, Тпл. 21296. б 50 ся й с Я ж щк з
Ф! Приклад Вб
Одержання з р 60 б5
Нж, і Ну ка Пи ві ЩЕ Ериех рий. ? ее їх С Я ю
Розчин диметил-сульфамоїлхлориду (0,007моль) у ОСМ (бмл) додавали при 102 до розчину проміжної сполуки 4 (0,0057моль) та ТЕА (0,0085моль) у ОСМ (бмл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом ночі, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо5О,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із суміші СНзСМ/діетиловий ефір. Осад 12 відфільтровували та висушували, з виходом 0,492г (24965) проміжної сполуки 11, Тпл. 14296,
Проміжну сполуку 11 обробляли аналогічно до того як описано у прикладі ІВ4| з одержанням 0,7г (85965) сполуки 4, Тпл. 18296. кс В т Ж он Ми роснл ну в й - сч о
Приклад В7
Одержання і дик шИщИМ о 30 Щ "й Я й с й я ай іт й як вах а меня І ж і -
Бери Кк й» їє » Я м ях Й « 40 Суміш проміжної сполуки 7 (0,000Змоль) в оцтовій кислоті, трифторооцтовій кислоті (бмл, 595 у МеОН) - с перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, потім дану реакційну суміш висушували продуванням, з виходом сполуки 5. з Приклад В8
Одержання 45 сте ких - ий ум; я
Кз: схо ий си ря ники
Те б 50 КА ге ж сю» з | Бе
Суміш проміжної сполуки 2 (0,0025моль), 2-нафталінкарбонілхлориду (0,00Змоль) та карбонату калію (0,005моль) в ацетонітрилі (20мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі, потім
Ф! охолоджували до кімнатної температури, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (МазО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із о діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,97г (10095) проміжної сполуки 12, Тпл. 14026. 60 Проміжну сполуку 12 обробляли аналогічно до того як описано у прикладі ІВ4|Ї з одержанням 0,338г (8690) сполуки 6, Тпл. 13090. б5
-к й ї дйшн Зо пт а ие; ее кри НЕ ее и нс
ВаДа й й й й ши й й
У Таблиці Е-1 подано перелік сполук, що були одержані згідно з одним із вищерозглянутих Прикладів. У даних таблицях використано наступні скорочення. Со.Мо. означає Мо сполуки, Ех. |Впе| стосується того самого способу, що описаний у Вп" прикладах, СоНЕзО» означає трифтороацетатну сіль. Деякі сполуки характеризуються через точку плавлення (тр), інші сполуки характеризуються через мас-спектроскопічні дані 75. МН (тв). о Таблиця Е-1 пен ов пк ква вури ще ріс сер о МЕТ Ве тон вн ані ни сраки й ї НТ отв се й Як з Ж дос Ме ЕЕ є сх й, й що є
Я . у. й шт чечй й сь у зві Ше ет нельня ко конання ння ЕВ ув лннни
Із ТЕ вже ДЕЙ. ЯКІ ди в ск сій Бк Пн СИ реве ЗП УМА МИНА, Я «МВ дя ки їх ши лі ЕВВ нс З
Екшн ОН - їх хі Оу їй з и с З дичних ЗЙЕЛКХ і й сн Мову: Я - я ай Еце се 25. КЕ Я Де С їх оо ей х (5) і сов, ще що Й г ку о АЙ кг ел З
Оп нин М Кт пе СНИ тя нан Ех ВТ сн с: В Ма ДСК Б там як
Г- ЕК їй г д й рез кн й Кі Гео) г пеки Ні пл трк КІ
Е се су ни ; Сех - з
Який Кт с ДУ КЕ х се ав КОН ерей НІ І«о)
ЕЕ Ден айни. УКР Е т жі же ТИ З я ще СХ й нання : дея Й але ж їй що Я ча пет терте тт інн т й ет ст пдтспеитстйн ри в В І В В р З их - д д де ккнісьсяа льно доні кісок ШЕ слльсовлясноіЙ - . и? -і -і іме) (22) сю» іме) 60 б5 п рт з й ПЕ я пис ї. У ЗНІЙ я й ел дшніи ші ши ТЗН у тв я Нв ЕЕ
Ще щи дак ям в те : 2 Я З Се 1 хх ! 54 ШЕ пе дя з
Я Ше схьй КЕ. пд В. й їй щі хі: 16 ее ЕНк я, СЕ с
СИ Ку «Це свинок МЕ ій - гей ІВ и в; нд. оті я ши а и МЕ
Е дк Ей СН ща М Й ї «хх Ко вх ян Й Я. " рр ши я Ко Кан --7в З зу Сея Енн НН зу юівьия З щі. - ти пн вола и в тла тля штати . ч 70 в Злити КУН се кет пт Кия їх зик '
НЕ, вия Кей іннвес а Зб в ВН То нс вскнітьннн ен мн тининанй і" М ссояни вик К не ніше її сісти: НН КЕ Ка ЖК ВЕ ус У вт
Я я рН о Ж на ти ЗК и їв в оо п й Му ій ; в денс ДЕК тий С я ЕХ несе 5 ше: ще: ІЗ яке
ЕН КИ им МЕ с ЕЕ сок; аа дей З ек кн ложе М РЕВЕ ЕНУН ет кекс тв ДЕ те КР рвівн ї
ЗА гераглек. иа ій ІК ПЯЗуєтк тат ані Кд ен Ї
В й ве й Ес нкя в дн "До
Я дин ши снжінв Ж Ка ВАК ев НЕ пеніс гання Ей м КИ Ви СЕ ОБ
Не на" ЕНН Е Кент ТАК СПА пт я
НЕ нев: й іл спек я сили Знійсеі ас Я їй Еш еп діння шен З і :В я ж я Ге і; Щі і дк ся зу злаки ЖИВ й сова сх гай Я 20. В зле: з тс кока ї
Ії ол харин а ок гісй я г сне ї Ж !
Пар тіл Я. ПЕК І; інн Но ЗЕ СЕН ре тя ев с де М дк яти Ер ЧЕ З а й р Я
Бані нт КВК не сопоуопутеюня Я дк: В кр. КЗ Я
На галья, пелена шив ния се ее Кнсо с. сій Не: к і вдо нік с вас рулька нка о КК : Я «Війні сосен кн Не з ее а я тов Ер дев вера ее З
Тен анна дев за с КА БО и ово ання З
ІВ Кельн о енд тин і Кен вт ЛЕК прин т пад КЕН и асан девонн ДЯКЯ
І: лов вас Зеанте. реесте со с пе зни нн
Ж лов АННА ЛКК ЕЕ ЕНН Тела са гу
Е Щі пе ще екю а сн дова сна й ЕВ тн ще пе НЯ 7 ни НЕвсояе я
Ж ; ке ; КН ях ЯК 2 АК З
Ж ге ак "Я Не: Як гру вх пудесж лЕ
Ї пос ЛНВХ Кн ї пух . см жодне оо НЕ нь Я НЯНІ НН ї
Енн с п З т ак ні їх
САТ пи ка АН вілннни шуй ах бали Кесви нка с зо НН а тар Пр ВЕ Ен ти подих Я т З спадів се еп в в ва и сен СЕЛЕН
В о я у ники НН ЖЕ. ій пт: гасне лен, НЕО ея НИ 4
Й ке сн Я Осі тел з нн діння т Гео) ів Бен ще Я Я і п ну пінних.
Ї ев Я Я ії Яр ду яку, я КЕ з5 В ІЕЕ ІВ ЩЕ есеї Я ну о й екю Ще ЕЕ іа ; | ке "овшонй еко ек нка ї т дя лав КЕН Та ЗКНЙ Ех. см ее яН пити Ті сер знаків слів Я ш ВУ М іс перліт: г сх клин Гей чи жк То |. - й й СН яв знє Ї те ненні Покслоия По дев зле а пики тя синці ЕЙ Те ядй мне дя в ккд с їЕ ср ЯН м, тарт кт Я Вк свв с ВИКО їй ! ач пек кан ниви танення Син КЕ в їй М.
Н те во сн, Нав яй я З Ї ж жим в плн і ні Що
ОНИ тя со В Я я вний ря щх ее й НІ еле й; Кене пи: с в А тнань ЯК КЗ житя сля її
Естрнстьн пек РОКИ сс ВМ ее Дега : ч т й понести с ване сек пісі о чн КО тю гена ди й з» Ех Ше. о СЕТ ичежан КЕ кВА сення
Ї тн ке М ЗВ ит но вд сте Кт
На й кс: пс і не і В че ки пк п ТбТчКЯ ення Я. з т я нанні І-ї Не, ізо пе дося ве НЕ .оОБЕКЕеВ її: с КК всей ннстя я ца: ай ей БІ кер с дІ інн ще по г. ла Літ ий -й
Той З КАН р не Ви вена І
Домі ен пріо й
Ту, Ж
Фу? бе» 60 б5 и ни, МЕ в рос зр и Кн дн ЕК
Н с ЩЕ сш Ще: и ж: Ки рис Ей
В Ї Ки ща зе х і З ха: сна ве да 70 З зер, це т МЕ ЗАС ій "Тени іх
ЕЕ о ї ки у : т5 а КАН ЕК НА ще ВИНА вн
Ре: кан ШЕ. Й ! ї ще ВЕНАХ Я Щоб |!
Х ос щі ие. І ї АРК Я що ! | | І | З с
Е НЕД В Ей х, я 5 я и - ! | : о ї сій Її :
ЕН пи М сс ліні інн в і пплішиктих при ссосной
С. Фармакологічний приклад: ісе)
У іп міо пробі на інгібування гістон дезацетилази (дивись приклад С.1) вимірюється інгібування НОАС с ферментної активності, що досягається з допомогою сполук формули (1).
Клітинну активність сполук формули (І) визначали на клітинах пухлини А2780 з використанням ї- колориметричної проби на токсичність або виживання клітин |Мозтапп Тіт, уУошгпаї! ої Іттипоіодіса! Мейоад3з 65: ї- 55-63, 1983) (дивись приклад С.2).
Кінетична розчинність у водних середовищах вимірює здатність сполуки залишатись у водному розчині при розведенні (дивись приклад С.3).
Маточні ОМ5БО розчини розводять простим водним буферним розчинником у три послідовні стадії. Для «
Кожного розведення за допомогою нефелометра вимірюють каламутність. в с Проникність ліків виражає їх здатність до транспортування із одного середовища в інше або Через інше . середовище, Більш конкретно, їх здатність проникати через інтестинальну мембрану у кровотік та/або із и?» кровотоку у дану мішень. Проникність можна вимірювати (дивись приклад С.4) шляхом формування іммобілізованого на фільтрі штучного мембранного фосфоліпідного бішару. У пробі з використанням зазначеної штучної мембрани з іммобілізацією на фільтрі "сандвіч" утворюється з допомогою 96-коміркового титраційного -І планшету та 96-коміркового фільтраційного планшету у такий спосіб, що кожна складена комірка поділена на дві камери з донорним розчином на дні і акцепторним розчином у верхній частині, розділені 125 мкм ш- мікро-фільтраційним диском (пори 045мкм), покритим 295 (вага/об'єм) додекановим розчином ко діолеоїлфосфатидил-холіну, за умов, що мультиламелярні бішари утворюються усередині фільтраційних каналів, коли дана система контактує з водним буферним розчином. Проникність сполук через цю штучну
Ме. мембрану вимірюється у см/с. Метою є вивчення проникності даних ліків через паралельну штучну мембрану 4) при 2 різних величинах рН: 4,0 та 7,4. Виявлення сполуки проводиться методом УФ-спектрометрії при оптимальній довжині хвилі у межах 290-500нм.
Метаболізм ліків означає, що розчинна у ліпідах ксенобіотична або ендобіотична сполука трансформується в ферментативним шляхом у полярний(ні), водорозчинний(ні) та здатний(ні) до екскреції метаболіт(и). Основним органом, де здійснюються метаболічні перетворення ліків, є печінка. Метаболічні продукти є часто менш (Ф) активними, ніж вихідні ліки, або є інактивними. Проте, деякі метаболіти можуть мати підвищену активність або ка токсичні ефекти. Тому метаболізм ліків може включати процеси як "детоксикації", так і "токсикації". Одна із головних ферментних систем, що визначає здатність даного організму взаємодіяти з ліками та хімічними бо речовинами, репрезентується цитохром РаіБО монооксигеназами, котрі є НАДФ (МАОРН)-залежними ферментами. Метаболічна стійкість сполук може визначатись іп мйго з використанням субклітинної тканини людини (дивись приклад С.5). У даному тексті метаболічна стійкість сполук виражається як 9о ліків, що піддались метаболічному перетворенню після 15 хвилинного інкубування цих сполук з мікросомами. Кількісні дані щодо сполук даного винаходу були одержані з використанням І С-М5 (рідинно-хроматографічного та 65 мас-спектроскопічного) аналізу.
Протипухлинний супресор р53 транскрипційним шляхом активує ряд генів, включаючи УУАЕ1/СІР1 ген, як реакція на ушкодження ДНК. 21КкОа продукт гена УМУАБ1 знайдений у комплексі, що включає цикліни, циклін-залежні кінази (СОК) та проліферувальний клітинний ядерний антиген (РСМА), у нормальних, але нетрансформованих клітинах, і, як ввижається, є універсальним інгібітором активності СОК. Одним із наслідків зв'язування ра1МуАгт1з СОК та інгібування останнього є запобігання залежному від СОК фосфорилуванню та наступній інактивації КЬ білка, що суттєво для розвитку клітинного циклу. Тому індукція р21УуАРІ як реакція на клітинний контакт з інгібітором НОАС є ефективним та специфічним індикатором інгібування розвитку клітинного циклу як у С1, так і 52 контрольних точках.
Здатність даних сполук індукувати ра21МуАг1 визначали з використанням твердо фазового імуноферментного 7/0 ВБ21УМАРІ аналізу (МУАРТ ЕПІЗА ої Опсодепе). Зазначений р21ууУАРІ аналіз являє собою "сандвічевий" імуноферментний аналіз із застосуванням як моноклонального антитіла миші, так і поліклонального антитіла кроля. Поліклональне антитіло кроля, що є специфічним щодо людського білка УУАЕ1, іммобілізували на поверхні пластикових комірок, запроваджених у наборі. Будь-який р21уУуАг1, присутній у пробі, що має аналізуватись, зв'яжеться з іммобілізованим антитілом. Біотинильоване детекторне моноклональне антитіло у/5 також розпізнає р21УуАг1 білок людини і зв'язується з будь-яким р21уУАг1, що утримується зазначеним іммобілізованим антитілом. Дане детекторне антитіло, у свою чергу, зв'язується пероксидаза-кон'югованим стрептавідином. Дана пероксидаза хрону каталізує перетворення хромогенного субстратного тетра-метилбензидину із безбарвного розчину у блакитний розчин (або жовтий після додавання інгібітора), інтенсивність якого пропорційна кількості р21ууАЕ1 білка, зв'язаного з цією поверхнею. Зазначений забарвлений 20 реакційний продукт аналізують кількісно з допомогою спектрофотометра. Кількісні дані одержують шляхом побудови еталонної кривої з використанням відомих концентрацій р21ууАг1 (за умови ліофілізації) (дивись приклад С.6).
Приклад С.1
Іп міго проба на інгібування гістон дезацетилази: сч 25 Нега ядерні екстракти (постачальник: Віотої) інкубували при бОмкг/мл з 2 х109М міченим радіоактивним ізотопом пептидним субстратом. Як субстрат для визначення активності НОАС використовували синтетичний і9) пептид, тобто амінокислоти 14-21 гістону Ні. Даний субстрат був підданий біотинилюванню у МНе-кінцевій частині б-аміногексаново-кислотним спейсером та захищений у СООН-кінцевій частині амідною групою, і специфічно І"НІіадцетильований по лізину 16. Даний субстрат, «92 30 біотин-(б-аміногексановий)СІу-Аїа-(|ЗНІ-ацетил-і уз-Аго-Нів-Аго-І уз-МаІ-МН 5), додавали у буфері, що містив 25ММ «со
Нерез, 1М цукрози, 0,1мг/мл В5А (альбумін бичачої сироватки) та 0,0195 Тгтйоп Х-100 при рН7 4. За 30 хвилин реакція деацетилювання була припинена шляхом додавання НОСІ та оцтової кислоти (кінцева концентрація с складала, відповідно, 0,035ММ та З3,8ММ). Після припинення даної реакції вільний Н-ацетат екстрагували їч- етилацетатом. Після перемішування та центрифугування радіоактивність в аліквотній кількості верхньої
Зо (органічної) фази вимірювали з допомогою р-лічильника. -
Для кожного експерименту паралельно проводили контрольні досліди (використовували контрольні зразки, що містили Не! а ядерний екстракт та ОМ5О без сполуки), сліпу інкубацію (з ОМ5О, але без Неї а ядерного екстракту або сполуки) та дослідження випробуваних зразків (що містили сполуку, розчинену у ОМ5О, та Не а « ядерний екстракт). У першому прикладі сполуки випробували при концентрації 10 М. Коли дані сполуки З 70 виявляли активність при 10 ?М, була побудована крива концентрація-реакція, де сполуки випробувались при с концентраціях у межах 10 72-1072М. У кожному тесті значення для сліпого досліду віднімали як від контрольного :з» значення, так і значення для випробуваних зразків. Контрольний зразок репрезентував 10095 дезацетилювання субстрату. Для кожного випробуваного зразка радіоактивність виражали як відсоток від середнього значення для контрольних зразків. Відповідні ІСво-значення (концентрація ліків, що потрібна для зниження кількості -1 метаболітів на 5095 відносно контрольних зразків) обчислювали з використанням пробіт-аналізу для ранжованих даних. У даному тексті ефекти випробуваних сполук виражені як ріС»о (від'ємний логарифм значення ІСьо). Усі - випробувані сполуки виявили ферментну активність при тестовій концентрації 10 М, і 21 сполука мала г значення ріСь5о»5 (дивись Таблицю Е-2).
Приклад С.2
Ме. Визначення антипроліферативної активності на клітинах А2780
ГК) Усі випробувані сполуки розчинялись у ЮОМ5О, і додаткові розведення робились у культуральному середовищі. У пробах на проліферацію клітин кінцеві концентрації ОМБО не перевищували 0,195 (об'єм/об'єм).
Контрольні зразки містили клітини А2780 та ОМ5О, і не містили сполуку, і зразки для сліпих досліджень містили ов ОМЗО, але не містили клітин. МТТ розчиняли при 5мг/мл у РВЗ (фізіологічний розчин із росфатним буфером).
Готували гліциновий буфер, що містив 0,1М гліцину та 0,1М Масі, величина рН якого встановлювалась нарівні (Ф, 10,5 з допомогою Маон (1М) (усі реактиви були від фірми Меркю). ка Ракові клітини яєчника людини А2780 (люб'язно надані д-ром Т.К.Гамильтоном (Бох Спазе Сапсег Сепіге,
Реппзуїмапіа, ОБА)) культивували у середовищі КРМІ 1649 з додатком 2мМ І!-глутаміну, 5Омкг/мл гентаміцину та бо 1095 сироватки плода корови. Клітини, як належить, витримували як моношарові культури при 372С у зволоженій атмосфері з 595 вмістом СО». Раз на тиждень клітини пасирували з використанням розчину трипсин/ЕОТА при відношенні розщеплення 1:40. Усі середовища та додаткові препарати були одержані від фірми Ме
ТесппоІодіев. Клітини не містили мікоплазмових забруднень, як було визначено з використанням набору
Сеп-Ргобе Мусоріазта Тізвцие Сипйиге (постачальник: ВіоМегіеих). Клітини висівали у 96-коміркові культуральні 65 планшети МОМСтм (постачальник: І Ше Тесппоіодіез) та дозволяли їм прилипнути до пластика протягом ночі.
Щільності посіву складали 1500 клітин на комірку у загальному об'ємі середовища 200мкл. Після прилипання клітин середовище змінювали, і до кінцевого об'єму 200мкл додавали ліки та/або розчинники. Після інкубації протягом чотирьох днів середовище було замінено 200мкл свіжого середовища, і щільність клітин та їх життєздатність оцінювали з використанням аналізу на основі МТТ. До кожної комірки додавали 25мкл розчину
МІГ, і дані клітини піддавались додатковому інкубуванню протягом 2 годин при 372. Потім дане середовище ретельно відсмоктували, і блакитний МТТ-формазановий продукт був солюбілізований шляхом додавання 25мМкл гліцинового буфера з наступним додаванням 100мкл ОМ5О. Дані планшети струшували протягом 10 хвилин на планшетному шейкері, і оптичну густину на хвилі 540нм вимірювали за допомогою 96-коміркового спектрофотометра Макс (Етах) (постачальник: фірма 5ораспет). У межах даного експерименту результати для 70 Кожної експериментальної умови є середніми із З ідентичних комірок. З метою первинного скринінгу сполуки випробувались при одній фіксованій концентрації 107М. Для активних сполук дані експерименти повторювались і мстою одержання повних кривих концсіпрація-рсакція. Для кожного експерименту паралельно проводились контрольні досліди (в яких ліки були відсутні) та сліпе інкубування (при якому були відсутні клітини або ліки). Значення для сліпого досліду віднімали від усіх контрольних значень і значень для випробуваних 75 зразків. Для кожного випробуваного зразка середнє значення щодо росту клітин (в одиницях оптичної густини) виражали як відсоток від середнього значення для росту клітин контрольних зразків. Відповідні ІС 5о-значення (концентрація ліків, що потрібна для зниження росту клітин на 5095 відносно контрольних зразків) обчислювали з використанням пробіт-аналізу для ранжованих даних. (Ріппеу, О.)., Ргобії Апаїувев, 2 7 Ед. Снаріег 10, Сгадеа
Кезропзез, Сатрбгідде Опімегазйу Ргезв, Сатьгідде 1962). У даному тексті ефекти випробуваних сполук виражені як ріСво (від'ємний логарифм значення ІС 50). Більшість випробуваних сполук виявили клітинну активність при тестовій концентрації 109М, і 9 сполук мали значення ріСьо»5 (дивись Таблицю Е-2).
Приклад С.3
Кінетична розчинність у водних середовищах
На першій стадії розведення лОмкл концентрованого вихідного розчину даної активної сполуки, с солюбілізованого у ОМ5О (5мМ), додавали до 100мкл фосфатно-цитратного буфера рН7,4 та перемішували. На Ге) другій стадії розведення аліквотну кількість (2О0мкл) розчину першої стадії розведення додатково вливали у 10О0мкл фосфатно-цитратного буфера рН7,4 та перемішували. Нарешті, на третій стадії розведення проба (2Омкл) другої стадії розведення додатково розводилась у 100мкл фосфатно-цитратного буфера рН7,4 та перемішувалась. Усі розведення проводились у 9б-коміркових планшетах. Зразу ж після останньої стадії і, розведення каламутність зазначених трьох послідовних стадій розведення визначали з допомогою Ге нефелометра. З метою виключення випадкових похибок для кожної сполуки робили по три розведення.
Виходячи із вимірювань каламутності, проведено ранжування даних сполук на три категорії, Сполуки з високою с розчинністю отримали З категорію, і для цих сполук перше розведення дає прозорий розчин. Сполуки з М середньою розчинністю отримали 2 категорію. Для цих сполук перше розведення дає каламутний розчин, і друге розведення дає-прозорий розчин. Сполуки з низькою розчинністю отримали 1 категорію, і для цих сполук як - перше, так і друге розведення дає каламутний розчин. Була виміряна розчинність 9 сполук. Із зазначених сполук 7 виявили З категорію, і дві сполуки продемонстрували 1 категорію (див. Таблицю Е-2).
Приклад С.4 «
Аналіз проникності із застосуванням паралельної штучної мембрани
Вихідні проби (аліквоти по 1Омкл вихідного розчину 5мМ у 10095 ЮОМ5О) розводили у глибокій комірці в с планшета попереднього змішування, що містить 2мл водної буферної системи рН4і або рн7,4 (РУКА БЗувіет "з ЗоЇшіоп Сопсепігайе (рІОМ). " Перед уведенням проб в еталонний планшет До комірок додавали 150мкл буфера і проводили сліпе
УФ-вимірювання. Після цього даний буфер зливали, і даний планшет використовували як еталонний. Усі вимірювання проводились у стійких до УФ випромінювання планшетах (постачальник: фірми Созіаг або Огеїпег).
Ш- Після проведення сліпого вимірювання еталонного планшета 150мкл розведених проб додавали до -і еталонного планшета і 200Омкл розведених проб додавали до донорного планшета 1. Акцепторний фільтраційний планшет 1 (постачальник; Мійроге, тип: МАІР М45) покривали 4мкл розчину, що утворює штучну о мембрану (1,2-діолеоїл-зп-гліцер-3-фосфохолін у додекані), котрий містив 0,190
Ф 20 2,6-ді-трет-бутил-4-метилфенолу, та помішували на верхню частину донорного планшета 1 з утворенням "сандвіча". Буфер (200мкл) виливали в акцепторні комірки у верхній частині. Даний сандвіч накривали кришкою с» та зберігали протягом 18 годин при кімнатній температурі у темряві.
Сліпе вимірювання акцепторного планшета 2 проводилось шляхом додавання 150мкл буфера до комірок з наступним проведенням УФ-вимірювань. Після проведення сліпого вимірювання акцепторного планшета 2 даний 22 буфер зливали, і 15О0мкл акцепторного розчину переносили із зазначеного акцепторного фільтраційного
ГФ) планшета 1 до акцепторного планшета 2. Потім зазначений акцепторний фільтраційний планшет 1 вилучали із даного сандвіча. Після проведення сліпого вимірювання донорного планшета 2 (дивись вище) 150мкл донорного ді розчину переносили із донорного планшета 1 у донорний планшет 2. УФ спектри комірок донорного планшета 2, акцепторного планшета 2 та еталонного планшета сканували (з допомогою приладу ЗресігамАХ 190). Усі 60 спектри піддавали комп'ютерній обробці для обчислення проникності за допомогою програмного забезпечення
РЗК4р Соттапа Зоїмжаге. Вимірювання для всіх сполук проводили трикратно. Як еталони у кожному експерименті використовували карбамазепін, грізеофулвін, ациклогуанізин, атенолол, фуросемід та хлоротіазид.
Сполуки ранжували на З категорії, як такі, що мають низьку проникність (середній ефект «0,5х10 см/с; в категорія 1), середню проникність (1 х10бсм/с» середній ефект 50,5х10бсм/с; категорія 2) та високу проникність (х0,5х10 см/с; категорія 3). Дві сполуки виявили категорію 1 при одному з виміряних рН.
Приклад С.5
Метаболічна стійкість
Субклітинні тканинні препарати виготовляли згідно з Соїтой еї аї. (Хепобіоїїса 5: 453-462, 1975) шляхом центрифугального розділення після механічної гомогенізації тканини. Тканину печінки промивали у льодяному буфері 0,1М Тріс(Ттів)-НСІ (рН7,4) для вимивання надлишків крові. Потім тканину промокали до сухого стану, зважували та грубо розрізали з використанням хірургічних ножиців. Шматки тканини гомогенізували у З об'ємах льодяного 0,1М фосфатного буфера (рнН7 4) з використанням гомогенізатора або марки Ройцег-5 (фірма Вгацп,
Нау), обладнаного тефлоновим товкачиком, або Зогмаі! Отпі-Міх протягом 7 х1Ос. В обох випадках посудину 70 підчас процесу гомогенізації тримали у/на льоді.
Тканинні гомогенати піддавали центрифугуванню при 9000х9 протягом 20 хвилин при 49С з використанням центрифуги марки ЗогмаїЇ або ультрацентрифуги марки ВесКтап. Утворений в результаті супернатант зберігали при -809С і позначали як'"59.
Фракцію 59 можна додатково центрифугувати при 100000х9 протягом 60 хвилин (422) з використанням 75 ультрацентрифуги ВесКтап. Утворений в результаті супернатант ретельно відсмоктували, поділяли на аліквотні кількості та позначали як "цитозоль". Дану таблетку піддавали повторному суспендуванню в 0,1М фосфатному буфері (рН7 4) у кінцевому об'ємі мл на 0,5г ваги оригінальної тканини і позначали як "мікросоми!'.
Усі субклітинні фракції були поділені на аліквотні кількості, миттєво заморожені у рідкому азоті та поміщені на зберігання при -802С до використання. 20 Для випробуваних зразків інкубаційна суміш містила РВ5 (0,1М), сполуку (5мкМ), мікросоми (мг/мл) та
МАОРН-генеруючу систему (0,8ММ глюкоза-6-фосфату, О0,8мММ хлориду магнію та 0,8 одиниць глюкоза-б-фосфат дегідрогенази). Контрольні зразки містили той самий матеріал, але мікросоми були замінені на інактивовані теплом (10 хвилин при 9593) мікросоми. Відновлення сполук у контрольних зразках у всіх випадках складало 10095. Дані суміші піддавали попередній інкубації протягом 5 хвилин при 372С. Дана реакція розпочиналась у с 29 нульовий момент часу (1-0) шляхом додавання 0,8мММ МАОР, і зразки інкубували протягом 15 хвилин (1-15). Ге)
Реакцію завершали шляхом додавання 2 об'ємів ОМ5О. Потім дані зразки піддавали центрифугуванню протягом хвилин при 900х9, і супернатанти зберігали при кімнатній температурі не більше 24 годин перед проведенням аналізу. Усі інкубації проводили по два рази. Аналіз супернатантів проводився з використанням І С-М5 аналізу.
Елюювання зразків робили на колонці типу Хіегга М5 СІЗ (50х4,бмм, 5мкм, УМа(егв, 05). Застосовували систему о високоефективної рідинної хроматографії типу АїПапсе 2790 (постачальник: фірма УУай(ег, 05). Елюювання (Се) проводили буфером А (25мММ амонійацетату (рН5,2) в НоО/ацетонітрил (95/5)), розчинником В був ацетонітрил, і розчинником С метанол при швидкості потоку 2,4мл/хвилину. Використовувався градієнт, що підвищував сч концентрацію органічної фази від О9о до 5095 В та 5095 С протягом 5 хвилин і до 10095 В протягом 1 хвилини-у -|Їче лінійний спосіб, і концентрацію органічної фази підтримували на стаціонарному рівні протягом ще 1,5 хвилини. 32 Загальний інжекційний об'єм зразків складав 25мкл. Як детектор застосовувався потрійно-квадрупольний т мас-спектрометр Оцацйго (постачальник: фірма Місготазв, Мапспевзіег, ОК) з джерелом Е5І. Температури джерела та десольватації встановлювались на рівні, відповідно, 120 та 3509С, і як розпилювальний та осушувальний газ використовувався азот. Збирання даних проводилось способом позитивного сканування « дю (реакція однозарядного іона). Конусна напруга встановлювалась на рівні 108, і час перебування складав 1с. з
Метаболічна стійкість виражалась як 9о метаболізму даної сполуки після 15 хвилин інкубування у присутності с активних мікросом (Е(акт)) (96 метаболізму -10096 - в! и ери Авт кр реа я В: ср ие еле й ре 18 ЕЕ СТЕ як ний Й важ -і Сполуки, котрі мали відсоток метаболізму менше 2095, визначались як такі, що мають високу метаболічну - стійкість. Сполуки, котрі мали метаболізм у межах 20-70905, визначались як такі, що мають проміжну метаболічну стійкість, і сполуки, котрі виявляли відсоток метаболізму вище 70, визначались як такі, що мають низьку ко метаболічну стійкість. Коли проводився скринінг метаболічної стійкості завжди включали три еталонних б 50 сполуки. Верапаміл включали як сполуку з низькою метаболічною стійкістю (96 метаболізму -7390). Цисаприд включали як сполуку з помірною метаболічною стійкістю (96 метаболізму -4595), і пропанол був включений як сю сполука з проміжною -високою метаболічною стійкістю (2595 метаболізму). Зазначені еталонні сполуки використовувались для підтвердження достовірності аналізу метаболічної стійкості. Була випробувана одна сполука, яка виявила метаболізм менше 2095.
Приклад С.6
Здатність до індукування р21 о Наступний протокол застосований для визначення рівня експресії білка р21 у ракових клітинах яєчника іме) людини А2780. Клітини А2780 (20000 клітин/18Омкл) висівали у 96-мікрокоміркових планшетах у середовищі
КРМІ 1640, до якого додавали 2мМ І! -глутаміну, 5Омкг/мл гентаміцину та 1095 сироватки плода корови. 24 години 60 перед лізисом даних клітин додавали сполуки при кінцевих концентраціях 10 79, 105, 1077 та 108М. Усі випробувані сполуки розчиняли у ОМ5О, і подальші розведення були зроблені у культуральному середовищі. За 24 години після додання даної сполуки супернатанти відокремлювались від даних клітин. Клітини промивали 200мкл льодяного РКЗ. Комірки відсмоктували, і додавали ЗОмкл лізиспого буфера (50ММ Ттів.НСІ (рн7,б), 150мМ Масі, 195 Мопідеї р40 та 1095 гліцерину). Планшети інкубували протягом ночі при -702С0. бо Відповідна кількість комірок мікротитрувального планшета була вилучена із фольгового пакета і поміщена у пустий тримач комірок. Був зроблений робочий розчин (1х) промивного буфера (20х промивний планшетиий концентрат: 1Т00мл 20-кратно концентрованого розчину РВЗ та поверхнево-активної сполуки. Містить 290 хлороацетаміду). Ліофілізований еталон р21уМАБ о. був відновлений дистильованою водою і додатково розведений зразковим розріджувачем (що запроваджений у наборі).
Зразки готували шляхом їх розведення 1:4 у зразковому розріджувачі. Зразки (10Омкл) та еталони р21МуАг1 (100мкл) піпетували у відповідні комірки та інкубували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Комірки промивали З рази їх промивним буфером, і потім 7ООмкл реактиву детекторного антитіла (розчин біотинильовапого моноклонального антитіла р21УуАг1) піпетували у кожну комірку. Дані комірки інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім промивали тричі 17 х промивним буфером. 400 х кон'югат 70 (пероксидаза стрептавідиновий кон'югат: 400-кратний концентрований розчин) розводили, і до даних комірок додавали 1ООмкл їх розчину. Дані комірки піддавали інкубуванню при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім промивали три рази їх промивним буфером та 1 раз дистильованою водою. До комірок додавали субстратний розчин (хромогенний субстрат) (10Омкл), і дані комірки Інкубували протягом 30 хвилин у темряві при кімнатній температурі. Інгібуючий розчин додавали до кожної комірки у такому самому порядку як і 75 попередньо доданий субстратний розчин. Оптичну густину у кожній комірці вимірювали з використанням спектрофотометричного планшетного зчитувача при довжинах хвиль 450/595нм.
Для кожного експерименту паралельно проводились контрольні досліди (в яких ліки були відсутні) та сліпе інкубування (при якому були відсутні клітини або ліки). Значення для сліпого досліду віднімали від усіх контрольних значень і значень для випробуваних зразків. Для кожного випробуваного зразка значення для індукції р21 М/АЕТ1 (в одиницях оптичної густини) виражали як відсоток значення для р21МуАН1, присутнього у контрольних зразках. Відсоток індукції вище 13095 визначали як значну індукцію. У цьому аналізі випробувались три сполуки. Дві виявили значну індукцію. сч
Перелік результатів для сполук, що о
ПОНИНІ ПИ ЗИ ПО ПО
010000 со зо в о вв в сч пк І Я ПО ПО - зв м 5 тв
Еш: ши ших ни по пн и т о 5 вв 800 їх 2 1 вяя0001105в1 не; с лиш пи ПЕ ПО . в 1033 з не ин ти нє І По 5 - - з б 50 Й
О. Приклад на складання композиції: Таблетки з покриттям с» Приготування ядра таблетки
Суміш 100г сполуки формули (І), 570г лактози та 200г крохмалю ретельно змішують і потім зволожують розчином 5г натрій додецилсульфату та 10г полівінілпіролідону у приблизно 200мл води. Вологу порошкову 22 суміш просівають, висушують і знову просівають. Потім додають 100г мікрокристалічної целюлози та 15г
Ге! гідрованої рослинної олії. Усі речовини ретельно змішують та пресують у таблетки з одержанням 10000 таблеток, кожна з яких містить 1Омг сполуки формули (1). де Покриття
До розчину 10г метилцелюлози у 75мл денатурованого етанолу додають розчин 5г етилцелюлози у 150мл 60 дихлорометану. Потім додають 7бОмл дихлорометану та 2,5мл 1,2,3-пропантріолу. 10г поліетиленгліколю розплавляють і розчиняють у 75мл дихлорометану. Останній розчин додають до попереднього, і потім додають 2,5г октадеканоату магнію, 5г полівінілпіролідону та ЗОмл концентрованої забарвленої суспензії, і потім усе гомогенізують. Ядра таблеток покривають одержаною у такий спосіб сумішшю в апараті для нанесення покрить. б5

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули (І), й Бе й чо ЕТтне а их ди - Як нако и шк чена. попе ах ві а ИККя шко р Р Ес їх Ей ен то ж ши ше ші М | ек Я: рт р-н Б Са Б нт і ле Б 4 па їй : В Шо ши її М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні солі приєднання та стереохімічно ізомерні форми, де п дорівнює 0,1,2 або 3, і коли п дорівнює 0, тоді мають на увазі прямий зв'язок; кожна С) являє собою азот або я я ОД пе хе
    Ще. : : ї ве або кожна Х являє собою азот або н Га де Ще ж (о) да ЗЕ ДНЯ пейло -к х ря КЕ й
    ШЕ. (зе) кожна У являє собою азот або вд а о звір за Я с о. є - в. Гб ще і - кожна 7 являє собою азот або я - Я 5 їй Я Е ках 70 В являє собою -С(ОМА 56-00 -С(0)-С. валканділЯВ", /-МЕЗС(ОМОНВ 7, с -МА8С(О)С. валканділі В 7, -«МАЗС(0)С-М(ОН)ІВ " або іншу 7п-хелатуючу групу, де ВЕ? та К9, кожна незалежно, :з» вибирається із водню, гідрокси, С. .валкілу, гідроксіс. валкілу, аміноС..валкілу або аміноарилу; В" вибирається, незалежно, із водню, С 4 валкілу, Сі валкілкарбонілу, арилС. валкілу, С. валкілпіразинілу, піридинону, піролідинону або метилімідазолілу; -І ва вибирається, незалежно, із водню або С. валкілу; -І 2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4валкіл, С. валкілокси, трифторометил, ді(С. валкіл)аміно, гідроксіаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; їмо) ВЗ являє собою водень, С 1-далкіл, арилС. валкенділ, фуранілкарбоніл, нафталінілкарбоніл, Ге») 20 -С(О)фенілю 9, Сі валкіламінокарбоніл, аміносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміносульфоніламіно, св ді(С. далкіл)уаміносульфоніламіно, ариламіносульфоніламіно, аміносульфоніламінос 4. валкіл, ді(С. валкіл)уаміносульфоніламінос 4 валкіл, ариламіносульфоніламінос / валкіл, ді(С4 валкіл)амінос 4 валкіл, С..42алкілсульфопіл, ді(С--валкіл)уаміносульфоніл, тригалосС. валкілсульфоніл, ди(арил)С. валкілкарбоніл, тіофенілС. валкілкарбоніл, й й й й й й й й піридинілкарбоніл або арилсС. валкілкарбоніл, де кожна КО вибирається, незалежно, із фенілу; фенілу, ГФ) заміщеного одним, двома або трьома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із гало, аміно, С 4. валкілу, з Сі валкілокси, гідроксіС.- лалкілу, гідроксіС- далкілокси, аміносС. далкілокси, ді(С.4 лалкіл)амінос 4. алкілокси, ді(Сі валкіл)амінос 4 валкілу, ді(Сі валкіл)амінос 4 валкіл(С. валкіл)амінос 4. валкілу, гідрокси во С) далкілпіперазиніле 4 лалкілу, Сі лалкілоксипіперидинілс 4. далкілу, гідроксісС 4. лалкілоксиС і далкілпіперазинілу, С. лалкілпіперазинілС .лалкілу, ди(гідроксісС. лдалкіл)амінос 4.залкілу, піролідинілс і .лалкілокси, морфолінілС. алкілокси, або морфолінілС.і лалкілу; тіофенілу або тіофенілу, заміщеного ді(С-.лалкіл)амінос 4 далкілокси, ді(С-. валкіл)амінос 4 валкілом, ді(С-. валкіл)амінос 4 валкіл(С. валкіл)амінос 4 валкілом, піролідиніло. лалкілокси,
    б С. лалкілпіперазинілс 4.далкілом, ди(гідроксісС. лалкіл)аміносС 4.далкілом або морфолініло. алкілокси. ВЕ" являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксіС 4 валкіл, С. валкіл, С. валкілокси, арилс. валкіл,
    амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміносС. валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС. валкіл, гідроксиамінокарбоніл, С. валкілоксикарбоніл, С. валкіламінос 4 валкіл або ді(С. валкіл)аміносС. валкіл; коли КЗ та КЕ" присутні на тому самому вуглецевому атомі, КЗ та Е7 можуть утворювати, разом, бівалентний радикал формули -Ф(0)-МН-СНо-МА О- (а-1), де ВО являє собою водень або арил; коли ВЗ та КЕ" присутні на суміжних вуглецевих атомах, ВЗ та В" можуть утворювати, разом, бівалентний радикал формули ЕСН-СН-СН-СН. (Б-1); вищезазначений арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, С 4валкілу, Сі валкілокси, трифторометилу, ціано або гідроксикарбонілу.
    2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 19 В' являє собою -С(О)МК 9859, -С(0)-С.4 валкандіїляВ", -МАЗС(ОМОНВ ", -МАЗС(О)С. валкандіїле В 7, -МА8С(0О)С-М(ОН)В або іншу 7п-хелатуючу групу, де БК? та КЗ? кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, гідроксіС. валкілу або аміносС. валкілу; 2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4-валкіл, Сі. валкілокси, трифторометил або ді(С. валкіл)аміно; ВЗ являє собою водень, С 1-далкіл, арилС»овалкенділ, фуранілкарбоніл, нафталінілкарбоніл, -С(О)феніле У, Сі валкіламінокарбоніл, аміносульфоніл, ариламіносульфоніл, аміносульфоніламіно, ді(С. далкіл)уаміносульфоніламіно, ді(С; валкіл)аміноС / валкіл, С. 412алкілсульфоніл, ді(С. валкіл)уаміносульфоніл або піридинілкарбоніл, де кожна Ге вибирається, незалежно, із фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або с трьома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із гало, С..валкілу, Сі валкілокси; або тіофенілу; та В являє Ге) собою водень, гідрокси, аміно, гідроксіС- валкіл, С. валкіл, С. валкілокси, арилсС. валкіл, амінокарбоніл, амінос. валкіл, Сі. валкіламіносС ..валкіл або ді(С..валкіл)С 4 валкіл.
    3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п дорівнює 0 або 1; кожна О є зе р зо ой сна тя й (Се) З ж; ше : й сч
    ШЕ. у В" являє собою -С(О)МН(ОН) або -МНС(О)С / валкандіїлЗН; В? являє собою водень або нітро; Б З являє собою С. валкіл, арилО»-валкендіїл, фуранілкарбоніл, нафталінілкарбоніл, С. валкіламінокарбоніл, - аміносульфоніл, ді(С. валкіл)уаміносульфоніламінос . валкіл, ді(С. валкіл)ламіноС. валкіл, С. 42алкілсульфоніл, ді(С--валкіл)уаміносульфоніл, тригалосС. валкілсульфоніл, ди(арил)С. валкілкарбоніл, тіофенілС. валкілкарбоніл, піридинілкарбоніл або арилсС- валкілкарбоніл; В" являє собою водень; коли В З та В" присутні на тому самому « 70 Вуглецевому атомі, ЕЗ та Е7 можуть утворювати, разом, бівалентний радикал формули (а-1), де ВУ являє собою ш-в с арил; або коли КЗ та БК" присутні на суміжних вуглецевих атомах, КЗ та БК" можуть утворювати, разом, Й бівалентний радикал формули (бБ-1). и? 4. Сполука за пп. 1 та З, яка відрізняється тим, що п дорівнює 1; кожна С є ня ; кожна 7 ле ся;
    шо. : й -І Еш і ГІ являє собою азот; Б 0 ' являє собою -С(О)МН(ОН); Б являє собою водень; Б являє собою Ф 50 нафталінілкарбоніл, С. .12алкілсульфоніл або ди(арил)С. валкілкарбоніл; та ВЕ" являє собою водень.
    5. Сполука за пп.1, З та 4, яка відрізняється тим, що вибирається із сполук за Мо 18, Мо 5 та Мо 24. сю» ще ще но ще їх р ЕЕ Ж Под най ше зей" ке -Я Те. їЗ НЯ си МА я ну їж Я Ася г пе о -е ЛЕжхни ж щих 60 в я б5 Сполука Мо 18
    М паптув Та те Бе су ВЕБ ЖК зеукНКа се вв х шо ві мч вн Є се. І-й ли й шо: де лаки щей С КУ а нн ШК Ге хо? Ей Ман Сполука Мо 24 до Ед СЕ потваия А 5 і З оеснивяріи ВАШЕ: виді г » с "Же я о їй ше ЕЕ 5. Яну, і шов с й ек х й Пе сч Сполука Мо5 ї- і -
    - . и? -і -і іме) (о) сю»
    б. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятні носії та як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки за пп. 1-5.
    7. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п.б, де фармацевтично прийнятні носії та сполуку за пп. Ф! 1-5 ретельно змішують.
    8. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 для застосування як ліків.
    о 9. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-5 для виробництва медикаментів для лікування проліферативних хвороб. 60 10. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули (ІІ) піддають реакції з відповідною кислотою, такою як, наприклад, трифторооцтова кислота, з одержанням гідроксамової кислоти формули (1-а), де КЕ" являє собою -С(ООМН(ОН) б5 дж ще | с Б т клан лі ди и се ЕЙ а БУ о о сиро серцкхндики ре а БЕ: ж: ЗИ дкеливвей - чних ше ши ши ЖЕ" Ну й й і зн вий жи Ж Яну СЕ Б НИ ШБЙ - зер Бе -з Ей ШЕ СН кий а ІН І --я Й Зк ре не й
    11. Спосіб виявлення або ідентифікації НОАС у біологічній пробі, що включає виявлення або визначення утворення комплексу між міченою сполукою за п. 1 та НОАС. 75 12. Комбінація протиракового агента та інгібітора НОАС за будь-яким із пп. 1-5. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 11, 15.11.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) (Се) с у і -
    - . и? -і -і іме) (о) сю» іме) 60 б5
UA20040907276A 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors UA77263C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13
PCT/EP2003/002515 WO2003075929A1 (en) 2002-03-13 2003-03-11 Inhibitors of histone deacetylase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77263C2 true UA77263C2 (en) 2006-11-15

Family

ID=27805289

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008336A UA78032C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
UA20040907276A UA77263C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors
UA20041008334A UA78031C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors
UA20041008337A UA78033C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Carbonyl amine derivatives as histone deacetylase inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008336A UA78032C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008334A UA78031C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors
UA20041008337A UA78033C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Carbonyl amine derivatives as histone deacetylase inhibitors

Country Status (25)

Country Link
US (16) US7816363B2 (uk)
EP (4) EP1485370B1 (uk)
JP (4) JP4725944B2 (uk)
KR (2) KR20040090985A (uk)
CN (2) CN1642551B (uk)
AR (1) AR039566A1 (uk)
AT (4) ATE425152T1 (uk)
AU (4) AU2003218736B2 (uk)
BR (2) BR0308081A (uk)
CA (4) CA2476296C (uk)
DE (3) DE60326549D1 (uk)
DK (1) DK1485353T3 (uk)
EA (2) EA008245B1 (uk)
ES (4) ES2347544T3 (uk)
HR (2) HRP20040803A2 (uk)
IL (7) IL164007A0 (uk)
MX (2) MXPA04008797A (uk)
NO (2) NO20044113L (uk)
NZ (2) NZ534832A (uk)
OA (2) OA12790A (uk)
PL (2) PL212089B1 (uk)
TW (1) TW200400822A (uk)
UA (4) UA78032C2 (uk)
WO (4) WO2003076400A1 (uk)
ZA (6) ZA200407236B (uk)

Families Citing this family (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
CN101851173A (zh) 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
EA007099B1 (ru) 2002-03-13 2006-06-30 Янссен Фармацевтика Н. В. Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
MXPA04008797A (es) 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona desacetilasa.
HRP20040805A2 (en) 2002-03-13 2005-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino derivatives as novel inhibitors histone deacetylase
CN100445276C (zh) * 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
CA2475766C (en) 2002-03-13 2012-06-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
JP4804004B2 (ja) * 2002-08-20 2011-10-26 アステラス製薬株式会社 関節軟骨細胞外マトリクス分解阻害剤
AU2003270199A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
CA2499189A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 University Of South Florida Method of treating leukemia with a combination of suberoylanilide hydromaxic acid and imatinib mesylate
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2003296310A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1622569B1 (en) 2003-04-24 2015-12-02 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metallproteases
MXPA06001202A (es) 2003-07-29 2006-08-31 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados piridilo y su uso como agentes terapeuticos.
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2533897A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
PL1648874T3 (pl) 2003-07-30 2012-04-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Pochodne piperazyny i ich zastosowanie jako środków leczniczych
CA2533900A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
US7456180B2 (en) 2003-07-30 2008-11-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2007532492A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド カルシウムチャネルブロッカーとしてのジアリールアミン誘導体
CN1997370B (zh) * 2004-05-19 2011-06-01 索尔瓦药物有限公司 N-氨磺酰-n＇-芳基哌嗪类化合物在制备用于预防或治疗肥胖和相关疾病的药物中的用途
GB0412072D0 (en) * 2004-05-28 2004-06-30 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CA2566525A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1758881A1 (en) 2004-06-14 2007-03-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors
RS51189B (sr) 2004-07-28 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
SI1776358T1 (sl) * 2004-07-28 2009-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Substituirani propenil piperazinski derivati kot novi inhibitorji histon-deacetilaze
KR101261305B1 (ko) 2004-07-28 2013-05-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로의 치환된 인돌릴알킬 아미노 유도체
AU2005272389B2 (en) 2004-08-11 2011-08-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
EP1827438B2 (en) 2004-09-20 2014-12-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazin derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
BRPI0515500A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
AU2005286647A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
WO2006050076A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
EP1824831A2 (en) 2004-12-16 2007-08-29 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006082834A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Kowa Co., Ltd. ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤
JP5156392B2 (ja) * 2005-02-03 2013-03-06 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤を用いる併用療法
US7772245B2 (en) 2005-02-14 2010-08-10 Miikana Therapeutics, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP4873352B2 (ja) * 2005-02-16 2012-02-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換されたピペラジン
EP1853583B1 (en) * 2005-02-16 2011-09-07 Schering Corporation Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
KR20080003334A (ko) * 2005-03-11 2008-01-07 더 리젠트스 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도 암 세포를 표피 성장 인자 억제제에 대해 감작화시키는히스톤 데아세틸라제 억제제
CN101163690A (zh) 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 苯并噻吩异羟肟酸衍生物
CA2605110A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
EP1874294A4 (en) 2005-04-20 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme BENZOTHIOPHENO HYDROXAMIDIC DERIVATIVES WITH CARBAMATE, UREA, AMID AND SULPHONAMIDE SUBSTITUTIONS
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
ATE542527T1 (de) 2005-05-13 2012-02-15 Topotarget Uk Ltd Pharmazeutische formulierungen von hdac-hemmern
ES2553178T3 (es) 2005-05-18 2015-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados sustituidos de aminopropenil piperidina o morfolina como nuevos inhibidores de histona deacetilasa
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2610196A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JP5047168B2 (ja) * 2005-06-23 2012-10-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストン・デアセチラーゼの新インヒビターとしてのイミダゾリノン及びヒダントイン誘導体
CA2612420A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Modified malonate derivatives
EA200800321A1 (ru) 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
US20090118296A1 (en) * 2005-07-20 2009-05-07 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic Compounds As Inhibitors Of Stearoyl-Coenzyme A Delta-9 Desaturase
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007045962A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Orchid Research Laboratories Limited Novel hdac inhibitors
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP5070214B2 (ja) * 2005-10-27 2012-11-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのスクエア酸誘導体
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
KR100696139B1 (ko) * 2005-11-01 2007-03-20 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
WO2007054719A2 (en) 2005-11-10 2007-05-18 Topotarget Uk Limited Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
WO2007082876A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007082874A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DK1981871T3 (da) 2006-01-19 2012-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclylalkylderivater som hidtil ukendte inhibitorer af histondeacetylase
EP1981875B1 (en) 2006-01-19 2014-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7888360B2 (en) 2006-01-19 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2631876C (en) * 2006-01-19 2014-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
WO2007100657A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605573D0 (en) * 2006-03-21 2006-04-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic Compounds
CN101466670B (zh) 2006-04-07 2013-04-17 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CA2649861A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Disubstituted aniline compounds
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2023924B1 (en) * 2006-05-18 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
EP2049124A4 (en) 2006-07-20 2010-02-10 Merck & Co Inc PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
DE602007011793D1 (de) 2006-10-18 2011-02-17 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-harnstoffverbindungen
WO2008053131A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
CN101677977A (zh) * 2006-11-10 2010-03-24 欣达克斯制药公司 用于治疗癌症的ERα+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂组合
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2685266C (en) * 2007-04-27 2014-01-28 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists and uses thereof for the treatment of prevention of pain, ui and ulcer, ibd, or ibs in an animal
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
GB2454118B (en) * 2007-06-06 2010-06-02 Univ Maryland Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
ES2536406T3 (es) 2007-06-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
EP2152271B1 (en) 2007-06-08 2015-10-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5464709B2 (ja) 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20100267779A1 (en) * 2007-07-23 2010-10-21 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel Compounds and Methods of Using Them
WO2009015203A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
BRPI0817211A2 (pt) 2007-09-20 2017-05-16 Irm Llc composto composições como moduladores da atividade de gpr119
US8642809B2 (en) 2007-09-25 2014-02-04 Topotarget Uk Ltd. Methods of synthesis of certain hydroxamic acid compounds
US20090149511A1 (en) * 2007-10-30 2009-06-11 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an Inhibitor of HDAC and an mTOR Inhibitor
US20090131367A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
WO2009118370A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2725390C (en) * 2008-04-08 2014-09-23 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Use of a hdac inhibitor and a her-2 inhibitor in the treatment of breast cancer
PE20100083A1 (es) 2008-06-05 2010-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
MX2010013726A (es) 2008-06-12 2011-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de diamino-piridina, pirimidina, y piridazina del receptor h4 de histamina.
CA2742515C (en) 2008-11-04 2017-07-11 Chemocentryx, Inc. 1,4-diazepane modulators of cxcr7
US8853202B2 (en) 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
EA024252B1 (ru) 2009-01-08 2016-08-31 Кьюрис, Инк. Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназ с цинксвязывающей группой
WO2010086646A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Karus Therapeutics Limited Scriptaid isosteres and their use in therapy
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
CA2758071C (en) 2009-04-06 2018-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
JP5996544B2 (ja) 2010-10-15 2016-09-21 クリアサイド・バイオメディカル・インコーポレーテッドＣｌｅａｒｓｉｄｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 眼球アクセス用装置
NZ610225A (en) * 2010-11-16 2015-08-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
JP5951625B2 (ja) 2010-11-24 2016-07-13 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨークＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｉｔｙ Ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 加齢性黄斑変性症およびシュタルガルト病の処置のための非レチノイドｒｂｐ４アンタゴニスト
WO2012083246A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Novel n- (4- (azetidine - 1 - carbonyl) phenyl) - (hetero - ) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US8404738B2 (en) 2011-01-21 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. 4-amino-N-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer
DK2683371T3 (da) 2011-03-09 2021-01-18 Cereno Scient Ab Forbindelser og fremgangsmåder til forbedring af forringet endogen fibrinolyse ved anvendelse af histondeacetylasehæmmere
WO2012135571A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
SMT202400081T1 (it) 2011-05-03 2024-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Attivatori della piruvato chinasi per uso in terapia
CN102807526B (zh) * 2011-06-21 2015-12-02 寿光富康制药有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体的制备方法与应用
PE20141531A1 (es) 2011-06-22 2014-10-23 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
CA2868302A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis M. Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
IN2015DN03235A (uk) 2012-11-07 2015-10-02 Karus Therapeutics Ltd
MX373894B (es) 2012-11-08 2020-07-09 Clearside Biomedical Inc Métodos y dispositivos para el tratamiento de trastornos oculares en sujetos humanos.
MX359651B (es) 2012-11-29 2018-10-05 Chemocentryx Inc Antagonistas de cxcr7.
CA2900710C (en) 2013-02-08 2023-08-08 General Mills, Inc. Reduced sodium food products
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
EP3495357B1 (en) 2013-03-14 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
WO2014152018A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
BR112015027762A2 (pt) 2013-05-03 2017-08-29 Clearside Biomedical Inc Aparelho e métodos para injeção ocular
PT2994465T (pt) * 2013-05-10 2018-10-25 Karus Therapeutics Ltd Novos inibidores de histona desacetilase
WO2014197317A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2015054099A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and either her2 inhibitors or pi3k inhibitors
US9278963B2 (en) * 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
US10660890B2 (en) 2013-10-24 2020-05-26 National Institutes Of Health (Nih), U.S. Dept. Of Health And Human Services (Dhhs), U.S. Government Nih Division Of Extramural Inventions And Technology Resources (Deitr) Treatment of polycystic diseases with an HDAC6 inhibitor
WO2015084905A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
EP3083589B1 (en) 2013-12-20 2019-12-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
JP6392888B2 (ja) * 2014-03-12 2018-09-19 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
SG11201608943VA (en) 2014-04-30 2016-11-29 Univ Columbia Substituted 4-phenylpiperidines, their preparaiton and use
JP6952602B2 (ja) 2014-07-07 2021-10-20 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による白血病の治療
US10722147B2 (en) 2014-08-13 2020-07-28 Nightbalance B.V. Activation by temperature sensor
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
US9937174B2 (en) 2014-12-05 2018-04-10 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
AU2015360270B9 (en) * 2014-12-12 2019-12-05 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
AR103297A1 (es) 2014-12-30 2017-05-03 Forma Therapeutics Inc Pirrolo y pirazolopirimidinas como inhibidores de la proteasa 7 específica de ubiquitina
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
EP3253765A1 (en) 2015-02-05 2017-12-13 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9840491B2 (en) 2015-02-05 2017-12-12 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
CA2989111C (en) 2015-06-11 2023-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
EP3398598B1 (en) * 2015-12-31 2022-04-06 Hitgen Inc. Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof
US11813261B2 (en) 2016-04-19 2023-11-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC inhibitors, alone or in combination with BTK inhibitors, for treating chronic lymphocytic leukemia
EP3452165A1 (en) 2016-05-02 2019-03-13 Clearside Biomedical, Inc. Systems and methods for ocular drug delivery
IL305537B2 (en) 2016-08-12 2025-02-01 Clearside Biomedical Inc Devices and methods for adjusting the insertion depth of a needle for administering a drug
US12090294B2 (en) 2017-05-02 2024-09-17 Georgia Tech Research Corporation Targeted drug delivery methods using a microneedle
JP7402792B2 (ja) 2017-09-26 2023-12-21 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 多発性骨髄腫を治療するための新規なｕｓｐ７阻害剤
CA3094988A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Biotheryx, Inc. Thienopyrimidinone compounds
CN113164466B (zh) 2018-09-11 2025-07-08 柯瑞斯公司 使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗
EP3870179A4 (en) * 2018-10-22 2022-11-23 Dana Farber Cancer Institute, Inc. USP7 ESCAPEMENT
MX2021006915A (es) 2018-12-12 2021-08-24 Chemocentryx Inc Inhibidores de cxcr7 para el tratamiento de cancer.
WO2023023532A2 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
AU2022328634A1 (en) 2021-08-18 2024-02-22 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
CA3253074A1 (en) * 2022-05-20 2025-07-08 Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxyamide derivative and its use
CN117263936B (zh) * 2023-11-21 2024-02-23 中国中医科学院医学实验中心 一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901749A (en) * 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
NL297170A (uk) * 1963-04-04 1900-01-01
US3331845A (en) * 1963-04-04 1967-07-18 American Cyanamid Co 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3966743A (en) 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
US4049811A (en) 1968-07-23 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use
GB1345872A (en) 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
JPS5755714B2 (uk) * 1972-03-18 1982-11-25
US4186199A (en) * 1978-11-02 1980-01-29 American Hoechst Corporation Indolo-,1,2-dihydroindolo-, and 1,2,6,7-tetrahydroindolo [1,7-ab][1,5] benzodiazepines
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
EP0188095A1 (en) 1984-12-13 1986-07-23 East Rock Technology Inc. Process for the manufacture of a toroidal ballast choke and machine for use in such process
US4734418A (en) * 1984-12-14 1988-03-29 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Quinazoline compounds and antihypertensives
US4840947A (en) * 1986-10-14 1989-06-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas
JP2744663B2 (ja) * 1988-12-29 1998-04-28 三井化学株式会社 ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0382185B1 (en) * 1989-02-10 1994-06-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5342846A (en) 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
TW213903B (uk) * 1991-08-16 1993-10-01 Boehringer Ingelheim Kg
DE4228792A1 (de) 1992-08-29 1994-03-03 Hoechst Ag Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US5338738A (en) 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2104509B1 (es) 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
JPH0959236A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
BR9611562A (pt) 1995-11-23 1999-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Misturas sólidas de ciclodextrinas preparadas via extrusão sob fusão
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
FR2761960B1 (fr) 1997-04-09 1999-05-28 Pechiney Emballage Flexible Eu Film a base de polyolefine pour former un emballage par pliage
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
EP0891930A1 (de) 1997-07-17 1999-01-20 Alusuisse Technology & Management AG Verpackungsfolie
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EA002973B1 (ru) 1998-03-27 2002-12-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиримидина в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека
DE69906059D1 (de) * 1998-04-20 2003-04-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Anthranilsäurederivate als inhibitoren der c-gmp-phosphodiesterase
JPH11335375A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
WO2000007991A1 (en) * 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
SK287270B6 (sk) 1998-11-10 2010-05-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidínu
CN1334797A (zh) 1998-12-14 2002-02-06 美国家用产品公司 抑制经vla－4介导的白细胞粘附的3,4－二氨基－3－环丁烯－1,2－二酮衍生物
AU2055500A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Eli Lilly And Company Aromatic amides
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
EP1424072A1 (en) 1999-03-03 2004-06-02 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. N'-(pyridin-3-yl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)-carboxyimidamide and -iminothiolate derivatives for the treatment of tumors
PT1041068E (pt) 1999-04-01 2004-07-30 Pfizer Prod Inc Compostos para o tratamento e prevencao de complicacoes diabeticas
AU5284000A (en) 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
WO2000076980A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20020033778A (ko) * 1999-09-01 2002-05-07 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 설포닐 카복스아미드 유도체, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도
EP1748046A3 (en) * 1999-11-23 2007-08-22 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
IL150594A0 (en) 2000-01-07 2003-02-12 Ustav Ex Botan Adademie Ved Ce Purine derivatives, process for their preparation and use
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2001070675A2 (en) 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
AU2001280187A1 (en) 2000-08-28 2002-03-13 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivatives
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
RU2268883C2 (ru) * 2001-04-18 2006-01-27 Эро-Селтик, С.А. Аналоги ноницептина и фармацевтическая композиция на их основе
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6784173B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
DE10130374A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7129034B2 (en) 2001-10-25 2006-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Differentiation of whole bone marrow
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP4120586B2 (ja) * 2002-01-18 2008-07-16 アステラス製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
AU2003209060A1 (en) 2002-02-07 2003-09-02 Axys Pharmaceuticals, Inc. Assay for acytyltransferase or deacetylase activity
WO2003068769A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
EA007099B1 (ru) 2002-03-13 2006-06-30 Янссен Фармацевтика Н. В. Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
HRP20040805A2 (en) 2002-03-13 2005-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino derivatives as novel inhibitors histone deacetylase
CA2475766C (en) 2002-03-13 2012-06-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
MXPA04008797A (es) 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona desacetilasa.
CN100445276C (zh) 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
US6897307B2 (en) 2002-03-28 2005-05-24 Novartis Ag Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives
NZ536116A (en) 2002-04-03 2007-01-26 Topotarget Uk Ltd Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
WO2004013130A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
EP1583736A1 (en) 2003-01-17 2005-10-12 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
BRPI0409227C1 (pt) 2003-04-07 2021-05-25 Axys Pharm Inc composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i)
AU2004260756B2 (en) 2003-07-30 2010-03-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Indazole derivatives
TWI351963B (en) 2003-09-17 2011-11-11 Yeastern Biotech Co Ltd Fungal immunomodulatory protein (fip) prepared by
SI1673349T1 (sl) 2003-09-22 2010-10-29 S Bio Pte Ltd Derivati benzimidazola: priprava in farmacevtske uporabe
WO2005028447A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TW200530166A (en) 2003-10-27 2005-09-16 S Bio Pte Ltd Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates
US20070167499A1 (en) 2003-10-27 2007-07-19 A*Bio Pte Ltd. Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
MXPA06010900A (es) 2004-03-26 2007-02-21 Methylgene Inc Inhibidores de histona desacetilasa.
RS51189B (sr) 2004-07-28 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
KR101261305B1 (ko) 2004-07-28 2013-05-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로의 치환된 인돌릴알킬 아미노 유도체
SI1776358T1 (sl) 2004-07-28 2009-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Substituirani propenil piperazinski derivati kot novi inhibitorji histon-deacetilaze
ES2553178T3 (es) 2005-05-18 2015-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados sustituidos de aminopropenil piperidina o morfolina como nuevos inhibidores de histona deacetilasa
JP5047168B2 (ja) 2005-06-23 2012-10-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストン・デアセチラーゼの新インヒビターとしてのイミダゾリノン及びヒダントイン誘導体
US8778919B2 (en) 2005-06-30 2014-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclic anilino—pyridinotriazines
WO2007016532A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
JP5070214B2 (ja) 2005-10-27 2012-11-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのスクエア酸誘導体
EP1981875B1 (en) 2006-01-19 2014-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007082876A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2631876C (en) 2006-01-19 2014-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DK1981871T3 (da) 2006-01-19 2012-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclylalkylderivater som hidtil ukendte inhibitorer af histondeacetylase
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7888360B2 (en) 2006-01-19 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007296259A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations of class-I specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors
EP2234883B1 (en) 2007-12-14 2017-08-02 Urban Aeronautics Ltd. Vtol vehicle and method of operating
GB0901749D0 (en) 2009-02-03 2009-03-11 Oxford Nanopore Tech Ltd Adaptor method

Also Published As

Publication number Publication date
US20090227558A1 (en) 2009-09-10
US20100010004A1 (en) 2010-01-14
OA12791A (en) 2006-07-10
IL164005A0 (en) 2005-12-18
EP1485364B1 (en) 2009-03-11
NO20044113L (no) 2004-09-28
DE60326549D1 (en) 2009-04-23
US20090170836A1 (en) 2009-07-02
US20120108603A1 (en) 2012-05-03
US7816363B2 (en) 2010-10-19
JP4472353B2 (ja) 2010-06-02
CA2476065C (en) 2012-07-24
CA2476296A1 (en) 2003-09-18
US8697717B2 (en) 2014-04-15
PL370992A1 (en) 2005-06-13
JP4836405B2 (ja) 2011-12-14
IL164007A (en) 2011-03-31
US20140171439A1 (en) 2014-06-19
IL164003A0 (en) 2005-12-18
OA12790A (en) 2006-07-10
WO2003076430A1 (en) 2003-09-18
JP4644428B2 (ja) 2011-03-02
WO2003076421A1 (en) 2003-09-18
CN1639125A (zh) 2005-07-13
ATE473005T1 (de) 2010-07-15
CA2476583A1 (en) 2003-09-18
CA2475764A1 (en) 2003-09-18
EA200401201A1 (ru) 2005-02-24
AR039566A1 (es) 2005-02-23
CA2476065A1 (en) 2003-09-18
ATE425152T1 (de) 2009-03-15
AU2003218737B2 (en) 2008-04-10
EA200401199A1 (ru) 2005-02-24
ZA200407233B (en) 2005-10-06
DE60326436D1 (en) 2009-04-16
EA008245B1 (ru) 2007-04-27
ZA200407234B (en) 2005-10-06
CN1642551B (zh) 2011-09-14
PL213783B1 (pl) 2013-05-31
MXPA04008797A (es) 2004-11-26
US20050222414A1 (en) 2005-10-06
DE60333260D1 (en) 2010-08-19
ES2347544T3 (es) 2010-11-02
US20050119250A1 (en) 2005-06-02
US9533979B2 (en) 2017-01-03
US20090170881A1 (en) 2009-07-02
MXPA04008806A (es) 2004-11-26
US7501417B2 (en) 2009-03-10
CN100519527C (zh) 2009-07-29
EP1485099A1 (en) 2004-12-15
US20130245034A1 (en) 2013-09-19
ATE424395T1 (de) 2009-03-15
ATE521592T1 (de) 2011-09-15
NZ534834A (en) 2005-07-29
ES2371632T3 (es) 2012-01-05
US8343988B2 (en) 2013-01-01
US9150560B2 (en) 2015-10-06
UA78031C2 (en) 2007-02-15
US20120252790A1 (en) 2012-10-04
IL164007A0 (en) 2005-12-18
IL164006A (en) 2010-11-30
NO20044194L (no) 2004-10-01
US8916554B2 (en) 2014-12-23
BR0307624A (pt) 2005-01-11
ES2322252T3 (es) 2009-06-18
KR20040090979A (ko) 2004-10-27
US8455498B2 (en) 2013-06-04
CA2476583C (en) 2011-07-05
BR0308081A (pt) 2004-12-21
AU2003212337A1 (en) 2003-09-22
CA2475764C (en) 2011-05-31
AU2003218736B2 (en) 2009-01-08
AU2003218737A1 (en) 2003-09-22
ES2322950T3 (es) 2009-07-02
AU2003218736A1 (en) 2003-09-22
JP2005525381A (ja) 2005-08-25
EP1485364A1 (en) 2004-12-15
JP2005526067A (ja) 2005-09-02
US20050107384A1 (en) 2005-05-19
WO2003075929A1 (en) 2003-09-18
EP1485353B1 (en) 2011-08-24
JP2005523907A (ja) 2005-08-11
US9556161B2 (en) 2017-01-31
EP1485099B1 (en) 2010-07-07
AU2003212335B8 (en) 2009-04-23
US20050096468A1 (en) 2005-05-05
ZA200407232B (en) 2005-10-06
UA78033C2 (en) 2007-02-15
ZA200407237B (en) 2005-09-28
EP1485370B1 (en) 2009-03-04
CA2476296C (en) 2011-02-22
WO2003076400A1 (en) 2003-09-18
JP4725944B2 (ja) 2011-07-13
KR20040090985A (ko) 2004-10-27
IL164004A0 (en) 2005-12-18
TW200400822A (en) 2004-01-16
HRP20040803A2 (en) 2005-02-28
US20150065478A1 (en) 2015-03-05
ZA200407235B (en) 2005-10-04
DK1485353T3 (da) 2011-11-28
EA007272B1 (ru) 2006-08-25
AU2003212337B2 (en) 2009-06-11
US7615553B2 (en) 2009-11-10
JP2005525379A (ja) 2005-08-25
US20100048588A1 (en) 2010-02-25
US8268833B2 (en) 2012-09-18
HRP20040799A2 (en) 2005-04-30
ZA200407236B (en) 2005-10-06
IL164006A0 (en) 2005-12-18
EP1485370A1 (en) 2004-12-15
NZ534832A (en) 2005-09-30
AU2003212335A1 (en) 2003-09-22
PL212089B1 (pl) 2012-08-31
US20130303506A1 (en) 2013-11-14
EP1485353A1 (en) 2004-12-15
PL370991A1 (en) 2005-06-13
CN1642551A (zh) 2005-07-20
US8524711B2 (en) 2013-09-03
US8114999B2 (en) 2012-02-14
US20150353549A1 (en) 2015-12-10
AU2003212335B2 (en) 2008-11-27
HK1078473A1 (en) 2006-03-17
US7541369B2 (en) 2009-06-02
UA78032C2 (en) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77263C2 (en) Histone deacetylase inhibitors
ES2307909T3 (es) Derivados de piperazinil, piperidinil y morfolinil como nuevos inhidbidores de la histona deacetilasa.
JP4648628B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのカルボニルアミノ誘導体
ES2306859T3 (es) Derivados de sulfonil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
EA007099B1 (ru) Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
EP1485378B1 (en) Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
UA77264C2 (en) Pyperazinyl, pyperidinyl and morpholinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors