WO1993011139A1 - 6-substituted lipid a analog - Google Patents

Description

明細書

6 位置換 リ ピ ッ ド A類縁体

[技術分野〕

本発明 は、 免疫賦活剤、 抗腫瘍剤等の医薬品 と し て有用 な リ ピ ッ ド A様活性を 有す る新規な 6 位置換 リ ピ ッ ド A類縁体 に関す る。

[背景技術〕

グラ ム陰性菌の細胞表層 は、 細胞膜、 それ を取 り 囲む細胞 壁ぺ プチ ド グルカ ンお よ び外膜か ら成っ てお リ、 こ の外膜は、 エン ド， ト キ シ シ ョ ッ ク を 惹起す る 内毒素の主成分であ る リ ポ ^ リ サ ッ カ ラ イ ド (以下、 L P S と い う ） を 含んで い る。

L P S は、 酸性タ ンパ ク 質部分 と、 高分子多糖部分 と、 リ ン脂質部分の三つの部分か ら成 り 立つ て お り、 発熱作用、 出 血作用、 関節炎発症、 脳脊髄炎発症と い っ た作用 の他 に、 そ の宿主防禦機構であ る免疫を賦活す る作用 （マ ク ロ フ ァ ー ジ 活性化作用、 B細胞幼若化作用、 細胞性免疫賦活活性作用等） ゃ抗腫瘍作用 （ I F N (イ ン タ 一 フ エ ロ ン ）誘導作用、 T N F (腫瘍壊死因子） 誘導作用等） を 有 し て い る こ と が知 ら れて いる。

L P S の活性発現中心は、 上記三つ の部分の う ち、 リ ピ ッ ド A と 呼ばれる リ ン脂質部分であ り、 ニ糖ァ ミ ン に脂肪酸残 基と リ ン酸が結合 し た下記の様な構造 を 有す る も ので あ る [ 日本細菌学雑誌 4 0 ( 1 ) ， 5 7 ( 1 9 8 5 ) お よ び P r o c N a t l. A c a d. S c i. U S A 8 0, 4 6 2 4 ( 9 8 3 ) 〕

E . C o l i のリ ピッ ド A

還元サブュニッ ト 還元サブュニッ ト

最近の研究に よれば、 上式に示 された非還元、 還元の各サ ブュニ ッ ト単独でも リ ピ ッ ド A様活性を有する こ と が判明 し てお り、 様々 な類縁体が合成さ れてい る。

例え ば、 特表昭 6 0 — 5 0 1 2 5 9 号公報には還元サブュ ニ ッ ト に近似 し た リ ピ ッ ド X類縁钵と その製造法が、 特開平 1 - 1 4 6 8 9 1 号公報にはモ ノ ホスホ リ ル リ ピ ッ ド A誘導 体力 特開昭 6 1 — 2 4 6 1 9 5 号公報には リ ピ ッ ド A型の 新規な二糖及び三糖誘導体が、 特開昭 6 4 — 5 2 7 9 3 号公 報及び同 6 3 一 1 7 9 8 8 5 号公報に は リ ピ ッ ド Aの非環元 サブュニ ッ ト の リ ン酸残基を硫酸残基で変換 し た グル コ ビ ラ ノ ース誘導体力 s、 特開昭 6 2 — 1 2 9 2 9 3 号公報に は非還 元サブュニ ッ 卜 の 6 位に コノ、 ク酸又はコ ノヽ ク 酸メ チル を導入 し た グル コ ビ ラ ノ ー ス誘導体力 特開平 2 — 2 5 6 6 9 7 号 公報 に は非還元サ ブュニ ッ ト の 6 位を 脂肪族 ァ シ ル基で保護 し た リ ピ ッ ド A モ ノ サ ッ カ ラ イ ド類縁体が開示 さ れて い る。

そ し て、 本発明者 ら も、 よ り 強い活性 を 有す る リ ピ ッ ド A 誘導体を 得る べ く 様々 の合成 を試み、 と り わ け非環元サブュ ニ ッ ト誘導体につ いて置換基 を 変 え た リ、 そ の導入位置を 変 換す る な ど数多 く の新規誘導体を 合成 し、 そ の結果、 こ れ ら 誘導体中 に天然 リ ピ ッ ド A と 類似の強い活性が見 ら れ る こ と を見 い 出 し、 すで に多 く の特許出願を 行 っ て き た （例 え ば、 特願 ¾ 2 — 9 5 0 2 4 号、 特願平 2 — 4 4 3 6 5 号、 特願平 1 一 2 4 1 8 6 6 号、 あ る い は特開平 2 - 6 2 8 8 8 号公報、 特開平 2 — 6 2 8 8 9 号公報、 特開平 2 - 2 5 4 9 4 号公報、 特開平 1 一 1 4 6 8 9 2 号公報、 特開昭 6 3 - 4 4 5 8 8 号 公報、 特開昭 6 3 — 3 3 3 9 1 号公報、 特開昭 6 3 - 3 0 4 9 5 号公報、 特開昭 6 2 — 1 2 9 2 9 2 号公報、 特開昭 6 1 一 1 7 2 8 6 7 号公報、 特開昭 6 1 — 1 2 6 0 9 4 号公報、 特開昭 6 1 — 1 2 6 0 9 3 号公報） 。

上記の と お リ、 リ ピ ッ ド A類縁体に つ いて は様々 な研究が 行われて お り、 各種置換基に よ る 修飾、 置換基導入部位の検 討が詳細 にわ た っ て行われて い る。 し か し な が ら、 同 じ置換 基でも その導入部位に よ っ て活性が大 き く 異な る な ど、 医薬 品 と し て実用化 し得る も の は未だ開発 さ れて お ら ず、 よ り 強 い活性を 有 し、 かつ低毒性の化合物の 出現が望 ま れて い る。

[発明の開示〕 本発明者 ら は、 上記課題を解決する こ と を 目 的 と し て、 リ ピ ッ ド A誘導体につ いて引 き続き精意研究 し た結果、 強弱の 差はあ る がマ イ ト ジ ェ ン活性、 腫瘍壊死因子誘発性、 イ ン タ 一フ エ ロ ン誘発性等の天然 リ ピ ッ ド A と類似の強い活性を有 し、 かつ低毒性の化合物 を見出 し、 本発明 を完成する に至つ たも のであ る。

本発明 に よ れば、 新規な 6 位置換 リ ピ ッ ド A類縁体は下記 一般式 [ 1 〕 で示さ れる構造を有する。

CH₃

ただ し、 は、 水素原子又は水酸基を、 R ₂は、 - C ( 0 ) R₃を 意味 し、 R ₃は、 力ルボキシ基又は低級アル コ キ シ力ルボ二ル 基で置換さ れても よ い直鎖ま たは分枝の低級アルキル基を 意 味し、 また、 1 は 5 〜 1 7 の整数を、 mは 7 〜 ； L 9 の整数を、 n は 4 ~ 1 6 の整数を、 P は 0 又は 1 を意味す る。

なお、 こ こ で低級アルキル基と は炭素原子数 1 乃至 5、 好 ま し く は 1 乃至 4 の アルキル基を 意味す る。

ま た、 R ₃は、 メ チル ¾ ェ チル基、 プ口 ピリレ基、 ブチル基、 ペン チル基等の直鎖アルキル基； イ ソ プロ ピル基、 イ ソ プチ ル基、 第三級ブチル基等の分枝ア ルキ ル基 を 意味 し、 こ れ ら アルキル基は、 カルボキ シ基； ま た は メ ト キ シ カ ルボ二ル基、 ェ ト キ シ カルボニル基等の低級ア ルコ キ シ カ ルボニル基で置 換さ れて も よ い。

本発明 の 6 位置換 リ ピ ッ ド A類縁体 〔 I 〕 は、 環の 3 位 を α 又は /S — ア ルキル置換脂肪酸で ァ シ ル化 し、 かつ 6 位に 置 換基を,導入 し た点 に構造上の特徴 を有す る も ので あ り、 医薬 と し ての有用性が特に期待さ れる。 こ れ ら化合物 〖 I 〕 に は 立体異性体が存在 し得る が、 単離 さ れた異性体、 異性体混合 物の いずれも 本発明 に包含さ れる も の で あ る。

こ れ ら 6 位置換 リ ピ ッ ド Α類縁体 〖 I 〕 は、 例 え ば次の ご と き 反応に よ っ て製造す る こ と がで き る。

R i' =-H，— OSE又は—OBn

CH- OSEM

(CH₂)_n

SEM=一 CH20CH₂C¾Si(CH₃)₃

(第 2工程)

CH₂ 0

CH一 OSEM II

R₄ = ~ C- (CH)p-CH-(CH₂)m- CH₃

(第 3工 ）

NH

I

C=0

CH₂

CH- OSEM

(CH₂)_n

(第 4工程）

¾=-C(0)¾

C=0

CH₂

CH- OSEM

(0¾)„

(第 6工程）

c C C C c S IIIIl

^ H32

(第 7工程) o ^ o

H

[ l ]

CH₃-(CH₂)i

(CH₂)

CH₃ (第 1 工程）

D—ダルコ サ ミ ン よ り 誘導 した公知の化合物 [ 1 〕 （例え ば、 特開昭 6 1 — 1 9 7 5 8 2 号公報参照） を、 ジ ^ ロ ロ メ タ ン等の不活性溶媒中で、 1 ーェチルー 3 — （ 3 — ジ メ チル ァ ミ ノ プロ ピル） 一カ ルポジイ ミ ド塩酸塩 （ W S C · H C 1 ) ， ジシ ク ロ へキシルカルポジイ ミ ド （ D G C ) 等の縮合剤の 存在下、 3 位水酸基を [ 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ チル〕 基 （ S E M基） で保護 し た脂肪酸化合物 と 反応さ せ る こ と に よ り、 化合物 〖 1 〕 を ア ミ ド化 し、 化合物 〖 2 〕 を 得る。

(第 2工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォキシ ー 4, 6 — 一イ ソ プ 口 ピ リ デンー 2 — { ( 3 R ) — 3 — [ 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ〕 テ ト ラ デカナ ミ ド } 一卫 ー グルシ ト ール等の ごと き、 3 位以外の水酸基を 適宜保護 し た一般式 〔 2 〕 で示される化合物 を、 ジ ク ロ ロ メ タ ン等の不活性溶媒中 で、 蝕媒量の ジメ チルア ミ ノ ビ リ ジン （ D M A P ) を 加え、 1 ーェチルー 3 — （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） 一カルボ ジイ ミ ド塩酸塩 （W S C · H C 1 ) , ジシ ク ロ へキシルカ ル ポジイ ミ ド （ D C C ) 等の縮合剤の存在下、 α又は ー ア ル キル置換脂肪酸 （ R ₄0 H ) と 反応させて、 環の 3 位の ヒ ド ロ キシル基を ァ シルィヒ し、 化合物 〔 3 〕 を得る。

(第 3 工程） 第 2 工程で得 ら れた化合物 〖 3 〕 を 酢酸水溶液等の酸 を 用 い、 加水分解 さ せ る こ と に よ っ て 4， 6 位の保護基 を 脱離 し、 化合物 [ 4 〕 を 得る。

(第 4 工程）

ィ匕合物 〖 4 〕 を ピ リ ジ ン、 ジ ク ロ ロ メ タ ン等の不活性溶媒 に溶解 し た後、 ピノく 口 イ ル ク 口 ラ イ ド、 3 — ( メ ト キ シ カ ル ポニル） プロ ピオニル ク ロ ラ イ ド等の ァ シル ノヽ ラ イ ド （ R ₂— X ( Xはハ ロ ゲン） ) も し く は塩基の存在下 に無水 コ ノ、 ク 酸 等の酸無水物 と 反応 さ せ 6 位に ァ シル基を 有す る化合物 〔 5 ] を得る。

な お、 化合物 [ 4 〕 を ジ ク ロ ロ メ タ ン等の不活性溶媒中 で、 触媒量の ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン （ D M A P ) を 力 Πえ、 1 一 ェチリレー 3 — （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プ ロ ピル） 一カ ルポジ ィ ミ ド塩酸塩 （ W S C · H C 1 ) , ジ シ ク ロ へ キ シ ルカ ルポ ジ イ ミ ド （ D C C ) 等の縮合剤の存在下、 ア ジ ピ ン酸ェ チルェ ス テル等のジ カ ルボン酸モ ノ エス テル又はカ ルボ ン酸 と 反応 させても 6 位に ァ シル基を有す る 化合物 〖 5 〕 を 得る こ と カ で き る。

(第 5 工程）

化合物 [ 5 〕 を D M A P と と も に ピ リ ジ ン、 ジ ク ロ ロ メ タ ン又は こ れ ら の混合溶媒等に溶解 し、 ジ フ エ ニルホ ス ホ ノ ク 口 ラ イ ド と 反応 さ せて、 4位に ジ フ エ 二ルホ ス ホ ノ 基 を 有す る化合物 [ 6 〕 を 得る。 (第 6 工程）

ィ匕合物 〖 6 〕 を ジ ク ロ ロ メ タ ン等に溶解 し、 三フ ッ 化ホ ウ 素エーテル錯体 （ B F ₃ . 0 E t ₂) 等の酸あ る い は、 テ ト ラ プチルア ンモ ニ ゥ ム フルオ ラ ィ ド等の フ ルオ ラ ィ ドイ オン発 生剤を添加 し て環の 2 位の脂肪酸残基の 3 位の保護基を脱離 し、 化合物 〔 7 〕 を得る。

なお、 R ₂がカルボキ シ置換低級アルキル基であ る 目 的化合 物を製造する場合に は、 第 4工程から 第 6 工程ま で該カルボ キシ基を ベン ジル基 （一 B n基） 等で保護してお き、 第 7 ェ 程に入る前に該保護基を脱離する と よ い。

(第 7 工程）

化合物 [ 7 〕 を エ タ ノ ール、 メ タ ノ ール等の溶媒に溶解 し、 酸化白金 （ P t 0₂ ) 等 を加えて水素添加 し て、 4位がホス ホ ノ 基であ る最終 目 的化合物 [ 1 〕 を得る。

ま た、 第 3 工程の後、 先に環の 4位を ジフ エニルホスホ ノ 基で置換 し、 その後に 6 位を ァシル基で置換 して化合物 [ 6〕 を製造する こ と も可能であ り、 次のご と く 反応を進め ればよ い。 フ口一 ·2

NH

I

c=o

CH₂

CH- OSEM

(CH₂)_n

(第 8工程）

l

TBDMS = t-BuSi(CH₃)₂-

NH

C=0

CH₂

CH- OSEM

(CH₂)_n

(第 9工程)

(第 8 工程）

第 3 工程で得 ら れた化合物 〔 4 〕 を ピ リ ジ ン、 ジ ク ロ ロ メ タ ン等の不活性溶媒 に溶解 し た後、 第 3 級 プチル ジ メ チル シ リ ル ク ロ ラ イ ド （ T B D M S — C 1 ) と 反応 さ せて、 6 位 を T B D M S で保護 し た化合物 [ 8 〕 を 得る。

(第 9 工程）

ィ匕合物 [ 8 〕 を D M A P と と も に ピ リ ジ ン、 ジ ク ロ ロ メ タ ン又は こ れ ら の混合溶媒等に溶解 し、 ジ フ エ 二ルホス ホ ノ ク 口 ラ イ ド と 反応 さ せて、 4位に ジ フ エ ニルホ ス ホ ノ 基 を 有す る化合物 〖 9 〕 を得る。

(第 1 0 工程）

第 9 工程で得 ら れた化合物 〖 9 〕 を 酢酸水溶液等の酸を 用 い、 加水分解 さ せる こ と に よ っ て 6 位の保護基 を 脱離 し、 ィ匕 合物 〖 1 0 〕 を 得る。

(第 1 1 工程）

化合物 〖 1 0 〕 を フ ロ ー 1. 第 4工程と 同様の方法 に よ り 処理 し、 6 位 に ァ シ ル基 を 有す る 化合物 〖 6 〕 を 得る。 こ の 後はフ ロ ー 1. 第 6 工程 に進み、 最終化合物 〖 I 〕 を 得れば よ い。 な お、 上記反応フ ロ ー. 1 , 2 に お いて、 1 位がデォキ シ、 即ち が水素で あ る誘導体を 製造す る場合 は、 上記の通 り 第 1 工程か ら第 7 工程ま で R i' =— Hの ま ま反応を進め ればよ いが、 R _tが水酸基であ る最終目 的化合物 [ I 〕 を望む時は、 第 1 工程から第 5 工程又は第 1 1 工程ま で当該水酸基を ト リ メ チルシ リ ルェ チル基 （一 S E基） 又はベン ジル基 （ 一 B n 基） 等で保護 して R i' s— O S E又は一 Q B n の形に して お き、 第 6 工程に おいて通常の方法に よ り こ の保護基を脱離す る と よ い。

ま た、 上記第 2工程に おいて使用する α—アルキル置換脂 肪酸のあ るも の は公知であ り、 他のも の も公知化合物か ら容 易 に製造する こ と ができ る。 例え ば、 無水のテ ト ラヒ ド ロ フ ラ ン と無水へキサメ チルホスホ リ ル ト リ ア ミ ド （ H M P A ) の混合溶媒中 にて、 対応する炭素数の直鎖カルボン酸 に、 2 等量の リ チウ ム ジイ ソ プロ ピルア ミ ド （ L D A ) を加え、 ジ ァニオン と し、 対応する炭素数の直鎖アルキルハ ラ イ ドを加 えて反応させる こ と に よ り、 カルボン酸の α位にアルキル側 鎖を 導入する こ と ができ る， 一般式で示せば下記の と お り で あ る。

D ^LDA CH₃(CH2)mCHC0₂H CH₃CCH2)_mCH2C02H > /

2) CH₃(CH₂)iBr _CH₃(CH₂)i^/

ま た、 上記第 2 工程にお ける /5 —アルキル置換脂肪酸は、 例え ば下記の ご と き 反応に よ っ て製造す る こ と ができ る。 フロー.3 反応 1 R 反応 2

Rm-CHO ノ CHOH

Ri

(i) (ϋ)

R m、 反応 3 Rm、^ ノ H 一反応 4

C = 0

R ¾ COOEt

(iii) (iv)

R 反応 5 R m、

„ J CH— CH₂— COOEt CH-CH₂-C00H Ri Ri"

(v) (vi)

ただし、 R_mは H₃C(CH₂)m-，Hiは H₃C(CH₂)トを意味する,

(反応 1 )

1 一ハ ロ ゲン化アルキルを無水溶媒中で金属マ グネ シ ウ ム と反応させて、 — M g B r形の グ リ ニ ヤ ー ド試薬と な し、 こ れを式 （ i ) で示さ れる アルデヒ ド と 反応 させて、 式 （ Π ) で示さ れる第二アル コールを得る。

(反応 2 )

酸化試薬と し て ピ リ ジニゥ ム ク ロ 口 ク ロ メ イ ト （ P C C ) を用 い、 乾燥塩化メ チ レ ン中で化合物 （ ii) を酸化 してケ ト ン化合物 i i ) を得る。

(反応 3 )

いわゆ る ゥ イ ツ テ ィ ヒ （ W i t t I g ) 反応である。 ト リ ェチルホスホ ノ ァセ テ一 ト を含む乾燥ベンゼンに水素化ナ ト リ ウ ムを加え、 攪拌 し た後、 上記化合物 （ iii) を加えて反応 させる こ と に よ り 化合物 （ iv) を得る。

(反応 4 )

溶媒中 に溶解 し た化合物 （iv) をパ ラ ジ ウ ム炭素等の触媒 の存在下に水素添加 してエス テル化合物 （V) を得る。

(反応 5 )

アルカ リ 等の存在下 にエス テル化合物 （V) を 加水分解 して、 目 的の ー アルキル置換脂肪酸 （vi) を得る。 <医薬品への適応 >

一般式 〖 I 〕 で示 さ れる本発明化合物 は通常全身的 あ る い は局所的 に、 経 口 ま た は非経 口 で投与 さ れる。

投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時 間等 に よ り 異な る 力 通常成人ひ と り 当 り、 1 回 に 0 . 0 1 m g ~ l O O m gの範囲で、 1 日 1 回か ら数回経口 あ る い は非経口 投与 さ れる。

本発明 に よ る経口 投与のた めの固体組成物 と し て は、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が含 ま れる。 こ の よ う な 固体組成物 に お い て は、 と つ ま た はそれ以上の活性物質力 少 な く と も ひ と つ の不活性な希釈剤、 分散剤、 例え ば乳糖、 マ ン ニ ト ー ル、 ブ ド ウ 糖、 ヒ ド ロ キシ プロ ピルセル ロース、 微結晶セ ル ロ ー ス、 デン プン、 ポ リ ビニルピ ロ リ ド ン、 メ タ ケイ 酸ア ル ミ ン酸マ グネ シ ゥ ムの他無水ゲイ 酸末等の吸着剤 と 混合 さ れる。 又、 組成物は常法 に従っ て、 不活性な希釈剤以外の添加剤 を含有 し て も よ い。

錠剤又は丸剤は必要に よ り 白糖、 ゼ ラ チ ン、 ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピルセ ル ロ ース、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル メ チルセ ル 口 一ス フ タ レー ト な どの 冒溶性あ る い は腸溶性物質の フ ィ ルム で被膜 し て も よ い し、 又、 2 以上の層で被膜 し て も よ い。 さ ら に ゼ ラ チ ン、 ェチルセル ロ ース の よ う な物質の カ プセ ルも 包含 さ れる。

経口投与の ための液体組成物 は、 薬剤的 に許容 さ れ る乳濁 剤、 溶解剤、 懸濁剤、 シ 口 ッ プ剤、 エ リ キ シル剤等 を 含み、 一般的に用 い ら れる 不活性な希釈剤、 例え ば精製水、 ェ タ ノ ール、 植物油、 乳化剤等を含む。 こ の組成物は不活性な希釈 剤以外に浸潤剤、 懸濁剤のよ う な捕助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有しても よ い。 非経口投与のための注射 剤と しては、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 可溶化剤、 懸濁剤、 乳化剤を包含する。 水性の溶液剤、 可溶化剤、 懸濁 剤と しては例え ば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 シク ロデキ ス ト リ ン及びその誘導体、 ト リ エ タ ノ ールァ ミ ン、 ジェタ ノ ールァ ミ ン、 モ ノ エ タ ノ ールァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン等の 有機ア ミ ン類の他、 無機アルカ リ 等も含まれる。

非水溶性の溶液剤と しては、 例えばプロ ピ レ ン グリ コール、 ポ リ エチ レン グ リ コ ール、 オ リ 一ブ油の よ う な植物油、 エタ ノ ールのよ う なアルコール類がある， 又、 非水溶性の可溶化 剤と しては、 例えば、 ポ リ オキシエチ レン硬化ヒ マシ油、 庶 糖脂肪酸エス テル等の界面活性 （混成ミ セル形成） 及び、 レシチン及び水添レ シチ ン （ リ ボ ソーム形成） 等があ る。 又、 植物油等非水性の溶解剤を、 レシ チン、 ポ リ オキシエチレン 硬化ヒ マ シ油、 ポ リ オキシエチ レ ンポ リ オキ シ プロ ピ レ ン グ リ コール等を乳化剤と して製するェマルジ ョ ン製剤も含ま れ る，

穽経口投与のためのその他の組成物 と しては、 ひと つ又は それ以上の活性物質を含み、 それ自体公知の方法によ リ処方 される外用液剤、 軟膏の よ う な塗布剤、 座剤及びペッ サ リ ー 等が含まれる。

次に、 本発明の化合物の薬理作用を具体的に寒験方法と と も に示すが、 本発明の化合物は、 その他、 コ ロ ニー剌激因子 誘導等の免疫賦活試験に お い て も 有意 な結果 を も た ら し、 し かも局所シ ュ ワ ルツ マ ン反応、 発熱性等の諸試験 に お いて低 毒性であ っ た。

実験例 1 好中球での 〇 ₂-産生増強活性

好中球での 0 産生増強活性は以下 の実験系 を 用 い て求め た [ J. E x p. M e d. , 1 6 0 卷， 1 6 5 6 ~ 1 6 7 1, 1 9 8 4 年参照 ] 。

C 3 H / H e Nマ ウ ス （雄性， 8 ~ 9 週齢） の腹腔に 0.2% ( W/V) ゼイ ン生食液 を投与 し、 そ の 3 時間後 に腹腔に誘導 さ れた腹腔浸出細胞 （ 90%以上が好中球） を 採取 し た。 こ う し て 得 ら れた腹腔浸出細胞 （ 1.7 X 10⁶個 Z mlZ tube) を本発明化 合物存在下 （ 10 g/ml) で 3 7 "C , 6 0 分間 イ ン キ ュ ベー シ ョ ン し た後、 チ ト ク ロ ム C ( 80 μ Μ) と ホル ミ ル一 メ チ ォ 二ル ー 口 イ シル ー フ エ 二ルァ ラ ニ ン （ F M L P ) (0.1 /ζ Μ)を 力！]え た。 スバーオキシ ド ジス ム タ 一ゼ （ S 〇 D ) の存在あ る い は非存 在下で 3 7 "C , 1 0 分間反応 さ せた後、 S 〇 D に よ っ て 阻害 さ れ得る チ ト ク ロ ム C の還元量 を、 550nmと 541.7nmの吸光度 の 差及びモル吸光係数 （ 1 6. 5 X 1 0 ³) カゝ ら算出 し た。 0 ₂ -産生増強活性は、 下式の増強百分率 （ S t i m u l a t i o n %) で表 し た。 増強百分率 (%) = 本発明化合物存在下での 産生量 _χ100— ₁₀₀

本発明化合物非存在下での OsT産生 本発明化合物は次表に示される よ う な活性を示 した。

对照化合物； 1， 5 —アン ヒ ド ロ ー 2 —デォキ シー 3 — ^ 一 [ ( 2 ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル〕 一 2 — [

( 3 R》 一 3 — ヒ ド ロ キシテ ト ラ デカナミ ド〕 一 4一 —ホ スホノ ー卫ー グルシ トール （化合物 A， Dの 6位非置換体

( R ₂= H ) に相当） 実験例 2 T N F産生活性

T N Fの産生活性は以下の実験系を用いて求めた。

I C Rマ ウ ス （雌性， 6 〜 7週齢） に第一刺激剤と してコ リ ネ ノ ク テ リ ゥ ム ノ ノレノ ム ( C o r y n e b a c t e r i u m P a r v u m ) 5 %懸濁液 （0.2ml生食） を静脈内投与した。 投与 9 日後に第二刺激剤と して本発明化合物 10 マ ウス を 静脈内投与し、 9 0分後に眼窩静脈叢よ り 血液を 0.5〜 lml採 取 した. 血液を室温で 5〜 6 時間放置した後、 7200 X g, 5分 間遠心分離する こ と に よ リ血清を採取した。 血清は 5 6七， 3 0 分間ィ ン キ ュ ベ一 シ ョ ン し 非働化 し た後実験に用 い た。

血清中 の T N F量は L 9 2 9 細胞に対す る細胞障害性 を 指 標 と し て測定 し た。 L 9 2 9 細胞 は、 10%牛胎児血清 （ F B S) お よ び 2 g/mlァ ク チノ マ イ シ ン D を 含む R P M I 1 6 4 0 培地に、 6 X 1 0⁴個 / wel l ( 0.1ml) の濃度 に調整 し、 9 6 穴 プ レー ト に播い た。 1 0 %F B S を 含む R P M I 1 6 4 0 培地 で血清を 段階的に希釈 し、 0. 1 m 1 ずつ細胞 に添加 し た。

3 7 °Cで 4 8 時間培養後、 メ タ ノ ールで生細胞 を 固定 し た。

0. 2 %ク リ ス タ ルバイ オ レ ッ ト で細胞 を 染色 し た後 1 %ド デ シル硫酸ナ ト リ ウ ム （ S D S ) で細胞 を 溶解 し、 5 5 0 nmの 吸光度 を測定 し た。 細胞障害割合 （％) を 下式に よ り 求め、 5 0 %細胞障害性 を示 し た血清の希釈率の逆数 を、 血清中 の T N F量（U/ml )と し た。

OD₅₅₀(培地添加 )-OD₅₅₀(本発明化合物投与血清添カロ） 細胞 ム

'早 (%) = X100

OD₅₅o(培地添加）

本発明化合物 は次表に示さ れる よ う な活性 を 示 し た。

表 2 化合物 血清中の TNF量 （U/ml:

生食投与 <10

対照化合物 538900

実施例 1 727800 · 実験例 3 I L一 1 産生活性

イ ン タ ーロ イ キ ン一 1 ( I L一 1 ) 産生活性は以下の実験 系を用 いて求め た [ Β ί 0 c h e m. B i o p y s. R e s. C o m m. ， 1 5 4 卷， 1 1 8 9 〜 1 1 9 6, 1 9 8 8 年参 照]。

ヒ ト末梢血 5 0 m l よ り、 ノ フ ィ一コ ー ト （ b u i f y c o a t ) を分離 し、 さ ら に リ ンホプ レ ッ プ （ L y m p h o P r e ρ ) (和光純薬製） を用い て末梢血単核球画分 を得た。 混入赤血球を溶血さ せた後、 細胞を ダルべ ッ コ変法イ ーグル 培地 （M E M ) で 2 回洗浄 し、 5 %牛胎児血清 （ F C S ) , 2.

5 X 1 0 ~⁵M 2 —メ ルカ プ ト エ タ ノ ールを含む R P M I 1

6 4 0 培地に懸濁 した。 こ の細胞 （ 1 X 1 0 ⁶個 / πΠ/well) を、 本発明化合物 5 0 yw g ( 5 0 /i l ) を含む 2 4穴プレー ト 中 で、 3 7 'C, 5 ¾二酸化炭素下で 4 8 時間培養し た後培養上清 を採取し、 こ れ を I L一 1 誘導上清と し た。 I L 一 ； I 誘導上 清中の I L一 1 量は、 I L一 1 感受性 ヒ ト メ ラ ノ ーマ細胞 A

3 7 5 M e t 一 M i x の増殖抑制活性 を 指標と して評価し た。 A 3 7 5 M e t — M i X細胞 （ 2 X 1 0 ³個 /0. lm I /we 11 ) を 1 0 %F C S を含む R P M I 1 6 4 0 培地に懸濁 し、 こ れに段 階希釈 し た I L — 1 誘導上清 （0. lm 1 /wel l) を加え、 9 6 穴 プレー ト 中で、 3 7 "C, 5 %二酸化炭素下で 9 6 時間培養 し た。 培養終了後、 生細胞 を メ タ ノ ール固定 し、 0. 2 %ク リ ス イ タ ルバイ オ レ ツ ト で細胞を染色 した後 1 % S D S で細胞を溶解 し、 5 5 0 iimの吸光を測定 し た。 細胞増殖抑制割合 （％) を下式に ょ リ 求め、 5 0 %細胞増殖抑制を示 し た I L — 1 誘導上清の希 釈率の逆数を、 上清中の I L一 ( U/ml ) と し た。

OD₅₅₀(培地のみ )-OD₅₅₀(IL-l誘導上清添加）

細胞増殖抑制割合（％) = _r,_±,, X100

OD550(培地のみ）

本発明化合物 は次表に示 さ れる よ う な活性 を 示 し た。

表 3

実験例 4 マ イ ト ジ ： c ン活性

マ イ ト ジ ェ ン活性は以下の実験系 を 用 いて求め た [ E u r. J. I m m u n o l. 1 4 卷， 1 0 9 ~ 1 1 4, 1 9 8 4 年参照 ]。

C 3 H Z H e Nマ ウ ス （雄性， 6 ~ 1 0 週齢） の脾臓を 無 菌的 に摘出 し、 M E M中 でほ ぐ し た後、 ス テ ン レ ス メ ッ シ ュ を通過 させる こ と に よ り 脾臓細胞 を採取 し た。 採取 し た脾臓 細胞中の混入赤血球 を 溶血さ せた後、 細胞を、 5 %F B S を 含 む R P M I 1 6 4 0 培地に懸濁 し 実験 に用 い た。

本発明化合物のマ イ ト ジ.ヱ ン活性の評価は本発明化合物で 処理 した脾臓細胞中 に取 り込まれた³ H —チ ミ ジ ンの量を測定 する こ と に よ り 行っ た。 すなわち、 5 X 1 0 ^S個 Z w e l l ( 100/ί 1) に調整した脾臓細胞を、 9 6 穴プレー ト に播き、 所 定の濃度の本発明化合物 U 00 1 ) を加え、 3 7 °C, 5 %二酸 化炭素下で 4 8 時間培養 した後、 1 yii C i / w e 1 1 ( 50 μ 1) の ³ Η —チ ミ ジン を加え更に 4時間培養した。 細胞を リ ン 酸緩衝化生理食塩水 （ P B S ) で洗浄した後、 細胞に取り 込 ま れた ³ Η — チ ミ ジ ンの量 （放射能量） を液体シ ンチ レーシ ョ ンカ ウ ン ターを用いて定量した。 結果は下式で示す剌激指数 ( S t i m u l a t i o n I n d e x ) で表わ， し た。 本癸明化合物添加 (cpm)-培地のみ添加 (cpm)

刺激指数 =

培地のみ添加 (cpm)

本発明化合物は次表に示さ れる よ う な活性を示 した。

表 4 刺激指数

化合物 化合物濃度 (pg/ml)

1 10

本癸明化合物非存在 0 0

対照化合物 2.7 18.3

実施例 1 14.8 26.5 実施例 4 5.1 19.6 実験例 5 ガ ラ ク ト サ ミ ン負荷致死毒性

ガ ラ ク ト サ ミ ン負荷致死毒性は以下 の実験系 を 用 い て求め た [ J. B i o c h e m. ， 9 8 卷， 3 9 5 ~ 4 0 6， 1 9 8 5 年参照 ]。

C 5 7 B L マ ウ ス （雌性， 7 週齢） に、 1 0 mgの D — ガ ラ ク ト サ ミ ン塩酸塩を 腹腔内投与 し、 そ の直後 に本発明化合物 を尾静脈投与 し た。 一般状態観察 を、 投与後 1 時間每 に 7 時 間後 ま で、 及 び翌 日 か ら 1 日 毎 に 7 日 後 ま で行っ た。

本発明化合物 は次表に示す よ う な致死毒性 を示 し た。

表 5

以下 に、 本発明 に係る 最終 目 的化合物 〖 I 〕 の製造方法 を 実施例によ っ て具体的に説明す る。 し か し、 こ れ に よ つ て本 発明が限定さ れる も ので はな い こ と は勿論で あ る。

な お、 本発明 に係る化合物 〔 I ] 及 びその製造 に有用 な 中 間体化合物 [ 1 〕 〜 [ 1 0 〕 と、 化合物番号の関係 を 示せ ば 次表の と お り であ る。 ま た、 こ こ で 1 と mの関係 は構造式か ら見て明 ら かな と お り、 互換性 を 有 し て お り、 例え ば、 1 = 1， m = 1 3 の関係は、 別の見方を すれば 1 - 1 ³， m 1 であ る と も いえ る。

表 6

実施例 1

1, 5 -ア ン ヒ ド ロ 一 6 — 一 { 3 - (メ ト キシカ ルボ二 ル） プロ ピオ二ル } 一 2 —デォキ シー 3 — _Q— { ( 2 J _^. ) 一 2 — ドデシルへキサデカ メ イ ル） 一 2 — { ( 3 且） 一 3 — ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカナ ミ ド } 一 4 一 —ホスホ ノ ー卫ー グ ルシ ト ール （化合物 A )

(第 1 工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォキシ ー 4， 6 — ー イ ソ プ 口 ピ リ デンー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一卫ー グルシ ト ール （化合物 2 a )

2 —ア ミ ノ ー 1, 5 —アン ヒ ド ロ ー 2 —デォキシー 4, 6 一 0_—イ ソ プロ ピ リ デン 一 ー グルシ トール （ 1 a ) ( 5.8g) ， ( R ) - 3 - { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ン酸 （ 10.7g) 及び、 W S C · H C 1 ( llg) を ジ ク ロ ロ メ タ ン （44ml) に溶解 し、 氷冷下攪拌 し た。 反応 の進行はシ リ カ ゲル薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 2 0 : 1 ) にて追跡し た。 反応終了後、 反応 液に ジ ク ロ ロ メ タ ン を加え、 水で洗狰 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム にて乾燥さ せた。 減圧下、 溶媒を 留去し、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 1 0 0 : 1 ) にて精製 し、 無色結晶化合物 （ 2 a ) ( 14g, 収率 88 ) を得た。

[ a ]_D： -6.90° (c = l. 10", CH₂C1₂) 融点： 61.0~ 62.0°C

I (nujo 1) cm-¹： 3450, 3280, 1640, 1550, 1460, 1380, 860- 83

5

- NMR(300MHz) δ TMS CDC1₃： 0.03 (9H, s, Me₃S i ) , 0.85- 0. 97(5H, m, CH₂TMS, -Me) _> 1.20~ 1.60 (20H, m, -CH₂-) , 1.43, 1.52( 6H, each s , -CMe₂ ) , 2.38 , 2. 8 ( 2H , AB part of ABX, J_{A B} = 14.9H z, J_AX = 6.6Hz, J_{B X} = 4.0Hz, -CH₂C0-) , 3.22(2H, m, H-1, H-5) , 3. 4 ( 1H, brs, -OH) , 3.54~ 3.65 (4H, m, H-1, H-4, -CH2CH₂TMS) , 3.72( lH, t， J=10.5Hz， H-6)，3.87〜 3。 92(2H， m，H-6, CH-0SEM)., 4.01 ~ 4.09 (2H, m, H-2, H - 3) , 4.67，4.75(2H, AB， J_AB=6.6Hz, -0CH₂0-)， 6.47( 1H, d， J = 7.0Hz, NH)

(第 2 工程）

1, 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 3 — — { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシ ルへキサデカ ノ イ リレ } 一 4， 6 — _ — イ ソ プ ロ ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] ー卫 ー グルシ ト ール (化合物 3 a )

ィ匕合物 （ 2 a ) ( 1.6g) , ( R_S ) — 2 — ドデ シルへキ サ デカ ン酸 （ 1.9g) , D M A P ( 173mg) , 及 び W S C · Η C 1 ( 1. lg) を、 乾燥ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 13.6ml ) に溶解 し、 室温 にて 1 2 時間攪拌 し た。 反応液に ジ ク ロ ロ メ タ ン を 力 Π え、 水 で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 さ せ、 減圧濃縮 し た。 残揸を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ジ ク ロ 口 メ タ ン： メ タ ノ ール = 1 0 0 : 1 - 5 0 : 1 ) で精製 し、 不定形 化合物 （ 3 a ) (2.5g,収率 90%) を得た。

IR(f i Im)cm -¹： 3480, 2900 , 1720 , 1655 , 1530 , 1460 , 1370

- NMR(300MHz) 5 TMS CDC1₃： 0 · 03 ( 9H, s， Me₃ S i )， 0.83〜 0 · 94(11H, m, -CH₂TMS, -Me) , 1.12- 1.75(68H,m, - CH₂- ) , 1.32, 1.4 3 (6H, each s, CMe₂ ) , 2.15~ 2.40 (3H， m, - C0CH₂ -， - COCHく）， 3.02 ~ 3· 98(8H, m, H₂ - 1, H - 4， H-5, H₂- &, -0¾CH₂ TMS ) , 4.15〜 4· 22 ( 2H, m, H - 2, >CH-0SEM) ,4.65C2H, s， - 0 - CH₂- 0 -） , 4.92(1H, t, J = 9. 6Hz, H-3) , 6.18(1H, d, J = 7.1Hz, NH)

(第 3 工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ 一 2 — デォキシー 3 — ^一 { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィル } 一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( 卜 リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 一グルシ ト ール （化合物 4 a )

化合物 （ 3 a ) ( 1.9g) を 9 5 %酢酸水溶液に溶解 し、 5 0 °C湯浴上にて 8 時間攪拌 し た。 反応液に ト ルエン を加え、 減 圧濃縮 し た。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー ( n —へキサン： 酢酸ェチル = 2 : 1 〜酢酸ェチル 1 0 0 %) に て精製し、 不定形化合物 （ 4 a ) ( 1.2^収率64.8 ) を得た。

IR(imjol)cm -¹： 350,4275, 1738, 1640, 1542

11 - NMR(300MHz) S TMS CDC1₃： 0.02 (9H， s , Me₃ S i )， 0.80〜 1 · 00(11H, m, - CH₂TMS, - Me)， 1.10~ 1.71 (68H, m, - CH₂ -） ,2.12~ 2. 50(3H,in， - C0GH₂ -， - COCHく）， 3.13(1H， t, J-10.3Hz， H -: I)， 3· 26〜 3.37(lH,m,fl-5) , 3.51- 3.99(6H, m, H-1, H-4, H₂-6, -CHiCHzTMS ),4.01~4.20(2H, m, >CH-0SEM, H-2) , 4.67 (2H, s，- 0 - CH₂ - 0· -）， 4 .84(lH, t, J=10.2Hz, H-3), 6.22(lH, d, J=7.3Hz, NH) (第 4 工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — ^一 { 3 - (メ ト キ シ カ ルボ二 ル） プロ ピオ 二ル } 一 2 —デォキ シ — 3 — _Q — { ( 2 J ^. ) 一 2 — ドデシ ルへキサデカ ノ ィ ル } - 2 - [ ( 3 R ) - 3 -

{ 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 一 グル シ ト ール （ィ匕合物 5 a )

化合物 （ 4 a ) ( 1. Og) を 乾燥 ピ リ ジ ン （ 10ml) に溶解 し、 氷冷下 3 — （ メ ト キ シ カルポニル） プ ロ ピオニル ク ロ ラ イ ド

( 0.14ml) を 滴下 し、 攪拌 し た。 3 0 分間後、 反応液 を 室温 に戻 し、 さ ら に 3 時間攪拌 し た。 ク ロ 口 ホルム を 力 IIえ、 水， 食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム に て乾燥 し た。 溶媒 を減圧下留去 し、 得 ら れた残揸を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ n —へキサ ン： 酢酸ェ チル = 6 : 4 ) に て 精製 し、 不定形化合物 （ 5 a ) ( 1.1 g,収率 95.4%) を 得た。

IR(fi lm)cm -¹ : 3356, 2928, 2858, 1738, 1657, 1543, 1460, 124 9, 1158, 1104, 1031， 837， 665

- NMR(300MHz) S TMS CDC1₃： 0.02 ( 9H， s , Me₃ S i ) , 0.80 ~ 1. 00(11H, m, - CH₂TMS, - Me) , 1.10~ 1.66(68H,m, -CH₂-) , 2.16~ 2. 44(3H,m，-C0CH〈，-C0CH₂-) ,2.68(4H， s, -C0CH₂CH₂C0-)， 2.89(l H, d, J=4.8Hz, -OH) , 3.09(1H, t, J = 9.0Hz, H-l) , 3.34 - 3. 2( 1H, m, H-5) , 3.50~ 3.68(3H, m, -4, -0Η^ϋΗ₂ΤΜ8) , 3.70 (3H, s, -OMe) , 3.86~ 3..92(lH, m, >CH-0SEM) ,4.03~4.19(2H,m, H-2,H-l), 4.2 6,4.55(2H, AB part of AB'X, J_AB = 12.2Hz, J_AX = 3.7Hz,J_BX = 1.7H z),4.85(1H, t, J=9. OHz, H-3) , 6.18 (IH, d, J=7.5Hz, NH) (第 5 工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — _ — { 3 - (メ ト キ シカ ルボ二 ル） プロ ピオ二ル } 一 2 —デォキ シー 4一 _ —ジ フ エ ニルホ スホ ノ ー 3 — - { ( 2 R S ) 一 2— ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2— （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キ シ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 一グルシ トール (化合物 6 a )

化合物 （ 5 a ) ( 1. lg) , D M A P ( 264mg) を、 ピ リ ジ ン ( lml) , ジク ロ ロ メ タ ン （2ml) の混合溶媒に溶解 し、 ア ル ゴン ガス雰囲気中、 ジフ エニルホスホノ ク ロ ラ イ ド （ 0.54ml) を滴下 し た。 1 時間攪拌後、 反応液を室温に戻 し さ ら に 5 時 間攪拌 し た。 反応液に ク ロ 口 ホルムを加え、 水で洗浄 し減圧 濃縮 し た。 得 ら れた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ II 一へキサン： 酢酸ェチル = 4 : 1 ) にて精製 し、 不 定形化合物 （ 6 a ) ( 1.3g,収率 98%) を得た。

IR(filni)cm -¹ : 300, 3858, 2858, 1744, 1686， 1541, 1460, 124 9, 1164, 690, 665

^-NMROOOMHz) δ TMS CDC1₃： 0.03(9H, s, -Me₃Si), 0.82~ 0 • 98(11H, m，- CH₂TMS，- Me) , 1· 00〜 I.65 (68H， m, - CH₂ -）， 2.15~ 2 .38(3H, m, - C0GH₂ -， - C0GHく）， 2· 50〜 2.69(4H， m, - C0GH₂ CH₂C0 -） , 3.12(1H, t, J = 12.4Hz, H-l) , 3.50 - 3.71(6H, m, H-5, - 0 (ΙΗ₂Τ MS,-0Me), 3.86〜3.96(lH，m, >CH-0SEM) , 4.02-4.10(lH,m, H-6 ) ,4.11~4.22(2H, m, H- 1 , H-2 ) , 4.27- 4.40 ( IH, m , H-6) , 4.67 (2 H, s, -0-CH₂-0-) ,4.75( 1H, q, J = 9.5Hz, H-4) , 5.18 ( 1H, t, J = 9.3H z,H-3), 6.18(lH, d, J = 7.1Hz, NH), 7.10~ 7.36(10H, m, Ph)

(第 6 工程）

1, 5 - ア ン ヒ ド ロ 一 6 — 0 — { 3 - (メ ト キ シ カ ルボ二 ル） プロ ピオ 二ル } 一 2 — デォ キ シ 一 4 — _ — ジ フ エ ニルホ ス ホ ノ ー 3 — 一 { ( 2 R_S ) 一 2 — ド デシルへキサ デカ ノ ィ ル } - 2 - { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド} ー卫 ー グルシ ト ール （ィヒ合物 7 a )

化合物 （ 6 a ) ( 265mg) を、 乾燥ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 27m 1 ) に溶解 し、 氷冷下、 アル ゴン ガス雰囲気中、 三フ ツ イヒホ ウ 素 エーテル錯体 （ 0.27ml) を滴下 し 3 0 分間攪拌 し た。 反応液 に ジ ク ロ ロ メ タ ン を 加え、 重曹水， 水 にて順次洗浄 し 無水硫 酸マ グネ シ ウ ムで乾燥さ せた。 溶媒を 減圧下留去 し、 得ら れ た残揸を、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ n —へキ サン： 酢酸ェ チル = 4 : 1 ) にて精製 し、 不定形化合物 （ 7 a ) ( 153mg,収率 64.3 ) を得た。

IR i lm)cm -¹ : 329 , 285 , 1742 , 1657 , 1543 , 1 68 , 1220 , 116 4, 690, 665

!H-NMROOOMHz) δ TMS CDC" : 0.88 ( 9H , t , J = 6.9Hz, -Me) , 0. 95〜 1.58( 68H,m,-CH₂_)， 2.11〜 2,40(3H, m, -C0CH₂-,-C0CH〈）， 2.50~ 2.60(4H, m, -C0CH₂ CH₂ CO- ) , 3.16 (1H, t, J=13.7Hz, H-l) , 3.26(lH, d,J = 3.5Hz, -0H), 3.59〜 3.72(4H，m， H-5， -0Me)， 3.86〜 3.98(lH,m, >CH-0H),4.01~4.24(3H_>m, H-l, H-2_I H-6)₎ 4.36(lH , d, J=10.6Hz, H-6),4.76(lH., q, J = 7.1Hz, H-4) , 5.18(lH, t,'J = 9. 8Hz, H-3), 6.17(1H, d, J = 7.1Hz, NH) , 7.05~ 7.37(10H,m, Ph)

(第 7 工程）

化合物 （ 7 a ) ( 50mg) を メ タ ノ ール と エ ダノ ールの混合 溶媒 （ 1 : 1, 20ml) に溶解 し、 酸化白金 （40mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 2 時間攪拌し た。 触媒を ろ別後、 ろ 液を減圧濃縮 し、 得 ら れた残渣を、 1, 4一ジォキサンに懸 濁 して、 凍結乾燥を行な い、 白色粉末化合物 （ A ) (38mg,収 87.7%) を得た。

¹ H — N M Rで、 ベンゼン環上の水素のシ グナルは完全に消 失 し た。

融点： 144.4〜 146.7°C

IR(fi Im)ciii -¹ : 2924, 2856, 1649, 1543, 1460, 1102 実施例 2

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — 一 { 3 - (メ ト キシカルボ二 ル） プロ ピオ二ル } 一 2—デォキシー 3 — _g— { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キシ ドデカ ナ ミ ド } 一 4 一 一ホスホノ ー ー グルシ トール （化合物 B )

(第 1 工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2—デォキシ ー 4, 6 — 一イ ソ プ 口 ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R ) - 3 — { 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ } ドデカナ ミ ド ] 一 D—グルシ トール (化合物 2 b )

ィ t合物 （ 1 a ) ( 1. lg) 及び （ ） 一 3 — { 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } ドデカ ン酸 （ 2.1 g) を用 い 化合物 （ 2 a ) 製造 と 同様の操作 に よ り 無色結晶化合物 （ 2 b ) ( 1, 7₅，収率57.3%) を得た。

[ ]_D :-5.17° (c = 0.97, CHC13)

融点： 91~ 94°C

I R： ィヒ合物 （ 2 a ) と 同様

¹ H - N M R： 一 C H ₂—積分以外化合物 （ 2 a ) と 同様 (第 2 工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 3 — ^一 { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 4， 6 — —イ ソ プロ ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 ） 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } ドデカナ ミ ド ] ー卫 ー グルシ ト ール （ 3 b )

ィ匕合物 （ 2 b ) ( lg) 及び （ 2 R_S ) 一 2 — ド デシ ルォ ク タ デカ ン酸 （ 853m_g) を 用 い化合物 （ 3 a ) の製造 と 同様の操 作に ょ リ 不定形化合物 （ 3 b ) ( 1.22g,収率 67. ) を 得た。

I R : 化合物 （ 3 a ) と 同様

¹ H - N M R： 化合物 （ 3 a ) と 同様

(第 3 工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ一 3 — — { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルォ ク タ デカ ノ ィ ル } — 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キ シ } ドデカナ ミ ド ] 一 一グルシ ト ール （化合物 4 b )

ィ匕合物 （ 3 b ) ( 1.2g) を用 い化合物 （ 4 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 4 b ) ( 838^,収率71.7%) を得 た。

I R: 化合物 （ 4 a ) と 同様

¹ H - N M R： ィヒ合物 （ 4 a ) と 同様

(第 4工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — — { 3 - (メ ト キシカ ルポ二 ル） プロ ピオ二ル } 一 2 —デォキ シー 3 — 一 { ( 2 ) 一 2— ドデシルォ ク タ デカ ノ ィ ル } — 2 — [ ( 3 R ) — 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キシ } ドデカナ ミ ド ] ー卫ー グルシ ト ール （化合物 5 b )

化合物 （ 4 b ) ( 1. Og) を用 い化合物 （ 5 a ) 製造と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 5 b ) ( 1. (^，収率90.3%) を得 た。

I R : 化合物 （ 5 a ) と 同様

1 H - N M R： 化合物 （ 5 a ) と 同様

(第 5工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ 一 6 — _ — { 3 — （メ ト キシカ ルボ二 ル） プロ ピオ二ル } 一 2 —デォキシー 4一 _2— ジフ エ ニルホ スホノ ー 3 — 0 — { ( 2 R^_S ) 一 2 — ドデシル ク タ デカ ノ ィ ル } 一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2— （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ } ドデカ ナ ミ ド ] ー卫 ー グル シ ト ール （ィ匕 合物 6 b )

化合物 （ 5 b ) ( 1. Og) を 用 い化合物 （ 6 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 6 b ) ( 986mg,収率 80, 6%) を 得 た。

I R : 化合物 （ 6 a ) と 同様

¹ H - N M R： ィ匕合物 （ 6 a ) と 同様

(第 6 工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — 0 — { 3 - (メ ト キ シ カ ルボ二 ル） プロ ピオ 二ル } 一 2 —デォ キ シ一 4 一 ー ジ フ エ ニルホ スホ ノ 一 3 — 0 — { ( 2 R_S ) — 2 — ド デシルォ ク タ デカ ノ ィ ル } - 2 - { ( 3 R ) 一 3 —ヒ ド ロ キ シ ドデカ ナ ミ ド } 一 ー グルシ ト ール （化合物 7 b )

化合物 （ 6 b ) ( 986mg) を 用 い化合物 （ 7 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 7 b ) ( 642mg，収率 96.0%) を得 た。

I R : 化合物 （ 7 a ) と 同様

1 H - N M R： 化合物 （ 7 a ) と 同様

(第 7 工程）

化合物 （ 7 b ) ( 50rag) を 用 い化合物 （ A ) 製造 と 同様の 操作に よ り 白色粉末化合物 （ B ) (42mg，収率 96.0 ) を得た。

i H — N M R でベンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全 に消失 し た。 融点： 8.7〜： 150.3°C

I R : 化合物 （ A ) と 同様 実施例 3

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — { 3 - (メ ト キシカ ルポ二 ル） プロ ピオ二ル } 一 3 — 0 — { ( 2 R_S ) 一 2 —デシルォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 2 —デォキシ ー 2 — { ( 3 R S ) 一 3 — ヒ ド ロ キシへキサデ力 ナ ミ ド } — 4 一 一ホ スホ ノ ー ー グ ルシ ト ール （化合物。）

(第 1 工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2—デォキシ ー 4, 6 — 一イ ソ プ 口 ピ リ デンー 2 — [ ( 3 ) 一 3 — { 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キシ } へキサデカ ナ ミ ド ] 一 一グルシ トール （化合物 2 c )

化合物 （ 1 a ) ( l. lg) 及び （ _§_ ) 一 3 — { 2— （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キシ } へキサデカ ン酸 （ 2.5g) を用い化合物 （ 2 a ) 製造と 同様の操作に よ り 不定形化合物 ( 2 c ) (2.6g,収率 81.7%) を得た。

I R: ィヒ合物 （ 2 a ) と 同様

¹ H - N M R： 一 C H ₂—の積分値以外化合物 （ 2 a ) と 同

(第 2工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 3· — 0— { ( 2 R S ) — 2—デシル ォ ク タ デカ ノ イ リレ } 一 2 —デォ キ シ ー 4， 6 — _ — イ ソ プ ロ ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R_S. ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } へキサデカ ナ ミ ド ] 一卫 ー グルシ ト ール （化合物 3 c )

ィ匕合物 （ 2 c ) ( lg) 及び （ R S ) — 2 — デシルォ ク タ デ カ ン酸 （ 724mg) を ^ い化合物 （ 3 a ) 製造 と 同様の操作に よ り 不定形化合物 （ 3 c ) ( 8221^,収率 48.6%) を 得た。

I R： 化合物 （ 3 s ) と 同様

¹ H — N M R — C H ₂— 'つ積分値以外化合物 （ 3 a ) と 同

(第 3 工程）

1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 3 — 0 — { ( 2 R_S ) — 2 — デシル ォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 2 —デォキ シ 一 2 — [ ( 3 R_S ) 一 3 一 { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } へキサ デ カ ナ ミ ド ] ー卫 ー グルシ ト ール （化合物 4 c )

化合物 （ 3 c ) ( 822mg) を 用 い化合物 （ 4 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 4 c ) ( 565mg,収率 76.6%) を 得 た。

I R : 化合物 （ 4 a ) と 同様

¹ H - N M R： 一 C H ₂— の積分値以外化合物 （ 4 a ) と 同 (第 4工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — 一 { 3 - (メ ト キ シカルボ二 ル） プロ ピオ二ル } - 3 - 0 - { ( 2 R S ) 一 2 —デシルォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 2 —デォキシ ー 2 — [ ( 3 ) 一 3 — { 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ } へキサデ力 ナ ミ ド ] ー ー グルシ ト ール （化合物 5 c )

化合物 （ 4 c ) ( lg) を用い化合物 （ 5 a ) 製造と 同様の 操作に よ り 不定形化合物 （ 5 c ) (918mg,収率 83.2 ) を得た, I R: 化合物 （ 5 a ) と 同様

1 H - N M R： — C H ₂—の積分値以外化合物 （ 5 a ) と 同

(第 5 工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — 一 { 3 - (メ ト キシカ ルボ二 ル） プロ ピオ二ル } 一 3 — 0 — { ( 2 R S ) 一 2 —デシルォ ク タ デカ ノ ィ ル } 一 2 — デォキシ ー 4一 Ό—ジフ エニルホス ホノ ー 2 — [ ( 3 j _S ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キシ } へキサデカ ナ ミ ド】 ー ー グルシ トール (化合物 6 c )

化合物 （ 5 c ) (918mg) を用い化合物 （ 6 a ) 製造と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 6 c ) ( 1.18,収率94.7%) を得 た。

I R: ィ匕合物 （ 6 a ) と 同様

¹ H - N M R： 一 C H ₂—の積分値以外化合物 （ 6 a ) と 同 (第 6 工程）

1， 5 — ア ン ヒ ド ロ 一 6 — — { 3 - ( メ ト キ シ カ ルボ二 ル） プロ ピオ 二ル } — 3 — 0 — { ( 2 R S ) 一 2 — デ シル ォ ク タ デカ ノ ィ ル } — 2 — デォ キ シ 一 4 一 0 — ジ フ エ 二 ルホ ス ホノ ー 2 — { ( 3 R_S ) — 3 — ヒ ド ロ キ シ へキサ デ力 ナ ミ ド} 一 一 グルシ ト ール （化合物 7 c )

化合物 （ 6 c ) ( 1. lg) を用 い （ 7 a ) 製造 と 同様の操作 に よ り 不定形化合物 （ 7 c ) (

収率 57.6%) を 得た。

I R： 化合物 （ 7 a ) と 同様

¹ H - N M R： 一 C H ₂— の積分値以外化合物 （ 7 a ) と 同

(第 7 工程）

化合物 （ 7 c ) ( 50mg) を 用 い化合物 （ A ) 製造 と 同様の 操作 に よ り 白色粉末化合物 （ C ) ( 331^，収率75.8%) を得た。

¹ H — N M R でベンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全 に消失 し た。

融点： 152.3〜 154.7°C

I R : 化合物 （ A ) と 同様 実施例 4

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ 一 3 — 一 { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシ ルへキサデカ ノ イ ノレ } — 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカ ナ ミ ド } — 4 — 〇 一 ホ ス ホ ノ ー 6 — 0 一ピノ ロ イ ル ー D—グル シ 卜 一ル （化合物 D ) (第 4工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ 一 2 — デォキ シ ー 3 — _g— { ( 2 S ) - 2 一 ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 6 一 一ピノ ロ イ ル ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キシ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 D—グルシ ドール （化合物 5 d )

実施例 1 第 3 工程で得 ら れた化合物 （ 4 a ) ( 300mg) 及び ピノ 口 イ ルク 口 ラ イ ド （ 0.04m 1 ) を用 い化合物 （ 5 a ) 製造 と 同様の操作に よ り、 不定形化合物 （ 5 d ) (264mg,収率 80 .1%) を得た。

!H-NMRCSOOMHz) δ TMS CDC1₃： 0.02 ( 9H， s , Me₃ S i ) .0.72〜 I . 00(I1H, m，- CH₂TMS. Me) , 1.15~ 1.69 (66H, m, -CH₂-), 1.25(9H, s , CMe₃), 2. 17〜 2·44(3Η， m， - COCHく， - C0GH₂ -） , 2.90(1H, d, -OH) , 3.09(1H， t， J = ll.5Hz, H - 1)， 3.30〜 3.49 (2H, m, H-4, H-5)， 3.50- 3.70(2H, m， Ci^CH₂TMS)， 3.86〜 3.97 (IH, m, > CHOSEM) , 3.99- 4. 19C2H, m, H-1, H-2)4.27, .52 (2H, AB part of ABX, J_AB - 12.7Hz ， J_AX = 1. Hz, J_BX=2.8Hz, H₂ - 6) , 4.66,4.67 (2H， each s，- 0CH₂0 - ) ,4.86(1H, t, J = 9.0Hz, H-3), 6.18(1H, d, J=8.9Hz, NH)

(第 5 工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2—デォキ シ ー 4一 _Q— ^ フ エ ニル ホスホノ ー 3 — 一 { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 6 — 0—ピノ ロ イ ノレ一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 一 （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 D — グルシ ト ール （化合物 6 d )

化合物 （ 5 d ) ( 264mg) を 用 い化合物 （ 6 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 6 d ) (

収率 97.8%) を 得 た。

!H-NMROOOMHz) δ TMS CDC1₃ : 0.02(9H, s, Me₃Si) , 0.82- 0. 97( 11H, m, -CH₂TMS, Me) , 1.15, (9H, s, CMe₃ ) , 0.87- 1.62 ( 68H, m , -CH₂-) , 2.16~ 2.40(3H,m,-C0CH<, -C0CH₂-) , 3.11 (lH, t, J = 12 .1Ηζ, Η-1),3.50~ 3.72(3Η_{> Π}ι, Η-5, ϋΗ^0Η₂ΤΜ5), 3.86~4.22(4Η , m, H-l, H-2, H-6, >CH0SEM) , .28~ 4. 1 ( 1H, m, H-6) , 4.67 (2H, s , -0CH₂0-) ,4.76(lH, q, J=9.4Hz,H-4), 5.18(lH, t, J=9.4Hz, H-3 ), 6.18(lH, d, J = 7.2Hz, NH), 7.04~ 7.39(10H, m, Ph)

(第 6 工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 4 一 _Q— ジ フ エ ニル ホス ホ ノ ー 3 — 一 { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキ サデカ ノ ィ ル } - 2 - { ( 3 ） 一 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカナ ミ ド } ー卫ー グルシ ト ール （化合物 7 d )

化合物 （ 6 d ) ( 310mg) を 用 い化合物 （ 7 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 7 d ) ( 213mg,収率 76.8¾) を 得 た。

IR(fi lm)cro - 3318, 2926, 1736, 1663, 1460, 1220, 1164, 690 ， 667

!H-NMRiSOOMHz) 8 TMS CDC1₃： 0.88 (9H, t, J = 6.2Hz, Me) , 1.1 6(9H, s, CMe₃) , 0.98~ 1.59 (66H,m, -CH₂-) ,2.11~ 2.42(3H, m, - COCHく， - C0CH₂ -） , 3.16(1H, t, J=I2.2Hz, H-1) , 3.27(1H, d, J=3.6 Hz, OH), 3.58~ 3.69(1H, m, H-5)， 3· 85〜 4.05 (2H, m, H-6, -CH0H) , .09~ 4.25(2H, m, H-1, H-2) , .37(1H, d, J=12.4Hz, H-6) ,4.87 (IH, q, J=9.2Hz, H-4) , 5.19 (IH, t, J=9.9Hz, H-3) , 6.18(1H, d, J= 6.9Hz, NH) , 7.08~ 7.40 ( 10H, m, Ph)

(第 7 工程）

化合物 （ 7 d ) ( 115mg) を用い化合物 （ A ) 製造と 同様の 操作に よ り 白色粉末化合物 （ D )

収率94.8%)' を得た。

— N M R にて、 ベ ンゼン環上の水素の シ グナルは完全に 消失 し た。

融点： 104.3~ 107.3°C

IR(f i lm)cm-¹： 3288 , 2926 , 2856 , 1719, 1649, 1560, 1543, 146 0, 1296 実施例 5

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — _Q_— { 5 - (エ ト キシカルポ二 ル） ペン タ ノ ィ ル } 一 2 —デォキシー 3 — 0 — { ( 2 R_^. ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } - 2 — { ( 3 R ) - 3 - ヒ ド ロ キシテ 卜 ラ デカナ ミ ド } 一 4一 —ホスホ ノ ー卫一 グ ルシ ト ール （化合物 E )

(第 4工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — 一 { 5 - (エ ト キ シカ ルボ二 ル） ペン タ ノ ィ ル } 一 2 —デォキシー 3 — 0 — { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 — [ ( 3 ^ ) — 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] — D — グル シ ト ール （化合物 5 e )

実施例 1 第 3 工程で得 ら れて化合物 （ 4 a ) ( 500mg) , ァ ジ ピ ン酸ェチルエス テル （ 95mg) , W S C · H C 1 ( 155mg) 及び D M A P ( 33mg) を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 5ml) に溶解 し、 室 温にて 1 2 時間攪拌 し た。 反応液 を 直接シ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ ー （ n —へキサ ン： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) に て精製 し、 油状化合物 （ 5 e ) ( 557mg,収率 95.3%) を 得た。

!H- MRCSOOMHz) 8 TMS CDCl₃ :0.02(9H, s, SiMe₃), 0.82~ 1.0 0(llH,m,-CH₂TMS, Me), 1.12~ 1.77(72H, m,-CH₂-) , 2.20~ 2.47 (7H, m, -C0CH<, -C0CH₂-) , 2.99( IH, d, J = 4.8Hz, -OH) , 3.11 (IH, t ，J=10.7Hz，H-l) ,3.15〜3.42(lH，m，H-5), 3.49〜3.51(3H,m,H- 4, -CH^CHzTMS) , 3.86~ 3.98(lH,m, >CH0SEM) ,4.04~ 4.21 (4H,m , H-l, H-2, -C0CH₂CH₃),4.25~ 4.50(lH, m_> H₂-6),4.67(2H, s, -0 CH₂0_),4.85(lH，t,J=9.6Hz，H-3)， 6.17(lH，d，J=7, 3Hz,〉NH)

(第 5 工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — 0 — { 5 - (エ ト キ シ カ ルボ二 ル） ペン タ ノ ィ ル } 一 2 — デォキ シ ー 4 — — ジ フ エ 二ルホ ス ホ ノ ー 3 — _Q— { ( 2 R_S ) — 2 — ド デシルへキサ デカ ノ ィ ル } - 2 - [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] ー卫 ー グルシ ト ール (化合物 6 e )

化合物 （ 5 e ) ( 557mg) を 用 い化合物 （ 6 a ) 製造 と 同様 の操作に ょ リ 油状化合物 （ 6 e )

収率66.2%) を得た。 -瞧（300 MHz) δ TMS CDC1₃ :0.02(9H, s, SiMe₃ ) , 1. S0~ 1.0 0(llH,m,-CH₂TMS, Me), 2.18~ 2.40(7H, m, -C0CH<, -C0CH_z-) , 3. 07〜 3.18(1H， m, H-l) , 3.48〜 3.71 (3H, m, H-5 , -CH^CH^MS ) , 3.8 6〜 3· 96(1H， m, >CH0SEM) , 4· 02~ 4· 39(&H， m， H - 1, H-2, H₂-6, - CO CH₂CH₃),4.67(2H, s, -0CH₂0-) , .75 (IH, q, J =9.9Hz,H-4), 5.1 7(1H， t， J = 9.7Hz，H-3), 6.17(lH,d, J=7.3Hz, >NH) , 7.08~ 7.39 ( 10H, m, Ph)

(第 6 工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — { 5 - (エ ト キ シカルボ二 ル） ペン タ ノ ィ ル } 一 2 —デォキ シー 4 一 一 ジ フ エ ニルホ スホノ ー 3 — 一 { ( 2 R_S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 —ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカ ナミ ド} 一 一グルシ トール （化合物 7 e )

化合物 （ 6 e ) (448mg) を用い化合物 （ 7 a ) 製造と同様 の操作に ょ リ 化合物 （ 7 e )

収率86.25 を得た。

!H-NMROOOMHz) δ TMS CDC 1₃： 0.88 ( 9H, t, J=6.3Hz , Me ) , 0.98 〜 1.72(72H, m, - CH₂ -）， 2· 10〜 2.61 (7H, m, - COCHく， -C0CH₂-) , 3. 16(1H, t, J=12.2Hz, H-l) , 3.26(1H, d, J = 3.2Hz, -OH) , 3.59 - 3.6 8(1H， m, H - 5) , 3· 86〜 3.97 ( IH, m, >CH0H) , 4.03~4.40(6H, m, H-l , H-2, H₂ -&， - C0CliCH₃) , 4.77 (IH, q, J=9.5Hz, H-4) , 5.18(1H, t, J = 9.8Hz, H-3) , 6.33 ( IH, d, J=8.1Hz, >NH) , 7.07~ 7.40(10H, m, P h) (第 7 工程）

化合物 （ 7 e ) ( 50mg) を 用 い化合物 （ A ) 製造と 同様の 操作に よ り 白色粉末化合物 （ E ) ( 301^,収率68.8 ) を得た。

— N M R でベンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全 に消失 し た。

融点： 83.2~ 84.6°C

IR(fi lm)cm -¹ : 3286, 2924, 2852, 1733, 1648, 1544, 1467， 1377 ， 1182 実施例 6

6 — _ —ァ セ チルー 1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 3 — 0 — { ( 2 R_S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一

2 — { ( 3 R ) 一 3 —ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } — 4 — 0 — ホス ホノ — ー グルシ ト ール （化合物 F )

(第 4工程）

6 — 一ァ セ チルー 1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー

3 — ^一 { ( 2 R_S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 - [ ( 3 R ) - 3 - { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ テ ト ラ デカナ ミ ド ] ー卫— グルシ ト ール （化合物 5 f )

実施例 1 第 3 工程で得 ら れた化合物 （ 4 a ) ( 300mg) を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 6ml) , ピ リ ジ ン （ 1ml) の混合溶媒 に溶解 し、 一 2 0 °C冷却下無水酢酸 （ 0.034ml) を 滴下 し攪拌 し た。 1 2 時間後、 反応液 を ク ロ 口 ホ ル ム に て希釈 し、 水で洗浄 し た。 有機層 を無水硫酸マ グネ シ ウ ム に て乾燥後、 減圧濃縮 した。 得 ら れた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ n — へキサン： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) にて精製 し、 不定形化合物 ( 5 f ) (

収率89.5%) を得た。

!H- MROOOMHz) 8 TMS CDC l₃ :0.02(9H, s, Me), 0.82- 0.99(1 1H, m， -CH₂TMS, Me) , 1.14~ 1.65 (68H, m, - CH₂ -）， 2.00~ 2.44(6H ， m, - GOCHく， - C0CH₂ -， -C0CH₃ ) , 2.79 ( 1H, d, J=4.5Hz, -OH) , 3.11 ( 1H, t, J=ll.0Hz, H-1) , 3.32~ 3.41(1H, m, H-5) , 3.48~ 3.70(3H, m, H-4, -CH^CH₂TMS) , 3.84~ 3.96 ( 1H, m, >CH0SEM) , 4.03- 4.19 ( 2H, m, H-1, H-2) , .38,4.45(1H, AB part of ABX, J_AB=12.2Hz, J _AX=1.9Hz, J_BX=4.2Hz,H₂-6),4.65,4.68 (2H, AB, J_AB=6.8Hz, - 0C H₂0-) ,4.85( 1H, t, J = 9.5Hz,H-3), 6.20(1H, d, J = 7.2Hz, >NH)

(第 5 工程）

6 — _ —ァセ チルー 1, 5 —ア ンヒ ド ロ ー 2 — デォキシ ー 4一 ー ジフ エ 二ルホス ホノ ー 3 — 一 { ( 2 R S ) - 2 - ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( 卜 リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キシ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド] —卫ー グルシ ト ール （化合物 6 f )

化合物 （ 5 f ) ( 276mg) を用 い化合物 （ 6 a ) 製造と 同様 の操作に よ り 化合物 （ 6 f ) (

収率87.4%) を得た。

-匪（300MHz) δ TMS CDC 1₃： 0.02 ( 9H, s， S iMe)， 0.81〜 0 · 98 (11H, m, - CH₂TMS，Me) , 0.98- 1.59 (68H, m, - CH₂_)， 1· 96(3H， s，- C0CH₃), 2.18〜 2· 39(4H, m, - C0CH₂ -）， 3.06〜 3， 20(1H, m， H-1) , 3 • 50〜 3.69(3H, m， H-5, - ClLaCHzTMS)， 3.85~ 4.4.37(5H， m， fi - 1, H -2, H₂-6, >CH0SEM) ,4.65(2H, s, -0CH₂0-), 4.75(lH, q, J=9.5Hz, H-4), 5.19(lH, t,J=9.7Hz, H-3), 6.27(lH_> d, J=9.0Hz₍ >NH), 7.0 6〜 7.36 (10H, m, Ph)

(第 6 工程）

6 — _ — ァ セ チル ー 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 4 一 0 — ジ フ エ ニル ホ ス ホ ノ 一 3 — — { ( 2 R S ) — 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } - 2 - { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカ ナ ミ ド } ー卫 ー グルシ ト ール （化合物 7 ί ) 化合物 （ 6 f ) ( 300mg) を 用 い化合物 （ 7 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 化合物 （ 7 f ) ( 130mg,収率 48.750 を 得た。

¹ H - NMR( 300MHz) δ TMS CDC l₃ :0.88(9H_> t, J=6.5Hz,Me), 0.96 ~ 1.64(68H, m, -CH₂-), 2.01(3H, s₎ -C0CH₃), 2.13~ 2.41 (3H, m, _C0CH〈， -C0CH₂_)， 3, 90〜 3-27(2H, m,H-l， -0H)，3.59~ 3, 67(lH ， m， H-5) , 3.87〜 3.98(lH，m,〉Cli0H) ,4.10~ 4.39(4H， m， H- 1， H - 2 ， H₂- 6)， 4.79 ( 1H， q， J = 9.4Hz, H- 4) , 5.18(1H, t， J = 9.5Hz， H-3) 6. 16(lH, d,J = 7.1Hz, >NH) , 7.09~ 7.47(10H, m, Ph)

(第 7 工程）

化合物 （ 7 ί ) ( 50mg) を 用 い化合物 （ A ) 製造 と 同様の 操作に よ り 白色粉末化合物 （ F ) ( 30mg,収率 70.1%) を得た。

— N M R でベンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全 に消失 し た。

融点： 166.3~ 168.5°C

IR(fi lm)cm一¹ : 3288, 2920， 2850, 1730, 1648, 1543， 1466， 1375 , 1260, 1164 実施例 7

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — 一 （ 3 —カルボキ シプロ ピオ ニル） 一 2—デォキ シ ー 3 — _ — { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシ ルへキサデカ ノ ィ ル } - 2 - { ( 3 ） 一 3 — ヒ ド ロ キシテ ト ラ デカ ナミ ド } 一 4 一 ^一 ホス ホノ ー ー グルシ ト ール （ 化合物 G )

(第 4工程）

1, 5—ア ン ヒ ド ロ ー 6 — ^— { 3 - (ベンジルォ キシ カ ルボニル） プロ ピオ二ル } 一 2 — デォキ シー 3 — 一 { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2— （ 卜 リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キシ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] ー卫 ー グルシ ト ール （ィ匕'合物 5 g )

ィ匕合物 （ 4 a ) ( 800mg) 及び 3 — （ベン ジルォキシ カルボ ニル） プ口 ピ オン酸 （ 180mg) を用 い化合物 （ 5 e ) 製造と 同 様の操作に よ り 油状化合物 （ 5 g ) (

を得 た。

ェ H - NMR (300MHz) S TMS CDC1₃ :0.02 (9H, s, -SiMe₃ ), 0.81- 1. 00(11H, m_f -CH₂TMS, Me) , 1.13~ 1.69 (68H, m, -CH₂-) , 2.16~ 2.4 2(3H, m, -C0CH<, -C0CH₂-) , 2.63 ~ 2.55 (4H , m , -C0CH₂ CH₂ CO-) , 3 ,02- 3. i6(lH,m,H-l), 3.31~ 3,71(4H, m, H-4, H-5 , -CH^ CH₂ TMS ) , 3· 87〜 3-98(lH, in,〉CH0SEM), 4.03〜 4· 21 (2H, m, H - 1, H - 2) , 4. 25〜4·32(1Η， m，H - 6)，4.48~4.58(1H, m, H - 6)，4· 66(2H, s OCH ₂0-),4.84(lH, t, J=9.7Hz, H-3) ,5.09~ 5.19(2H, m, -CH_iPh) , 6. 16(lH, d, J = 7.1Hz, >NH), 7.29~ 7.46(5H, m,Ph)

(第 5 工程）

1， 5 — ア ン ヒ ド ロ 一 6 — — { 3 - (ベ ン ジルォ キ シ カ ルボニル） プロ ピオ二ル } — 2 — デォ キ シ ー 4 一 — ジ フ エ ニルホス ホノ 一 3 — _g— { ( 2 R_S ) 一 2 — ドデシル へキ サ デカ ノ ィ ル } 一 2 — [ ( 3 R ) — 3 — { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] ー卫一 グル シ ト ール （化合物 6 g )

化合物 （ 5 g ) ( 860mg) を 用 い化合物 （ 6 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 6 g ) ( 987mg，収率 95.0%) を 得 た。

-隱（300MHz) 5 TMSCDCl₃ :0.02(9H, s,-SiMe) , 0.82~ 0.99 (llH, m, -CH₂TMS, -Me), 0.99~ 1.41 (68H,m, -CH₂-) , 2.15~ 2.39 (3H,m,-C0CH<, -C0CH₂-), 2.51~ 2.73(4H, in, -C0CH₂CH₂C0-) , 3. 10(lH， t， J = 12.5Hz， H-l),3.49〜 3.71(3H， ni， H-5， - CH₂TMS)， 3.85~ 3.98(lH, m_> >CH0SEM),4.01~ 4.41 (4H, m,H-l, H-2,H₂-6) ,4.67(2H, s, -0CH₂0-),4.74(lH,q, J=9.6Hz, H-4) , 5.11 (2H, s,- CH^Ph) , 5.17(lH, t, J=9.8Hz,H-3), 6.17(lH, d, J=7.0Hz, >NH) , 7 .07~ 7.42(15H, m， Ph)

(第 6 工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — ー { 3 - (ベ ン ジルォ キ シ カ ルポニル） プロ ピオ二ル } .一 2 — デォ キ シ ー 4 一 ー ジ フ エ ニルホスホノ ー 3 — ^— { ( 2 R S ) — 2 — ドデシルへキサ デカ ノ ィ ル } 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ドロ キシテ ト ラ デカ ナ ミ ド } —卫 ー グルシ ト ール （化合物 7 g )

化合物 （ 6 g ) ( 987mg) を用 い化合物 （ 7 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 7 _g ) (

，収率 97.9%) を得 た。

¹ H -丽（300MHz) δ TMS CDC 1₃： 0.88 ( 9H, t, J = 6.5Hz , -Me ) , 0.9 8~ 1.52(68H, m, -CH₂-) , 2.15-2.40 (3H, m, -C0CH<, -C0CH₂-) , 2 • 54〜 2.73(4H,m,-C0CH₂CH₂C0-) , 3.14(1H, t, J = 12.3Hz, H-l) , 3 .25 (1H， d， J = 3.7Hz, - OH) , 3· 57〜 3· 65(1H， m， H - 5)， 3.86〜 3.97( 1H, m, >CH0H) , 4.30- .41 (4H, m, H-l, H-2, H₂-6) , 4.75( 1H, , J = 9.5Hz, H - 4) , 5.12(2H, s, -CH^P ) ,5.17(1H, t, J=9.8Hz, H - 3) , 6· 13(1H, d, J = 6.3Hz, >NH) , 7.08- 7.42(15H, m, Ph)

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 6 — ー （ 3 —カルボキシ プ ロ ピ オ ニル） 一 2 — デォキシー 4一 _ —ジフ エ ニルホスホ ノ ー 3 — 0. - { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キシテ ト ラデカナ ミ ド } ー ー グル シ ト ール （化合物 7 g ' )

化合物 （ 7 g ) ( 894mg) をエタ ノ ール （ 60ml) に溶解 し 1 0 ^パ ラ ジ ウ ム炭素 （ 178mg) を加え、 フ ラ ス コ 内 を水素置換 し、 室温にて攪拌 し た。 3 0 分後、 触媒を濾別 し減圧濃縮 し た。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチ ル 1 0 0 %〜酢酸ェチル： メ タ ノ ール = 1 0： 1 ) にて精製し、 不定形化合物 （ 7 g ' )

収率50.3%) を 得た。 iH- NMR(300MHz) S TMS CDCl₃ :0, 88(9H, t，J=6.2Hz，Me), 0.93 ~ 1.59(68H, m₍ -CH₂-)₎ 2.19(2H, d₎ J = 6.1Hz, -NHCOCH^-) , 2.33 ( lH, t, J = 6.5Hz, -C0CH<) , 2.42~ 2.85(4H, m,-C0CH₂CH₂C0-), 3.1 6(lH, t, J=11.2Hz, H-l), 3.59(lH, d, J = 9.5Hz_> H-5) , 3.77~4.08 (5H, m, H-l,H-2, H₂-6, >CH0H) , .83 (1H, q, J = 9.5Hz, H-4) , 5.27( 1H, t, J = 9.7Hz, H-3) , 7.01- 7. 1 ( 11H, m, >NH, Ph)

(第 7 工程）

化合物 （ 7 g ' ) ( 50mg) を 用 い化合物 （ A ) 製造 と 同様 の操作に よ り 白色粉末化合物 （ G ) ( 30mg，収率 69.1%) を 得 た。

¹ H — N M Rでベ ンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全 に消失 し た。

融点： 181.1〜 182.8^eC

IR(f i lm) cm"¹ :3488, 3344, 2920, 2850, 2338, 1728, 1666, 1547 , 1467, 1164, 1041 実施例 8

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ一 2 — { ( 3 ） — 3 ー ヒ ド ロ キシ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } 一 4 一 一ホス ホ ノ ー 6 — 0— ピノく ロ イ ルー 3 — 一 { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ン デシリレへ プタ デカ ノ ィ ル } 一 一 グル シ ト ール （化合物 H )

(第 2 工程）

1, 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 —デォ キシ 一 4， 6 — 〇 一 イ ソ プ 口 ピ リ デンー 2 — [ ( 3 R ) - 3 - { 2 — （ 卜 リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キ シ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 3 — _ 一 { ( 3 R_S ) 一 3 — ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 ー グルシ トール （化合物 3 h )

ィ匕合物 （ 2 a ) ( 3. Og) 及び ( R S ) 一 3 — ゥ ンデシルへ プタ デカ ン酸 （ 2.0g) を用 い化合物 （ 3 a ) 製造と 同様の操 作に よ り 不定形化合物 （ 3 h ) (4.12g,収率 91.0%) を 得た。

IR(f i lm)cm-¹： 3320， 2900， 1735, 1645, 1545, 1470, 1383

-腿（300MHz) S TMS CDC1₃： 0.03 ( 9H， s， Me₃ S i ) , 0.86〜 0. 97(11H, m, -CH₂TMS, -Me) , 1.18- 1.60 (66H, m, -CH₂-) , 1.36, 1.4 7(6H, each s, CMe₂ ), 1.75- 1.85 ( 1H, m，- CHく）， 2· 20〜 2.40 (4H, m, - GH₂C0 -）， 3· 10~ 4.00(8H, m, H₂ - 1,H - 4, H-5 , H₂ -6 , - 0 - CII₂ TMS) , .16(2H, m,H-2, >CH0SEM) ,4.66,4.68(2H, AB, J_AB = 6.9Hz, -0CH₂0-),4.94(1H, t, J = 9.6Hz, H-3), 6.27(1H, d, J=7. ΟΗζ,ΝΗ)

(第 3 工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォキシ ー 2 — [ ( 3 ） 一 3 一 { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キシ } テ ト ラ デ カナ ミ ド ] 一 3 — _ 一 { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } ー ー グルシ ト ール （化合物 4 h )

化合物 （ 3 h ) ( 2.7g) を用 い化合物 （ 4 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 4 h ) ( I.84g，収率 91.0%) を得 た。

IR(f i lm)cm -¹ : 3600〜 3100, 2900, 1720， 1650, 1540， 1463, 13 0 !H-NMROOOMHz) δ TMS CDC1₃ ： 0.02 ( 9H, s， - S i Me₃ ) , 0 · 85〜 0.96(llH, m, -CH₂TMS,-Me), 1.10~ 1.65 (66H, m, -CH₂-) , 1.75- l,85(lH, iD,-CH<), 2.20~ 2.40(4H, iD,-C0CH₂-), 2.65(lH_f brs, - 0H), 3.13(lH, t, J=10.0Hz,H-l) ,3.32(lH, ni, H-5) , 3.52~ 3.95( 6H， m, H - 1, -CHzCHzTMS, H-4,H₂-6) ,4.0~ 4.17(2H, m, H-2, >CH0S EM) ,4.63,4.69(2H,AB, J=7.0Hz,-0CH₂0-) ,4.85(lH, t, J=9.4Hz , H-3) ,6.29(lH, d, J=7.3Hz,NH)

(第 4 工程）

1， 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 6 — _ — ピノく ロ イ ル 一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チル シ リ リレ） ェ ト キ シメ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] ー 3 — _^ー { ( 3 ) -

3 — ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } ー卫 ー グル シ ト ール （ィ匕 合物 5 h )

化合物 （ 4 h ) ( 400mg) を 用 い化合物 （ 5 d ) 製造 と 同様 の操作に よ り 化合物 （ 5 h ) ( 4051^，収率 92.8%) を 得た。

!H-NMRCSOOMHz) 8 TMS CDC1₃： 0.02(9H, s, SiMe) , 0.88- 0.9 8(llH,m, -CH₂TMS. Me), 1.12~ 1.91 (76H, m,-CH₂-, t-bu, >CH-), 2.21〜 2.42(4H, m, -C0CH₂-) , 2.95 (1H, brs, OH) , 3.08(1H, t, J =l 0.7Hz,H-l), 3.28~ 3.70(4H, m, H-4, H-5, -Ci CH₂TMS), 3.82~ 3 .93(lH, m, >CH0SEM), 3.96~4.19(2H,m_> H-l, H-2) ,4.19~ 4.28( lH, m, H-6),4.48~4.57(lH,m_JH-6),4.64, 4.68(2H,AB_> J_AB = 6.8 Hz, - 0CH₂0 -）.4.80~4.90(lH, ra,H-3), 6.22(lH, d, J=10.0Hz_> >N H)

4. 。 -隠（300 MHz) S TMS CDCl₃ :0.86(9H, t, J = 6.2Hz_>Me) , 0.98 ~ 1.74(76H, m,-CH₂-, t-Bu, >CH-) , 2.08~ 2.30(4H, m, -C0CH₂-) , 3.09〜 3.24(2H， m， H- 1, OH)， 3.52~ 3.61 ( 1H， m， H- 5)， 3.85〜 4. 22(4H,m₎H-l, H-2₍ H-6, >CH0H) _I 4.28~4.37(lH,m, H-6) , 4.73(l H, q, J = 9.3Hz, H-4) , 5.07〜 5.18(lH，m, H-3)， 6.17(lH, d, J = 7.2H z, >NH), 7.08- 7.35 ( 10H, m,Ph)

(第 7 工程）

化合物 （ 7 h ) ( lOOmg) を 用 い化合物 （ A ) 製造と 同様の 操作に よ り 白色粉末化合物 （ H ) ( 64^，収率74.2%) を得た。

— N M R でベンゼ ン環上の水素の シ グナル は完全 に消失 し た。

融点： 113.1~ 114.8°C

IR(fi lm)cm-¹ :3296, 2920, 2852, 1720, 1650, 1540, 1467, 1370 ， 1293, 1169, 1103, 1039 実施例 9

6 — _Q—ァ セ チルー 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ ー 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } — 4 一 —ホスホノ ー 3 — 0 — { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ン デシ ジレヘ プ タ デカ ノ ィ ル } ー卫ー グルシ ト ール （化合物 I )

(第 4 工程）

6 — ーァ セ チル ー 5 —ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キシ一 2 - [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ソレ） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] — 3 — _ — { ( 3 R_S ) 一 3 ー ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 一 グルシ トール （化合 物 5 i )

実施例 8 第 3 工程で得 ら れた化合物 （ 4 h ) ( 171mg) を用 い化合物 （ 5 f ) 製造と 同様の操作に よ り 油状化合物 （ 5 i ) (

収率76.6%) を 得た。

-隱（300MHz) δ TMS CDC 1₃： 0.02 (9H, s, S iMe) , 0.80 ~ 0.98 (11H, m, -CH₂TMS,Me), 1.13~ 1.59 (67H, m, - CH₂ -， >CH-)， 2· 12(3 H, s, -C0CH₃) , 2.21- 2.40(4H, m, -C0CH₂-) , 2.98- 3.17(2H, m, H -l，0H),3.35〜3.43(lH，m，H-5)，3.46~ 3.69(3iI,m,H-4，-CH₂CH ₂TMS) , 3.82〜 3.93 (1H， m, >CH0SEM) , 4.04〜 4.18(2H, m， H - 1， H - 2 ),4.32,4.43(1H,AB part of ABX, J_AB=I2.2Hz, J_AX=2.8Hz, J_BX =4.6Hz_f H₂-6) , 4.65,4.68 ( 2H, AB , J_AB = 6.2Hz , -0CH₂0-) , .82- 4.92(1H, m,H-3) , 6.29(1H, d, J=9.0Hz, >NH)

(第 5 工程）

6 — —ァセ チルー 1， 5 —ア ンヒ ド ロ ー 2 —デォキシ ー 4 一^一 ジフ エ二ルホス ホノ ー 2 — [ ( 3 ) 一 3 — { 2 — ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ トキ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド] 一 3 — _ — { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル） ー卫ー グルシ トール （化合物 6 ）

化合物 （ 5 i ) ( 253mg) を 用 い化合物 （ 6 a ) 製造と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 6 i ) ( 258mg，収率 32.3%) を得 た。

^-NMROOO Hz) δ TMSCD& :0.02(9H,s, -SiMe ), 0.81- 1.00 (llH, m, -CH₂TMS,-Me), 1.00~ 1.75(67H, m,-CH₂-, >CH-) , 2.00( 3H, s, -C0CH₃), 2.03~ 2.36(4H, m, -C0CH₂-), 3.07~ 3.19(lH_I m, H-l) , 3.50〜 3.70(3H，m, H-5, -C ^CP TMS)， 3.84〜 3.95(1H, m， > CH0SEM) , 3.98~ 4.35(4H_>m,H-l,H-2,H₂-6), 4.64, 4.67(2H, AB, J_AB=6.8Hz,-0CH₂0-),4.73(lH, q, J=9.3Hz,H-4), 5.17(lH, t, J= 9.3Hz,H-3), 6.28(1H, d, J=9. OHz, >NH) , 7.10~ 7.37(10H, m, Ph)

(第 6 工程）

6 — _Q—ァ セ チル ー 1， 5 — ア ン ヒ ド ロ ー 2 — デォ キ シ ー 4 一 _Q— ジ フ エ ニルホス ホ ノ 一 2 — { ( 3 ) — 3 — ヒ ド ロ キシ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } - 3 - 0 - { ( 3 R_S ) — 3 — ゥ ン デシルヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 一 グル シ ト ール （化合物 7 i ) ィ匕合物 （ 6 i ) ( 258mg) を 用 い化合物 （ 7 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り 不定形化合物 （ 7 i ) ( 167mg，収率 72.6%) を得 た。

!H-NMRiSOOMHz) δ TMS CDCl₃ :0.88(9H, t, J=6.2Hz,Me) , 1.00 ~ 1.80(67H,m, -CH₂-, >CH-), 2.00~ 2.31 (7H, m,-C0CH₂-, C0CH₃ ) ,3.12~ 3.23(lH, m, H-l), 3.57~ 3.66(lH,m, H-5) , 3.88~4.36 (5H, m, H-l, H-2, H₂-6, >CH0H) ,4.75 (1, q , J =9.3Hz , H-4) , 5.16(1 H， t, J = 9.2Hz, H-3) , 6.20(lH, d, J = 9.0Hz, >NH) , 7.10~ 7.48(10H , m, Ph)

(第 7 工程）

化合物 （ 7 i ) ( lOOmg) を用 い化合物 （ A ) 製造 と 同様の 操作に よ リ 白色粉末化合物' （ I ) ( 62mg，収率72.3%) を得た。 iH — N M Rでべンゼ ン環上の水素のシ グナルは完全に消失 した。

融点： 163.8〜 165.3°C

IR(fi lm) cm"¹ :3298, 2918, 2850, 1722, 1649, 1544, 1467, 1376 , 1263, 1164, 1103, 1047 実施例 1 0

6 — -ァ セ チルー 2 -デォキ シー 3 -_Q— { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キシテ ト ラデカナ ミ ド } 一 4 ー ーホスホ ノ ー卫ー グ ルコ ビ ラ ノ ース （化合物 J )

(第 2工程）

2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 2 —デォキシ一 3 — _ 一 { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } - 4, 6 一^一 イ ソ プロ ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ トキ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 ^ 一 一 グルコ ビ ラ ノ シ ド （化合物 3 j )

公知化合物 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 2 —デォ キシー 4, 6 — ^一イ ソ プロ ピ リ デン ー 2 — [ ( 3 ） 一 3 一 { 2 — （ 卜 リ メ チルシ リ ル） ェ 卜キ シ メ ト キシ } テ ト ラ デ カナ ミ ド ] 一 ^ 一卫ー ダルコ ビ ラ ノ シ ド （ 2 j ) ( 1.03g) ( 特開平 2 — 6 2 8 8 8 号公報） 及び （ 2 R_S ) 一 2 — ドデシ ルへキサデカ ン酸 （ 971mg) を用 い化合物 （ 3 a ) 製造と 同様 の操作に よ り シ ロ ッ プ状の化合物 （ 3 j ) ( 1.33_£,収率80.6 %) を 得た。

IR(Fi lm)cm - 3300, 2930, 2850, 17 0, 1650, 1550, 860, 840 - NMR(300MHz) 5 TMS CDCl 0.00 ( 18H, m , MeS i ) , 0.86( 13H , m, CH₂T S,-Me)_> 1.25(68H,m, -CH₂-)₎ 1.34₍ 1.45(6H, 2s, -CMe₂ ) ,2.29(3H,m, -C0CH₂-, -C0CH<) , 3.40~ 4.02(8H, m, CH₂CH₂TMS, >CH0SEM, H-2, H-4, H-5, H₂-6) , 4.55 (IH, d, J = 8.4Hz, H-l ) , .64- 4.75(2H, 2d, J=13.5Hz, -0CH₂0-), 5.20(lH, t₍ J=9.6Hz, H-3) , 6. 35(1H, d, J = 9. lHz， >NH)

(第 3 工程）

2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 2 — デォキ シ ー 3 — - { ( 2 R^S. ) 一 2 — ドデシルへキサ デカ ノ ィ ル } - 2 - [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 /5 — D—ダル コ ビ ラ ノ シ ド （化合 物 4 j )

ィ匕合物 （ 3 j ) ( 1.26g) を 用 レ、、 ィヒ合物 （ 4 a ) 製造 と 同 様の操作に よ り シ ロ ッ プ状の化合物 （ 4 j ) ( 0.95g，収率 78 .5¾) を得た。

IR(Fi lm)cm - 3300, 2940, 2860, 17 0, 1650, 1550, 860, 840 !H-NMRCSOOMHz) δ TMS CDC1₃： 0.00 ( 18H， m， MeS i ) , 0.84 ( 13H ， m， CH₂TMS, - Me) , 1· 24(68H，m，- CH₂ -）， 2· 30(3H，m，- C0CH₂ -， - CO CH-), 3.00(lH, d, J = 5.3Hz₎ 0H), 3.42~ 3.95(8H,iii, CH₂CH₂TMS, > CHOSEM, H - 2, H - 4, H - 5，H₂ - 6)， 4.64 - 4.72(3H, m， - 0CH₂0 -， H - 1 ) , 5 .20 ( IH, t, J = 9.2Hz, H-3) , 6.35 ( IH, d, J = 8.6Hz, >ΝΗ) (第 8工程）

2 — （ 卜 リ メ チルシ リ ル） ェチル 6 — ^一 ( t e r t ) ー ブチルジメ チルシ リ ル一 2 —デォキ シ 一 3 — ー { ( 2 _S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } 一 2 — [ — 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド] 一 ー卫ー ダルコ ビ ラ ノ シ ド （化合物 8 j )

ィ匕合物 （ 4 j ) ( 550mg) を ピ リ ジン （ 15ml) に溶解 し、 T B D M S — C 1 ( 159mg) を加え、 室温にて 1 2 時間攪拌 した。 反応溶液にメ タ ノ ールを加え、 溶媒留 出 した後、 得 ら れた残 渣を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ジ ク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ール = 4 5 0： 1 ) にて精製 し、 シ ロ ッ プ状の化合 物 （ 8 j ) ( 590mg,収率 97.6%) を得た。

IR(Film)cm -¹ : 3500, 3300，2940, 2860， 1720， 1650, 1550， 860 , 840

-證（300MHz) 5 TMS CDC1₃： 0.00 (24H, m, MeS i ) , 0.90 (22H ，m, CH₂TMS, -Me) , 1 · 25 (68H， m，- CH₂ -）， 2· 27〜 2· 38 (3H, m，- COCH 2 -, -C0CH-), 3.15(1H, d, J = 2.9Hz, OH), 3.39- 3.95 (8H, m, CH^CH ₂ TMS, >CH0SEM, H-2, H-4, H-5, H₂- &), 4.56 (1H, d, J = 8. Hz, H-l ) , 4.65-4.73C2H, d, J = 9.5Hz, -0CH₂0-) , 5.11 (1H, t, J = 9.0Hz, H-3) , 6.12(1H, d, J = 9.0Hz, >NH)

(第 9工程）

2 - ( 卜 リ メ チルシ リ ル） ェチル 6 — 一 ( t e r t ) ー ブチルジメ チルシ リ ル一 2 —デォキ シ ー 4一 _ —ジ フ エ 二 ルホスホノ ー 3 — O — { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキサデ カ ノ ィ ル } - 2 - [ ( 3 ） 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 ー グル コ ピ ラ ノ シ ド （化合物 9 j )

化合物 （ 8 j ) ( 540mg) を ピ リ ジ ン （ 6ml) に溶解 し、 D M A P ( 115mg) と ジ フ エ ニルホス ホ ノ ク ロ ラ イ ド （ 252mg) を 加え、 4 0 °C にて 1 2 時間攪拌 し た。 反応溶液 に メ タ ノ ー ル を 加え、 溶媒留出 し た後、 ク ロ 口 ホ ルム抽出、 2 N塩酸洗 净、 水洗狰、 芒硝乾燥、 減圧濃縮 し た。 得 ら れた残渣 を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ジ ク ロ ロ メ タ ン： メ タ ノ ール = 3 0 0 ： 1 ) にて精製 し、 不定形化合物 （ 9 j ) ( 59 Omg,収率 90.9¾) を 得た。

IR(Fi lm)cm - 3350, 2960， 2900, 1750， 1680, 1550， 960, 790 - 650

^-NMROOOMHz) δ TMS CDC1₃： 0.00 (24H, m, MeS i ) , 0.84(22H , m, CH₂TMS,-Me) , 1.26(68H,m, -CH₂-) .2.29(3H,m, -C0CH₂-, -C0 CHく）， 3.48〜 3· 98(8H, m, CH₂TMS, >CH0SEM， H - 2, H - 4， H - 5, H₂ - 6),4.59~4.74(3H,m,-0CH₂0-, H-l),5.52(lH, t, J = 9.0Hz, H-3) , 6.13(lH, d, J = 8.8Hz, >NH),7.12~ 7.35(10H, m,Ph)

(第 1 0 工程）

2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） ェ チソレ 2 — デォキ シ ー 4 — ー ジ フ エ ニルホス ホ ノ ー 3 — ί ( 2 R S ) — 2 — ドデシ ルへキサデカ ノ ィ ル } - 2 - [ ( 3 ^ ) — 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 /5 一 D—グル コ ビ ラ ノ シ ド （化合物 1 0 j ) 化合物 （ 9 j ) ( 550mg) を 8 0 酢酸 （30ml) に溶解し、 5 0 °Cにて攪拌 し た。 反応溶液に減圧濃縮 し た後、 残揸を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ジ ク ロ ロ メ タ ン： メ タ ノ ール = 3 0 0： 1 ) にて精製し、 不定形化合物 に 1 0 j ) ( 320mg,収率 63.5%) を得た。

IR(Fi lm)cm -¹ : 3500, 3300, 2940, 2860, 1740, 1650, 1550, 960 , 860, 840, 780-650

-隱（300MHz) 5 TMS CDC1₃： 0.00 ( 18H, m , MeS i ) , 0.88(13H , m, CH₂TMS, -Me) , 1.26(68H, m, -CH₂-), 2.30(3H, m, - G0CH₂ -， - CO CH<), 3.34~ 3· 97(8H, m, CH₂ TMS , >CH0SEM， H - 2， H - 4, H - 5， H₂ - 6), 4.65- 4.76(3H, m, -0CH₂0-, H-1) , 5.56(1H, t, J = 9.3Ήζ, H-3) , 6.22(1H, d, J = 8.4Hz, >NH) , 7.13— 7.36 (10H, m, Ph)

(第 1 1 工程）

2 - ( 卜 リ メ チルシ リ ル） ェチル 6 — ー ァセチルー 2 ー デォキ シー — ジ フ エニルホス ホ ノ 一 3 — ^一 { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } - 2 - [ ( 3 ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キシ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 ー卫ー ダルコ ビラ ノ シ ド （化合物 6 j ) 化合物 （ 1 0 j ) ( HOmg) を ピ リ ジン （2ml) に溶解し、 氷冷下にてァセ チル ク ロ ラ イ ド （ 13m_g) を加えた後、 室温に て 1 2 時間攪拌 し た。 反応溶液に メ タ ノ ールを加え、 過剰の 試薬を分解し た後、 溶出留去 し、 得ら れた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ジ ク ロ ロ メ タ ン： メ タ ノ ール = 4 0 0 : 1 ) にて精製し、 不定形化合物 （ 6 j ) ( 140mg, qu ant) を得た。

IR(Fi lm)cm -¹ : 3300, 2940, 2860, 1750, 1650, 1550, 950, 860, 840, 760-650

!H-NMROOOMHz) δ TMS CDC 1₃： 0.00 ( 18H, m , MeS i ) , 0.88 ( 13H , m, CH₂TMS_>-Me) , 1.25(68H,m₎ -CH₂-), 1.97(3H, s₎ -C0CH₃), 2.3 0(3H, m, -C0CH₂-₎-C0CH<), 3.49~ 3.90(6H,m, CH₂CH₂TMS, >CH0S EM, H-2, H-4, H-5) , .12 ( IH, dd, J= 12.2Hz, J=4.3Hz, H-6) , .34( lH, d, J=10.2Hz， H-6)，4.65〜4.82(3H， m， _0CH₂0-， H-l) , 5.59(l H, t, J = 9.1Hz,H-3) , 6.21 (lH, d, J = 8.4Hz, >NH) , 7.09~ 7.34(10H , ra, Ph)

(第 6 工程）

6 — — ァ セ チルー 2 — デォキ シ ー 4 — — ジ フ エ ニルホ ス ホ ノ ー 3 — — { ( 2 R_S ) — 2 — ド デシルへキサ デカ ノ イ ソレ } 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド} 一 一 ダル コ ビ ラ ノ ース （化合物 7 j )

ィ匕合物 （ 6 j ) ( HOmg) を 用 レ、、 ィ匕合物 （ 7 a ) 製造 と 同 様の操作に よ り 不定形化合物 （ 7 j ) ( 75.7mg，収率 65.7%) を 得た。

融点 :80- 82°C

IR(Fi lm)cm -¹ : 3300, 2940, 2860, 1750, 1650, 1540, 960

-隠（300MHz) S TMS CDC1₃： 0.88 ( 9H , m , -Me ) , 1.25 ( 68H, m ， - CH₂- ) , 1.99(3H, s, -C0CH₃) , 2.14~ 2.34(3H, m, -C0CH₂-,-C0C H<) , 3.64(lH, br， 0H)，3.97~ 4.32(5H， m， >CH0SEM, H-2, H-5, H₂- 6),4.68(lH, q, J=9.5Hz, H-4), 5.21(lH, br,H-l), 5.52(lH, t, J= 9.1Hz, H-3) , 6.35(1H, d, J = 8.8Hz, >NH) , 7.10~ 7.33(10H, m, Ph) (第 7 工程）

化合物 （ 7 j ) ( 75.3mg) を用 い化合物 （ A ) 製造 と 同様 の操作に よ り 化合物 （ J ) ( 66.7mg_r quant) を得た。

融点： 170~ 172。C

IR(KBr)cm-¹： 3300, 2940， 2860, 1740, 1640, 1550

実施例 1 1

2 —デォキシ ー 3 — - { ( 2 R S ) — 2 — ドデシルへキ サデカ ノ ィ ル } - 6 - 0_ - ( 3 — 力ルポキシ プロ ピオニル） 一 2 — { ( 3 ) 一 3 —ヒ ド ロ キシテ ト ラ デカナ ミ ド } 一 4 一 - ホ スホノ ー卫ー ダルコ ビ ラ ノ ー ス （化合物 ）

(第 1 1 工程）

2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 2 —デォキ シ ー 4一 _2 ー ジ フ エニルホスホ ノ ー 3 — ^一 { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシ ルへキサデカ メ イ ル） - 6 - ^ - ( 3 — カルボキシ プロ ピオ ニル） 一 2 — [ ( 3 R, ) - 3 - { 2— （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キシ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 ー ー ダルコ ピ ラ ノ シ ド （化合物 6 k )

実施例 1 0 第 1 0 工程で得 ら れた化合物 （ 1 0 j ) ( 130m g) を 1, 2 — ジ ク ロ ロ ェ タ ン （3ml) に溶解 し、 無水 コハ ク 酸 （ 30mg) と 触媒量の D M A P を 加え、 室温にて 3 時間攪拌 し た。 反応溶液減圧濃縮 じて得ら れた残楂を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ジ ク ロ ロ メ タ ン： メ タ ノ ール = 5 0 ： 1 ) にて精製 し、 不定形化合物 （ 6 k ) ( 125.5mg，収率 89 Λ%) を得た。

IR(Fi lm)cm -¹ : 3300, 2930, 2850, 1740, 1660， 1550， 950, 860， 840, 760, 650

!R-NMROOOMHz) 8 TMS CDC1₃ ： 0.00 ( 18H, m, MeS i ) , 0.88 ( 13H , m, CH₂TMS, -Me) , 1.25(68H, m, -CH₂-), 2.27- 2.64(7H, m, -COCH

₂ -， - COCHく）， 3.52~ 3.93(611， 111， - じ11 5, > CHOSEM, H-2, H-4, H-5),4.09(lH, dd, J=12.1Hz, J=3.9Hz, H-6), 4.39(lH, d₍ J=10.4 Hz, H-6),4.65~ 4.85(3H,m,-0CH₂0-,H-l) _f 5.56(lH, t, J = 9.5Hz , H-3), 6.28(lH, d, J = 8.8Hz, >NH), 7.11~ 7.32(10H, m,Ph)

(第 6 工程）

2 — デォキ シ ー 4 一 _Q— ジ フ エ ニルホ ス ホ ノ ー 3 — { ( 2 R_^. ) 一 2 — ドデシルへキサ デカ ノ ィ ル } - 6 - 0 - (

3 — カ ルボキ シ プロ ピオニル） 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド 口 キ シテ ト ラ デカ ナ ミ ド } ー ー ダル コ ビ ラ ノ ー ス （化合物 7 k )

ィ匕合物 （ 6 k ) ( 116.8mg) を 用 い化合物 （ 7 a ) 製造 と 同 様の操作に よ り 不定形化合物 （ 7 k ) ( 86.21^，収率88.8 ) を得た。

融点： 71〜 73'C

IR(Fi lm)cm -¹ : 3300, 2930, 2850, 1740, 1650, 1550, 960, 770- 650

!H-NMRCSOOMHz) δ TMS CDC ： 0.88 ( 9H , m , -Me ) , 1.25 ( 68H, m , _CH₂ -） , 2.17~ 2.57 (7Η, m, -C0CH₂-, -C0CH-) , 3.85-4.24(5Η, m, >CH0SEM, Η-2, Η-5 , Η₂ -6) , .58 ( IH, d , J =l 1.7Hz , H-l ) , 4.81 ~ 4.94(2H,m,H-4, 0Η), 5.51(1Η, t, J = 9.5Hz, Η - 3) , 6· 70 (IH, d, J = 9 . Hz, >ΝΗ) , 7.12~ 7.34(10Η, m, Ph)

(第 7工程）

化合物 （ 7 k ) ( 86.2mg) を用 い化合物 （ A ) 製造と同様 の操作に よ り 化合物 （ K ) C 74. Omg, quant) を得た。

融点：156〜 I58°C

IR(Fi lm)cm-¹： 3300 , 2940 , 2860 , 1740, 1650, 1550 実施例 1 2

2 —デォキ シ— 3 — — { ( 2 R S ) 一 2 — ドデシルへキ サデカ ノ ィ ル } - 2 - { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デ 力ナ ミ ド } 一 6 —^一 { 3 — （メ ト キ シ 'カルボニル） プロ ピ ォニル } 一 4 一 一 ホス ホノ ー 一グルコ ビ ラ ノ ース （化合 物 L )

(第 4工程）

2— （ ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 2 —デォキ シー 3 —

- { ( 2 R S ) — 2 — ドデシルへキデカ メ イ ル） - 6 -

{ 3 — (メ ト キシカ ルボニル） プロ ピ オ二ル } — 2 — [ ( 3

R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシ メ ト キシ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 ^ 一卫ー ダルコ ビ ラ ノ シ ド （化合物 5 1 ) 無水 コ ハ ク 酸 （ 33mg) を メ タ ノ ール （ 5ml ) に溶解 し、 触媒 量の D M A P を 加え、 室温に て 3 0 分間攪拌 し た後、 反応溶 液を減圧濃縮 し、 コ ハ ク 酸モ ノ メ チルエス テル を 得た。 こ れ を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 15ml) に溶解 し、 実施例 1 0 第 3 工程で 得 ら れた化合物 （ 4 j ) ( 230mg) と W S C · H C 1 ( 76.9m g) を 加え、 室温に て 1 時間攪拌 し た。 反応溶液 を 直接シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ジ ク ロ ロ メ タ ン： メ タ ノ 一 ル = 4 0 0 : 1 ) にて精製 し、 不定形化合物 （ 5 1 ) ( 224. 9mg，収率 88. ) を 得た。

IR(Fi lm)cm - 3550, 3300, 2940, 2860, 1740, 1640, 1550, 860 ， 840

!H-NMROOOMHz) δ TMS CDC1₃： 0.00 ( 18H, m , MeS i ) , 0.85 ( 13H , m, CH₂TMS, -Me) , 1.24(68H, m, - CH₂-) , 2.21- 2.69 (7H, m, -COCH ₂-, -C0CH<), 3.00(lH, d, J = 4.2Hz, 0H), 3.48~ 3.95(9H, m, CH CH ₂TMS, >CH0SEM, -OMe, H-2, H-4, H-5) , 4.33 ( 1H, d, J= 11.1Hz, H-6) ,4.50(lH_? dd, J=12.0Hz, J = 3.6Hz, H-6) , 4.61~ 4.73(3H, m,-0CH ₂0-,H-l), 5.16(lH, t,J=8.5Hz, H-3) , 6.22(lH_> d, J=8.7Hz_> >NH)

(第 5 工程）

2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） ェ チリレ 2 — デォキ シ 一 4 一 _ ー ジ フ エ ニルホス ホ ノ ー 3 — — { ( 2 R S ) — 2 — ドデシ ルへキサデカ ノ ィ ル } - 6 - 0 - { 3 - (メ ト キ シ カ ルボ二 ル） プロ ピオ 二ル } 一 2 — [ ( 3 J ) — 3 — { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 β — D — ダル コ ビ ラ ノ シ ド （化合物 6 1 ) ィ匕合物 （ 5 1 ) ( 170mg) を用い、 化合物 （ 6 a ) 製造と 同 様の操作に よ り 不定形化合物 （ 6 1 ) ( 190mg,収率 93.1%) を 得た。

なお、 ピ リ ジン ' ジ ク ロ ロ メ タ ン混合溶媒のかわ り に、 ピ リ ジンを用 いた。

[ ]_D：+l.83° (c=0.87, CH₂C1₂)

IR(Fi Irajcm-¹： 3300, 2920, 2850, 1740, 1640, 1540, 940, 850, 830, 760- 650

!H-NMROOOMHz) δ TMS CDCI₃ : 0.00(I8H, m, MeS i ) , 0.85 ( 13H , m, CH₂TMS, -Me) , 1.25 ( 68H， m，- CH₂ -）， 2.27〜 2.63 (7H， m，- COCH ₂ -， - COCHく）， 3.52 ~ 3.90 (6H, m, CH₂ TMS ,〉 CH0SEM, H-2, H-4, H -5) ,4.13(1H, dd, J = 12.1Hz, J=4.4Hz, H-6) , 4.37(1H, d, J=10.2H z, H - 6),4.65〜 4.80(3H, m, - 0 CH₂0 -， H- 1 )， 5.58(1H, t, J = 8.4Hz, H-3), 6.2K1H, d, J = 8.4flz, >NH), 7.09- 7.32(10H, m, Ph)

(第 6 工程）

2—デォキ シー 4一 _Q—ジフ エニルホスホ ノ ー 3 — — { ( 2 ) 一 2 — ドデシルへキサデカ ノ ィ ル } - 2 - { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカナ ミ ド } 一 6 — 一 { 3 - (メ ト キシカ ルボニル） プロ ピオ二ル } 一 ー グルコ ピ ラ ノ ース （化合物 7 1 )

ィ匕合物 （ 6 1 ) ( 190mg) を用い化合物 （ 7 a ) 製造と 同様 の操作によ り 不定形化合物 （ 7 1 ) ( 115.4_mg,収率 73.0%) を 得た。

IR(Fi lm)cmー 3300 , 2930 , 2850 , 1740, 1640, 1550, 950, 770- 650

!H-NMROOOMHz) δ TMS CDC1₃： 0.88 ( 9H , m , -Me ) , 1.25 (68H, m ,-CH₂-) , 2.14~ 2.67(7H,m,-C0CH₂-, -C0CH<) , 3.61~ 3.72(4H, m, 0Me,H-5), 3.95(lH, br, 0H),4.06(lH, dd, J=11.8Hz,J=4.4Hz, H-6) , 4.22- 4.37 (3H, m, >CH0H, H-2, H-6) , 4.69~ 4.81 (2H, m, OH , H-4) ,5.21(lH, br, H-l) , 5.52(lH, t,J=9.3Hz, H-3) , 6.33(lH, d ，J = 9.1Hz，>NH)， 7.06〜 7.32(10H， m， Ph)

(第 7 工程）

化合物 （ 7 1 ) ( 115. mg) を用 い化合物 （ A ) 製造 と 同様 の操作に よ り 化合物 （ L ) ( 96.9mg, quant) を 得た。

な お、 メ タ ノ ール · エ タ ノ ール混合溶媒のかわ り に、 エ タ ノ ール を 用 い た。

融点 ： 153〜 155°C

IR(Fi lm)cm -¹ : 3300, 2940, 2860, 1740, 1650, 1550 実施例 1 3

6 — 一ァ セ チルー 2 — デォキ シ ー 2 — { ( 3 ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカナ ミ ド } 一 4 一 —ホ ス ホ ノ ー 3 — - { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ンデシルヘプ タ デカ ノ ィ ル } - Ό - グル コ ビ ラ ノ ー ス （化合物 M )

(第 2 工程）

2 — （ ト リ メ チル シ リ ル） ェチル 2 — デォキ シ ー 4， 6 一 0—イ ソ プロ ピ リ デン一 2 — [ ( 3 R ) — 3 — { 2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シメ ト キシ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド] 一 3 - 0 - { ( 3 R_S ) — 3 — ゥ ン デシソレヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 ー卫ー グル コ ビ ラ ノ シ ド （化合物 3 m )

化合物 （ 2 j ) ( 1.5g) 及ぴ （ 3 R_S. ) 一 3 —ゥ ン デシル ヘプタ デカ ン酸 （ 1.41mg) を用 い化合物 （ 3 a ) 製造と 同様 の操作にょ リ シ ロ ッ プ状の化合物 （ 3 m ) ( 2.40g, quant) を 得た。

^H-NMRCSOOMHz) δ TMS CDC1₃： 0.00 ( 18H, m, MeS i ) , 0.85 ( 13H ，m， CH₂TMS, -Me) , 1.25 ( 67H , m , -CH₂ -CH<) , 2.13 ~ 2.35 (4H, m, - C0CH₂ -）， 3， 31〜 4.00(10H， m， CH₂CH₂TMS， >CH0SEM, H-2, H-4, H - 5,H₂-6),4.54(1H, d, J = 8.4Hz,H-l),4.64~ 4.73(2H, 2d, J = 12.4 Hz, -0CH₂0-) , 5.14(1H, t, J=9.7Hz, H-3) , 6.20 (1H, d, J=9.1Hz, > NH)

(第 3 工程）

2 — ( ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 2 — デォキシー 2 — [ ( 3 R ) - 3 - { 2 - ( ト リ メ チルシ リ リレ） エ ト キシ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 3 — 0 — { ( 3 R_ . ) 一 3 — ゥ ン デシルヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 一 一ダルコ ビ ラ ノ シ ド （化 合物 4 m

化合物 （ 3 m ) ( 2.39g) を用 い化合物 （ 4 a ) 製造と 同様 の操作に よ り シ ロ ッ プ状の化合物 （ 4 m ) ( 1.95g,収率 84.8 %) を得た。

-難（300MHz) 5 TMS CDC" : 0.00 ( 18H, m, MeS i) , 0.87( 13H ,m, CH₂TMS，- Me)， 1.2 ( 67H, m , -CH₂ -, -CH<) , 2.24- 2.35 (4H, m, -C0CH₂-), 2.95(lH, d,J = 5.1Hz, 0H) , 3.45~ 3.96(8H, m, CH₂CH₂T MS₎ >CH0SEM, H-2,H-4,H-5, H₂-6), 4.63~ 4.72(3H, m, -0CH₂0-, H -l) , 5.15(lH, t₍ J=9.5Hz,H-3) , 6.28(lH, d,J=8.0Hz, >NH)

(第 8 工程）

2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） ェ チ ル 6 — — ( t e r t ) ー ブチル ジ メ チル シ リ ル 一 2 — デォ キ シ ー 2 — [ ( 3 jR ) ― 3 - { 2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 3 — 0 — { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ン デシ ル ヘ プ タ デカ ノ ィ ル } — /5 —卫 ー グル コ ビ ラ ノ シ ド （化合物 8 m ) 化合物 （ 4 m ) ( 810mg) を 用 い化合物 （ 8 j ) 製造 と 同様 の操作に よ り シ ロ ッ プ状の化合物 （ 8 m ) ( 780mg，収率 87.6 %) を 得た。

!H-NMROOOMHz) δ TMS CDC1₃： 0.00 ( 24H, m , MeS i ) , 0.90 (22H , m, CH₂TMS, -Me) , 1.25 ( 67H, m, - CH₂-, - CH<) , 2.24~ 2.34(4H, m, - C0CH₂ -）， 3.25(lH, d,J = 2.6Hz, 0H), 3.39~ 3.96(8H, m, C|L₂CH₂T MS, >CH0SEM, H-2, H-4, H-5, H₂-6) , 4.52 ( 1H, d, J = 8.2Hz, H-l ) , . 63~ 4.73(2H, 2d,J = 9.0Hz, -0CH₂0-), 5.09(lH, t, J = 9.0Hz,H-3) , 6.18(lH, d, J=9.0Hz, >NH)

(第 9 工程）

2 — （ ト リ メ チル シ リ ル） ェ チ ル 6 — ^一 ( t e r t ) ー ブチル ジ メ チ ル シ リ ル一 2 — デ ォ キ シ 一 4 一 _Q — ジ フ エ 二 ルホ ス ホ ノ ー 2 — [ ( 3 ） - 3 - { 2 - ( ト リ メ チ ノレ シ リ ル） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デ カ ナ ミ ド ] 一 3 — 0 — { ( 3 R S ) 一 3 - ゥ ン デシルヘプタ デカ ノ イ ソレ } 一 ー ー グ ルコ ビ ラ ノ シ ド （ィヒ合物 9 m )

化合物 （ 8 m ) ( 720mg) を用い化合物 （ 9 j ) 製造と 同様 の操作に ょ リ 不定形化合物 （ 9 m ) ( 830mg,収率 95.9%) を得 た。

!H-N RCSOOMHz) δ TMS CDC1₃： 0.00 (24H, m , MeS i ) , 0.85(22H ,m, CH₂TMS,-Me), 1 · 25 ( 67H， m， - CH₂ -， - CHく）， 2 · 11〜 2.35 (4H, m, - C0CH₂- ) , 3.21- 3.98(8H, m, GH₂TMS， >CH0SEM, H-2, H-4, H-5 , H₂-6), 4.52~ 4.74(1H, m, -0CH₂0-, H-l) , 5.48(1H, t, J = 9.2Hz, H-3), 6.15(1H, d, J=8.9Hz, >NH) , 7.13(10H,m, Ph)

(第 1 0 工程）

2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 2 -デォキ シー 4 一^ — ジ フ エニルホスホノ ー 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キシ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 3 - 0 - { ( 3 R^. ) 一 3 —ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 8 — 一ダルコ ピ ラ ノ シ ド （化合物 1 0 m )

化合物 （ 9 m ) ( 720mg) を用い化合物 （ 1 0 j ) 製造と 同 様の操作によ り 不定形化合物 （ 1 O HL ) ( 370mg，収率 51. ） を得た。

- NMR(300MHz) S TMS CDC1₃： 0.00 (18H, m, MeS i ) , 0.88 ( 13H ， m, CH₂TMS, -Me) , 1.25 ( 67H, m , -CH₂ -CH<) , 2.08-2.34(4H, m, - C0CH₂-) , 3.20- 3.97(8H, m, CH₂CH₂TMS, >CH0SEM, H-2, H-4, H-5, H₂-6) ,4.65- 4.84(3H, m, -0CH_z0-, H-l) , 5.63 (1H, t, J = 9.3Hz, H -3), 6.26(1H, d, J = 8.4Hz, >NH) , 7.14-7.36 (1 OH, m, Ph) (第 1 1 工程）

2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） ェチル 6 — — ァ セ チルー 2 ー デォキ シ ー 4 — _ — ジ フ エ ニ ル ホ ス ホ ノ 一 2 — [ ( 3 ） — 3 — { 2 — （ ト リ メ チル シ リ ル ） エ ト キ シ メ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] 一 3 — 一 { ( 3 ^_S. ) — 3 — ゥ ンデシルへ プタ デカ ノ ィ ル } — ^ 一 一 ダル コ ビ ラ ノ シ ド （化合物 6 m) 化合物 （ 1 0 m ) ( 168mg) を用 い化合物 （ 6 j ) と 同様の 操作に よ り 不定形化合物 （ 6 m ) ( 160in_g，収率 91. 1%) を 得た。

!H-NMROOOMHz) δ TMS CDC1₃： 0.00 ( 18H, m, MeS i ) , 0.88( 13H , m, CH₂TMS，- Me) , 1 · 25 (67H， m, - CH₂ -， - CHく）， 1 · 98 (3H, s， - C0CH₃ ) , 2.12~ 2.33 (4H, m, -C0CH₂-) , 3.52-3.91 (6H, m_> CH₂CH₂TMS, >C HOSEM, H-2, H-4, H-5) ,4.08(1H, dd, J=12. 1Hz, H-6) , .31 (1H, d, J = 10.2Hz, H-6) , 4.64~ 4.81 (3H, m, -0CH₂0-, H-l) , 5.56 ( lH, t, J =9.0Hz, H-3) , 6.23(1H, d, J = 8.4Hz, >NH) , 7.12 - 7.33 (10H, m, Ph )

(第 6 工程）

6 一 ー ァ セ チル — 2 — デォキ シ 一 4 — — ジ フ エ ニルホ スホ ノ ー 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカ ナ ミ ド} 一 3 — 一 { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ンデシルヘ プタ デカ ノ ィ ル } ー 一 一 ダル コ ビ ラ ノ シ ド （化合物 7 m )

ィ匕合物 （ 6 m ) ( 150mg) を 用 い化合物 （ 7 a ) と 同様の操 作に よ り 不定形化合物 （ 7 m ) ( 113.3mg，収率 91.7%) を得た。

- NMR(300MHz) S TMS CDC1₃： 0.87 ( 9 H , m , -Me ) , 1.25 (67H, m , - CH₂ -， -CH<) , 2.00(3H, s，- C0CH₃ )， 2· 10 ~ 2 · 25(4Η, m, -C0CH₂- )， 3.61(1Η, br, OH)， 3.96〜 4.28 (4Η, ID, >CH0SEM, H - 2, H-4, H - 5) , 4.77-4.84(2H, m, H-4, OH) , 5.21(1H, br, H-l) , 5.48(1H, t, J = 9. 3Hz, H-3), 6.34(1H, d, J = 9.1Hz, >NH), 7.11- 7.34(10H, m, P )

(第 7工程）

化合物 （ 7 m ) ( 111.7mg) を用 い化合物 （A ) 製造と 同様 の操作に よ り 目 的化合物 （ M ) ( 95.9mg, quant) を得た。

なお、 メ タ ノ ール ' エ タ ノ ール混合溶媒のかわ り に、 エ タ ノ ールを用い た。

融点： 172〜 174°C 実施例 1 4

2 —デォキシ — 6 - 0 - ( 3 —力ルポキシ プロ ピオニル） 一 2 — { ( 3 ） 一 3 — ヒ ド□キシテ ト ラ デカナ ミ ド } - 4 一 _g—ホスホ ノ ー 3 — — { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ンデシルへ プタ デカ ノ ィ ル } ー ー グルコ ビ ラ ノ ース （化合物 N )

(第 1 1 工程）

2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 2 —デォキシー 4一 _Q ー ジ フ エニソレホスホノ ー 6 — ー （ 3 — カルボキ シ プロ ピオ ニル） 一 2 — [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キシメ ト キシ } テ ト ラ デカナ ミ ド ] 一 3 — 一 { ( 3 R ^ ) 一 3 — ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 ^ 一 一 ダルコ ビラ ノ シ ド （化合物 6 η ) · ' 実施例 1 3 第 1 0 工程で得 ら れた化合物 （ 1 O m ) ( 115m g) を 用 い化合物 （ 6 k ) 製造 と 同様の操作 に よ り 不定形化合 物 （ 6 n ) ( 172mg，収率 91.5%) を 得た。

-腿（300MHz) S TMS CDC1₃： 0.00 ( 18H, m, MeS i ) , 0.88( 13H ， m, CH₂TMS, - Me) , 1· 25 (67H， m, - CH₂ -， - CHく）， 2· 11〜 2· 63 (8Η, m, -C0CH₂-) , 3.48~ 3.90(6H, m, -CH₂CH₂TMS, >CH0SEM, H-2, H-4, H- 5),4.03(lH, dd, J=12.0Hz, J=3.8Hz,H-6), 4.38(lH, d, J=10.4Hz , H-6) ,4.64~ 4.79(3H, m₎ -0CH₂0-, H-l) , 5.53(lH, t_I J = 9.0Hz,H -3)， 6.30(lH，d，J = 8.6Hz，>NH), 7. U-7.33(10H，m，Ph)

(第 6 工程）

2 — デ才キ シ 一 4 一 — ジ フ エ 二ル ホ ス ホ ノ 一 6 — ( 3 — 力ルポキ シ プロ ピオニル） 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド 口 キ シ テ ト ラ デカ ナ ミ ド } - 3 - 0 - { ( 3 R_S ) 一 3 — ゥ ンデシルヘプ タ デカ ノ ィ ル } ー ー グル コ ビ ラ ノ シ ド （ィ匕合 物 7 n )

化合物 （ 6 n ) ( 170.2mg) を 用 い化合物 （ 7 a ) 製造 と 同 様の操作に よ り 不定形化合物 （ 7 n ) ( 126.

収率 89.7%) を得た。

-隠（300MHz) 5 TMS CDC1₃： 0.88 ( 9H , m , -Me ) , 1.25 (67H, m , - CH₂ -， -CH<) ,2.05~ 2.61 (8H, m, -C0CH₂-), 3.76~ 4.22(4H, m, >CH0SEM, H-2, H-5, H-6) , .59 (1H, d, J=l 1.7Hz, H-l ) , .81 (1H, q , J=9.5Hz,H-4),4.94(lH, br, 0H), 5.48(lH, t, J=9.5Hz, H-3) , 6. 57(lH, d,J = 9.3Hz, >NH), 7.10~ 7.34(10H, m, Ph) (第 7工程）

化合物 （ 7 n ) (88.9mg) を用 い、 化合物 （ A ) 製造と 同 様の操作によ り 目 的化合物 （ N ) (81.7mg, quant) を 得た。

な お、 メ タ ノ ール ' エ タ ノ ール混合溶媒のかわ り に、 エタ ノ ールを用 い た。

融点： 156~ 158°C 実施例 1 5

2 —デォキ シ 一 2 — { ( 3 R ) 一 3 — ヒ ド ロ キシテ ト ラ デ 力ナ ミ ド } - 6 - ^ - { 3 - (メ ト キ シカルポニル） プロ ピ ォニル } 一 4 一 一ホス ホノ ー 3 - ^— { ( 3 R S ) — 3 — ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } ー卫ー グルコ ビ ラ ノ ース （ィ匕 合物 0 )

(第 4工程） '

2 — （ ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 2 —デォキ シ ー 6 — _ 一 { 3 — （メ ト キシカルボニル） プロ ピオ二ル } — 2 — [ ( 3 ) 一 3 — { 2 — （ ト リ メ チル シ リ ル） エ ト キ シメ トキ シ} テ ト ラデカナ ミ ド ] 一 3 — 0 — { ( 3 R__S ) 一 3 — ゥ ンデシ ルヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 ^ - D—ダル コ ビ ラ ノ シ ド （化合物 5 0 )

実施例 1 3 第 3 工程で得ら れた化合物 （ 4 m ) (450mg) を 用 い化合物 （ 5 1 ) 製造と 同様の操作に よ り 不定形化合物 （ 5 o ) (410mg,収率 82.1%) を得た。

- NMR(300MHz) S TMS CDC1₃： 0.00(18H, m, MeSi) , 0.85(13H , m, CH₂TMS,-Me) , 1.24(67H₍m, -CH₂-,-CH<), 2.24~ 2.70(8H, m, -C0CH₂-), 2.98(lH, d,J=4.4Hz₍ 0H) , 3.48~ 3.96(9H, in, CH₂CH₂T MS, >CH0SEM, -OMe, H-2, H-4,H-5) , .33 ( 1H, d, J=l 1.1Hz, H-6) , .50(lH, dd,J=11.9Hz,J = 3.6Hz_> H-6)_>4.61~ 4.72(3H,m, -0CH₂0 -,H-l), 5.13(lH, t, J=8.4Hz, H-3) , 6.19(lH, d₍ J=8.7Hz, >NH)

(第 5 工程）

2 - ( ト リ メ チル シ リ ル） ェ チル 2 — デォキ シ 一 4 — ー ジ フ エ ニルホ スホ ノ ー 6 — 一 { 3 — （ メ ト キ シ カ ルポ二 ル） プロ ピオ 二ル } - 2 - [ ( 3 R ) 一 3 — { 2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ ト キ シメ ト キ シ } テ ト ラ デカ ナ ミ ド ] — 3 — 0 - { ( 3 R S ) 一 3 — ゥ ン デシ ルヘ プタ デカ ノ ィ ル } — β ー卫ー グルコ ビ ラ ノ シ ド （ィ匕合物 6 ο )

化合物 （ 5 0 ) ( 300mg) を 用 い化合物 （ 6 a ) 製造 と 同様 の操作に よ り に よ リ 不定形化合物 （ 6 0 ) ( 260mg,収率 72.1 %) を 得た。

-瞧（300MHz) S TMS CDC1₃： 0.00 ( 18H, m , MeS i ) , 0.85 ( 13H , m, CH₂TMS, -Me) , 1.25(67H, m, - CH₂-, - CH<) , 2.11 ~ 2.64 (8H, m, -C0CH₂-), 3.49- 3.91(9H, m, CH₂CH₂TMS, >CH0SEM, -OMe, H-2, H- 4, H-5) , .10 ( 1H, dd, J=12. IHz, J = 4.5Hz, H-6) , 4.64~ 4.7S(2H, 2d, J=9.2Hz, -0CH₂0-),4.78(lH_l d, J=8.0Hz, H-l) , 5.55(lH, t,J =9.1Hz, H-3) , 6.22(1H, d, J=8.7Hz, >NH) , 7.11 ~ 7.33 (10H, m, Ph )

(第 β 工程） 2 — デォキ シ ー 4 一 _Q—ジ フ エ ニルホスホノ ー 2 — { ( 3 JR ) 一 3 — ヒ ド ロ キ シテ ト ラ デカ ナ ミ ド } - 6 - O - { 3 - (メ ト キ シカ ルボニル） プロ ピオ二ル } 一 3 — — { ( 3 R S. ) 一 3 — ゥ ンデシルヘプタ デカ ノ ィ ル } 一 一グル コ ビ ラ ノ シ ド （化合物 7 0 )

ィ匕合物 （ 6 o ) ( 190mg) を用 い化合物 （ 7 a ) と 同様の操 作に よ り 不定形化合物 （ 7 0 ) (

収率94.6%) を得た, -讓（300MHz) S TMS CDC" : 0.88 (9H, m, -Me) , 1.25 (67Η, ι ， -CH₂-, - CHく）， 2.09~ 2.59 (8H, m, -C0CH₂-)，3.60〜3.70(4H, m， OMe, H-5) , 3.94(1H, br, OH) ,4.01(1H, dd, J=12. Hz, J=4.6Hz, H- 6), 4. 19~ 4.33(3H, m, >CH0SEM, H-2, H-6) , 4.67~ 4.78(2H, m, OH ， H-4) , 5.22(1H, br, H-l) , 5.47(1H, t, J = 9.3Hz, H-3) , 6.30(1H, d , J = 9.0Hz, >NH) , 7.12~ 7.34(10H, m, Ph)

(第 7 工程）

化合物 （ 7 o ) ( 149.5mg) を用 い化合物 （A ) と 同様の操 作に よ り 目 的化合物 （ 0 ) ( 128.3mg, quant) を得た。

なお、 メ タ ノ ール ' エ タ ノ ール混合溶媒のかわ り に、 エ タ ノ ールを用 いた。

融点： 154〜： 156 'C

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式 [ I ] で示 さ れる 6 位置換 リ ピ ッ ド A類縁 体。

C

CH₃

(式中、 は、 水素原子又は水酸基を、 R ₂は、 -C(0)R₃を 意 味 し、 R ₃は、 カ ルボキ シ基又は低級ア ル コ キシ カ ルボニル基 で置換さ れて も よ い直鎖ま た は分枝の低級アルキル基 を 意味 し、 ま た、 1 は 5 〜 1 7 の整数を、 m は 7 〜 1 9 の整数を、 n は 4 〜 ： L 6 の整数を、 p は 0 又は 1 を 意味す る ）