UA78033C2 - Carbonyl amine derivatives as histone deacetylase inhibitors - Google Patents

Carbonyl amine derivatives as histone deacetylase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA78033C2
UA78033C2 UA20041008337A UA20041008337A UA78033C2 UA 78033 C2 UA78033 C2 UA 78033C2 UA 20041008337 A UA20041008337 A UA 20041008337A UA 20041008337 A UA20041008337 A UA 20041008337A UA 78033 C2 UA78033 C2 UA 78033C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
radicals
valkyl
radical
hydroxyc
Prior art date
Application number
UA20041008337A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Brandt Sven Franciscus Ann Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2003/002512 external-priority patent/WO2003076395A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of UA78033C2 publication Critical patent/UA78033C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, які проявляють здатність інігібірувати ферментативну активність 2 гістон-деацетилази (ГДАЦ). Далі він стосується процесів їх отримання, композицій, що їх містять, а також їх застосування, як іп мйго, так і іп мімо, для інгібірування ГДАЦ та як ліків, наприклад, ліків, що інгібірують проліферативні стани, такі як рак і псоріаз.
В усіх еукаріотичних клітинах ДНК геному у хроматині зв'язується з гістонами, утворюючи нуклеосоми. Кожна нуклеосома складається з протеїнового октамера, що містить по дві молекули кожного з гістонів Н2А, Н2В, НЗ і на. ДНК накручується на цю протеїнову серцевину, причому основні амінокислоти гістонів взаємодіють з негативно зарядженими фосфатними групами ДНК. Найпоширеніша пост-трансляційна модифікація цих серцевинних гістонів - це оборотне ацетилування вс-аміногруп збережених сильноосновних М-кінцевих залишків лізину. Стаціонарний стан ацетилування гістонів встановлюється внаслідок динамічної рівноваги між конкуруючими гістон-ацетилтрансферазою(ами) і гістон-деацетилазою(ами), які ми тут називаємо "ГДАЦ". т Ацетилування і деацетилування гістонів давно пов'язують з управлінням транскрипцією. Недавне клонування генів, які кодують різні гістон-ацетилтрансферази та гістон-деацетилази, дало можливість запропонувати пояснення зв'язку між ацетилуванням гістонів та управлінням транскрипцією. Оборотне ацетилування гістонів може призвести до перебудови хроматину і внаслідок цього діяти як механізм управління транскрипцією генів.
Взагалі гіперацетилування гістонів полегшує експресію генів, тоді як їх деацетилування корелює з пригніченням транскрипції. Показано, що гістон-ацетилтрансферази діють як коактиватори транскрипції, тоді як гістон-деацетилази є учасниками процесів пригнічення транскрипції.
Динамічна рівновага між ацетилуванням та деацетилуванням гістонів суттєва для нормального росту клітини.
Інгібірування гістон-деацетилази призводить до зупинки клітинного циклу, диференціації клітин, апоптозу і зникнення перетвореного фенотипу. Тому інгібітори ГДАЦ можуть мати великий терапевтичний потенціал у с лікуванні захворювань або станів, пов'язаних з розмноженням клітин ІМагкз еї аї. // Маїшге Кемієемув. - 2001. - ге)
Сапсег 1. - Р. 194-202).
Вивчення інгібіторів гістон-деацетилаз (ГДАЦ) вказує на те, що ці ферменти насправді грають важливу роль у розмноженні та диференціації клітин. Інгібітор трихостатин А (ТСА) призводить до зупинки клітинного циклу на обох 01 і (з32-стадіях, усуває перетворений фенотип різних клітинних ліній та викликає диференціацію клітин о лейкемії Френда та інших клітин. Повідомлялося, що ТСА (ії субероїланілід-гідроксамова кислота САГК) інгібірує со ріст клітин, викликає кінцеву диференціацію та перешкоджає утворенню пухлин у мишей (Ріппіп еї аї. // Майиге. - 1999, - 401. - Р. 188-193). о
Також повідомлялося, що трихостатин А допомагає при лікуванні фіброзу, наприклад, фіброзу печінки, та (ее) цирозу печінки (ЕР, 0827742, 11.03.1998).
Патентна заявка УМО, 01/38322, 31.05.2001) відкриває, серед інших, 10 інгібіторів гістон-деацетилази - загальної формули Су-І 1-Аг-Ж1-С(0)-МН-7, приводячи композиції та методи лікування хвороб і станів, зв'язаних з розмноженням клітин.
Патентна заявка УМО, 01/70675, 27,09.20011 відкриває інгібітори гістон-деацетилази, що мають формулу «
Суг-Су!-х-м!-Му та Су-5(0)5-МН-УЗМ і далі приводить композиції та методи лікування хвороб і станів, о с зв'язаних з розмноженням клітин.
Проблема, яку потрібно розв'язати, це забезпечення інгібіторами гістон-деацетилази, які мали б високу )» ферментну активність, а також сприятливі властивості, такі як клітинна активність та підвищене біонакопичування, головним чином біонакопичування при прийомі через рот, і мали б незначну побічну дію або не
Мали її зовсім. -І Нові сполуки даного винаходу вирішують вищеописані проблеми. Своєю будовою ці сполук відрізняються від тих, що були отримані раніше. со Сполуки даного винаходу виявляють прекрасну ферментну активність інгібірування гістон-деацетилази о іп-мйго. Ці сполуки мають сприятливі властивості щодо клітинної активності та специфічні властивості щодо інгібірування продовження клітинного циклу в обох реперних точках 1 і (32 (здатність до індукції р21). о Сполуки даного винаходу показують хорошу метаболічну стійкість та високе біонакопичування, зокрема, сю біонакопичування при прийомі через рот.
Даний винахід стосується сполук формули (І) 4 Й () о в я ! г: Р де вк СИ, (снов вес вза) и (т: Й т 60 ТІ
Кк. . їх М-оксидних форм, солей фармацевтично прийнятних додатків та стереоїзомерних форм, де: бо пе, 1, 2 або 3, і коли п є 0, мається на увазі безпосередній зв'язок; тє 0 або 1, і коли т є 0, мається на увазі безпосередній зв'язок;
І Є0О, 1, 2, З або 4, і коли ї є 0, мається на увазі безпосередній зв'язок; кожен СО є азотом або - ; кожен Х є азотом або - ; кожен У є азотом або -с ;
В" є -сС(омА8в9, -«МНе(ОК о, -С(0)-С. валкіліденОВ 79, -МА" С(ОЖЩОНВ о, -МА С(О) С. валкіліденеВ 79, «МА "о(0)С-М(ОНВ З або іншою 7п-хелатуючою групою, де: ВЗ і 29 є радикалами, вибраними незалежно один від одного з водню, гідроксилу, гідроксиС. валкіл-, аміноСі валкіл- і аміноарил- радикалів; В є воднем,
С. валкіл-, Сі валкілкарбоніл-, арилС.і валкіл-, С. валкілпіразиніл-, піридиноніл-, піролідиноніл- або метилімідазоліл- радикалом; В! є воднем або С) валкіл-радикалом; 2 є воднем, галоген-радикалом, гідроксилом, аміногрупою, нітрогрупою, С. валкіл-, С. валкокси-, трифторметил- радикалом, ди(Сі валкіл)даміногрупою, гідроксаміногрупою або нафталінсульфонілпіразиніл-радикалом; -Г- є безпосереднім зв'язком або двовалентним радикалом, вибраним з С / валкіліден-, С. валкіліденокси- радикалів, аміногрупи, карбонільної групи та амінокарбонільної групи; кожен ВЗ незалежно від інших представляє атом водню, і один атом водню може бути замінений на замісник, вибраний з арил-радикалів;
В є воднем, гідроксилом, аміногрупою, гідроксиСу валкіл-, Сі валкіл-, С; валкокси-, арилС. валкіл-, аміно 1-6 1-6 1-6 1-6 карбоніл-, гідроксикарбоніл-, аміносСу валкіл-, амінокарбонілс. валкіл-, гідроксикарбонілС. валкіл-, гідроксамінокарбоніл-, Сі валкоксикарбоніл-, С. валкіламінос 4 валкіл- або ди(С. далкіл)аміноС. валкіл- радикалом; с во є воднем, С. валкіл-, Сз лоциклоалкіл-, гідроксиС. валкіл-, С. валкоксиС. валкіл-, (3 ди(С. далкіл)аміносС, далкіл- або арил- радикалом; -с03 є радикалом, вибраним з й р б і ту В Гео) ї Е дич (ко й) (ах) а-) со - ту 7 ть Ж, . ІВ т- і !
Ул ет но) 2 - й Й 2 С з, ту бо і ! бо с) Ф-ї. о (візу о з, сю 50 : ох ті с
КК і К с» 4 -7 (в-ї5у Час, ів15) анів) (Ф) ко бо б5 зу зе дока: ов з,
Я
НЕ . (ел (кв) (15) (е2о) 70 | с | ; г г /5 (21) їн (-23) Са- м) со о йо - 20 . (в-25) зе вет о ль зх р - їх "у с | (Фо) (вл (в (8-3) їв-2у (ЧЕ | щу м | т о з. х : со о
Й бої І ково СО г і Й т) (в-3в) а яв « но с і» в в. І ть ще -І й со (шу йно) се) о о . с де ол ; я, з ча сю» .. | н вв (нав) сь) но) й) о 08 КЗ, я («-ябу сао) ах) де кожен 5 незалежно від інших є 0, 1, 2, 3, 4 або 5; кожен КЗ та В" незалежно один від одного є радикалами, вибраними з водню; галоген-радикалів; гідроксилу; 65 аміногрупи; нітрогрупи; тригалогенС. валкокси-; С. валкіл- радикалів; Сі валкіл-радикалів, заміщених арил- та
Сз.лоциклоалкіл- радикалами; Сі. валкокси-; Су валкоксиС/ валкокси-; С. валкілкарбоніл-; Су валкоксикарбоніл-;
Су валкілсульфоніл-; цианос» валкіл-; гідроксиС .валкіл-; гідроксиС. валкокси- радикалів; гідроксиС. валкіламіногруп; аміносС. валкокси-; ди(С. валкіл)аміно карбоніл- радикалів; ди(гідроксисС 1. валкіл)аміногруп; (арилу(Су валкіл)аміногруп; ди(С. валкіл)аміноСу валкокси- радикалів; ди(Сі.-валкіл)аміноС валкіламіногруп; ди(Су валкіл)аміноС) валкіламіноС у.валкіл-з арилсульфоніл- радикалів; арилсульфоніламіногруп; арокси-; ароксисС. валкіл-; арилС» валкеніліден- радикалів; ди(С.і валкіл)аміногруп; ди(Су. валкіл)аміносС. валкіл- радикалів; ди(Су валкіл)аміно(С. валкіл)аміногруп; ди(Су. валкіл)аміно(С. валкіл)аміноС. вдалкіл-радикалів; ди(С.-валкіл)аміноС. валкіл(С. валкіл)аміногруп; ди(Су.-валкіл)аміносС. валкіл(С- валкіл)аміноС. далкіл-радикалів; аміносульфоніламіно(Су валкіл)аміногруп; 70 аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміноС. валкіл-радикалів; ди(Сі валкіл)аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміногруп; ди(Су валкіл)яаміносульфоніламіно(С. валкіл)аміносС у далкіл-радикалів; цианогрупи; тіофеніл--радикалу; тіофеніл-радикалів, заміщених ди(Су валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміносС. далкіл-, ди(Сі.-валкіл)аміносС. валкіл-, Сі валкілпіперазинілс 4. валкіл-, гідроксиСу валкілпіперазинілс у валкіл-, гідроксиС. валкоксисС». валкілпіперазинілсС 4. валкіл-, ди(С4 валкіл)аміносульфонілпіперазинілс у. валкіл-, 75 Сі. валкоксипіперидиніл-, Су валкоксипіперидинілС валкіл-, морфолінілес . далкіл-, гідроксиС. валкіл(С. валкіл)аміносС. валкіл- або ди(гідроксиСу валкіл)аміносС валкіл- радикалами; ураніл-радикалу; ураніл-радикалу, заміщеного гідроксиСі валкіл-радикалом; бензофураніл-; імідазоліл-; оксазоліл- радикалів; оксазоліл-радикалів, заміщених арил- та С. валкіл- радикалами; С). валкілтриазоліл-; тетразоліл-; піролідиніл-; піроліл-; піперидинілС вдалкокси-; морфолініл-; Су валкілморфолініл-; 20 морфолінілС. валкокси-; морфолініло. валкіл- радикалів; морфолініло. валкіламіногруп; морфолінілС валкіламіноС 1-валкіл-; піперазиніл-; С. валкілпіперазиніл-; С). валкілпіперазинілс 1 вдалкокси-; піперазинілС у вдалкіл-; нафталінсульфонілпіперазиніл-; нафталінсульфонілпіперидиніл-; нафталінсульфоніл-;
Су валкілпіперазинілС / валкіл- радикалів; Сі валкілпіперазинілс у далкіламіногруп;
Су. валкілпіперазинілсС / валкіламінос 4 валкіл-; Сі валкілпіперазинілсульфоніл-; с 25 аміносульфонілпіперазинілС. валкокси-; аміносульфонілпіперазиніл-; аміносульфонілпіперазинілс. валкіл-; о ди(Су валкіл)аміносульфонілпіперазиніл-; ди(Су валкіл)аміносульфонілпіперазиніло у валкіл-; гідроксиС. валкілпіперазиніл-; гідроксиС). валкілпіперазинілс 4 валкіл-; Су валкоксипіперидиніл-;
Су валкоксипіперидинілС валкіл- радикалів; піперидиніламіносС). далкіламіногруп; піперидиніламіносС. валкіламінос 4.валкіл-радикалів; і 30 (Сі валкілпіперидиніл)(гідроксис у валкіл)амінос валкіламіногруп; с (Сі. валкілпіперидинілугідроксисС і валкіл)аміноСу валкіламінос 4. валкіл-; гідроксиС. валкоксисС). валкілпіперазиніл-; гідроксиС. валкоксисС). валкілпіперазинілс 4 валкіл- радикалів; - (гідроксиС. валкілу(С. валкіл)аміногруп; (гідроксиС. валкілу(С. валкіл)амінос» валкіл-; с гідроксиСу валкіламінос 4.валкіл-; ди(гідроксиС у валкіл)аміносС валкіл-; піролідинілС. валкіл-; 3о піролідинілС валкокси-; піразоліл-; тіопіразоліл- радикалів; піразоліл-радикалів, заміщених двома - замісниками, вибраними з С..далкіл- і тригалогенс. валкіл- радикалів; піридиніл-радикалу; піридиніл-радикалів, заміщених С..валкокси-, арокси- або арил- радикалами; піримідиніл-; тетрагідропіримідинілпіперазиніл-; тетрагідропіримідинілпіперазинілс у двалкіл-; хінолініл-; індоліл-; феніл- радикалу; феніл-радикалів, заміщених « одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галоген-радикалів, аміногрупи, нітрогрупи, З 70 С. валкіл-, С. валкокси-, гідроксиС. далкіл-, трифторметил-, трифторметокси-, гідроксиС. лалкокси-, с С. далкілсульфоніл-, Су далкоксисС. далкокси-, Сі далкоксикарбоніл-, аміносС) далкокси-, 1» ди(Сі.лалкіл)аміноС. лалкокси- радикалів, ди(С. лалкіл)аміногруп, ди(Су. далкіл)амінокарбоніл-, ди(Сі.-4алкіл)аміносС. далкіл-, ди(Сі.далкіл)аміносС. далкіламінос 4.4алкіл- радикалів, ди(Сі лалкіл)аміно(Су лалкіл)аміногруп, ди(С. залкіл)аміно(С. залкіл)аміноС і -далкіл-радикалів, -1 ди(Су.далкіл)аміносС. далкіл(С- лалкіл)аміногруп, ди(Су далкіл)аміносС». далкіл(С далкіл)аміносС. далкіл-радикалів, аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміногруп, аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміносС у далкіл-радикалів, (ог) ди(Су.далкіл)аміносульфоніламіно(С. далкіл)аміногруп, о ди(Сі.-4алкіл)аміносульфоніламіно(С. далкіл)аміносСу валкіл-радикалів, цианогрупи, піперидинілС. лалкокси-, піролідинілС 4. лалкокси-, аміносульфонілпіперазиніл-, аміносульфонілпіперазинілС. далкіл-, і95) ди(Сі.лалкіл)аміносульфонілпіперазиніл-, ди(С. лалкіл)аміносульфонілпіперазиніле у далкіл-, с» гідроксиС. далкілпіперазиніл-, гідроксиС). далкілпіперазинілс і далкіл-, Су далкоксипіперидиніл-,
Сі далкоксипіперидинілес далкіл-, гідроксиСі далкоксисСу далкілпіперазиніл-, гідроксиС. далкоксисС). далкілпіперазинілс 4 далкіл- радикалів, (гідроксиС. далкілу(Сі лалкіл)аміногруп, (гідроксиС. далкілу(С. далкіл)аміносС. далкіл-радикалів, ди(гідроксиС. далкіл)аміногруп, ди(гідроксисС 1. далкіл)аміноС. лалкіл-, ураніл- радикалів, ураніл-радикалів, заміщених -СНАСН-СНАСНУ-, іФ, піролідинілС. далкіл-, піролідинілС- далкокси-, морфолініл-, морфолінілСі лалкокси-, морфолініло. далкіл- ка радикалами, морфолініло. лдалкіламіногрупами, морфолінілс . далкіламінос 4 .лалкіл-, піперазиніл-,
Су далкілпіперазиніл-, С. далкілпіперазинілС 1. далкокси-, піперазинілС. далкіл-, Су далкілпіперазинілС у. далкіл- 6р радикалами, Су далкілпіперазиніло у лалкіламіногрупами, Су далкілпіперазинілс у. далкіламінос 4 валкіл-, тетрагідропіримідинілпіперазиніл-, тетрагідропіримідинілпіперазинілО. лалкіл- радикалами, піперидиніламіносС). далкіламіногрупами, піперидиніламінос далкіламінос 4.4лалкіл-радикалами, (Су. далкілпіперидинілугідроксисС .далкіл)аміноС. далкіламіногрупами, (Су. далкілпіперидинілугідроксисС 1. далкіл)аміносСу далкіламінос 4 4алкіл-, піридинілС. далкокси- радикалами, 65 гідроксиС. лалкіламіногрупами, гідроксисС). далкіламінос 4.далкіл-радикалами, ди(Сі.-4алкіл)аміноСу далкіламіногрупами, амінотіадиазоліл-, аміносульфонілпіперазиніло лалкокси- радикалами або тіофенілС. лдалкіламіногрупами; кожен ЕЗ та В" може бути поміщений на атом азоту замість водню; арил у вищеприведеній формулі це феніл або феніл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галоген-, Сі. валкіл-, С. валкокси-, трифторметил- радикалів, цианогрупи та гідроксикарбоніл-радикалу.
Термін "інгібітор гістон-деацетилази" уживається для означення сполуки, яка здатна взаємодіяти з гістон-деацетилазою та інгібірувати її активність, точніше, її ферментативну активність. |Інгібірувати ферментативну активність гістон-деацетилази означає зменшувати здатність гістон-деацетилази усувати з гістону 70 ацетильну групу. Краще, щоб таке інгібірування було специфічним, тобто щоб інгібітор гістон-деацетилази зменшував здатність гістон-деацетилази усувати з гістону ацетильну групу при концентрації, меншій від тієї концентрації інгібітора, що необхідна для виконання якоїсь іншої, не зв'язаної з обговорюваною, біологічної дії.
У попередніх означеннях і далі "галоген" - це загальне позначення фтор-, хлор-, бром- та йод- радикалів; "Сі лалкіл-радикали" означає нерозгалужені і розгалужені насичені вуглеводневі радикали з кількістю атомів 75 Вуглецю від 1 до 4, такі як метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл та їм подібні;
С. валкіл-радикали включають С. лалкіл-радикали та їх вищі гомологи, що мають від 5 до б атомів вуглецю, наприклад, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил та їм подібні; "С. валкіліден" означає двовалентні нерозгалужені і розгалужені насичені вуглеводневі радикали, що містять від 1 до б атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етиліден, 1,3-пропіліден, 1,4-бутиліден, 1,5-пентиліден, 1,6-гексиліден та їх розгалужені ізомери, такі як 2-метилпентиліден, З-метилпентиліден, 2,2-диметилбутиліден, 2,3-диметилбутиліден та їм подібні; "тригалогенсС;. валкіл" означає С; валкіл, що містить три однакових або різних галоген-замісники, наприклад, трифторметил; "Со валкеніліден" означає двовалентні нерозгалужені та розгалужені вуглеводневі радикали, що містять один подвійний зв'язок та від 2 до б атомів вуглецю, наприклад, етеніліден, 2-пропеніліден, З-бутеніліден, 2-пентеніліден, З-пентеніліден, З-метил-2-бутеніліден та їм подібні; с "аміноарил" означає арил, заміщений аміногрупою; "Сз.лоциклоалкіл" включає циклічні вуглеводневі групи, що містять від З до 10 атомів вуглецю, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, о циклогексеніл, циклогептил, циклооктил та їм подібні.
Термін "інша 7п-хелатуюча група" означає групу, що здатна взаємодіяти з іоном цинку, який може бути присутній у місці зв'язування фермента. со
Солі фармацевтично прийнятних додатків включають солі фармацевтично прийнятних додатків-кислот та солі фармацевтично прийнятних додатків-основ. Солі фармацевтично прийнятних додатків-кислот, згадані вище, це Шк терапевтично активні нетоксичні сольові форми додатків-кислот, які здатні утворювати сполуки формули (1). ав!
Сполуки формули (І), що мають основні властивості, можуть бути перетворені у їх солі фармацевтично прийнятних додатків-кислот за допомогою обробки даної основної форми придатною кислотою. Придатні кислоти со включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад, соляну або - бромоводневу; сірчану; азотну; фосфорну та їм подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтову, трифтороцтову, пропіонову, гідроксиоцтову, молочну, піровиноградну, щавльову, малонову, янтарну (тобто бутандикарбонову), малеїнову, фумарову, яблучну, винну, лимонну, метансульфонову, етансульфонову « кислоти, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, цикламову, саліцилову, п-аміносаліцилову, памоїнову та їм подібні кислоти. - с Сполуки формули (І), що мають кислотні властивості, можуть бути перетворені у їх солі фармацевтично прийнятних додатків-основ за допомогою обробки даних кислотних форм придатними органічними або )» неорганічними основами. Придатні сольові форми основ включають, наприклад, амонійні солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, літію, натрію, калію, магнію, кальцію, та їм подібні, солі органічних основ, наприклад, бензатіну, М-метил-О-глюкаміну, гідрабаміну та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, -І аргінін, лізин та їм подібні.
Термін "солі додатків-кислот або додатків-основ" також включає гідрати та сольватні форми, які здатні со утворювати сполуки формули (І). Приклади таких форм це гідрати, алкоголяти та їм подібні. («в Термін "стереоізомерні форми сполук формули (1І)", уживаний тут, означає всі можливі сполуки, утворені з тих самих атомів, зв'язаних тією ж самою послідовністю зв'язків, але різних тривимірних структур, які не
Мн переходять одна в одну, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо не згадано або не вказано інше, хімічна сю назва сполуки включає суміш усіх можливих стереоізомерних форм, які може мати дана сполука. Передбачається, що всі стереоіїзомерні форми сполук формули (І), як у чистому вигляді, так і у суміші одна з одною, включені у сферу даного винаходу.
М-оксидні форми сполук формули (І) означають ті сполуки формули (І), в яких один або кілька атомів азоту окислені до так званих М-оксидів, особливо ті М-оксиди, в яких М-окислені один або більше атомів азоту і) залишків піперидину, піперазину або піридазину. ко Деякі з сполук формули (І) можуть також існувати у таутомерних формах. Передбачається, що такі форми, хоч явно вони й не вказані у вищеприведеній формулі, включені у сферу даного винаходу. 60 У всіх випадках подальшого згадування терміну "сполуки формули (І)" мається на увазі, що він також включає солі фармацевтично прийнятних додатків та всі стереоіїзомерні форми.
Передбачається, що використовувані тут терміни "гістон-деацетилаза" та "(ДАЦ" відносяться до будь-якого фермента з родини ферментів, що усувають ацетильні групи з в-аміногруп залишків лізину, що знаходяться на
М-кінцях гістонів. Якщо відповідно до контексту не вказано інше, мається на увазі, що термін "гістон" означає 65 будь-який гістоновий протеїн, у тому числі НІ, Н2А, Н2В, НЗ, НА їі Н5, будь-якого біологічного виду. Протеїни або генні продукти ГДАЦ людини включають, але не обмежуються ГДАЦ-1, ГДАЦ-2, ГДАЦ-3, ГДАЦ-4, ГДАЦ-5,
ГДАЦ-6, ГДАЦ-7, ГДАЦ-8, ГДАЦ-9 ії ГДАЦ-10. Гістон-деацетилаза також може бути отримана з найпростіших або грибів.
Перша група сполук, що викликають інтерес, це ті сполуки формули (І), для яких мають місце одне або
Кілька з наступних обмежень: а)пе1; б) т є 0 або 1; в)ї є 0,1 або 2; г) кожен С) є ; о д) В" є -(О)МН(ОН); е) В2 є воднем або Су валкілом; є) -І- є безпосереднім зв'язком; ж) В" є воднем; з) В? є воднем; ї) є радикалом, вибраним з (а-1), (а-20), (а-25), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) та (а-42); ї) кожен з незалежно від інших є 0, 1, 2 або 3; й) кожен 2? незалежно від інших є радикалом, вибраним з водню, галоген-, С. валкіл- і Сі валкокси- радикалів.
Друга група сполук, що викликають інтерес, це ті сполуки формули (І), для яких мають місце одне або більше з наступних обмежень: а)пе1; б) т є 0 або 1; в)ї є 0,1 або 2; с г) кожен С) є - ; 5) д) В" є -(О)МН(ОН); є) В? є воднем; є) -І- є безпосереднім зв'язком; Гео) ж) В" є воднем; с з) В5 є воднем; ї) є радикалом, вибраним з (а-1), (а-20), (а-25), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) та (а-42); о ї) кожен з незалежно від інших є 0, 1, 2 або 3; со й) кожен 25 незалежно від інших є радикалом, вибраним з водню, галоген-, С. валкіл- і С вдвалкокси- радикалів. -
Третя група сполук, що викликають інтерес, це ті сполуки формули (І), для яких В" є -С(ОМН(ОН).
Четверта група сполук, що викликають інтерес, це ті сполуки формули (І), для яких В є -С(ОМН(ОН) і -І- є безпосереднім зв'язком. «
П'ята група сполук, що викликають інтерес, це ті сполуки формули (І), для яких В ! є -С(О)МН(ОН)і 2. є 70 воднем. но) с Шоста група сполук, що викликають інтерес, це ті сполуки формули (І), для яких Б! є -С(О)МН(ОН), 2. є 1» воднем і -І - є безпосереднім зв'язком.
Сьома група сполук, що викликають інтерес, це ті сполуки формули (І), для яких мають місце одне або більше з наступних обмежень: , - аїїєо; б)тєо; бо в) В! є -С(О)МебАУ, -С(0)-Су валкіліденЗВ 7, -МА' С(ОМЩОНАО, 0 -МА С(О)С. валкіліденеВ "У, о -МВ""с(00С-М(ОН)В З або іншою 7п-хелатуючою групою, де 23 і Е? є радикалами, вибраними незалежно один 5р Від одного з водню, гідроксилу, гідроксисС). валкіл- і аміноС. валкіл- радикалів; о г) 2 є воднем, галоген-радикалом, гідроксилом, аміногрупою, нітрогрупою, С). валкіл-, С. валкокси-, с» трифторметил- радикалом або ди(С. валкіл)аміногрупою; д) -І- є безпосереднім зв'язком або двовалентним радикалом, вибраним з С. валкіліден-, Сі валкіліденокси- радикалів, аміногрупи та карбонільної групи; е) В?! є воднем, гідроксилом, аміногрупою, гідроксиСу валкіл-, С. валкіл-, Сі валкокси-, арилеС. валкіл-, о амінокарбоніл-, аміноС. валкіл-, Сі вдалкіламінос 4 валкіл- або ди(С. валкіл)аміносС. валкіл- радикалом; є) ВУ є воднем; о ж) (7) є радикалом, вибраним з (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), бо (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-193, (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) та (а-51); з) кожен з незалежно від інших є 0, 1, 2, З або 4; ї) З є воднем; галоген-радикалом; гідроксилом; аміногрупою; нітрогрупою; тригалогенс». вдалкіл-; бо тригалогенсС 4 валкокси-; С. валкіл-; Сі валкокси-; Сі валкілкарбоніл-; С. валкоксикарбоніл-; Су валкілсульфоніл-; гідросиС). валкіл-; арокси- радикалом; ди(С. валкіл)аміногрупою; цианогрупою; тіофеніл-; фураніл- радикалом;
фураніл-радикалом, заміщеним гідроксиС. валкіл-радикалом; бензофураніл-; імідазоліл-; оксазоліл- радикалом; оксазоліл-радикалом, заміщеним арил- та С. далкіл- радикалами; С. валкілтриазоліл-; тетразоліл-; піролідиніл-; піроліл-; морфолініл-; Сі валкілморфолініл-; піперазиніл-; С. валкілпіперазиніл-; гідроксиС. валкілпіперазиніл-; С. валкоксипіперидиніл-; піразоліл- радикалом; піразоліл-радикалом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з С..валкіл- і тригалогенсС); валкіл- радикалів; піридиніл-радикалом; піридиніл-радикалом, заміщеним Сі валкокси-, арокси- або оарил- радикалом; піримідиніл-; хінолініл-; індоліл-х феніл- радикалом або феніл-радикалом, заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галоген-, С. .валкіл-, Сі валкокси- і трифторметил- радикалів;
У В є воднем; галоген-радикалом; гідроксилом; аміногрупою; нітрогрупою; тригалогенс. валкіл-; тригалогенс у валкокси-; Су валкіл-; С валкокси-; Су валкілкарбоніл-; С. валкоксикарбоніл-; Су валкілсульфоніл-; гідросиС). валкіл-; арокси- радикалом; ди(С. валкіл)уаміногрупою; цианогрупою; піридиніл-; феніл- радикалом або феніл-радикалом, заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галоген-, Сі. валкіл-,
С. валкокси- і трифторметил- радикалів;
Восьма група сполук, що викликають інтерес, це ті сполуки формули (І), для яких мають місце одне або кілька з наступних обмежень: а) ЕВ є радикалами, вибраними незалежно один від одного з водню, гідроксилу, гідроксиС. валкіл-, амінос). валкіл- і аміноарил- радикалів; б) В? є воднем, С.овалкіл-, Сзлоциклоалкіл-, гідроксиС. валкіл-, Сі валкоксиС.і валкіл- або ди(С, валкіл)аміноС. валкіл- радикалом; в) -02) є радикалом, вибраним з (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), ЄМ «(а-39), (а-40), (а-41), (а-42) та (а-44); о г) ЕЗІВ є радикалами, вибраними незалежно один від одного з водню; галоген-радикалів; гідроксилу; аміногрупи; нітрогрупи; тригалогенс. валкіл-; тригалогенсу валкокси-; Сі. валкіл-; С. валкокси-;
Сі. валкоксиС)у валкокси-; С. валкілкарбоніл-; Су валкілсульфоніл-; цианос валкіл-; гідроксиС. валкіл-; гідроксиСі-валюкокси- радикалів; гідроксиСу валкіламіногруп; аміноС. валкокси-; ди(Су валкіл)амінокарбоніл- - ФО радикалів; ди(гідроксиС) валкіл)аміногруп; арил(С. валкіл)аміногруп; ди(С. валкіл)даміноС: валкокси- радикалів; со ди(Су валкіл)аміносС. валкіламіногруп; арилсульфоніл-радикалів; арилсульфоніламіногруп; арокси-; арилС» валкеніліден- радикалів; ди(Сі валкіл)аміногруп; ди(Су валкіл)аміноС.і валкіл-; (2 ди(Суі. валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміноСу валкіл- радикалів; цианогрупи; тіофеніл-радикалу; с тіофеніл-радикалів, заміщених ди(Су валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміносС. далкіл-, ди(Су. валкіл)аміноС. валкіл-, Сі валкілпіперазинілс у. валкіл- або ди(гідроксиС. валкіл)аміноС. валкіл- радикалами; - фураніл-; імідазоліл-; Сі валкілтриазоліл-; тетразоліл-; піролідиніл-; піперидинілС.- валкокси-; морфолініл-;
Су валкілморфолініл-; морфолініло валкокси-; морфолініло. валкіл-; С. валкілпіперазиніл-;
Су валкілпіперазинілсС 4 валкокси-; Су валкілпіперазинілс / валкіл-; Су. валкілпіперазинілсульфоніл-; -«ф аміносульфонілпіперазинілс у далкокси-; аміносульфонілпіперазиніл-; аміносульфонілпіперазинілС. далкіл-; ди(Сі валкіл)аміносульфонілпіперазиніл-; ди(С..валкіл)аміносульфонілпіперазинілс і валкіл-; но) с гідроксиС. валкілпіперазиніл-; гідроксиС). валкілпіперазинілс 4 валкіл-; Су валкоксипіперидиніл-;
І» Су валкоксипіперидинілс валкіл-; гідроксиСі валкоксисСу валкілпіперазиніл-; гідроксиС. валкоксисС). валкілпіперазинілс 4 валкіл- радикалів; (гідроксиС. валкілу(Сі валкіл)аміногруп; (гідроксиС. валкіл)(Су валкіл)аміноС. валкіл-; піролідинілС- валкокси-; піразоліл-; тіопіразоліл- радикалів; піразоліл-радикалів, заміщених двома замісниками, вибраними з Су..валкіл- і тригалогенс. валкіл- радикалів; 7 піридиніл-радикалу; піридиніл-радикалів, заміщених С. валкокси- або арил- радикалами; піримідиніл-; (ос) хінолініл-; індоліл-; феніл- радикалів; феніл-радикалів, заміщених одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галоген-радикалів, аміногрупи, Сі валкіл-, Су валкокси-, гідроксисС. далкіл-, о трифторметил-, трифторметокси-, гідроксиС . далкокси-, Сі далкоксисСу лалкокси-, аміносС. лалкокси-, (9) 50 ди(Су.далкіл)аміноС. 4алкокси- радикалів, ди(С. лалкіл)аміногруп, ди(Су лдалкіл)аміносС. далкіл-, ди(Су.далкіл)аміносС. далкіл(С- далкіл)аміносС. далкіл-, піперидинілС. далкокси-, піролідиніло і длалкокси-, с» аміносульфонілпіперазиніл-, аміносульфонілпіперазинілС. лалкіл-, ди(С. лалкіл)ламіносульфонілпіперазиніл-, ди(Су.лалкіл)аміносульфонілпіперазиніле у далкіл-, гідроксиС. далкілпіперазиніл-, гідроксиС. далкілпіперазиніле і далкіл-, Су лалкоксипіперидиніл-, Су далкоксипіперидинілс у. далкіл-, 59 гідроксиС..4алкоксисСу далкілпіперазиніл-, гідроксиС..4алкоксисСу далкілпіперазинілс 4.4алкіл- радикалів, (Ф) (гідроксиС. лдалкілуСу далкіл)аміногруп, (гідроксиС. лалкілуС. далкіл)аміноС. далкіл-, піролідинілС. далкокси-, з морфолінілС і далкокси-, морфолініло. далкіл-, Су далкілпіперазиніл-, Су. далкілпіперазинілес 1 далкокси-,
Су далкілпіперазинілсС 4. далкіл- радикалів, гідроксиСу далкіламіногруп, ди(гідроксиСу далкіл)аміногруп, во ди(Су.далкіл)аміноС. далкіламіногруп, амінотіадиазоліл-, аміносульфонілпіперазинілС лалкокси- радикалів і тіофенілС у лалкіламіногруп.
Група кращих сполук складається з тих сполук формули (І), в яких ів є радикалами, вибраними незалежно один від одного з водню, гідроксилу, гідроксиС. валкіл-, аміносС. далкіл- і аміноарил- радикалів; 65 во є воднем, С. валкіл-, Сз.лоциклоалкіл-, гідроксиС. валкіл-, С. валкоксисС. валкіл- або ди(С, валкіл)аміноС, балкіл- радикалом;
- є радикалом, вибраним з (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), 9 (а-39), (а-40), (а-41), (а-42) та (а-44) і кожен ВЗ ї В" вибрані незалежно один від одного з водню; галоген-радикалів; гідроксилу; аміногрупи; нітрогрупи; тригалогенсС. валкіл-; тригалогенС. валкокси-; С. валкіл-; С. валкокси-; Су валкоксиС. валкокси-;
Су. валкілкарбоніл-; Су валкілсульфоніл-; цианосСу валкіл-; гідроксиС». валкіл-; гідроксиСі.валкокси- радикалів; гідроксиСу валкіламіногруп; аміноС. валкокси-; ди(Су валкіл)амінокарбоніл- радикалів; то ди(гідроксисС і валкіл)аміногруп; арил(С)у валкіл)аміногруп; ди(Сі валкіл)аміноСуі далкокси- радикалів; ди(Суі. валкіл)аміноС. валкіламіногруп; арилсульфоніл-радикалів; арилсульфоніламіногруп; арокси-; арилС» валкеніліден- радикалів; ди(Сі валкіл)аміногруп; ди(Су валкіл)аміносС валкіл-; ди(Су.-валкіл)аміносС. валкіл(Сі валкіл)аміноС. валкіл- радикалів; цианогрупи; тіофеніл-радикалу; тіофеніл-радикалів, заміщених ди(Су валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміносС. далкіл-, ди(С. валкіл)аміносС. далкіл-, Сі валкілпіперазинілС 1 далкіл- або ди(гідроксисС. валкіл)аміносС. далкіл- радикалами; фураніл-; імідазоліл-; Су валкілтриазоліл-; тетразоліл-; піролідиніл-; піперидинілС. валкокси-; морфолініл-;
Сі валкілморфолініл-; морфолініло валкокси-; морфолініло. валкіл-; С. валкілпіперазиніл-;
Су валкілпіперазинілсС 4 валкокси-; Су валкілпіперазинілс / валкіл-; С) валкілпіперазинілсульфоніл-; аміносульфонілпіперазинілс 4 валкокси-; аміносульфонілпіперазиніл-; аміносульфонілпіперазинілС. валкіл-; ди(Су валкіл)аміносульфонілпіперазиніл-; ди(Су валкіл)аміносульфонілпіперазиніло у валкіл-; гідроксиС. валкілпіперазиніл-; гідроксиС). валкілпіперазинілс 4 валкіл-; Су валкоксипіперидиніл-;
Су валкоксипіперидинілс валкіл-; гідроксиСі валкоксисСу валкілпіперазиніл-; гідроксиС. валкоксисС). валкілпіперазинілс 4 валкіл- радикалів; (гідроксиС. валкілу(Сі валкіл)аміногруп; с (гідроксиСі.-валкілу(С. валкіл)аміноС;у валкіл-; піролідинілСі валкокси-; піразоліл-; тіопіразоліл- радикалів; піразоліл-радикалів, заміщених двома замісниками, вибраними з Су..валкіл- і тригалогенс. валкіл- радикалів; і) піридиніл-радикалу; піридиніл-радикалів, заміщених С. валкокси- або арил- радикалами; піримідиніл-; хінолініл-; індоліл-; феніл- радикалів; феніл-радикалів, заміщених одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галоген-радикалів, аміногрупи, Су.валкіл-, С. валкокси-, гідроксиСу далкіл-, со трифторметилу-, трифторметокси-, гідроксиС і. далкокси-, Су лалкоксиС)у далкокси-, аміносС)у далкокси-, ди(Су.далкіл)аміноС. 4алкокси- радикалів, ди(С. лалкіл)аміногруп, ди(Су лдалкіл)аміносС. далкіл-, о ди(Сі.далкіл)аміносС. далкіл(С- далкіл)аміносС. далкіл-, піперидинілС. далкокси-, піролідиніло і длалкокси-, ав аміносульфонілпіперазиніл-, аміносульфонілпіперазинілС. лалкіл-, ди(С. лалкіл)ламіносульфонілпіперазиніл-, ди(Су.лалкіл)аміносульфонілпіперазиніле у далкіл-, гідроксиС. далкілпіперазиніл-, со ГгідроксиСу далкілпіперазинілс 4. далкіл-, Сі далкоксипіперидиніл-, Су далкоксипіперидинілс 4. далкіл-, - гідроксиС. далкоксисС). далкілпіперазиніл-, гідроксиС. далкоксисС). далкілпіперазинілсС 4 далкіл- радикалів, (гідроксиС. лалкілу Су далкіл)аміногруп, (гідроксиС. лалкілуС. далкіл)аміноС. далкіл-, піролідинілС. далкокси-, морфолінілС і далкокси-, морфолініло. далкіл-, Су далкілпіперазиніл-, Су. далкілпіперазинілес 1 далкокси-, «
Су далкілпіперазинілс у далкіл- радикалів, гідроксиС). лалкіламіногруп, ди(гідроксиС. далкіл)аміногруп, ди(Сі далкіл)аміноС. далкіламіногруп, амінотіадиазоліл-, аміносульфонілпіперазинілСі лалкокси- радикалів і - с тіофенілС у лалкіламіногруп.
Наступна група кращих сполук складається з тих сполук формули (І), і» вякихієб; тєо;
В є 0 -С(О)МА8ЗВУ, 0 -С(0)-Су валкіліденЯВ 19, -МА' С(ОЖЩОВО, 0 -МА/ С(О) С. валкіліденоВ 79, 45. -МВ""сС(ОС-МОНВ о або іншою 7п-хелатуючою групою, де ЕЗ і 2? є радикалами, вибраними незалежно один це. від одного з водню, гідроксилу, гідроксиС. далкіл- і аміноС. далкіл- радикалів; (о) 2 є воднем, галоген-радикалом, гідроксилом, аміногрупою, нітрогрупою, С. валкіл-, С. валкокси-, о трифторметил- радикалом або ди(С. валкіл)аміногрупою; -Ї- є безпосереднім зв'язком або двовалентним радикалом, вибраним з С 4 валкіліден-, Су валкіліденокси- (4) 50 радикалів, аміногрупи та карбонільної групи; сю» ВК? є воднем, гідроксилом, аміногрупою, гідроксиС. валкіл-, С. валкіл-, Сі валкокси-, арилс). валкіл-, амінокарбоніл-, аміноС. валкіл-, Сі вдалкіламінос 4 валкіл- або ди(С. валкіл)аміносС. валкіл- радикалом;
В є воднем; -х53 є радикалом, вибраним з (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11),
ГФ) (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), о (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) та (а-51); кожен з незалежно від інших є 0, 1, 2, З або 4; 60 З є воднем; галоген-радикалом; гідроксилом; аміногрупою; нітрогрупою; тригалогенс». валкіл-; тригалогенсС далкокси-; С. валкіл-; Су валкокси-; Су валкілкарбоніл-; Су валкоксикарбоніл-; Сі валкілсульфоніл-; гідросиС). валкіл-; арокси- радикалом; ди(С. валкіл)аміногрупою; цианогрупою; тіофеніл-; фураніл- радикалом; фураніл-радикалом, заміщеним гідроксиС. валкіл-радикалом; бензофураніл-; імідазоліл-; оксазоліл- радикалом; б оксазоліл-радикалом, | заміщеним арил- та С. валкіл- радикалами; Сі валкілтриазоліл-; тетразоліл-; піролідиніл-; піроліл-; морфолініл-; С; валкілморфолініл-; піперазиніл-; С. валкілпіперазиніл-;
гідроксиС)у валкілпіперазиніл-; С. валкоксипіперидиніл-; піразоліл- радикалом; піразоліл-радикалом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з С..валкіл- і тригалогенсС); валкіл- радикалів; піридиніл-радикалом; піридиніл-радикалом, заміщеним С. валкокси- або арил- радикалом; піримідиніл-; хінолініл-; індоліл-; феніл- радикалом або феніл-радикалом, заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галоген-,
Су. валкіл-, Сі валкокси- і трифторметил- радикалів; та В/ є воднем; галоген-радикалом; гідроксилом; аміногрупою; нітрогрупою; тригалогенс). валкіл-; тригалогенсС у валкокси-; С. валкіл-; С. валкокси-; С. валкілкарбоніл-; С. валкоксикарбоніл-; Су валкілсульфоніл-; гідросиС). валкіл-; арокси- радикалом; ди(С. валкіл)уаміногрупою; цианогрупою; піридиніл-; феніл- радикалом або 70 феніл-радикалом, заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галоген-, С. валкіл-,
Су валкокси- і трифторметил- радикалів.
Група ще кращих сполук складається з тих сполук формули (І), в яких пеєт1;тєбабої;їєєо,1 або 2;кожено є - ;В! є «ОМН(ОН); В2 є воднем або С. валкілом; -І- є 75 безпосереднім зв'язком; В є воднем; ВО є воднем; -5 є радикалом, вибраним з (а-1), (а-20), (а-25), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) та (а-42); кожен з незалежно від інших є 0, 1 або 2; та кожен 85 є радикалом, вибраним незалежно від інших з водню, галоген-, С. валкіл- і С4 валкокси- радикалів.
Наступна група ще кращих сполук складається з тих сполук формули (І), в яких пєт1;тєбабої1;їєвє 0,1 або 2; кожен о є --- «В'є -СЩСОМН(ОН); В2 є воднем; -1- є безпосереднім зв'язком; Б? є воднем; ВО є воднем; -5 є радикалом, вибраним з (а-1), (а-20), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) та (а-42); кожен з незалежно від інших є 0, 1 або 2; та кожен 25 є радикалом, вибраним незалежно від інших з водню, галоген-, Сі валкіл- і С4 вдалкокси- радикалів. с 29 Найкращою сполукою є сполука Мо3: (о) ' еще о 30 . М. ши Щі в (ее) сполука З ч-
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і М-оксиди, а також їх стереоізомерні форми можуть бути отримані традиційним шляхом. Приводимо приклад загального напрямку синтезу: а) Гідроксамові кислоти формули (І), де Б" є -С(О)МН(ОН), назвемо ці сполуки сполуками фомули (1-а), « можуть бути отримані внаслідок реакції проміжного продукту формули (ІІ) з відповідною кислотою, такою як, наприклад, трифтороцтова кислота (СЕЗСООН). Дана реакція проводиться у відповідному розчиннику, такому як, но с наприклад, метанол. )» " І стияхюН нн ; і е ДА) я с ую - |: Я (ог) т по НІ (ав) 4 су 70 : . сб» Не. ї І та .
М : | - сю А) я т Ь
Її в й (Ф) б) проміжні продукти формули (ІІ) можуть бути отримані за допомогою реакції проміжного продукту формули г (ІП) з проміжним продуктом формули (ІМ) в присутності відповідних реагентів, таких як моногідрохлорида
М'-(«етилкарбонімідоїл)-М, М-диметил-1,3-пропандиаміну (ЕДХ) і 1-гідрокси-1Н-бензотриазолу (ГОБТ). Реакція може во бути проведена у відповідному розчиннику, такому як суміш ДХМ і ТГФ. б5 х І ще з» 7 І се Ж ї. Мк чу е и : - Я Шк й що Й с їн | Зо Тк. пт . . ши я й п. Т- - що В, ша ЕН | що . - т. Еш ства т, и 70 с янь с Яний оо ин о щ вдх ті Ме с пен зару че С лнтер ла В. м з І нн В Сг КЕ в неті Є кава), - - не, «ПИ З і В і ші ли. 7 Па ще С тт о т ок тт т. шк ві 3 НИ це віх -4. Ще
Й ще Лв - щі Тл І тв, й я ях : ла Й в) проміжні продукти формули (Ії) можуть бути отримані за допомогою реакції проміжного продукту формули (М) з відповідною основою, такою як Маон, в присутності відповідного розчинника, такого як етанол. й й чт. ЯН шк тт
Ше нич и Ше НЕ . ге.одих Й «а І Й ці ї і І ба, й ної р: Есзй в ; соки ви сви ОЦ у. 2. Б- о,
Кожна хи в лини ше я ож ИН - І й й Зо. ШИ КЕ Й АТ, шк сч я ся и: - тб ще . шк г | .. о - Ота шх Є . В . ШК я . - У. дак "ж ДИНИ та ее. МЕДИ сових. М о - кої ОМЕЛА М ! о . бдтже - . шен Ше Еш - 1 . -ї оч роя, ' На : жоли як "яв | . не -в Шоу тай ТИ Ш й І и с
К-и ЯЖво, и Тит, т. . | о
Сполуки формули (І) також зручно отримувати, уживаючи метод твердофазного синтезу. В загальному випадку твердофазний синтез передбачає введення у реакцію синтезу проміжного продукту, що знаходиться наполімерній с підкладці. З таким проміжним продуктом на полімерній підкладці можна провести багато стадій синтезу. Після кожної стадії проводиться відфільтровування смоли та багаторазове її промивання різноманітними розчинниками, - що усуває її забруднення домішками. На кожній стадії смолу можна ділити на частини і вводити в реакцію наступної стадії з різними проміжними продуктами, синтезуючи таким чином багато різних сполук. На останній стадії процесу смола обробляється реагентом або піддається процесу, які відщдщеплюють смолу від зразка. « дю Докладніше пояснення методик, які використовуються у хімії твердої фази, приводиться, наприклад, у ІВипіп В. 7
Тпе Сотріпайогіаї Іпаех. - Асадетіс Ргевзв; Каталог і довідник з синтезу пептидів 1999 року фірми с "Новабіохем". - Момаріоспет Ас, Швейцарія), обидва джерела приводяться тут як посилання. 1» Сполуки формули (І) і деякі з проміжних продуктів мають у своїй структурі принаймні один стереохімічно активний центр. Цей стереохімічно активний центр може мати К- або 5-конфігурацію.
Сполуки формули (І), отримані внаслідок процесу, описаного тут вище, можуть являти собою рацемічну суміш - 75 енантіомерів, які можна відділити один від одного за допомогою відомих для цієї галузі хімії методик розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми (ее) за допомогою реакції з відповідними хіральними кислотами. Дані діастереомерні сольові форми далі розділяють, о наприклад, за допомогою вибіркової або фракційної кристаллізації, після чого енантіомери звільняються з них за допомогою лугу. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну (95) 50 хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Такі чисті стереоїзомерні форми можуть бути також с» отримані з відповідних чистих стереоізомерних форм відповідних вихідних матеріалів за умови, що реакція проводиться стереоспецифічно. Якщо бажано отримати конкретний стереоізомер, краще, щоб дана сполука синтезувалася за допомогою стереоспецифічних методів отримання. Ці методи зможуть реалізувати перевагу використання енантіомерно чистих вихідних матеріалів.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі додатків-кислот і стереоіїзомерні форми мають цінні гФ) фармакологічні якості завдяки тому, що діють як інгібітори гістон-деацетилази (ГДАЦ). 7 Винахід забезпечує метод інгібірування аномального росту клітин, у тому числі перетворених клітин, шляхом застосування ефективної кількості винайденої сполуки. Під аномальним ростом клітин розуміється ріст клітин, незалежний від звичайних механізмів регуляції (тобто втрата контактного інгібірування). Це включає 60 інгібірування росту пухлини як безпосередньо, викликаючи зупинку росту, кінцеву диференціацію та (або) апоптоз ракових клітин, так і непрямо, завдяки інгібіруванню неоваскуляризації пухлин.
Даний винахід також забезпечує метод інгібірування росту пухлин шляхом прописування ефективної кількості сполуки даного винаходу суб'єкту, наприклад, ссавцю (а конкретніше людині), який потребує такого лікування.
Таким чином, цей винахід забезпечує метод інгібірування росту пухлин шляхом застосування ефективної кількості бо сполук, що становлять даний винахід. Приклади пухлин, що можуть бути інгібірувані, але не обмежуються нижчеприведеними, це рак легені (наприклад, аденокарцинома, у тому числі недрібноклітинний рак легені), різні види раку підшлункової залози (наприклад, карцинома підшлункової залози, така як, наприклад, карцинома ациноцитів), різні види раку кишечника (наприклад, карциноми прямої кишки, такої як, наприклад, аденокарцинома кишечника та аденома кишечника), рак простати, у тому числі прогресуючі стадії захворювання, пухлини крові лімфоїдного походження (наприклад, гостра лімфоцитарна лейкемія, лімфома клітин Б-типу, лімфома Беркіта), мієлоїдні лейкемії (наприклад, гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ)), фолікулярний рак щитовидної залози, мієлодиспластичний синдром (МДС), пухлини мезенхімного походження (наприклад, фібросаркоми та рабдоміосаркоми), меланоми, тератокарциноми, нейробластоми, гліоми, доброякісний рак шкіри 7/0 (наприклад, кератоакантоми), карцинома грудей (наприклад, прогресуючий рак грудей), карцинома нирки, карцинома яєчника, карцинома сечового міхура та епідермальна карцинома.
Сполука згідно з даним винаходом може використовуватись для інших терапевтичних цілей, наприклад: а) збільшення чутливості пухлин щодо радіотерапії шляхом застосування сполуки згідно з винаходом перед, під час або після опромінення пухлини з метою лікування раку; б) лікування артропатій та остеопатологій, таких як ревматоїдні артрити, остеоартрити, ювенільні артрити, подагра, поліартрити, псоріатичні артрити, анкілозуючі спондиліти та системна червона вовчанка; в) інгібірування розмноження клітин гладкої мускулатури, у тому числі васкулярних проліферативних розладів, атеросклерозу та рестенозу; г) лікування запальних станів та шкірних станів, таких як виразкові коліти, хвороба Крона, алергічні риніти, хвороби "трансплантант проти господаря", кон'юнктивіти, астма, респіраторний дістрес-синдром дорослих (РДСД), хвороба Бехсета, відторгнення трансплантату, кропивниця, алергічний дерматит, місцеве облисіння, склеродерма, екзантема, екзема, дерматоміозит, прищі, діабет, системна червона вовчанка, хвороба Кавасакі, розсіяний склероз, емфізема, кістозний фіброз та хронічний бронхіт; д) лікування ендометріозу, фіброми матки, дисфункції маточної кровотечі та ендометрійної гіперплазії; сч е) лікуваня очної васкулярізації, у тому числі васкулопатії, що захоплює судини сітківки та судинної оболонки; є) лікування функційного порушення серцевої діяльності; о); ж) стримування імуносупресивних станів, наприклад, лікування ВІЛ-інфекції; з) лікування порушень ниркової діяльності; ї) пригнічення ендокринних розладів; с зо ї) стримування порушення глюконеогенезу; кю) лікування нервової патології, наприклад, хвороби Паркінсона або нервової патології, що призводить до о когнітивних розладів, наприклад, хвороби Альцгеймера або захворювань нейронів, зв'язаних з поліглутаміном; о л) стримування нервово-м'язової патології, наприклад, амілотрофного латерального склерозу; м) лікування атрофії спинних м'язів; со н) лікування інших патологічних станів, що піддаються лікуванню посиленням експресії гену; ї- о) посилення генної терапії.
Таким чином, даний винахід відкриває сполуки формули (І) для використання як ліків, а також використання цих сполук формули (І) для виробництва ліків для лікування одного або більшої кількості вищезгаданих станів.
Сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі додатків-кислот і стереоїзомерні форми можуть мати «
Цінні діагностичні властивості завдяки тому, що можуть використовуватись для виявлення або визначення ГДАЦ у шв с біологічних зразках, у тому числі для виявлення або визначення комплексів, які ГДАЦ утворює з міченими сполуками. )» У методах виявлення або визначення можуть використовуватись сполуки, мічені такими мітками, як радіоїзотопи, ферменти, флуоресцентні речовини, світловипромінюючі речовини тощо. Приклади радіоізотопів
Включають 729, 191) ЗН та 770С. Ферменти звичайно піддаються виявленню після їх зв'язування з відповідним -І субстратом, що, в свою чергу, каталізує реакцію, яка може бути виявлена. Приклади таких ферментів це бета-галактозідаза, бета-глюкозідаза, лужна фосфатаза, пероксидаза і малат-дегідрогеназа, переважно со пероксидаза хрону. Приклади світловипромінюючих речовин це люмінол, похідні люмінолу, люциферин, екворин ав! та люцифераза.
Біологічні зразки можна означити як тканини тіла або рідини тіла. Приклади рідин тіла це спинномозкова о рідина, кров, плазма крові, сироватка крові, сеча, мокрота, слина та їм подібні. с» Беручи до уваги їх корисні фармакологічні властивості, сполуки, про які йдеться, можна сформувати у різні фармацевтичні форми з метою застосування.
Для приготування фармацевтичних композицій даного винаходу ефективна кількість визначеної сполуки у формі солі додатку-основи або додатку-кислоти як активний складник сполучається з фармацевтично прийнятним носієм, утворюючи з ним однорідну суміш. Цей носій може мати різноманітні форми в залежності від форми о препарату, який передбачається прописувати. Ці фармацевтичні композиції бажано мати у формі одиничних доз, ко зручних, переважно, для перорального, ректального, підшкірного застосування або для парентеральної ін'єкції.
У приготуванні композицій, наприклад, у вигляді пероральних доз можуть використовуватись будь-які звичайні бо фармацевтичні носії, такі як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти та їм подібні - у випадку рідких пероральних препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири і розчини; або тверді наповнювачі, такі як крохмали, цукри, каолін, мастильні матеріали, зв'язуючі речовини, розділяючі чинники та їм подібні - у випадку порошків, пілюль, капсул і таблеток.
Завдяки легкості їх уживання таблетки та капсули представляють собою найкращу форму одиничного 65 орального дозування. У цьому випадку, очевидно, використовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно буде являти собою стерильну воду, принаймні більша його частина,
хоча в нього можуть бути включені інші складники, наприклад, для полегшення розчинення. Можна приготувати, наприклад, розчини, призначені для ін'єкцій, в яких носій являє собою розчин солі, розчин глюкози або суміш розчинів солі та глюкози. Можна також приготувати призначені для ін'єкцій суспензії, у цьому випадку можуть бути використані відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти та їм подібні. У композиціях, зручних для підшкірного уживання, носій може містити чинник, що полегшує проникнення речовини через шкіру та (або) відповідний зволожуючий агент, а також відповідні додатки будь-якої природи у невеликих кількостях, які (додатки) не створюють значного шкідливого впливу на шкіру. Такі додатки можуть полегшувати підшкірне уживання і (або) допомагати у приготуванні бажаних композицій. Ці композиції можуть уживатися різними 70 способами, наприклад, шляхом підшкірної ін'єкції, безпосереднього місцевого уживання або у вигляді мазі.
Особливо корисно формувати вищезгадані фармацевтичні композиції у вигляді окремих дозових форм для легкості уживання та однаковості доз. Термін "окрема дозова форма", використовуваний тут у специфікації та заявках, означає фізично окремі одиниці, зручні для того, щоб служити однаковими дозами, причому кожна одиниця містить наперед визначену кількість активного компоненту, розраховану для створення бажаного /5 терапевтичного ефекту, з'єднану з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких окремих дозових форм служать таблетки (у тому числі таблетки з насічкою або з покриттям), капсули, пілюлі, пакетики з порошком, облатки, розчини або суспензії, призначені для ін'єкцій, дози у вигляді чайних ложок, столових ложок та їм подібні, та їх кількократні збільшення.
Ті, хто має навички у цій галузі, можуть легко визначити ефективну кількість, користуючись результатами досліджень, представленими далі. Взагалі було помічено, що терапевтично ефективна кількість становить від
О,0О5мг/кг до 1ООмг/кг ваги тіла, а особливо від О0,00Б5Бмг/кг до 1Омг/кг ваги тіла. Може бути доцільним призначати необхідну дозу у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше субдоз, які приймають через відповідні проміжки часу протягом дня. Дані субдози можуть бути сформовані у вигляді окремих дозових форм, що містять, наприклад, від 0,5 до 500мг, особливо від 10мг до 500мг активного компоненту у окремій дозовій формі. сч
Передбачається, що ще одним аспектом даного винаходу стане сполучення ГДАЦ-інгібітора з іншим протираковим засобом, особливо з метою застосування як ліку, особливо для лікування раку або подібних хвороб. іо)
Для лікування вищезгаданих станів сполуки даного винаходу можуть бути вигідно ужиті у сполученні з одним або більшою кількістю інших медичних засобів, конкретніше, інших протиракових засобів. Прикладами протиракових засобів є: со зо - координаційні сполуки платини, наприклад, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин; - таксанові сполуки, наприклад, паклітаксел або доцетаксел; і, - інгібітори топоізомерази І, такі як камптотецинові сполуки, наприклад, іринотекан або топотекан; о - інгібітори топоізомерази ІІ, такі як протипухлинні похідні подофілотоксину, наприклад, етопозид або теніпозид; - протипухлинні алкалоїди барвінку, наприклад, вінбластин, вінкристин або вінорелбін; со - протипухлинні нуклеозидні похідні, наприклад, 5-фторурацил, гемцитабін або капецитабін; ї- - алкілуючі чинники, такі як азотна гірчиця або нітрозосечовина, наприклад, циклофосфамід, хлорамбуцил, кармустин або ломустин; - протипухлинні похідні антрацикліну, наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин або мітоксантрон; - антитіла РЕЛ2, наприклад, трастузумаб; « - антагоністи рецепторів естрогену, або селективні модулятори рецепторів естрогену, наприклад, шо с тамоксифен, тореміфен, дролоксифен, фаслодекс або ралоксифен; - інгібітори ароматази, такі як егземестан, анастрозол, летразол і ворозол; )» - чинники диференціації, такі як ретиноїди, вітамін О та чинники блокування метаболізму ретинової кислоти (ЧБМРК), наприклад, акутан; - інгібітори ДНК-метилтрансферази, наприклад, азацитидин; -І - інгібітори кінази, наприклад, флавоперидол, іматиніб-мезилат або гефітиніб; - інгібітори фарнезилтрансферази; або со - інші інгібітори ГДАЦ. о Термін "координаційні сполуки платини" уживається тут для позначення будь-якої координаційної сполуки 5р платини, що інгібірує ріст клітин пухлини і у якій платина присутня у вигляді іону. о Термін "таксанові сполуки" означає клас сполук, які містять таксанову кільцеву систему і зв'язані або 4) отримуються з екстрактів певних видів тису (Тахив).
Термін "Інгібітори топоізомерази" уживається для позначення ферментів, які здатні змінювати топологію ДНК у клітинах еукаріот. Вони надзвичайно важливі для виконання важливих клітинних функцій та розмноження клітин. ов У клітинах еукаріот зустрічаються топоїзомерази двох класів, а саме тип | ії тип ЇЇ. Топоіїзомераза | це мономерний фермент з молекулярною вагою приблизно 100000. Фермент зв'язується з ДНК і викликає іФ, тимчасовий розрив одного з ланцюжків, розплітає подвійну спіраль (або дозволяє їй розплестись), а потім ка зшиває розрив перед тим, як відокремитись від ланцюжка ДНК. Механізм дії топоізомерази І! подібний і включає індукування розривів ланцюжка ДНК або утворення вільних радикалів. во Термін "камптотецинові сполуки" уживається для позначення сполук, які зв'язані або походять від вихідної сполуки камптотецину, що являє собою водонерозчинний алкалоїд, отримуваний з китайського дерева
Сатріоїпесіп аситіпаїйа та індійського дерева Моїпародуїез їоецда.
Термін "подофілотоксинові сполуки" уживається тут для позначення сполук, які зв'язані або походять від вихідної сполуки подофілотоксину, яку екстрагують з рослини мандрагора. 65 Термін "протипухлинні алкалоїди барвінку" уживається тут для позначення сполук, які зв'язані або походять з екстрактів рослини барвінку (Міпса гозеа).
Термін "алкілуючі чинники" включає різноманітні групи хімічних речовин, які мають спільну властивість, а саме, у фізиологічних умовах приєднувати алкільні групи до біологічно важливих макромолекул, таких, як ДНК. У випадку більшості найважливіших чинників, таких як азотні гірчиці та нітрозосечовини, активні алкілуючі частки утворюються іп мімо після складних реакцій розкладу, деякі з яких є ферментативними. Найважливіші фармакологічні дії алкілуючих чинників - ті, що порушують головні механізми, зв'язані з розмноженням клітин, зокрема синтез ДНК та поділ клітини. Здатність алкілуючих чинників перешкоджати функції та порушувати цільність ДНК у тканинах, що швидко ростуть, закладає підвалини їх терапевтичного застосування та багатьох з їх токсичних властивостей. 70 Термін "протипухлинні похідні антрацикліну" включає антибіотики, отримувані з грибка бігер. реціїсив маг. саевзіив та їх похідні, що характеризуються наявністю тетрациклінової кільцевої структури з незвичайним цукром, даунозаміном, приєднаним глікозидним зв'язком.
Показано, що збільшення кількості протеїну рецептора чинника росту епідермісу людини 2 (РЕЛІ) у первинних карциномах грудей корелює з поганими клінічними прогнозами для певних пацієнтів. Трастузумаб це 7/5 Високоочищене гуманізоване моноклональне ІдС1 каппа-антитіло, що походить від рекомбінантної ДНК і дуже сильно та специфічно зв'язується з зовнішньоклітинною частиною рецептора РЕЛ2.
Багато видів раку грудей мають рецептори естрогену, який може посилювати ріст цих пухлин. Терміни "антагоністи рецепторів естрогену" та "селективні модулятори рецепторів естрогену" уживаються для позначення конкурентних інгібіторів зв'язування естрадіолу з рецепторами естрогену (РЕ). Селективні модулятори 2о рецепторів естрогену, будучи зв'язані з РЕ, викликають зміну тривимірної форми рецептора, інгібіруючи його зв'язування з елементом ДНК, що створює відгук на естроген (ЕВЕ).
У жінок після менопаузи головним джерелом циркулюючого естрогену є перетворення наднирникових та яєчникових андрогенів (андростендіону та тестостерону) у естрогени (естрон та естрадіол) у периферичних тканинах за допомогою фермента ароматази. Позбавлення естрогену внаслідок інгібірування або інактивації сч ов ароматази є ефективним та селективним лікуванням деяких пацієнтів після менопаузи, що мають гормон-залежний рак грудей. о);
Термін "антиестрогенні чинники" уживається тут для позначення не тільки антагоністів та селективних модуляторів рецепторів естрогену, а також для інгібіторів ароматази згідно з обговореним вище.
Термін "чинники диференціації" включають сполуки, які здатні різними шляхами стримувати розмноження с
Зо Клітин та викликати диференціацію. Відомо, що вітамін 0 і ретиноїди грають значну роль у регулюванні росту та диференціації широкої верстви типів нормальних та злоякісних клітин. Чинники блокування метаболізму ретинової о кислоти (ЧБМРК) підвищують рівень ендогенної ретинової кислоти, сповільнюючи її катаболізм, що протікає за о участю цитохрому Р450.
Зміни у метилуванні ДНК - одне з найпоширеніших порушень, що мають місце у новоутвореннях людини. со
Надмірне метилування у промоторах певних генів звичайно зв'язане з їх інактивацією. Термін "інгібітори ї-
ДНК-метилтрансферази" уживається для позначення сполук, які діють шляхом фармакологічного інгібірування
ДНК-метилтрансферази та реактивації експресії гена-супресора пухлини.
Термін "інгібітори кінази" включає сильнодіючі інгібітори кіназ, що беруть участь у продовженні клітинного циклу та запрограмованій смерті клітини (апоптозі). «
Термін "інгібітори фарнезилтрансферази" уживається для позначення сполук, що були створені з метою шв с запобігання фарнезилуванню Каз та інших внутрішньоклітинних протеїнів. Показано, що вони впливають на розмноження і виживання злоякісних клітин. )» Термін "Інші інгібітори ГДАЦ" включає, але не обмежується ними: - коротколанцюжкові жирні кислоти, наприклад, бутират, 4-фенілбутират, або вальпрову кислоту; - гідроксамові кислоти, наприклад, субероїланілід-гідроксамову кислоту (САГК), диарил-гідроксамат -І А-161906, двокільцеві арил-М-гідроксикарбоксаміди, піроксамід, СО-1521, РХО-101, сульфонамід-гідроксамову кислоту, ГАС-824, трихостатин А (ТСА), оксамфлатин, скриптаїд, бісгідроксамова кислота м-карбоксикоричної со кислоти або аналог трапоксин-гідроксамової кислоти; о - кільцеві тетрапептиди, наприклад, трапоксин, апіцидін, або депсипептид; - бензаміди, наприклад, М5-275 або СІ-994, або о - депудецин. сю Для лікування раку сполуки даного винаходу можуть бути прописані пацієнту як описано вище, у поєднанні з опромінюванням. Опромінювання означає використання іонізуючої радіації, зокрема гамма-радіації, особливо тієї, що випускається лінійними прискорювачами або радіонуклідами, які звичайно використовуються сьогодні. дв Опромінювання пухлини радіонуклідами може бути зовнішнім або внутрішнім.
Даний винахід також стосується сполучень згідно з винаходом протиракових чинників та інгібіторів ГДАЦ
Ф; згідно з винаходом. ка Даний винахід також стосується сполучення згідно з винаходом, призначеного для застосування у медичній терапії, наприклад, для стримування росту пухлинних клітин. 60 Даний винахід також стосується сполучень згідно з винаходом, призначених для стримування росту пухлинних клітин.
Даний винахід також стосується методу стримування росту пухлинних клітин суб'єкта-людини, який включає прописування суб'єкту ефективної кількості сполучення, згідного з винаходом.
Даний винахід далі створює метод стримування аномального росту клітин, у тому числі перетворених, за 65 допомогою прописування ефективної кількості сполучення, згідного з винаходом.
Інший ліковий чинник та інгібітор ГДАЦ можуть бути прописані для уживання одночасно (наприклад, у вигляді окремого або з'єднаного сполучення) або послідовно у будь-якому порядку. В останньому випадку дві складові частини будуть прийматись через проміжок часу, у кількостях та способом, які забезпечують досягнення сприятливого результату або синергічної дії. Зрозуміло, що кращий метод і порядок прописування та відповідні
Кількості та режими дозування для кожного складника сполучення будуть залежати від того, який конкретно інший ліковий чинник та інгібітор ГДАЦ будуть прописуватись, їх способу уживання, конкретної пухлини, яку лікують, та конкретного пацієнта. Найкращі метод і порядок прописування та кількості і режими дозування можуть бути легко визначені тими, хто має навички у галузі використання традиційних методів, та беручи до уваги інформацію, представлену тут. 70 Координаційні сполуки платини добре прописувати у дозах від 1 до 500мг на квадратний метр (мг/м?) поверхні тіла, наприклад, від 50 до 400мг/м2, зокрема цисплатин у дозах приблизно 75Мг/м2 та карбоплатин - приблизно ЗбОмг/м2 на курс лікування.
Таксанові сполуки добре прописувати у дозах від 50 до 400мг на квадратний метр (мг/м?) поверхні тіла, наприклад, від 75 до 250мг/м2, зокрема паклітаксел у дозах приблизно від 175 до 250мг/м2 та доцетаксел - т приблизно від 75 до 150мг/м2 на курс лікування.
Камптотецинові сполуки добре прописувати у дозах від 0,1 до 400мг на квадратний метр (мг/м?) поверхні тіла, наприклад, від 1 до Збомг/м?, зокрема іринотекан у дозах приблизно від 100 до ЗБОмг/м2 та топотекан - приблизно від 1 до 2мг/м? на курс лікування.
Протипухлинні похідні подофілотоксину добре прописувати у дозах від ЗО до З0Омг на квадратний метр (мг/м?) поверхні тіла, наприклад, від 50 до 250мг/м2, зокрема етопозид у дозах приблизно від 35 до 100мг/м2 та теніпозид - приблизно від 50 до 250мг/м2 на курс лікування.
Протипухлинні алкалоїди барвінку добре прописувати у дозах від 2 до ЗОмг на квадратний метр (мг/м?) поверхні тіла, зокрема вінбластин у дозах приблизно від З до 12мг/м2, вінкристин у дозах приблизно від 1 до с 725 2мг/м2 та вінорелбін - приблизно від 10 до ЗОмг/м2 на курс лікування. (Фо)
Протипухлинні нуклеозидні похідні добре прописувати у дозах від 200 до 2500мг на квадратний метр (мг/м?) поверхні тіла, наприклад, від 700 до 1500мг/м2, зокрема 5-фторурацил у дозах від 200 до 500мг/м2, гемцитабін у дозах приблизно від 800 до 1200мг/м2 та капецитабін - приблизно від 1000 до 2500мг/м2 на курс лікування. со
Алкілуючи чинники, такі як азотну гірчицю або нітрозосечовину, добре прописувати у дозах від 100 до 500мг со на квадратний метр (мг/м?) поверхні тіла, наприклад, від 120 до 200мг/м2, зокрема циклофосфамід у дозах приблизно від 100 до БООмг/м2, хлорамбуцил у дозах приблизно від 0,1 до 0,2мг/кг, кармустин у дозах о приблизно від 150 до 200мг/м2 та ломустин у дозах приблизно від 100 до 150 мг/м? на курс лікування. Ге)
Протипухлинні похідні антрацикліну добре прописувати у дозах від 10 до 75мг на квадратний метр (мг/м?) поверхні тіла, наприклад, від 15 до бомг/м2, зокрема доксорубіцин у дозах приблизно від 40 до 75мг/м?, ге даунорубіцин у дозах приблизно від 25 до 45мг/м? та ідарубіцин у дозах приблизно від 10 до 15мг/м2 на курс лікування.
Трастузумаб добре прописувати у дозах від 1 до 5мг на квадратний метр (мг/м?) поверхні тіла, зокрема від « 40. 2 до 4мг/м? на курс лікування. - с Антиестрогенні чинники добре прописувати у дозах приблизно від 1 до 100мг на день, в залежності від конкретного чинника та стану, який лікують. Тамоксифен добре прописувати перорально у дозах від 5 до 5ОмгГ, і» краще від 10 до 20мг двічі на день, продовжуючи лікування достатньо часу, щоб отримати та підтримувати терапевтичний ефект. Тореміфен добре прописувати перорально у дозах приблизно боОмг один раз на день, продовжуючи лікування достатньо часу, щоб отримати та підтримувати терапевтичний ефект. Анастрозол добре -І прописувати перорально у дозах приблизно 1мг один раз на день. Дролоксифен добре прописувати перорально у дозах приблизно 20-100мг один раз на день. Ралоксифен добре прописувати перорально у дозах приблизно 60 мг бо один раз на день. Егземестан добре прописувати перорально у дозах приблизно 25мг один раз на день. (ав) Ці дози можуть бути прописані, наприклад, один, два або більше разів на курс лікування, що може повторюватись, наприклад, кожні 7, 14, 21 або 28 днів. о Беручи до уваги їх корисні фармакологічні властивості, складники сполучень згідно з винаходом, тобто інші сю» ліковий чинник та інгібітор ГДАЦ, можуть бути сформовані у різноманітні фармацевтичні форми з метою прописування. Складники можуть бути сформовані у окремі фармацевтичні сполучення або у єдине фармацевтичне сполучення, що містить обидва складники.
Отже даний винахід також стосується фармацевтичного сполучення, що містить інший ліковий чинник та інгібітор ГДАЦ разом з одним або більшою кількістю фармацевтичних носіїв. о Даний винахід також стосується сполучення згідно з винаходом у формі фармацевтичної композиції, що ко містить протираковий чинник та інгібітор ГДАЦ згідно з винаходом разом з одним або більшою кількістю фармацевтичних носіїв. 60 Даний винахід далі стосується використання сполучення згідно з винаходом у виробництві фармацевтичної композиції, призначеної для стримування росту пухлинних клітин.
Даний винахід далі стосується продукту, що містить інгібітор ГДАЦ згідно з винаходом як перший активний складник та протираковий чинник як другий активний складник, як складеного препарату для одночасного, окремого або послідовного використання у лікуванні пацієнтів, хворих на рак. 65 Експериментальна частина
З метою ілюстрації наводимо наступні приклади.
"БІНАФ" тут означає 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, "Вос" означає третичний бутоксикарбоніл, "БСА" означає бичачий сироватковий альбумін, "ДХМ" означає дихлорметан, "ДІК' означає диізопропілкарбодиімід, "ДІЕА" означає диізопропілетиламін, "ДІПЕ" означає диізопропіловий ефір, "ДМАП" означає диметиламінопіридин, "ДМФ" означає диметилформамід, "ДМСО" означає диметилсульфоксид, "ЕДХ" означає моногідрохлорид М'-««етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандиаміну, "ЕДТК" означає етилендиамінтетраоцтову кислоту, "ЕЮОАс" означає етилацетат, "ГЕПЕС" означає 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазин-етансульфонову кислоту, "ГОБТ" означає гідроксибензотриазол, "Меон" означає метанол, "МТ" означає бромід 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифеніл-2Н-тетразолію, "НМП" означає 7/0 М-метилпіролідинон, "СФБ" означає сольовий фосфатно-буферний, "ТЕА" означає триетиламін, "ТФО" означає трифтороцтову кислоту, "ГІС" означає триіїзопропілсилан, "ТГФ" означає тетрагідрофуран, "ТП" означає тетрагідропіраніл та ""МСОТф" означає триметилсиліл трифлат.
А. Отимання проміжних продуктів
Приклад А1 а) Отримання
ОД
-- проміжного продукту 1
Суміш 4-метокси-2-хінолінкарбонової кислоти (0,00024моль; 1,2екв.), ДМФ (2мл), карбодиіміду, зв'язаного с зо Зі смолою, (0,200г; 2екв.) (постачальник: Аргонавт 800369) та 1-гідроксибензотриазолу (0,040г; 1,5екв.) у ДХМ (Змл) струшували 15хв. при кімнатній температурі. Додали етиловий ефір о 6-(4-аміно-1-піперидиніл)-З-піридинкарбонової кислоти (0,0002моль). Реакційну суміш струшували протягом о 20год. при кімнатній температурі. Додали МП-карбонат (0,150г; 4,бекв.) (постачальник: Аргонавт 800267) і струшували реакційну суміш протягом 2Огод. при кімнатній температурі. Суміш профільтрували, фільтрат со
Зз5 випарували, отримавши проміжний продукт 1 (кількісний вихід). ї- б) Отримання Й І
Ов. ше | « о Ек но с жо ' С, м ш щИ
І)» фі ! ще й 45 . що |. : г І с. й (Фе) Й що | ж З й що Й с 50 проміжного продукту 2
Суміш проміжного продукту 1 (максимум 0,0002моль) з гідроксидом натрію (1,5мл), ТГФ (4мл) і МеонН (Тмл) сю перемішували протягом бгод. при 602С, потім протягом вихідних при кімнатній температурі. Реакційну суміш нейтралізували 1 н НСЇ, потім додали ДХМ (4мл). Суміш профільтрували через екстрелют (постачальник "Ізолюту
НМ-М" об'ємом Змл: ІЗТ 800-0220-ЕМ), фільтрат випарували, отимавши проміжний продукт 2 (кількісний вихід). в) Отримання
Ф) іме) 60 б5
(є
Ше в я " и " Е ; проміжного продукту З
М,М-диметил-4-піридинамін (0,018г) додали до ГОБТ, зв'язаного зі смолою (0,200г) (постачальник: т Новабіохем 01-64-0425) у ДХМ/ДМФ 5/1 (бмл). Додали проміжний продукт 2 (максимум 0,0002моль) і струшували суміш протягом 15бхв. Додали М,М'-метантетраїл-біс-2-пропіламін (0,07О0мл) і струшували реакційну суміш протягом 4год. при кімнатній температурі. Смолу відфільтрували і промили ДХМ (тричі), ДМФ (тричі), ДХМ (тричі), ДМФ (тричі) і ДХМ (тричі). До смоли додали розчин О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,030г, 0,0002бмоль) у ДХМ (5мл) і струшували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі. Смолу соду й й ; гі. відфільтрували, промили ДХМ (тричі), фільтрат випарували. Залишок розчинили у ДХМ (5мл). Додали зв'язані зі смолою тозилхлорид (0,100г) (постачальник: Аргонавт 800276) і морфолін (0,100г) (постачальник морфолінметилполістиролу НІ: Новабіохем 01-64-0171). Реакційну суміш струшували протягом 48год. Смолу відфільтрували, промили ДХМ, фільтрат випарували, отримавши проміжний продукт З (кількісний вихід). с
Приклад А2 а) Отримання ге, е що пн й ' ж й со - , о . с проміжного продукту 4
Розчин 2-нафталінкарбонілхлориду (0,0102моль) у ДхХМ (40мл) додали при 09С до суміші їх 4-(амінометил)-1-піперидинкарбонової кислоти, 1,1-диметилетилового ефіру (0,009Змоль) і ТЕА (0,0158моль) у
ДХМ (40мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, вилили у льодяну воду та екстрагували ДХМ. Органічний шар промили 1095 К»СОз, висушили (Ма5О)), профільтрували і випарували « розчинник. Залишок (3,1г) кристалізували з диетилового ефіру. Осад відфільтрували і висушили, отримавши 2,52 т (1495) проміжного продукту 4, температура плавлення 15326. З с б) Отримання Що Що біл шк ШЕННЯ
Тен ЧЕ, щи а... ЩЕ я не пері ві айв вет й й Я й
ШИ! п «в й : -і Пс ся сошо с НН е со . ' п г. б. Ще ї я Ї «в проміжного продукту 5 с 50 Суміш проміжного продукту 4 (0,0068моль) з З н. НСІ (25мл) і ТГФ (5 мл) перемішували при 802 протягом 12год., вилили у льодяну воду, підлужили МНАОН та екстрагували ДХМ. Органічний шар промили водою, висушили сб» (Ма5О)), профільтрували і випарували розчинник. Залишок (1г) кристалізували з диетилового ефіру/СНзСМ. Осад відфільтрували і висушили, отримавши 0,8г (4495) проміжного продукту 5, температура плавлення 2092С,
В) Отримання ст плн х Отче й туя (Ф) лях що щя т ши : ' 7 о ж: ра б. ре че и НН х чи а п и и
Ан ля і ДК я ше вл вет то ну СХ скікі Кп ос ви ся МД. нич сти ту шк а М носія МЕ. и а ЧИ що М, "же, Й и й наше Щі СУвН, бе в Не пси я. проміжного продукту 6
Гідрид натрію (0,0044моль) додали при 02С до суміші проміжного продукту 5 (0,0029моль) з ТГФ (1Омл) у струмені Мо. Суміш перемішували протягом год. Додали розчин етилового ефіру 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти (0,00З35моль) у ТГФ (10мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, вилили у льодяну воду та екстрагували Е(Ас. Органічний шар промили водою, висушили (Ма5зО)), профільтрували і випарували розчинник. Залишок кристалізували з СНУСМ/диетилового ефіру.
Осад відфільтрували і висушили, отримавши 0,56г проміжного продукту 6, температура плавлення 161260. г)Отримання Ще . ші то І Щ Щі ! Бех . 7 й, шик пн но нн. НН ее і пи ДЕ : БИ я Я -
КО й ц "В Ге Л ІД і Же Ї 197 Ж нь пан. т - . ме ж тд | ДЕ
ШЕ Босак В со не ИН в т. ие киш проміжного продукту 7
Суміш проміжного продукту 6 (0,001Змоль) та гідроксиду натрію (0,002бмоль) у етанолі (15мл) перемішували, використовуючи зворотний холодильник, протягом 12год., потім охолодили. Осад відфільтрували, промили диетиловим ефіром і висушили, отримавши 0,44г (8395) проміжного продукту 7. д) Отримання . с сте І . со : жін Й со
І | «в) проміжного продукту 8 г о
Розчин 1-гідроксибензотриазолу (0,0014моль) у ТГФ (1Омл), а потім розчин моногідрохлориду
Зо М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандиаміну (0,0014моль) у ДХМ (1Омл) додали при кімнатній - температурі до суміші проміжного продукту 7 (0,001їмоль) і О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,0014моль) у ДХМ (1Омл) і ТГФ (10мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год., вилили у воду та екстрагували ДХМ. Органічний шар відділили, висушили (М95О)), профільтрували і випарували « розчинник. Залишок (0,9г) очистили за допомогою колонкової хроматографії на сілікагелі (елюент: шо 70 СНьЬСІО/СНЗОН/МНАОН 97/3/0,1; 15-40мкм). Відібрали чисті фракції і випарували розчинник. Залишок (0,47г) с кристалізували з диетилового ефіру/ДІПЕ. Осад відфільтрували і висушили, отримавши 0,4г проміжного продукту 1» 8, температура плавлення 149260.
Б. Отимання кінцевих сполук
Приклад Б1 -1 а) Отримання смоли (1):
Суміш смоли, що продається під маркою "Новабіохем 01-64-0261" (20О0мг, ємність: 0,94ммоль/г), (ее) моно-М-Вос-4-амінопіперидину (188мг) та ізопропоксиду титану (ІМ) (Т(ОїіРг)х) (277мкл) у ДХМ (4мл) м'яко о струшували протягом УОхв. при кімнатній температурі. Додали триацетоксиборогідрид натрію (199мг) і м'яко струшували реакційну суміш протягом ночі при кімнатній температурі, після чого смолу відфільтрували, один раз (65) промили ДХМ, один раз Меон, потім двічі ДХМ/1О9о ДІЕА, промили три рази спочатку ДХМ, після чого три рази «с» метанолом, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі МеонН. У результаті була отримана смола, означена як смола (1), що використовується у наступній стадії реакції без подальшого очищення. ше Я . (Ф) . о н- І А К-ж о ко я г тер . | чад я - . а Хо» . бо ще пропдвни нРю ШИ их вит) б) Отримання смоли (2):
Смола (1) була тричі промита ДХМ. До смоли (1) додали 2-нафталінкарбонілхлорид (175мг) у 4мл ДХМ і ДІЕА в5 (307мкл), смолу м'яко струшували протягом ночі, відфільтрували, промили тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Месон, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі МеонН. У результаті була отримана смола (2), що використовується у наступній стадії реакції без подальшого очищення. шов вч 70 ше ' що в) Отримання смоли (3):
Смола (2) була тричі промита ДХМ. До смоли (2) додали 4мл ТМСОТф - 2,6-лутидину (1М/1,5М) у ДХМ, смолу м'яко струшували протягом Згод. при кімнатній температурі, відфільтрували, промили тричі ДХМ, тричі МеОнН, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Мебн, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Месон, тричі ДХМ, тричі /5 Меон. У результаті була отримана смола (3), що використовується у наступній стадії реакції без подальшого очищення. с г) Отримання смоли (4): о
Смола (3) була тричі промита толуолом. До смоли (3) додали 4-бромметилбензоат (б0бмг) у Змл толуолу,
БІНАФ (117мг) і Св»СО»з (326мг), смолу м'яко струшували протягом 45хв. при кімнатній температурі у струмені азоту. До реакційної суміші додали РаЯ(ОАс)» у Тмл толуолу. Смолу м'яко струшували протягом 18год. при 110920. у струмені азоту. Смолу відфільтрували теплою, промили тричі ДМФ при 802С, тричі НО при 802С, тричі ДМФпри «о 802С, промили тричі ДМФ при кімнатній температурі, тричі Н2О, тричі ДМФ, тричі МеОН, тричі ДХМ, тричі МеОН, со тричі ДХМ. У результаті була отримана смола (4), що використовується у наступній стадії реакції без подальшого очищення. - , с
В " С . Ю "або т абуроох й ща - чл кі С в 8 « скла (щу ; . ськола (4) вк: М но с д) Отримання смоли (5): у» Смола (4) була тричі промита НМП. До смоли (4) додали триметилсиланолат калію (КОБІМез) (240мг) у 4мл
НМА, смолу м'яко струшували протягом 24год. при 502С, відфільтрували, промили тричі ДХМ, тричі Меон, тричі
ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Меон, тричі ДХМ, тричі Меон. У результаті була отримана смола (5), що використовується у наступній стадії реакції без подальшого і очищення. со . сї а - п Е аб арт хо З й. сю і. . сКха(Яр ще | санола (5) ' е) Отримання проміжного продукту 9:
Смола (5) була тричі промита ДХМ. До смоли (5) додали бмл ТФОЛІС/ДХМ (5:2:93), смолу м'яко струшували протягом 2год. при кімнатній температурі, відфільтрували, промили . ільтрату видули розчинник (Ф, 2 і їй і, відфі ДхХМ. З фі
ГІ струменем азоту при 502С, додали ДХМ (2мл) і видули розчинник струменем азоту при 502С, додали ДХМ (2мл) і видули розчинник струменем азоту при 5092. У результаті отримали вільну карбонову кислоту (проміжний бор продукт 30) у вигляді солі ТФО кількістю 58мг. б5 і МОХ й
Е Що ---- -що СС й он
Ей скла (5) - проміжний продукт й - 70 є) Отримання смоли (6), метод А:
Проміжний продукт 9 концентрували при 502С у струмені азоту за допомогою тіонілхлориду (ЗОСІ») (1мл), додали ДХМ (2мл) і видули розчинник струменем азоту при 502, додали ДХМ (2мл) і видули розчинник струменем азоту при 5020. Додали ДХМ (Змл), розчин додали до ГОБТ, зв'язаного зі смолою (ЗО0Омг, ємність: 1,3ммоль/г) (постачальник: Новабіохем 01-64-0425), до суміші додали 1мл 2,6-лутидину і їмл ДХМ. Смолу м'яко 75 струшували протягом 1год., відфільтрували, промили тричі ДМФ, тричі ДХМ, тричі ДМФ. У результаті була отримана смола (7), що використовується у наступній стадії реакції без подальшого очищення. ж) Отримання смоли (6), метод Б:
Проміжний продукт У обробили ДХМ, МЕ і НьоО і кількома краплями Меон, висушили над екстрелютом (постачальник "Ізолюту НМ-М" об'ємом Змл: ІЗТ 800-0220-ЕМ) і видули розчинник струменем азоту при 5096.
Тричі додали ДХМ (Змл) і видули розчинник струменем азоту при 502С. Вільну основу розчинили у ДХМ/ДМФ 4мл/Імл і розчин додали до ГОБТ, зв'язаного зі смолою (Зб0Омг, ємність: 1,3ммоль/г) (постачальник: Новабіохем 01-64-0425), до суміші додали ДМАП (10мг). Смолу м'яко струшували протягом 15хв. при кімнатній температурі, додали ДІК (7Омкл). Смолу м'яко струшували протягом 4год. при кімнатній температурі, відфільтрували, промили тричі ДМФ, тричі ДХМ, тричі ДМФ. У результаті була отримана смола (7), що використовується у наступній стадії СМ реакції без подальшого очищення. о «Оу Фо с со проміжний провуєт Ще | со еД; сх о о | со » АОС ь ох о " сьнижи КО) « 3) Отримання проміжного продукту 10: 7 70 До смоли (6) додали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (бОмг) у 4мл ДХМ, смолу м'яко струшували с протягом 18год. при кімнатній температурі, відфільтрували, промили ДХМ (2мл), відфільтрували і видули 1» розчинник струменем азоту при 5020. У результаті отримали проміжний продукт 10. о 7 жде -І со ос м смола (6) («в)
Фо Се ен, сю» Ї й НО Осо
Ф) г проміжний продукт 10 и) Отримання сполуки 1: во Проміжний продукт 10 перемішували протягом ночі у 596 ТФО у Меон (5мл), реакційну суміш вилили у 4мл
НгоО ії Мансо», (зЗ0Омг), продукт двічі екстрагували ДХМ (5мл), шар ДХМ висушили над М95О54, профільтрували і видули розчинник струменем азоту при 502С. У результаті отримали кінцеву сполуку 1 у кількості 2,3мг. б5 ця дич ни є я що НИ | и т. Й - : ша Во о в ШИшЕНИ ! пл й ЩЕ. ж . жронієннй продукт 1, ох і щі Ї и - . шо: І й Що м
І Й Не ДИВ пи у сполука 1
Приклад Б2
Отримання чи НИ | щ й й н їй "м т - Що | Ти " . но Й Ной г т; М ї. і: (з по пи т. шк Ж МА ну сполуки 2 о
Проміжний продукт З (максимум 0,0002 моль) перемішували у 5965 СЕЗСООН/СНУЗОН (а4.5.) протягом вихідних при кімнатній температурі. Розчинник випарували, отримавши (еталонна реакція): 0,058г (8795 чистоти) сполуки 2.
Приклад БЗ
Отримання | со сполуки 3 Й | І
Трифтороцтову кислоту (0,5мл) додали при 02С до суміші проміжного продукту 8 (0,000бмоль) у Меон (5мл). «
Суміш довели до кімнатної температури, після чого перемішували протягом 48год. Осад відфільтрували, промили з й й с Меон, диетиловим ефіром і висушили, отримавши 0,168г (6595) сполуки 3, температура плавлення 22620.
Табл. Е-1 перелічує сполуки, отримані згідно з одним з прикладів, приведених вище. У таблиці і» використовуються наступні скорочення: Сп.Мо означає "Сполука Мо"; Пр.(Бп) означає той же самий метод, що був описаний у прикладах Бп. Деякі сполуки охарактеризовані температурою плавлення (т.пл.). -І со ще, 2 а, о 50 уж о й Ї й Ь 0
Ф -ОЗАСХ
Жл- ший НІС 8
ГФ) . юю . 60 б5 Сп.Мо5; Пр.(Б11 й З щ: . ї . г и (І я Я ж | с ж щу (о)
Н пф - о 1. Ге) (ав) со г г. ча -
І» . і со каш о | : як Фі ; - . с) 70 шк шаф: зв (Ф) ко 60 65 зо ї : - и С. ше. щита
Сп.Мог; Пр.ІБО
Ге о со со (ав) (ее) їч- « - с 1» -І (ее) (ав) су 50 (Я) (Ф) ко 60 б5
Й є йо ж й а жк Я н Кс й с ; Й со «в) со
Й - тм. т - є й ай й ц но їй
С « ' | ща о с і» (ее) й щи Петля р. ;
Ф шен оз 7 / В С що . НО ай я, й де Чл бе» ї - зв (Ф) В. Фармакологічний приклад г Аналіз інгібірування пістон-деацетилази іп мйго (див. Приклад В.1) вимірює кількісні показники інгібірування ферментативної активності ГДАЦ сполуками формули (1). во Клітинна активність сполук формули (І) була визначена для пухлинних клітин А2780 за допомогою колориметричного аналізу токсичності або виживання клітин |Мозтапп Тіт // дошигпа! ої Іттипоіодіса! Меїпоав. - 1983/ - 65. - Р. 55-63) (див. Приклад В.2).
Кінетична розчинність у водному середовищі вимірює здатність сполуки залишатися у водному розчині при розведенні (див. Приклад В.3). ве Вихідні розчини у ДМСО розводять тим самим водним буферним розчинником у три послідовні стадії. Для кожного розведення нефелометром вимірюють мутність.
Проникність ліку виражає його здатність пересуватися з одного середовища до іншого або через інше, а конкретно його здатність переноситись через кишкову мембрану у кровотік і (або) з кровотоку у місце призначення. Проникність (див. Приклад В.4) можна вимірювати за допомогою утворення фільтр-іммобілізованої штучної мембранної фосфоліпідної біверстви. У аналізі на фільтр-іммобілізованій штучній мембрані утворюється "сандвіч" з мікротитрувального планшету з 96 лунками і фільтрувального планшету з 96 лунками, так що кожна складена лунка розділяється на дві камери - з вихідним розчином внизу і прийомним розчином зверху, - розділених 125мкм мікрофільтрувальним диском (з 045мкм порами), покритим 295 (вага/об'єм) розчином диолеїлфосфатидилхоліну у додекані в умовах, за яких при контакті системи з водним буферним розчином /о Всередині каналів фільтру утворюються багатоламелярні біверстви. Проникність сполук через цю штучну мембрану вимірюють у см/с. Мета полягає в тому, щоб визначити ліки, які проникають через паралельну штучну мембрану при двох різних значеннях рн: 4,0 і 7,4. Виявлення сполук проводять методом УФ-спектрометрії при оптимальних довжинах хвиль між 250 та 500нм.
Метаболізм ліків означає, що жиророзчинна ксенобіотична або ендобіотична сполука піддається 7/5 ферментативному перетворенню у полярний(ії) водорозчинний(і) метаболіт(и), що виводи(я)ться з організму.
Головний орган метаболізму ліків це печінка. Продукти метаболізму часто менш активні, ніж вихідний лік, або неактивні. Однак деякі метаболіти можуть виявляти більшу активність або бути токсичними. Метаболізм ліку може включати процеси як "детоксикації", так і "токсикації". Одна з головних ферментних систем, які визначають здатність організму справлятися з ліками та хімікатами, представлена монооксигеназами (цитохром Р450), що 2о являють собою НАДФН-залежні ферменти. Метаболічну стійкість сполук можна визначити іп міго, використовуючи субклітинну тканину людини (див. Приклад В.5). Метаболічна стійкість сполук виражена тут у процентах ліку, метаболізованого після 15хв. витримування цієї сполуки з мікросомами. Кількості сполук визначали за допомогою
РХ-Мео-аналізу.
Супресор пухлин робіЗ у відповідь на пошкодження ДНК транскрипційно активує багато генів, у тому числі ген сч дв ММАРЛ/СІРІ. Продукт гену МАРТ молекулярною вагою 21кДа знаходять у комплексі, який включає цикліни, циклін-залежні кінази (ЦЗК) і ядерний антиген проліферуючих клітин (ЯАПК), у нормальних (не перетворених) о); клітинах і уявляється, що цей продукт є універсальним інгібітором ЦЗК. Одним з наслідків зв'язування ра21уМуАг1 з ЦЗК та інгібірування ЦЗК є запобігання ЦЗК-залежному фосфорилюванню та наступній інактивації протеїну Кб, що є істотним для продовження клітинного циклу. Тому індукція р2Т1УУАН1 у відповідь на зіткнення клітини з с зо інгібітором ГДАЦ є сильним і специфічним вказівником інгібірування продовження клітинного циклу в обох реперних точках 01 і 52. о
Здатність сполук викликати утворення р21МУАгт вимірювалась за допомогою твердофазного о імуноферментного аналізу р21УМАБІ (МУАБ1І ЕЛАЙЗА Онкогену). Аналіз р21уУУАг! це "сандвичевий" імуноферментний аналіз з використанням як моноклональних антитіл мишей, так і поліклональних антитіл со кроликів. Поліклональне антитіло кроликів, специфічне щодо протеїну УУАЕ1 людини, іммобілізували на поверхні ї- пластикових лунок, що постачаються у наборі. Весь р21уУуАєг1, що міститься у зразку, що аналізується, зв'язується з іммобілізованним антитілом. Біотиніловане детектуюче моноклональне антитіло також розпізнає протеїн р21МУАг1 людини і зв'язується з кожним р21МуУАЕ1, що був утриманий іммобілізованним антитілом.
Детектуюче антитіло, у свою чергу, зв'язується з стрептавідіном, зв'язаним з пероксидазою хрону. Пероксидаза « хрону каталізує перетворення хромогенного субстрату тетраметилбензидину, внаслідок чого безбарвний розчин 7) с стає синім (або жовтим після додавання зупиняючого реагенту), причому інтенсивність кольору пропорційна кількості протеїну р2Т1УУАН1, зв'язаного з планшетом. Кількість забарвленого продукту реакції визначається за )» допомогою спектрофотометра. Визначення кількості досягається за допомогою побудови стандартної кривої з використанням відомих концентрацій ра2ТУУАН1 (постачається ліофілізованим) (див. Приклад В.б).
Приклад В.1: Аналіз інгібірування гістон-деацетилази іп мйго -І Ядерні витяжки Неї! а (постачальник: Біомол) витримували при концентрації бОмкг/мл з 2 х109М радіоактивно міченим пептидним субстратом. Як субстрат для вимірювання активності ГДАЦ використовувався синтетичний со пептид, а саме, амінокислоти 14-21 гістону Ні. Субстрат був біотинілований на МН»ео-кінці з використанням (ав) спейсера 6-аміногексанової кислоти, захищений на СООН-кінці амідною групою і специфічно ("НІацетилований на о 50 лізині 16. Субстрат, біотин-(б-аміногексанова)СІу-АІа-(ІНІ-ацетил-і ув)-Аго-Нів-Аго-І ув-Маі-МНо, додавали у буфер, що містив 25МмМ ГЕПЕС, 1М цукрозу, 0,1мг/мл БСА і 0,0195 Тритон Х-100 при рН 7,4. Через ЗОхв. реакцію с» деацетилування зупиняли додаванням НОСІ і оцтової кислоти (кінцеві концентрації О0,035МмМ і 3,8мММ відповідно).
Після зупинки реакції вільний ЗН-ацетат екстрагували етилацетатом. Після перемішування та центрифугування радіоактивність аліквотної частини верхньої (органічної) фази вимірювали р-лічильником. 29 Кожний експеримент проводили паралельно з контрольним розчином (що містив ядерну витяжку Не а ії ДМСО
ГФ) без сполуки), холостим витримуванням (з ДМСО але без ядерної витяжки Нег| а і без сполуки) і зразком (що містив 7 сполуку, розчинену у ДМСО і ядерну витяжку Не! а). Спочатку сполуки були досліджені при концентрації 10 М.
Якщо сполуки виявляли активність при 10 М, будували криву відгуку в залежності від концентрації, для чого бо проводили дослідження при концентраціях від 105М до 10-712М. Для кожного дослідження значення, отримане для холостого витримування, віднімали від значень, отриманих у контрольному досліді і досліді із зразком.
Контрольний зразок представляв 10095 деацетилування субстрату. Для кожного зразка радіоактивність була представлена у вигляді відсотка від середнього значення контрольних дослідів. Коли це було доречно, розраховували значення ІС во (концентрація ліку, потрібна для зменшення кількості метаболітів до 50905 від 65 контрольної) з уживанням пробітного аналізу каліброваних даних. Результати для досліджених сполук представлені тут у вигляді ріС со (негативного десяткового логарифму значення ІС 50). Усі досліджені сполуки виявили ферментну активність при контрольній концентрації 107 М і 13 сполук мали ріСво»5 (див. таблицю Е-2).
Приклад В.2: Визначення антипроліферативної активності на клітинах А2780
Усі досліджені сполуки були розчинені у ДМСО і наступні розведення виконувались у середовищі клітинної
Культури. У аналізах на розмноження клітин кінцеві концентрації ДМСО ніколи не перевищували 0,190 (об'єм/об'єм). Контрольні зразки містили клітини А2780 і ДМСО без сполуки, а холості - ДМСО, але без клітин.
МТТ розчиняли у СФБ у концентрації 5мг/мл. Приготували гліциновий буфер, що містив 0,1М гліцин і 0,1М масі, забуферований до рН 10,5 за допомогою Маосон (Ін) (усі реагенти були від фірми "Мерк").
Клітини карциноми яєчника людини А2780 (люб'язний подарунок др. Т.Ч. Гамільтона |Фоксчейський 70 онкологічний центр, Пенсильванія, СШАЇ) були культивовані у середовищі КРМІ 1640 з додаванням 2мММ
ІЇ-глутаміну, БОмкг/мл гентаміцину і 71095 фетальної телячої сироватки. Клітини зберігали згідно з загальновідомою методикою у вигяді моноверствових культур при 37 2С у атмосфері зволоженого 5956 СО».
Клітини пасирували один раз на тиждень уживаючи розчин трипсину/ЕДТК у згрії співвідношенні 1:40. Усі середовища та додатки були отримані від Лайф Текнолоджіз. Клітини були вільні від забруднення мікоплазмою, 75 що було встановлено за допомогою набору генного зондування тканинних культур на мікоплазму (постачальник:
БіоМмерьє).
Клітини були посіяні на культуральних планшетах МОМС "М з 96 лунками (постачальник: Лайф Текнолоджіз) і залишені на ніч, щоб могли прилипнути до пластика. Густина посіву складала 1500 клітин на одну лунку при загальному об'ємі середовища 20Омкл. Після прилипання клітин до планшетів середовище заміняли і додавали ліки і (або) розчинники (кінцевий об'єм 200мкл). Після чотирьох днів витримування середовище заміняли 200мкл свіжого середовища і визначали густину і життєздатність клітин за допомогою аналізу на основі МТТ. До кожної лунки додавали 25мкл розчину МТТ, після чого клітини витримували протягом 2год. при 3720. Потім середовище обережно відсмоктували і синій МТТ-формазановий продукт солюбілізували додаванням 25мкл гліцинового буфера, а потім 10О0мкл ДМСО. Мікроаналітичні планшети струшували протягом 1Охв. на струшувачі с 29 мікропланшетів, після чого на 540нм вимірювали поглинання за допомогою 96-лункового спектрофотометра Емакс Ге) (постачальник: Сопахем). У кожному експерименті результати для кожного набору умов експерименту являли собою середньоарифметичне для З відтворюваних лунок. Для початкового скринінгу сполуки були досліджені при одній сталій концентрації 109М. Для активних сполук експерименти повторювали, будуючи повну криву залежності відгуку від концентрації. Кожний експеримент проводили паралельно з контрольним зразком (без Шк ліку), і холостим витримуванням (без клітин і ліків). Значення для холостого досліду віднімали від усіх со значень для контрольних дослідів і дослідів із зразками. Для кожного зразка середнє значення росту клітин (у одиницях поглинання) було виражене у вигляді відсотка середнього значення росту клітин у контрольному о досліді. Коли це було доречно, розраховували значення ІС 5о (концентрація ліку, потрібна для зменшення о значення росту клітин до 5095 від контрольного) з уживанням пробітного аналізу каліброваних даних |Ріппеу 0...
Ріорії Апаїувев. 274 Ба, СНарієг 10, Огадей РКезропзев. - Сатргідде: Сатргідде Опімегейу Ргевзв, 19621. ї-
Результати для досліджених сполук представлені тут у вигляді ріС 5о (негативного десяткового логарифму значення ІСво). Більшість досліджених сполук виявили клітинну активність при контрольній концентрації 109М і 12 сполук мали ріСво»5 (див. таблицю Е-2). «
Приклад В.3: Кінетична розчинність у водних середовищах ш
Гаші На першій стадії розведення 1Омкл концентрованого маточного розчину активної сполуки, солюбілізованої у
ДМСО (5ММ), додавали до 100мкл фосфат-цитратного буферу з рН 7,4 і перемішували. На другій стадії )» розведення аліквотну частину (20мкл) першого розведення знову вводили у 100мкл фосфат-цитратного буферу з рН 7,4 і перемішували. У кінці, на третій стадії розведення, зразок (2О0мкл) другого розведення знову розводили у 100мкл фосфат-цитратного буферу з рН 7,4 і перемішували. Усі розведення проводили у 96б-лункових -І планшетах. Зразу після останнього розведення мутність трьох послідовних розведень вимірювали нефелометром.
Для кожної сполуки розведення проводили тричі, для виключення випадкових помилок. На основі вимірювань
Со мутності сполуки розділили на З класи. Сполуки з високою розчинністю отримали показник З, для цих сполук о перше розведення прозоре. Сполуки з середньою розчинністю отримали показник 2. Для цих сполук перше 5р розведення непрозоре, а друге прозоре. Сполуки з низькою розчинністю отримали показник 1, для цих сполук о перше і друге розведення непрозорі. Виміряли розчинність 52 сполук. З них 9 мали показник З і одна - показник с» 1 (див. таблицю Е-2).
Приклад В.4: Паралельний аналіз проникності через штучну мембрану
Маточні зразки (аліквотні частини об'ємом 1Омкл маточного розчину з концентрацією 5ММ у 10095 ДМСО) ов розводили у глибоколунковому планшеті або планшеті для попереднього змішування, що містив 2мл водної буферної системи з рН 4 або рН7,4 (концентрат системного розчину РУКА (рІОМ)).
Ф; Перед тим, як додавати зразки до планшету порівняння, у лунки вводили 150мкл буферу і виконували холосте ка УФ-вимірювання. Після цього буфер видаляли і використовували планшет як планшет порівняння. Всі вимірювання проводили у плншетах, стійких щодо дії УФ-випромінювання (постачальник: Костар або Грейнер). 60 Після проведення холостого вимірювання планшета порівняння 15О0мкл розведених зразків додавали до планшета порівняння і 200мкл розведених зразків додавали до вихідного планшета 1. Прийомний фільтрувальний планшет 1 (постачальник: Міліпор, тип: МАІР М45) покривали 4мкл розчину, що утворював штучну мембрану (1,2-диолеїл-зп-гліцер-З-фосфохолін у додекані, що містив 0,195 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу), і клали зверху на вихідний планшет 1, утворюючи "сандвіч". У прийомні (верхні) лунки вводили буфер (20Омкл). 65 "Сандвіч" закривали кришкою і зберігали протягом 18год. при кімнатній температурі у темряві.
Холосте вимірювання прийомного планшета 2 виконували, додаючи до лунок 150мкл буферу і проводячи
УФ-вимірювання. Після проведення холостого вимірювання прийомного планшета 2 буфер видаляли і з прийомного фільтрувального планшета 1 до прийомного планшета 2 переносили 150мкл прийомного розчину.
Потім прийомний фільтрувальний планшет 1 з "сандвічу" видаляли. Після холостого вимірювання вихідного планшета 2 (див. вище) 150мкл вихідного розчину переносили з вихідного планшета 1 до вихідного планшета 2.
Знімали УФ-спектри лунок вихідного планшета 2, прийомного планшета 2 і планшета порівняння (за допомогою
СпектрамАКС 190). Усі спектри обробляли, розраховуючи проникність, за допомогою програмного забезпечення
РЗКаАр Соттапа. Вимірювання для всіх сполук проводили тричі. У кожному експерименті як стандарти використовували карбамазепін, гризеофульвін, ациклогуанізін, атенолол, фуроземід і хлортіазид. Сполуки 70 розділили на три категорії: низької проникності (середній результат «0,Бх10бсм/с; показник 1), середньої проникності (0,5х10Усм/с » середній результат «1х10бсм/с; показник 2) та високої проникності (х1х10бсм/с; показник 3). Дослідили одну сполуку, яка мала показник 1 при обох досліджених значеннях рн.
Приклад В.5: Метаболічна стійкість
Препарати субклітинної тканини були отримані згідно з |Сотой еї аїЇ. // Хепобіоїїса, 1975. - 5. - Р. 75 453-462) за допомогою розділення на центрифузі після механічної гомогенізації тканини. Тканину печінки промили у льодяному 0,1М Трис-НСЇІ буфері (рН 7,4), щоб змити надлишок крові. Після цього тканину висушили промоканням, зважили і крупно порізали хірургічними ножицями. Шматочки тканини гомогенізували у трьох об'ємах льодяного 0,1М фосфатного буфера (рН 7,4) у гомогенізаторі Поттер-С (Браун, Італія), обладнаному тефлоновим пестиком, або у гомогенізаторі Сорвал Омні-Мікс, 7 разів по 1Ос. У обох випадках під час гомогенізації посудину тримали у (на) льоді.
Гомогенати тканин центрифугували при 90009 протягом 20Охв. при 4 «С на центрифузі Сорвал або ультрацентрифузі Бекман. Кінцевий центрифугат зберігали при -802С і позначали "59".
Фракцію 59 можна центрифугувати далі при 1000009 протягом бохв. (423), використовуючи ультрацентрифугу
Бекман. Кінцевий центрифугат обережно відсмоктували, розділяли на аліквотні частини і позначали "цитозоль". сч 29 Гранулу знову суспендували у 0,1М фосфатному буфері (рН 7,4) до кінцевого об'єму мл на 0,5г вихідної ваги. (У тканини і позначали "мікросоми".
Усі субклітинні фракції ділили на аліквотні частини, одразу заморожували у рідкому азоті і зберігали при -802С до використання.
Для зразків, призначених для дослідження, суміш для витримування містила СФБ (0,1М), сполуку (5МкМ), о 3о мікросоми (мг/мл) і систему вироблення НАДФН (0,8ММ глюкозо-6-фосфат, О,8ММ хлориду магнію і 0, водиниць с глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази). Контрольні зразки містили той же матеріал, але мікросоми були замінені мікросомами, інактивованими теплом (10хв. при 952С). Стійкість сполук у контрольних зразках завжди була 100905. о
Спочатку суміші витримували протягом 5хв. при 372С. Реакцію починали в момент часу нуль ((-0)додаванням --00 0,8ММ НАДФ і витримували зразки протягом 15Ххв. (1-15). Реакцію зупиняли додаванням 2 об'ємів ДМСО. Потім їм- зразки центрифугували протягом 1Охв. при 9009 і зберігали центрифугати перед аналізом при кімнатній температурі не довше 24год. Усі витримування повторювали двічі. Центрифугат аналізували за допомогою
РХ-МО. Хроматографування зразків виконували на колонках Хіегта М С18 (50 х4,бмм, 5мкм, Ватерс, США).
Використовували систему РХВТ АЇЇапсе 2790 (постачальник: Ватерс, США). Елюювання проводили буфером А « (25ММ ацетату амонію (рН 5,2) у НоО/ацетонітрилі (95/5)), розчинником Б (ацетонітрилом) і розчинником В 0/7 с (метанолом) при швидкості потоку 2,4мл/хв. Використовуваний градієнт являв собою зростання концентрації органічної фази від 095 через 5095 Б і 5095 В протягом бхв. до 10095 Б протягом хв. у лінійний спосіб з )» витримуванням стаціонарної концентрації органічної фази протягом наступних 1,5хв. Загальний об'єм введеного зразка складав 25мкл.
Як детектор використовувався потрійний квадрупольний мас-спектрометр "Кватро" з джерелом Е5І -І (постачальник: Мікромас, Манчестер, Великобританія). Температура джерела і температура десольватизації була встановлена на 120 і 3502С відповідно, як газ-розпилювач і висушувач використовувався азот. Дані отримували у
Ме режимі позитивного сканування (одноіонна реакція). Напруга іонного пучка складала 108, а час затримки - 1с. ав) Метаболічна стійкість виражалась у відсотках метаболізму сполуки після 15 хвилин витримки у присутності с 50 активних мікросом (Е(акт)) (10095 метаболізму:
Загальний іонний струм (ЗІ) Е(акту при ї-15 с 1о96-ИВЗ8КВКЗН8ЩВЗА Ж ЗК / З ЗЗЬЗ?( Ж З 2 -( Є 2 З З 2 22 й Є 5 (ф 2 З- 8 - Б ух1009
ЗІС Е(акту при ї-0
Сполуки, для яких процент метаболізму був менше 20905, були означені як ті, що мають високу метаболічну стійкість. Сполуки, що зазнавали метаболізму між 20 і 7095 були означені як ті, що мають проміжну стійкість і іФ) сполуки, що виявили процент метаболізму більше 70, були означені як ті, що мають низьку метаболічну ко стійкість. При проведенні скринінгу метаболічної стійкості завжди включали три еталонні сполуки. Верапаміл використовувався як сполука низької метаболічної стійкості (96 метаболізму - 73905), цизаприд як сполука бо середньої метаболічної стійкості (906 метаболізму - 4595) і пропанол як сполука середньовисокої метаболічної стійкості (25950 метаболізму). Ці еталонні сполуки використовувались для підтвердження правильності аналізу метаболічної стійкості.
Було досліджено дві сполуки, обидві мали процент метаболізму менше 2095.
Приклад В.6: Здатність до індукції р21 65 Для визначення рівня експресії протеїну р21 у клітинах карциноми яєчника людини А2780 використовувалась наступна методика. Клітини А2780 (20000 клітин/18Омкл) висівали у 96-лункові мікропланшети у середовищі КРМІ
1640 з додаванням 2мММ І -глутаміну, 5Омкг/мл гентаміцину і 10950 фетальної телячої сироватки. За 24год. до лізису клітин додавали сполуки з кінцевою концентрацією 107, 1076, 1077 і 108М. Усі досліджені сполуки були розчинені у ДМСО, наступні розведення виконували у середовищі культури. Через 24год. після додавання сполуки надклітинну рідину відділяли від клітин. Клітини промивали 200мкл льодяного СФБ. Рідину з лунок відсмоктували і додавали ЗОмкл лізис-буфера (50мММ Трис-НСЇ (рН 7,6), 150мМ Масі, 195 р40 фірми "Ноніде" і 1095 гліцерину).
Планшети витримували протягом ночі при -7090.
Необхідну кількість мікротитрувальних лунок брали з фолієвого мішка і поміщали у порожню лункову камеру.
Готували робочий розчин (1х) промивного буфера (20х концентрат для промивання планшетів: 10О0мл 20-кратно 70 концентрованого розчину СФБ і поверхнево-активної речовини. Містить 290 хлорацетаміду). Ліофілізований стандарт раТЛУуАЕ знову насичували дистильованою Нео і далі розводили розріджувачем зразків (постачається в наборі).
Зразки були приготовані розведенням 1:4 розріджувачем зразків. Зразки (10Омкл) і стандарти р21МуАг1 (100мкл) піпеткою вносили до відповідних лунок і витримували при кімнатній температурі протягом 2год. Лунки 75 тричі промивали однократним промивним буфером, після чого в кожну лунку піпеткою вносили 10Омкл детектуючого реагента-антитіла (розчин біотинілованого моноклонального антитіла р21УуАЕ1). Лунки витримували при кімнатній температурі протягом год., потім тричі промивали однократним промивним буфером.
Чотирьохсоткратний кон'югат (кон'югат пероксидази зі стрептавідином: 400-кратний концентрований розчин) розбавляли і 100мкл однократного розчину додавали у лунки. Лунки витримували при кімнатній температурі протягом ЗОхв., потім тричі промивали однократним промивним буфером і один раз дистильованою Нь»О. До лунок додавали розчин субстрату (хромогенний субстрат) (100мкл) і витримували лунки протягом ЗОхв. у темряві при кімнатній температурі. До кожної лунки додавали зупиняючий розчин у тому ж порядку, що й попередній розчин субстрату. Поглинання у кожній лунці вимірювали за допомогою спектрофотометричного планшетного детектора при двох довжинах хвиль: 450 і 595нм. сем
Кожний експеримент проводили паралельно з контрольним зразком (без ліку), і холостим витримуванням (без (5) клітин і ліків). Значення для холостого досліду віднімали від усіх значень для контрольних дослідів і дослідів із зразками. Для кожного зразка значення індукції ра1МуАН1 (у одиницях поглинання) виражали у вигляді відсотка від значення для ра2Т1УуАЕг1 у контрольному досліді. Процент індукції більший ніж 13095 був визначений як значна індукція. Даний аналіз був проведений для трьох сполук. Дві з них виявили значну індукцію. (зе)
В табл. Е-2 приведені результати для сполук, досліджених згідно з прикладами В.1, В.2 і В.3. с
Фо вм 11 со ї- 41615111 вве ви 00010603 « з вк 101033 З с 81 вт0111 5001133 ї» з вв т (ее)
Г. Приклад копозиції: Таблетки, покриті оболонкою о Приготування внутрішності таблетки с 20 Суміш 100г сполука формули (І), 570г лактози і 200г крохмалю добре перемішали, після чого зволожили розчином 5г і 10г полівінілпіролідону у приблизно 200мл води. Вологу порошкоподібну суміш просіяли, висушили с» і знову просіяли. Потім додали 100г мікрокристалічної целюлози і 15г гідрогенізованого рослинного масла. Все добре перемішали і сформували таблетки, отримавши 10000 таблеток, кожна з яких містила 1Омг сполуки формули (1). 59 Оболонка
Ф! До розчину 10г метилцелюлози у 75мл денатурованого етанолу додали розчин 5г етилцелюлози у 150мл дихлорметану. Потім додали 75мл дихлорметану і 2,5мл 1,2,3-пропантриолу. 10г поліетиленгліколю розплавили і о розчинили у 75мл дихлорметану. Другий розчин додали до першого, потім додали 2,5г октадеканоат магнію, 5г полівінілпіролідону і ЗОмл концентрованої суспензії барвника, все гомогенізували. Внутрішність таблеток 60 покрили отриманою сумішшю у покривному апараті.

Claims (13)

  1. Формула винаходу 65 1. Сполука формули (І)
    ех , мМ т З А ч -ї М / (Сн М с- (с 5 йй о 2 к її М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні кислотно адитивні солі та їх стереоіїзомерні форми, де пе, 1, 2 або 3, і коли п є 0, мається на увазі безпосередній зв'язок; тє 0 або 1, і коли т є 0, мається на увазі безпосередній зв'язок; ІЇЄ0О, 1, 2, З або 4, і коли ї є 0, мається на увазі безпосередній зв'язок; кожен СО є азотом або ; рай -бб-. Ши кожен Х є азотом або ; с - кожен У є азотом або ; рай Ши о В" є -С(О)Ме8в9, «МНе(ово, -с(0)-С. валкіліденевВ 79, -«МА С(ОЖОН)ІСВ Я, -МА С(О) Су валкіліденеВ 79, -МВ""С(ОС-М(ОН)В 9 або інша 7п-хелатуюча група, де ВЗ і 2? є радикалами, вибраними незалежно один від одного з водню, гідроксилу, С. валкіл-, гідроксіс. валкіл-, аміноС. валкіл- і аміносарилрадикалів; ВО є воднем,
    С. валкіл-, Су валкілкарбоніл-, арилС;і-валкіл-, Сі валкілпіразиніл-, піридиноніл-, піролідиноніл- або о метилімідазолілрадикалом; Гео) В" є воднем або С. валкілом; о ВК? є воднем, галогенрадикалом, гідроксилом, аміногрупою, нітрогрупою, Су валкіл-, С. валкокси-, трифторметилрадикалом, ді(Сі валкіл)аміногрупою, гідроксаміногрупою або 90 нафталінсульфонілпіразинілрадикалом; ї- -Ї- Є безпосереднім зв'язком або двовалентним радикалом, вибраним з С «у валкіліден-,
    Су. валкіліденоксирадикалів, аміногрупи, карбонільної групи та амінокарбонільної групи; кожен ВЗ незалежно від інших являє собою атом водню, і один атом водню може бути замінений на замісник, « вибраний з арилрадикалів; В є воднем, гідроксилом, аміногрупою, гідроксіСі валкіл-, Сі валкіл-, Сі валкокси-, арилс-.валкіл-, - с амінокарбоніл-, гідроксикарбоніл-, аміносС. валкіл-, амінокарбонілс. валкіл-, гідроксикарбонілС. валкіл-, у» гідроксамінокарбоніл-, Сі валкоксикарбоніл-, С. валкіламінос 4 валкіл- або ді(С. валкіл)аміноС. валкілрадикалом; ВЕ? є воднем, С. валкіл-, Сз 1оциклоалкіл-, гідроксісі валкіл-, С. валкоксісС. валкіл-, ді(Сі валкіл)аміносС валкіл- або арилрадикалом; є радикалом, вибраним з з --(к) са (Ре) (Ре) (т 7 о й в мот, ("3. | і сю ри (а-1) (а-2) (а-3) (а-4) о (Р) (Р) (Р) ї г) М І І І Н (БЕ З З я М 5 бо М. ше МН С. х / (а-5) (а-6) (а-7) (а-8) б5
    А вот оо т о Лю. 7 57 що и 0 (а-9у (а-10). (а-11) (а-12) (З, В (7 м г, Я (3 й ни 7 -і- М а в (а-13у (а-14) (а-15) (а-16) ; Ге (І Б шт 0 Лі я Щ- : м" мн й я м С, сч " " | о шт рин (а-17) (а-18) (а-19)3 (а-20) со 7 (вв) Фех (7 (п7 Ф 8 5 о сх | ее зв ре р дня б й м Еш М « (а-21у (а-22) (а-23). (а-24) З - їж Ге і» ки (І (РЕ, (КЗ.
    М н Бо ; ; у -1 шт -- ЇМ че нн ж НИ со 9 н ї шт (ав) о 70 (а-25) (а-26) (а-27) (а-28) с» щи (з ("з (З м 8 й | З М ЕЕ | | р, -- о Фі! Н што са | » 60 (а-29)) (а-30). (а-31). (а-32) 65
    (ЕЕ) (8) ї й | (в, І ки (к І. Зоя М о й ПЕ | "7 х е. о ме М. ше М дО ї х М (а-33) (а-34) (8-35) (а-36) Р Р ЕЕ ї у (в, (вт, (КЗ. Й «79 | | ж рак во я й Як 7 М а М Н (а-37) (а-38). (а-39). (а-40) ки Е! ІК ї (т (27, (8, (КЗ.
    МІ . ооо; о дн Ме - ще (о, (а-41). (а-42). (а-43). (а-44) со 1 Ї ко Ї (т, Ї м (КК. о - | «в) Пд р Ще й со о зем і. й ії. Бен ся Ех М м М | м ШЕ М Н « (а-45). (а-46). (а-4т). (а-48) ш с (8) (2) , у» й й (З. З о пи ил -І щи (ее) («в) (а-49) (а-БО). (а-Б1) сю 50 а а а 4) де кожен 5 незалежно від інших є 0, 1, 2, 3, 4 або 5; кожен КЗ та ВЕ" незалежно один від одного є радикалом, вибраним з водню; галогенрадикалів; гідроксилу; аміногрупи; нітрогрупи; тригалогенс). валкіл-; тригалогенС.і валкокси-; С. валкілрадикалів; С. валкілрадикалів, заміщених арил- та Суз.оциклоалкілрадикалами; С. валкокси-; С. валкоксіС- валкокси-; Су валкілкарбоніл-; Сі валкоксикарбоніл-; Сі валкілсульфоніл-; ціаноСі валкіл-; гідроксіС- валкіл-; гідроксісСі валкоксирадикалів; іФ) гідроксіСі валкіламіногруп; аміноС. валкокси-; ді(Су валкіл)амінокарбонілрадикалів; ко ди(гідроксіС у валкіл)аміногруп; (арилу(С. валкіл)аміногруп; ді(С валкіл)аміноС. валкоксирадикалів; ді(Сл.валкіл)аміносС. далкіламіногруп; ді(Сі валкіл)аміносСу далкіламінос 4. валкіл-; арилсульфонілрадикалів; 60 арилсульфоніламіногруп; арилокси-; арилоксісС.і валкіл-; арилС» валкеніліденрадикалів; ді(С3 валкіл)аміногруп; ді(С. валкіл)аміносС. валкілрадикалів; ді(С. валкіл)аміно(Су валкіл)аміногруп; ді(С-валкіл)аміно(Сі валкіл)аміносСу валкілрадикалів; ді(Су валкіл)аміноС. валкіл(С. валкіл)аміногруп; ді(Су валкіл)аміносС. валкіл(С валкіл)аміноС. далкілрадикалів; аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміногруп; аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміноС. валкілрадикалів; ді(С валкіляаміносульфоніламіно(С . валкіл)аміногруп; 65 ді(С.- валкіл)яуаміносульфоніламіно(С. валкіл)аміносС. валкілрадикалів; ціаногрупи; тіофенілрадикала; тіофенілрадикалів, заміщених ді(Сі валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміносС. валкіл-,
    ді(Су валкіл)аміносС. валкіл-, Су валкілпіперазинілсС у валкіл-, гідроксіС. валкілпіперазинілс / далкіл-, гідроксіСі валкоксісС. валкілпіперазинілС 4 валкіл-, ді(Сі валкіллуаміносульфонілпіперазиніле / валкіл-, Су валкоксипіперидиніл-,С4 валкоксипіперидинілС валкіл-, морфолінілС валкіл-, гідроксіС.-валкіл(С.. валкіл)аміноС. валкіл- або ди(гідроксісС. валкіл)аміноС. валкілрадикалами; фуранілрадикала; фуранілрадикалів, заміщених "гідроксісі всалкілрадикалами; бензофураніл-; імідазоліл-; оксазолілрадикалів; оксазолілрадикалів, заміщених арил- та С) валкілрадикалами; С. валкілтриазоліл-; тетразоліл-; піролідиніл-; піроліл-; піперидинілС. валкокси-; морфолініл-; Су валкілморфолініл-; морфолінілС валкокси-; морфолінілС . валкілрадикалів; морфолініло. далкіламіногруп; морфолінілС 1 вдалкіламінос 4. валкіл-; 70 піперазиніл-; Су валкілпіперазиніл-; Су валкілпіперазинілсС 1 валкокси-; піперазинілС. валкіл-; нафталінсульфонілпіперазиніл-; нафталінсульфонілпіперидиніл-; нафталінсульфоніл-; Су валкілпіперазинілС у валкілрадикалів; Сі валкілпіперазиніло у валкіламіногруп; Су валкілпіперазинілсС 4 валкіламінос 4.-валкіл-; Сі валкілпіперазинілсульфоніл-; аміносульфонілпіперазинілоС. валкокси-; аміносульфонілпіперазиніл-; аміносульфонілпіперазинілС. валкіл-; 75 ді(Сі валкіл)аміносульфонілпіперазиніл-; ді(Сі валкіллуаміносульфонілпіперазиніле / валкіл-; гідроксіСі валкілпіперазиніл-; гідроксіС4 валкілпіперазинілс 4. валкіл-; Су валкоксипіперидиніл-; Су валкоксипіперидинілС . валкілрадикалів; піперидиніламіносС)у валкіламіногруп; піперидиніламіносС». валкіламінос 4 валкілрадикалів;
    (Су. валкілпіперидинілу(гідроксісС / валкіл)аміносС. валкіламіногруп; (С) валкілпіперидинілугідроксісС у валкіл)аміносС. валкіламінос 4.валкіл-; гідроксіСі валкоксісС. валкілпіперазиніл-; гідроксіСі валкоксісС. валкілпіперазинілС у валкілрадикалів; (гідроксіСі. валкілуСі валкіл)аміногруп; (гідроксіС. валкілу(С. валкіл)аміноСуі валкіл-; гідроксісСі валкіламінос /-валкіл-; ді(гідроксісС; валкіл)аміносС». валкіл-; піролідинілС. валкіл-; піролідинілС. валкокси-; піразоліл-; тіопіразолілрадикалів; піразолілрадикалів, заміщених двома замісниками, вибраними з С. валкіл- і тригалогенсС. валкілрадикалів; піридинілрадикала; се піридинілрадикалів, заміщених С. валкокси-, арокси- або арилрадикалами; піримідиніл-; о тетрагідропіримідинілпіперазиніл-; тетрагідропіримідинілпіперазинілС. далкіл-; хінолініл-; індоліл-; фенілрадикалів; фенілрадикалів, заміщених одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогенрадикалів, аміногрупи, нітрогрупи, С. валкіл-, С. валкокси-, гідроксіСі валкіл-, трифторметиля-, трифторметокси-, гідроксіС- далкокси-, Сі 4алкілсульфоніл-, Сі далкоксиСі далкокси-, Су лалкоксикарбоніл-, «9 аміноС. далкокси-, ді(С..лалкіл)аміноС. лалкоксирадикалів, ді(С..лалкіл)аміногруп, ді(Сі.лалкіл)амінокарбоніл-, со ді(С.лалкіл)аміносС. далкіл-, ді(Сі далкіл)амінос у далкіламінос у далкілрадикалів, ді(Су.далкіл)аміно(Суі далкіл)аміногруп, ді(Сі.далкіл)аміно(С. далкіл)аміносС». далкілрадикалів, о ді(Су.далкіл)аміносС. лалкіл(С. далкіл)аміногруп, ді(С-.далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміноС. далкілрадикалів, со аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміногруп, аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміносС і далкілрадикалів, ді(Сі.лалкіл)ламіносульфоніламіно(С. далкіл)аміногруп, - ді(С4.лалкіл)аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміносС. валкілрадикалів, ціаногрупи, піперидинілС. лалкокси-, піролідинілС 4. лалкокси-, аміносульфонілпіперазиніл-, аміносульфонілпіперазинілС. далкіл-, ді(С4.лалкіл)аміносульфонілпіперазиніл-, ді(С- далкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 далкіл-, « гідроксіСі.далкілпіперазиніл-, гідроксіСі далкілпіперазинілс і далкіл-, Су далкоксипіперидиніл-, 70 Сі далкоксипіперидинілс . далкіл-, гідроксісС. лалкоксіс далкілпіперазиніл-, З с гідроксіС- лалкоксісС. лдалкілпіперазинілс 4 далкілрадикалів, (гідроксіСі лалкілу/С. далкіл)аміногруп, у» (гідроксіС-.4алкілу(Сі далкіл)аміноСу далкілрадикалів, ди(гідроксісС. далкіл)аміногруп, ди(гідроксіС у. далкіл)аміноС. лалкіл-, фуранілрадикалів, фуранілрадикалів, заміщених -СНАСН-СНАСН.-, піролідинілС лалкіл-, піролідинілС далкокси-, морфолініл-, морфолінілОС далкокси-, 395 морфолініло лалкілрадикалами, морфолініло лалкіламіногрупами, морфолініло далкіламінос 4.далкіл-,
    їв. піперазиніл-, Су далкілпіперазиніл-, С. далкілпіперазинілс у лалкокси-, піперазинілС. далкіл-, (ее) С) далкілпіперазинілС 1 далкілрадикалами, Сі.лалкілпіперазинілС у лалкіламіногрупами, о Сі лалкілпіперазинілі у далкіламінос 1-залкіл», тетрагідропіримідинілпіперазиніл", тетрагідропіримідинілпіперазинілс у залкілрадикалами, піперидиніламіносСу далкіламіногрупами, (65) піперидиніламіносС. лдалкіламінос 4.4алкілрадикалами, сю» (Су. далкілпіперидинілугідроксісС 4 лалкіл)аміносС. далкіламіногрупами,
    (Су. далкілпіперидинілугідроксісС 4 лалкіл)аміносС. далкіламінос 4.далкіл-, піридинілС. далкоксирадикалами, гідроксісС і. далкіламіногрупами, гідроксісС. лдалкіламінос 41-далкілрадикалами, ді(Сі лалкіл)аміноС. лалкіламіногрупами, амінотіадіазоліл-, аміносульфонілпіперазинілС і лалкоксирадикалами або тіофенілС у лалкіламіногрупами; іФ, кожен ЕЗ та ВЕ" може бути поміщений на атом азоту замість водню; ка арил у вищеприведеній формулі це феніл або феніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з сгалоген-, Сівалкіл-, Сі валкокси-, трифторметилрадикалів, ціаногрупи (|і во гідроксикарбонілрадикала.
  2. 2. Сполука за пунктом 1, де Зв є радикалами, вибраними незалежно один від одного з водню, гідроксилу, гідроксісС. валкіл-, аміносС. далкіл- і аміноарилрадикалів; во є воднем, С. валкіл-, Сз лоциклоалкіл-, гідроксіС. валкіл-, С. валкоксісС. валкіл- або бо ді(С, валкіл)аміноС, салкілрадикалом;
    (х) є радикалом, вибраним з (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-153), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-43) та (а-44); і кожен ВЗ ї В" незалежно один від одного є радикалом, вибраним з водню; галогенрадикалів; гідроксилу; аміногрупи; нітрогрупи; тригалогенс. валкіл-; тригалогенсу валкокси-; Сі. валкіл-; С. валкокси-; 70 Сі. валкоксісС. валкокси-; С. валкілкарбоніл-; Су валкілсульфоніл-; ціанос. далкіл-; гідроксіС. валкіл-; гідроксіс- валкоксирадикалів; гідроксіс. валкіламіногруп; аміноСу валкокси-; ді(Сі валкіл)амінокарбонілрадикалів; ди(гідроксіС. валкіл)аміногруп; арил(С)у валкіл)аміногруп; ді(С валкіл)аміноС. валкоксирадикалів; ді(С-валкіл)аміносС. валкіламіногруп; арилсульфонілрадикалів; арилсульфоніламіногруп; арилокси-; арилС» валкеніліденрадикалів; ді(Сі валкіл)аміногруп; ді(С валкіл)аміносС». валкіл-; ді(Сі валкіл)аміносС». валкіл(С. валкіл)аміноС; валкілрадикалів; ціаногрупи; тіофенілрадикала; тіофенілрадикалів, заміщених ді(Сі валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)амінос у валкіл-, ді(С валкіл)аміносС». валкіл-,
    С. валкілпіперазинілСі валкіл- або ди(гідроксісС.- валкіл)аміноС- валкілрадикалами; фураніл-; імідазоліл-; Су валкілтриазоліл-; тетразоліл-; піролідиніл-; піперидинілС. валкокси-; морфолініл-; С. валкілморфолініл-; морфолінілС і вдалкокси-; морфолініло. валкіл-; Су валкілпіперазиніл-; Су валкілпіперазинілес 1 валкокси-; С) валкілпіперазинілс у далкіл-; Су валкілпіперазинілсульфоніл-; аміносульфонілпіперазинілс. валкокси-; аміносульфонілпіперазиніл-; аміносульфонілпіперазинілС. валкіл-; ді(С- валкіл)аміносульфонілпіперазиніл-; ді(Су валкіл)аміносульфонілпіперазиніл 4 валкіл-; гідроксіС.і валкілпіперазиніл-; гідроксіСі валкілпіперазинілс у валкіл-; Су валкоксипіперидиніл-; Су валкоксипіперидинілсС валкіл-; гідроксіСі валкоксісС. валкілпіперазиніл- ; гідроксіс. валкоксісС валкілпіперазинілС у валкілрадикалів; ЄМ (гідроксіС.-валкіл)(Сі валкіл)аміногруп; (гідроксіСі валкіл)(Сі валкіл)аміноС- валкіл-; піролідинілС- в алкокси-; Ге) піразоліл-; тіопіразолілрадикалів; піразолілрадикалів, заміщених двома замісниками, вибраними з С. валкіл- і тригалогенс. валкілрадикалів; піридинілрадикала; піридинілрадикалів, заміщених Су валкокси- або арилрадикалами; піримідиніл-; хінолініл-; індоліл-; фенілрадикалів; фенілрадикалів, заміщених одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогенрадикалів, аміногрупи, С. валкіл-, С. валкокси-, о гідроксісС далкіл-, трифторметилу-, трифторметокси-, гідроксісС у .алкокси-, Сі далкоксіС.і лалкокси-, «є аміноС.і.лдалкокси-, ді(Су.лалкіл)аміноС. лалкоксирадикалів, ді(С. лдалкіл)аміногруп, ді(С. далкіл)аміносС. далкіл-, ді(Сі далкіл)аміноСу далкіл(С. лалкіл)амінос. далкіл-, піперидинілС. далкокси-, піролідиніло і длалкокси-, о аміносульфонілпіперазиніл-, аміносульфонілпіперазинілС. далкіл-, ді(С- далкіл)аміносульфонілпіперазиніл-, с ді(С.лалкіл)аміносульфонілпіперазиніл і. далкіл-, гідроксіС лдалкілпіперазиніл-, Зо гідроксісі далкілпіперазиніло у лалкіл-, Су далкоксипіперидиніл-, Су далкоксипіперидинілс і лалкіл-, - гідроксіСі.далкоксіс. далкілпіперазиніл-, гідроксіС. лалкоксісС у лалкілпіперазиніло у лалкілрадикалів, (гідроксіС. далкілуС. далкіл)аміногруп, (гідроксіс. далкілу(С. лалкіл)аміносС. далкіл-, піролідинілС далкокси-, морфолінілС і далкокси-, морфолініло. далкіл-, Су далкілпіперазиніл-, Су. далкілпіперазинілес 1 далкокси-, « дю Су далкілпіперазинілсС і далкілрадикалів, гідроксісС. лалкіламіногруп, ди(гідроксісС- лалкіл)аміногруп, шо ді(С.далкіл)аміноС; лалкіламіногруп, амінотіадиазоліл-, аміносульфонілпіперазинілС і далкоксирадикалів |і с тіофенілС у лалкіламіногруп. 1»
  3. 3. Сполука за пунктом 1,деї є0; тє о; В! є -С(ОМе8ВУ, 0 -С(0)-Сі валкіліденЗВ 79, 0 -МВ С(ОМОЮВО, 00-МА С(О) С. валкіліденоВ Є,
    45. «МАВ ЄС(0ОС-М(ОН)В"О або інша 7п-хелатуюча група, де КЗ ї КУ є радикалами, вибраними незалежно один від -і одного з водню, гідроксилу, гідроксісС. вдалкіл- і аміноС. валкілрадикалів; ВК? є воднем, галогенрадикалом, гідроксилом, аміногрупою, нітрогрупою, Су валкіл-, С. валкокси-, Ме трифторметилрадикалом або ді(С. валкіл)яаміногрупою; ав | -І- є безпосереднім зв'язком або двовалентним радикалом, вибраним з С. валкіліден-, Су валкіліденоксирадикалів, аміногрупи та карбонільної групи; мні В! є воднем, гідроксилом, аміногрупою, гідроксіС- валкіл-, С. валкіл-, С. валкокси-, арилс). валкіл-, сб» амінокарбоніл-, аміноС. валкіл-, Сі далкіламінос 4 валкіл- або ді(Сі валкіл)аміноС. валкілрадикалом; В? є воднем; є радикалом, вибраним з (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), : Ф) (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), о (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28). (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) та (а-51); 60 кожен з незалежно від інших є 0, 1, 2, З або 4; БУ є воднем; галогенрадикалом; гідроксилом; аміногрупою; нітрогрупою; тригалогенс» валкіл-; тригалогенсС далкокси-; С. валкіл-; Су валкокси-; Су валкілкарбоніл-; Су валкоксикарбоніл-; Сі валкілсульфоніл-; гідросіС- валкіл-з ароксирадикалом; ді(Су валкіл)уаміногрупою; ціаногрупою; тіофеніл-; фуранілрадикалом; фуранілрадикалом, заміщеним гідроксісС: валкілрадикалом; бензофураніл-; імідазоліл-; оксазоліл- радикалом; бо оксазолілрадикалом, заміщеним арил- та С. валкілрадикалами; Су валкілтриазоліл-; тетразоліл-; піролідиніл-;
    піроліл-; морфолініл-; С. валкілморфолініл-; піперазиніл-; С) валкілпіперазиніл-; гідроксісС- валкілпіперазиніл-;
    Су. валкоксипіперидиніл-; піразолілрадикалом; піразолілрадикалом, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з С. валкіл- і тригалогенсС); валкілрадикалів; піридинілрадикалом; піридинілрадикалом, заміщеним
    Сі.валкокси-, арокси- або арилрадикалом; піримідиніл-; хінолініл-; індоліл-; фенілрадикалом або фенілрадикалом, заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галоген-, Сі. валкіл-,
    С. валкокси- і трифторметилрадикалів; та В' є воднем; галогенрадикалом; гідроксилом; аміногрупою; нітрогрупою; тригалогенс. валкіл-; тригалогенс у валкокси-; Су валкіл-; С валкокси-; Су валкілкарбоніл-; С. валкоксикарбоніл-; Су валкілсульфоніл-;
    70. гідросіС: валкіл-; ароксирадикалом; ді(С. валкіл)яуаміногрупою; ціаногрупою; піридиніл-; фенілрадикалом або фенілрадикалом, заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галоген-, Сі. валкіл-,
    С. валкокси- і трифторметилрадикалів.
  4. 4. Сполука за пунктами17 і2,депеє1;тє б або 1; є 0, 1 або 2; кожен О є - «В'є -СОМН(ОН); В2 є воднем або Су валкілом; -І-- є безпосереднім зв'язком; с -- В" є воднем; КО є воднем; (х) є радикалом, вибраним з (а-1), (а-20), (а-25), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) та (а-42); кожен 5 незалежно від інших є 0, 1 або 2; та кожен 25 незалежно від інших є радикалом, вибраним з водню, галоген-, С. валкіл- і С валкоксирадикалів.
  5. 5. Сполука за пунктами 1,214, депєї; тє 0 або 1; є 0, 1 або 2; кожен О є | ; В є -СОМН(ОН); В є воднем; -І - є безпосереднім зв'язком; В є воднем; с с 5-7 (о) - В? є воднем; є радикалом, вибраним з (а-1), (а-20), (а-27), (а-28), (а-29), (а-41) та о со (а-42); кожен з незалежно від інших є 0, 1 або 2; та кожен ЕЕ? незалежно від інших є радикалом, вибраним з водню, галоген-, С. валкіл- і Сі валкоксирадикалів. (ав)
  6. 6. Сполука за пунктами 1, 2, 4 і 5, де сполука є сполукою Мо3. со і - с Н - о (ее) сполука 3.
    о
  7. 7. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятні носії і як активну складову - терапевтично ефективну кількість сполуки за пунктами 1-6. (95)
  8. 8. Спосіб приготування фармацевтичної композиції, за пунктом 7, за яким фармацевтично прийнятні носії і с» сполуку за пунктами 1-6 ретельно перемішують.
  9. 9. Сполука, заявлена у будь-якому з пунктів 1-6, призначена для використання як ліків.
  10. 10. Використання сполуки за будь-яким з пунктів 1-6 для виробництва засобу лікування хвороб, пов'язаних з ря розростанням клітин пухлин.
  11. 11. Спосіб отримання сполуки за пунктом 1, що характеризується тим, що піддають реакції проміжний продукт гФ) формули (Ії) з відповідною кислотою, такою як, наприклад, трифтороцтова кислота (СЕЗСООН), що призводить до ГІ утворення гідроксамової кислоти формули (І-а), де В! є -У"«ООМН(ОН) бо б5 о о. о.., я т » ща-х ен), о сЕзсОоН -Щ-е-- З ------ 325 -2- х ин; шк (сна т с- ( с5 ч о во (З о 4 но. к о х й (Сную Те - (сх --(х) ч о 2 (-а) й й й -
  12. 12. Спосіб виявлення або визначення ГДАЦ у біологічному зразку, який являє собою (метод) виявлення або вимірювання кількісних характеристик утворення комплексу міченої сполуки, визначеної у пункті 1, з ГДАЦ.
  13. 13. Композиція протиракових агентів і інгібітора ГДАЦ, заявлена у будь-якому з пунктів 1-6. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і (о) науки України. со со «в)
    с м. « но с і» -І (ее) («в) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
UA20041008337A 2002-03-13 2003-11-03 Carbonyl amine derivatives as histone deacetylase inhibitors UA78033C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13
PCT/EP2003/002512 WO2003076395A1 (en) 2002-03-13 2003-03-11 Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78033C2 true UA78033C2 (en) 2007-02-15

Family

ID=27805289

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008337A UA78033C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Carbonyl amine derivatives as histone deacetylase inhibitors
UA20040907276A UA77263C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors
UA20041008336A UA78032C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
UA20041008334A UA78031C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040907276A UA77263C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors
UA20041008336A UA78032C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
UA20041008334A UA78031C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors

Country Status (25)

Country Link
US (16) US7615553B2 (uk)
EP (4) EP1485353B1 (uk)
JP (4) JP4472353B2 (uk)
KR (2) KR20040090979A (uk)
CN (2) CN1642551B (uk)
AR (1) AR039566A1 (uk)
AT (4) ATE424395T1 (uk)
AU (4) AU2003218737B2 (uk)
BR (2) BR0308081A (uk)
CA (4) CA2476065C (uk)
DE (3) DE60326549D1 (uk)
DK (1) DK1485353T3 (uk)
EA (2) EA008245B1 (uk)
ES (4) ES2347544T3 (uk)
HR (2) HRP20040799A2 (uk)
IL (7) IL164004A0 (uk)
MX (2) MXPA04008806A (uk)
NO (2) NO20044113L (uk)
NZ (2) NZ534834A (uk)
OA (2) OA12791A (uk)
PL (2) PL213783B1 (uk)
TW (1) TW200400822A (uk)
UA (4) UA78033C2 (uk)
WO (4) WO2003076430A1 (uk)
ZA (6) ZA200407237B (uk)

Families Citing this family (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
WO2003024448A2 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
ES2306880T3 (es) 2002-03-13 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como inhibidores novedosos de la histona desacetilasa.
ATE395343T1 (de) * 2002-03-13 2008-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylderivate als histone-deacetylase- inhibitoren
AU2003218737B2 (en) 2002-03-13 2008-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
CA2476067C (en) 2002-03-13 2011-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EA007270B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиперазинил-, пиперидинил- и морфолинилпроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
CA2495354A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. An agent for inhibiting articular cartilage extracellular matrix degradation
AU2003270199A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
CA2499189A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 University Of South Florida Method of treating leukemia with a combination of suberoylanilide hydromaxic acid and imatinib mesylate
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2003296310A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
AU2004233863B2 (en) 2003-04-24 2010-06-17 Incyte Holdings Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
ES2386354T3 (es) 2003-07-29 2012-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piridilo y su uso como agentes terapéuticos
JP4782008B2 (ja) 2003-07-30 2011-09-28 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリジル誘導体および治療剤としてのその用途
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7456180B2 (en) 2003-07-30 2008-11-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
AU2004261249B2 (en) 2003-07-30 2008-09-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
EP3042895A1 (en) 2003-07-30 2016-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2539117A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1745042A4 (en) * 2004-04-09 2010-07-14 Neuromed Pharmaceuticals Ltd DIARYLAMINE DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
CN1997370B (zh) 2004-05-19 2011-06-01 索尔瓦药物有限公司 N-氨磺酰-n＇-芳基哌嗪类化合物在制备用于预防或治疗肥胖和相关疾病的药物中的用途
GB0412072D0 (en) * 2004-05-28 2004-06-30 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
JP2008501665A (ja) 2004-06-14 2008-01-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー チオフェンヒドロキサム酸誘導体及びｈｄａｃ阻害剤としてのこれらの使用
CN1980920A (zh) 2004-06-14 2007-06-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用
PL1781639T3 (pl) * 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
UA86066C2 (uk) 2004-07-28 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні заміщеного пропенілпіперазину як інгібітори гістондеацетилази
PL1776358T3 (pl) * 2004-07-28 2009-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne podstawionej propenylopiperazyny jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
RU2391340C2 (ru) * 2004-08-11 2010-06-10 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое циклическое производное аминобензойной кислоты
MX2007003319A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1799667B1 (en) 2004-09-20 2013-03-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
US20080167321A1 (en) 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US7855205B2 (en) * 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JPWO2006082834A1 (ja) * 2005-02-02 2008-06-26 興和株式会社 ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤
EP2946810A1 (en) 2005-02-03 2015-11-25 TopoTarget UK Limited Combination therapy using an HDAC inhibitor and Vincristine for treating cancer
CA2596015A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Sampath K. Anandan Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
CN101163692B (zh) * 2005-02-16 2012-01-18 先灵公司 具有cxcr3拮抗活性的杂环取代的哌嗪
CA2598460C (en) * 2005-02-16 2013-05-07 Schering Corporation Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
KR20080003334A (ko) * 2005-03-11 2008-01-07 더 리젠트스 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도 암 세포를 표피 성장 인자 억제제에 대해 감작화시키는히스톤 데아세틸라제 억제제
EP1874295A4 (en) 2005-04-20 2009-08-12 Merck & Co Inc benzothiophene
EP1874294A4 (en) 2005-04-20 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme BENZOTHIOPHENO HYDROXAMIDIC DERIVATIVES WITH CARBAMATE, UREA, AMID AND SULPHONAMIDE SUBSTITUTIONS
CN101163690A (zh) 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 苯并噻吩异羟肟酸衍生物
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
WO2006122319A2 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN102579417B (zh) 2005-05-13 2014-11-26 托波塔吉特英国有限公司 Hdac抑制剂的药物制剂
AU2006248938B2 (en) 2005-05-18 2011-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
CA2610196A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2006136553A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolinone and hydantoine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP2008546793A (ja) 2005-06-24 2008-12-25 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 修飾マロン酸誘導体
ZA200800901B (en) 2005-07-14 2010-05-26 Takeda San Diego Inc Histone deacetylase inhibitors
US20090118296A1 (en) * 2005-07-20 2009-05-07 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic Compounds As Inhibitors Of Stearoyl-Coenzyme A Delta-9 Desaturase
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
WO2007045962A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Orchid Research Laboratories Limited Novel hdac inhibitors
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP1943232B1 (en) * 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
KR100696139B1 (ko) * 2005-11-01 2007-03-20 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
EP2361619A1 (en) 2005-11-10 2011-08-31 TopoTarget UK Limited Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxd-101) alone for the treatment of hematological cancer
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
DK1979328T3 (da) 2006-01-19 2013-03-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater i deres egenskab af histondeacetylasehæmmere
US8101616B2 (en) 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2635015C (en) 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7834011B2 (en) 2006-01-19 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DE602007001190D1 (de) 2006-01-19 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
JP5247470B2 (ja) * 2006-01-19 2013-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
CA2642813A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605573D0 (en) * 2006-03-21 2006-04-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic Compounds
ES2452820T3 (es) 2006-04-07 2014-04-02 Methylgene, Inc. Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa
CA2649861A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Disubstituted aniline compounds
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009537529A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリール縮合スピロ環化合物
JP2009544611A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
SI2076508T1 (sl) 2006-10-18 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Spojine biaril eter sečnine
JP5043120B2 (ja) 2006-10-30 2012-10-10 クロマ セラピューティクス リミテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのヒドロキサメート
US20080242648A1 (en) * 2006-11-10 2008-10-02 Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP2604599A1 (en) 2007-04-27 2013-06-19 Purdue Pharma LP TRPV1 antagonists and uses thereof
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
CA2726734C (en) * 2007-06-06 2014-10-07 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitor ms-275 and aromatase inhibitors for the treatment of cancer
WO2008148840A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
PE20090362A1 (es) 2007-06-08 2009-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina/piperazina como moduladores de dgat
AU2008258560C1 (en) 2007-06-08 2014-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8461189B2 (en) 2007-06-27 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20100267779A1 (en) * 2007-07-23 2010-10-21 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel Compounds and Methods of Using Them
WO2009015203A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
CA2700173C (en) 2007-09-25 2016-10-11 Topotarget Uk Limited Methods of synthesis of certain hydroxamic acid compounds
US20090149511A1 (en) * 2007-10-30 2009-06-11 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an Inhibitor of HDAC and an mTOR Inhibitor
WO2009067453A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
JP5564033B2 (ja) 2008-03-27 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規インヒビターとしてのアザ−ビシクロヘキシル置換インドリルアルキルアミノ誘導体
US20110182888A1 (en) * 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
PE20110061A1 (es) 2008-06-12 2011-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diamino-piridina, pirimidina y piridazina como moduladores del receptor h4 de histamina
US8853202B2 (en) 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
CN102271681B (zh) 2008-11-04 2014-11-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr7调节剂
EP2385832B1 (en) 2009-01-08 2015-07-15 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety
CN105669540A (zh) 2009-01-28 2016-06-15 卡鲁斯治疗有限公司 Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用途
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
CA2758071C (en) 2009-04-06 2018-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
SG10201403696UA (en) 2009-06-29 2014-10-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
EP2627292B1 (en) 2010-10-15 2018-10-10 Clearside Biomedical, Inc. Device for ocular access
PL2640709T3 (pl) * 2010-11-16 2016-10-31 Związki pirymidynohydroksyamidowe jako inhibitory deacetylazy białkowej oraz sposoby ich stosowania”
EP2642998B1 (en) 2010-11-24 2020-09-16 The Trustees of Columbia University in the City of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
WO2012088314A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US8404738B2 (en) * 2011-01-21 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. 4-amino-N-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer
ES2842970T3 (es) 2011-03-09 2021-07-15 Cereno Scient Ab Compuestos y métodos para mejorar la fibrinólisis endógena alterada usando inhibidores de la histona desacetilasa
DK3111938T3 (da) 2011-04-01 2019-07-01 Curis Inc Phosphoinositid 3-kinase-hæmmer med en zink-bindende gruppe
JP6272754B2 (ja) 2011-05-03 2018-01-31 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼ活性化剤の使用方法
CN102807526B (zh) * 2011-06-21 2015-12-02 寿光富康制药有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体的制备方法与应用
US9273043B2 (en) 2011-06-22 2016-03-01 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
AU2013234955A1 (en) 2012-03-23 2014-11-13 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
WO2013166037A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of eye disorders
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
IN2015DN03235A (uk) 2012-11-07 2015-10-02 Karus Therapeutics Ltd
KR102467714B1 (ko) 2012-11-08 2022-11-16 클리어사이드 바이오메디컬, 인코포레이드 인간 대상체에서 안구 질병을 치료하기 위한 방법 및 장치
ES2681593T3 (es) 2012-11-29 2018-09-14 Chemocentryx, Inc. Antagonistas de CXCR7
ES2675215T3 (es) 2013-02-08 2018-07-09 General Mills, Inc. Productos alimentarios reducidos en sodio
ES2700541T3 (es) 2013-03-14 2019-02-18 Univ Columbia Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
WO2014152013A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
WO2014151936A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use
AU2014259694B2 (en) 2013-05-03 2018-11-08 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for ocular injection
ES2688815T3 (es) * 2013-05-10 2018-11-07 Karus Therapeutics Limited Inhibidores de histona desacetilasa novedosos
US10188550B2 (en) 2013-06-03 2019-01-29 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs
EP3027607B1 (en) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2015054099A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and either her2 inhibitors or pi3k inhibitors
ES2862126T3 (es) * 2013-10-10 2021-10-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa
US10660890B2 (en) 2013-10-24 2020-05-26 National Institutes Of Health (Nih), U.S. Dept. Of Health And Human Services (Dhhs), U.S. Government Nih Division Of Extramural Inventions And Technology Resources (Deitr) Treatment of polycystic diseases with an HDAC6 inhibitor
ES2806258T3 (es) 2013-12-03 2021-02-17 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y fármacos inmunomoduladores
WO2015090235A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
MX2016011833A (es) * 2014-03-12 2017-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Nuevos compuestos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
DK4036094T3 (da) 2014-04-30 2026-03-23 Univ Columbia Erstattede 4-fenylpiperidiner, deres fremstilling og anvendelse
SG11201700094TA (en) 2014-07-07 2017-02-27 Acetylon Pharmaceuticals Inc Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
US10722147B2 (en) 2014-08-13 2020-07-28 Nightbalance B.V. Activation by temperature sensor
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
UY36391A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
US9937174B2 (en) 2014-12-05 2018-04-10 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
BR112017012504A2 (pt) 2014-12-12 2018-01-09 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. derivados de piperidina como inibidores de hdac1/2
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
HK1248222A1 (zh) 2015-02-05 2018-10-12 Forma Therapeutics, Inc. 噻吩并嘧啶酮作为泛素特异性蛋白酶7抑制剂
HK1248221A1 (zh) 2015-02-05 2018-10-12 Forma Therapeutics, Inc. 异噻唑啉酮类，吡唑并嘧啶酮类和吡咯并嘧啶酮作为泛蛋白特异性蛋白酶7抑制剂
HK1248220A1 (zh) 2015-02-05 2018-10-12 Forma Therapeutics, Inc. 喹唑啉酮和偶氮喹唑啉作为泛特丁胺蛋白酶7抑制剂
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
RS64777B1 (sr) 2015-06-11 2023-11-30 Agios Pharmaceuticals Inc Postupci upotrebe aktivatora piruvat kinaze
KR102264012B1 (ko) * 2015-12-31 2021-06-10 히트젠 주식회사 술폰아마이드 유도체 및 그 제조방법과 응용
WO2017184774A1 (en) 2016-04-19 2017-10-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating chronic lymphocytic leukemia
WO2017192565A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Clearside Biomedical, Inc. Systems and methods for ocular drug delivery
US10973681B2 (en) 2016-08-12 2021-04-13 Clearside Biomedical, Inc. Devices and methods for adjusting the insertion depth of a needle for medicament delivery
US12090294B2 (en) 2017-05-02 2024-09-17 Georgia Tech Research Corporation Targeted drug delivery methods using a microneedle
US11465983B2 (en) 2017-09-26 2022-10-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. USP7 inhibitors for treating multiple myeloma
CA3094988A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Biotheryx, Inc. Thienopyrimidinone compounds
JP7467423B2 (ja) 2018-09-11 2024-04-15 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を有するホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤との併用療法
JP7508449B2 (ja) * 2018-10-22 2024-07-01 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｕｓｐ７の阻害
MA54465A (fr) 2018-12-12 2021-10-20 Chemocentryx Inc Inhibiteurs de cxcr7 destinés au traitement du cancer
CN118019735A (zh) 2021-08-18 2024-05-10 坎莫森特里克斯公司 作为ccr6抑制剂的芳基磺酰基化合物
WO2023023532A2 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
WO2023222115A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 四川汇宇制药股份有限公司 一种羟基酰胺类衍生物及其应用
CN117263936B (zh) * 2023-11-21 2024-02-23 中国中医科学院医学实验中心 一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901749A (en) * 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
NL297170A (uk) * 1963-04-04 1900-01-01
US3331845A (en) * 1963-04-04 1967-07-18 American Cyanamid Co 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3966743A (en) * 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
US4049811A (en) * 1968-07-23 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use
GB1345872A (en) 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
JPS5755714B2 (uk) * 1972-03-18 1982-11-25
US4186199A (en) * 1978-11-02 1980-01-29 American Hoechst Corporation Indolo-,1,2-dihydroindolo-, and 1,2,6,7-tetrahydroindolo [1,7-ab][1,5] benzodiazepines
DE2939292A1 (de) * 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
EP0188095A1 (en) 1984-12-13 1986-07-23 East Rock Technology Inc. Process for the manufacture of a toroidal ballast choke and machine for use in such process
CA1307786C (en) * 1984-12-14 1992-09-22 Keiichi Yokoyama Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components
US4840947A (en) * 1986-10-14 1989-06-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2744663B2 (ja) * 1988-12-29 1998-04-28 三井化学株式会社 ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
EP0382185B1 (en) * 1989-02-10 1994-06-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2664238B2 (ja) * 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
TW213903B (uk) * 1991-08-16 1993-10-01 Boehringer Ingelheim Kg
DE4228792A1 (de) 1992-08-29 1994-03-03 Hoechst Ag Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2104509B1 (es) 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
JPH0959236A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
HUP9900730A3 (en) 1995-11-23 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
EP0827742A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
FR2761960B1 (fr) 1997-04-09 1999-05-28 Pechiney Emballage Flexible Eu Film a base de polyolefine pour former un emballage par pliage
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
EP0891930A1 (de) 1997-07-17 1999-01-20 Alusuisse Technology & Management AG Verpackungsfolie
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU751573C (en) 1998-03-27 2003-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
WO1999054284A1 (en) * 1998-04-20 1999-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
JPH11335375A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
CN1142912C (zh) * 1998-08-04 2004-03-24 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作细胞因子产生的抑制剂的酰胺衍生物
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
JP3635238B2 (ja) 1998-11-10 2005-04-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖの複製を阻害するピリミジン類
WO2000035855A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ATE272633T1 (de) * 1998-12-23 2004-08-15 Lilly Co Eli Aromatische amiden
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
KR100396738B1 (ko) 1999-03-03 2003-09-03 삼진제약주식회사 피페라진 유도체 및 그 제조방법
ES2215570T3 (es) * 1999-04-01 2004-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos para tratar y prevenir complicaciones diabeticas.
EP1185512A2 (en) 1999-05-24 2002-03-13 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
BR0013727A (pt) * 1999-09-01 2002-05-07 Aventis Pharma Gmbh Derivados de sulfonilcarboxamida, processo para sua preparação e seu uso como medicamento
CA2391952C (en) 1999-11-23 2012-01-31 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE60118521T2 (de) 2000-01-07 2006-10-12 Universitaire Instelling Antwerpen Purin derivate, ihre herstellung und verwendung
US6608052B2 (en) * 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
AU2001248701A1 (en) 2000-03-24 2001-10-03 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
AU2001280187A1 (en) 2000-08-28 2002-03-13 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivatives
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
EP1997818A3 (en) * 2001-04-18 2009-04-08 Euro-Celtique S.A. Quinolinone derivatives and their use to treat pain
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6784173B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
DE10130374A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7129034B2 (en) 2001-10-25 2006-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Differentiation of whole bone marrow
GB0127929D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7638536B2 (en) * 2002-01-18 2009-12-29 Astellas Pharma Inc. 2-Acylaminothiazole derivative or salt thereof
WO2003066889A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Assay for acytyltransferase or deacetylase activity
AU2003202115A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
EA007270B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиперазинил-, пиперидинил- и морфолинилпроизводные как новые ингибиторы гистондеацетилазы
CA2476067C (en) * 2002-03-13 2011-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ATE395343T1 (de) * 2002-03-13 2008-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylderivate als histone-deacetylase- inhibitoren
AU2003218737B2 (en) 2002-03-13 2008-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
ES2306880T3 (es) 2002-03-13 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como inhibidores novedosos de la histona desacetilasa.
US6897307B2 (en) * 2002-03-28 2005-05-24 Novartis Ag Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives
BR0308908A (pt) 2002-04-03 2005-01-04 Topotarget Uk Ltd Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para inibir a hdac em uma célula, para o tratamento de uma condição mediada pela hdac, de um condição proliferativa, de câncer e de psorìase
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
JP2005539001A (ja) 2002-08-02 2005-12-22 アージェンタ・ディスカバリー・リミテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしての置換チエニルヒドロキサム酸
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
AU2004205372B2 (en) 2003-01-17 2011-02-24 Topotarget Uk Limited Hydroxamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
PL1611088T3 (pl) 2003-04-07 2009-11-30 Pharmacyclics Inc Hydroksamiany jako środki terapeutyczne
AU2004260756B2 (en) 2003-07-30 2010-03-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Indazole derivatives
TWI328038B (en) 2003-09-17 2010-08-01 Yeastern Biotech Co Ltd Fungal immunomodulatory protein (fip) prepared by microorganisms and uses thereof
PL1673349T3 (pl) 2003-09-22 2010-11-30 Mei Pharma Inc Pochodne benzimidazolu: wytwarzanie i zastosowania farmaceutyczne
KR101127201B1 (ko) 2003-09-22 2012-04-12 에스*바이오 피티이 리미티드 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용
CA2539117A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005040101A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 S*Bio Pte Ltd Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates
US20070167499A1 (en) 2003-10-27 2007-07-19 A*Bio Pte Ltd. Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
EP1735319B1 (en) 2004-03-26 2017-05-03 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
PL1776358T3 (pl) 2004-07-28 2009-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne podstawionej propenylopiperazyny jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
PL1781639T3 (pl) * 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
UA86066C2 (uk) * 2004-07-28 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні заміщеного пропенілпіперазину як інгібітори гістондеацетилази
AU2006248938B2 (en) * 2005-05-18 2011-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2006136553A1 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolinone and hydantoine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
BRPI0612888B8 (pt) 2005-06-30 2022-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv anilino-piridinotriazinas cíclicas como inibidoras de gsk-3, seus usos e composição farmacêutica, intermediário, seu uso e composição farmacêutica
WO2007016532A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
EP1943232B1 (en) * 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DE602007001190D1 (de) 2006-01-19 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
US7834011B2 (en) * 2006-01-19 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP5247470B2 (ja) * 2006-01-19 2013-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
DK1979328T3 (da) * 2006-01-19 2013-03-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater i deres egenskab af histondeacetylasehæmmere
US8101616B2 (en) * 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2635015C (en) * 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20090270419A1 (en) * 2006-09-15 2009-10-29 Janine Arts Combinations of class-i specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors
WO2009077968A2 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Urban Aeronautics Ltd. Redundancies and flows in vehicles
GB0901749D0 (en) 2009-02-03 2009-03-11 Oxford Nanopore Tech Ltd Adaptor method

Also Published As

Publication number Publication date
IL164007A0 (en) 2005-12-18
CA2476583A1 (en) 2003-09-18
CA2476065A1 (en) 2003-09-18
US8524711B2 (en) 2013-09-03
NZ534832A (en) 2005-09-30
AU2003212335B8 (en) 2009-04-23
US20150065478A1 (en) 2015-03-05
ZA200407235B (en) 2005-10-04
US20050119250A1 (en) 2005-06-02
JP2005526067A (ja) 2005-09-02
US8697717B2 (en) 2014-04-15
EA200401201A1 (ru) 2005-02-24
NO20044194L (no) 2004-10-01
US20090170881A1 (en) 2009-07-02
PL370992A1 (en) 2005-06-13
US9556161B2 (en) 2017-01-31
MXPA04008806A (es) 2004-11-26
EP1485099B1 (en) 2010-07-07
IL164006A0 (en) 2005-12-18
IL164007A (en) 2011-03-31
UA78031C2 (en) 2007-02-15
ZA200407236B (en) 2005-10-06
MXPA04008797A (es) 2004-11-26
ZA200407234B (en) 2005-10-06
JP4836405B2 (ja) 2011-12-14
EP1485364B1 (en) 2009-03-11
ZA200407233B (en) 2005-10-06
CA2476296A1 (en) 2003-09-18
US7501417B2 (en) 2009-03-10
US7615553B2 (en) 2009-11-10
US20130303506A1 (en) 2013-11-14
CA2475764A1 (en) 2003-09-18
KR20040090985A (ko) 2004-10-27
US8268833B2 (en) 2012-09-18
CN1642551B (zh) 2011-09-14
US20120252790A1 (en) 2012-10-04
NO20044113L (no) 2004-09-28
CN1639125A (zh) 2005-07-13
WO2003076421A1 (en) 2003-09-18
DK1485353T3 (da) 2011-11-28
US20050222414A1 (en) 2005-10-06
EP1485364A1 (en) 2004-12-15
US20100048588A1 (en) 2010-02-25
HK1078473A1 (en) 2006-03-17
HRP20040799A2 (en) 2005-04-30
ES2322950T3 (es) 2009-07-02
CA2475764C (en) 2011-05-31
IL164004A0 (en) 2005-12-18
US8916554B2 (en) 2014-12-23
EP1485353A1 (en) 2004-12-15
EP1485099A1 (en) 2004-12-15
ATE521592T1 (de) 2011-09-15
US20140171439A1 (en) 2014-06-19
US20050096468A1 (en) 2005-05-05
EP1485353B1 (en) 2011-08-24
AU2003218737A1 (en) 2003-09-22
PL213783B1 (pl) 2013-05-31
JP4472353B2 (ja) 2010-06-02
ZA200407237B (en) 2005-09-28
US8455498B2 (en) 2013-06-04
AU2003218736A1 (en) 2003-09-22
US7816363B2 (en) 2010-10-19
ES2322252T3 (es) 2009-06-18
US20090170836A1 (en) 2009-07-02
DE60326549D1 (en) 2009-04-23
OA12791A (en) 2006-07-10
PL370991A1 (en) 2005-06-13
OA12790A (en) 2006-07-10
WO2003076430A1 (en) 2003-09-18
US20150353549A1 (en) 2015-12-10
AU2003212335B2 (en) 2008-11-27
JP2005525379A (ja) 2005-08-25
US20050107384A1 (en) 2005-05-19
EA007272B1 (ru) 2006-08-25
EA008245B1 (ru) 2007-04-27
HRP20040803A2 (en) 2005-02-28
KR20040090979A (ko) 2004-10-27
ATE424395T1 (de) 2009-03-15
DE60333260D1 (en) 2010-08-19
AR039566A1 (es) 2005-02-23
IL164003A0 (en) 2005-12-18
CA2476583C (en) 2011-07-05
CA2476065C (en) 2012-07-24
JP2005523907A (ja) 2005-08-11
EA200401199A1 (ru) 2005-02-24
IL164005A0 (en) 2005-12-18
UA78032C2 (en) 2007-02-15
BR0308081A (pt) 2004-12-21
JP4725944B2 (ja) 2011-07-13
US8343988B2 (en) 2013-01-01
BR0307624A (pt) 2005-01-11
WO2003076400A1 (en) 2003-09-18
UA77263C2 (en) 2006-11-15
ES2347544T3 (es) 2010-11-02
JP4644428B2 (ja) 2011-03-02
ZA200407232B (en) 2005-10-06
PL212089B1 (pl) 2012-08-31
US20090227558A1 (en) 2009-09-10
US20100010004A1 (en) 2010-01-14
AU2003212335A1 (en) 2003-09-22
CN100519527C (zh) 2009-07-29
AU2003212337A1 (en) 2003-09-22
US20120108603A1 (en) 2012-05-03
US7541369B2 (en) 2009-06-02
US20130245034A1 (en) 2013-09-19
EP1485370A1 (en) 2004-12-15
CN1642551A (zh) 2005-07-20
IL164006A (en) 2010-11-30
TW200400822A (en) 2004-01-16
EP1485370B1 (en) 2009-03-04
ATE425152T1 (de) 2009-03-15
DE60326436D1 (en) 2009-04-16
AU2003218737B2 (en) 2008-04-10
US8114999B2 (en) 2012-02-14
CA2476296C (en) 2011-02-22
AU2003212337B2 (en) 2009-06-11
ATE473005T1 (de) 2010-07-15
US9150560B2 (en) 2015-10-06
NZ534834A (en) 2005-07-29
US9533979B2 (en) 2017-01-03
WO2003075929A1 (en) 2003-09-18
ES2371632T3 (es) 2012-01-05
AU2003218736B2 (en) 2009-01-08
JP2005525381A (ja) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4648628B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのカルボニルアミノ誘導体
JP4836405B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのアミノカルボニル誘導体
JP4725945B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
JP4674045B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
HK1078473B (en) Inhibitors of histone deacetylase