WO2002066464A1 - Composes de beta-lactame, leur procede de production et agents d'abaissement du taux de cholesterol contenant ces composes - Google Patents

Description

明 細 書

/?ーラクタム化合物及びその製造方法並びにこれを含有する血清コ レステロール低下剤 技術分野 '

本発明は、 新規/?ーラクタム化合物及びその製造方法、 並びに該化 合物を含有する血清コレステロール低下剤に関する。 背景技術

高コレステロ一ル血症は、 動脈硬化性疾患の大きなリスクファクタ —であることが知られており、現代の死因の上位を占める心疾患との 関連性も報告されている （例えば、 Lipid Research Clinics Progra ui. , J. Am. Med. Assoc. , 1984,251, 351及び 365)。 近年、 HMG- CoA還元酵素 阻害剤が血清コ レステロール低下剤として臨床使用されている。 しか しながら、 HMG-CoA還元酵素阻害剤は強力な血清コレステロール低下 作用を有してはいるものの、 安全性に問題があるとも考えられている (例 ば、 Mevacor in Physician" s Desk Reference, 49th ED, Medi cal Economics Date Production Company, 1995, 1584)。 このため、 高活性で、 より安全な血清コレステロール低下剤が求められている。

天然物の配糖体の中には、 血清コレステロール低下作用を有する化 合物が報告されている （例えば、 M.A.Farboodniay Jahromi et al.， J. Nat. Prod. , 1993,56, 989·， K.R.Price, The Chemistry and Biologi cal Significance of Saponons in Foods and Feeding Stuffs. CRG Critical Reviews in Food Science and Nutrition, CRC Press, 1987； 26,27)。 これらの配糖体は、 小腸内でのコレステロールの吸収を防ぐ ことにより、 血清コレステロールを低下させると推測されている （例 えば P.A. McCarthy et al. , J. Med. Chem.₃1996, 39, 1935)₀ また、 血清 コレステロールを低下させる /?ーラクタム化合物も報告されている （ 例えば、 S.B.Rosenblum et al. , J. Med. Chem. , 1998,41,973, B.Ram et al. , Indian J. Chem. , 1990, 29B, 1134. メルク社 USP498, 3597)。

これらの^—ラク夕ム化合物は、 それ自身、 弱いコレステロール吸 収阻害作用を有するが、 グルクロン酸抱合を受けることにより更に強 力なコレステロール吸収阻害作用を示す。 ?—ラクタム化合物は、 経 口投与されると、 その多くは小腸からの吸収過程で速やかにダルク口 ン酸抱合を受け、 0—グルクロン酸抱合体となり、 肝臓を通って胆管 より小腸に分泌される。 この 3—ラクタム化合物一 0—グルクロン酸 抱合体は、 作用部位である小腸上皮に留まり、 コレステロールの吸収 を阻害する （例えば、 M.van Heek et al. ,Brit. J.Pharmacol. ,2000, 1 29, 1748, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 283， 157)。

前出の^ーラクタム化合物が、 グルクロン酸抱合されることにより 小腸においてコレステロール吸収阻害作用を示すことから、 予め、 同 —分子内に、 5—ラクタム構造といくつかの糖とを一' 0—結合させた 化合物のコレステロ一ル低下作用も報告されている （例えば W.D.Vacc aro et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.₃1998, 8, 313)。 しかし、 経口投 与された場合、 この化合物は小腸に存在するグリコシダーゼにより容 易に一 0—グリコシ ド結合が加水分解されて、 小腸でのコレステロ一 ル吸収阻害作用が減弱することが予想される。 作用部位が小腸上皮で あることを考えると、 より良いコレステロール吸収阻害剤としては、 小腸のみに作用して、 高い活性と長い持続性を有することが必要であ る。 このことは、 化合物が小腸で吸収されることにより副作用を発現 する可能性が高いため、 小腸で吸収されず、 小腸上皮にてコレステロ ール吸収阻害作用を発現した後、 そのまま体外に排泄されることも意 味している。

本発明は上記.の事情に鑑みなされたもので、 同一分子内に ーラク タム構造とグルコシダ一ゼによる代謝、 酸又は塩基による加水分解に 安定な C一配糖体部分を有する血清コレステロール低下剤を提供する こと、 すなわち血清コレステロール低下剤として有用な/?ーラク夕ム と C—配糖体とのハイブリ ツ ド分子を提供することを目的とする。 発明の開示

本発明者らは、 上記した従来技術を踏まえて、 ーラクタム化合物 をグリコシダ ゼによる代謝、 酸又は塩基による加水分解に安定な糖 誘導体として有用な C—配糖体 （例えば R.J.Linhardt et al.， Tetra hedron, 1998,54,9913, D.E Levy, The Chemistry of C-Glycosides;E lsevier Science; Oxford, 1995. , M.H.D.Postema, C- Glycoside Synth esis. CRC Press; Boca Raton, 1995) としたハイブリ ッ ド分子とする ことで、 （ 1 ) 小腸に存在するグルコシダーゼによる代謝に安定であ ることから、 長時間小腸上皮に留まることが可能であり、 （ 2 ) 小腸 上皮からの吸収がわずかとなり、 副作用が軽減されるものと考えた。 そこで、 本発明者らは新規/?—ラクタム化合物について、 血清コレス テロール低下剤の創製を目的に研究を行った結果、 一般式 （ I ) で示 される新規^ーラクタム化合物が、 優れた高コレステロール低下作用 を有することを見い出し、 本発明を完成させるに至った。

すなわち、 本発明は、 次式の一般式 （ I ) :

[式中、 A A₃及び A₄は、 水素原子、 ハロゲン、 C ₁〜C ₅のアル キル基、 C i Csのアルコキシ基、 — C O O R 次式 （b ) :

― 0ゝ ノ ^C02Ri

( b )

H₃C 、CH₃

(式中、 は水素原子、 C 1 C 5のアルキル基である。）

で示す基、 又は次式 （ a ) ：

〔式中、 R₂は— C H₂O H基、 — C H₂O C ( 0 ) 基又は— C O

₂— 基、 R ₃は— O H基又は— O C ( 0) 一 基、 R₄は— （ C H ₂)_kR₅(C H₂)i- (但し、 kと 1は 0又は 1以上の整数であり、 k + 1は 1 0以下の整数である。）、 また R ₅は結合を表し、 単結合、 一 C H = C H—、 一 O C H ₂—、 カルボニル基又は— C H (0 H )—であ る。〕 で示す基であり、 A " A₃及び A₄のいずれか 1つは必ず上記 （ a) 式で示す基である。

A₂は、 C C Sのアルキル鎖、 C i〜 C ₅のアルコキシ鎖、 d~ C

5のアルケニル鎖、 C i〜 C 5のヒ ドロキシアルキル鎖又は C i〜 C 5の カルボニルアルキル鎖である。

n、 p、 q及び r>は 0、 1又は 2の整数を表す。]

で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。

また本発明は、 一般式 （ I) で示される化合物又は薬学的に許容し 得る塩の製造法である。 また本発明は、 一般式 （ I ) で示される化合 物又は薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する血清コレステ ロール低下剤である。 更に、 本発明は、 一般式 （ I ) で示される化合 物と /?一ラク夕マーゼ阻害剤との併用による血清コレステロール低下 剤である。 発明を実施するための最良の形態

本発明の一般式 （ I ) で示される化合物の薬理学的に許容される塩 としては、 無機塩基の塩としてナ ト リウム塩やカリウム塩等、 有機酸 塩としてコハク酸、 マレイン酸、 卜シル酸、 酒石酸等が挙げられる。 —般式 （ I ) の化合物はそのままで、 或いは公知の製剤技術により.、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 或いはカプセル剤に製剤化されて、 経口的に投 与できる。 また、 直接腸への投与や坐剤、 注射剤等の形で非経口的な 投与が可能である。 投与量は患者の症状、 年齢、 体重等により異なる が、 例えば成人 1 日あたり 0. 0 1〜： L O O O mgを 1〜数回に分け て投与することにより血清コレステロール低下効果が期待される。 ま た、 一般式 （ I ) で示される化合物と ?—ラク夕マ一ゼ阻害剤との併 用によって、 血清コレステロール低下作用が増強すると考えられる。 ?一ラク夕マ一ゼ阻害剤は、 細菌による/?ーラク夕厶環の分解を阻害 する薬剤であり、 クラブラン酸などが用いられる

以下に本発明の化合物を例示するが、 本発明はこれらに限定される W ものではない。 本発明に含まれる具体的な化合物として、 下記の化合 物が挙げられる。

( 1 ) (.4 S*， 3 R*) - 4一 {4一 [( 2 S， 5 S , 3 R , 4 R， 6 R ) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— (ヒ ドロキシメチル） ぺ ルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] フェニル } - 1 - ( 4一フルォ 口フエニル） 一 3— [ 3— ( 4—フルオロフヱニル） プロビル] ァゼ チジン一 2—オン

( 2 ) ( 4 S*₃ 3 R*) — 4一 ( 4 - {[ 5 S ₃ 2 S , 3 R , 4 R, 6 R ) 一 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシメチル） ベ ルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1— ( 4 —フルオロフェニル） 一 3— [ 3— ( 4—フルオロフェニル） プロピ ル] ァゼチジン一 2—オン

( 3 ) ( 3 S， 2 R , 4 R , 5 R， 6 R) - 2 - [( 4 - {( 4 S *₃ 3 R *) 一 1一 （ 4—フルオロフヱニル） 一 3— [ 3— （ 4一フルォ 口フエニル） プロビル] 一 2—ォキソァゼチジン一 4ーィル } フエ二 ル） メチル] 一 4 , 5—ジァセチルォキシ一 6— （ァセチルォキシメ チル） ベルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 3—ィルアセテー ト

( 4 ) ( 4 S*, 3 R*) 一 4 - ( 4 - {[ 5 S , 2 R， 3 R , 4 R , 6 R) 一 3， 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— (ヒ ドロキシメチル） ベ ルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1一 （ 4 —クロ 口フエニル） 一 3— [ 3— ( 4 —フルオロフヱニル） プロ ピ ル] ァゼチジン一 2—オン

( 5 ) ( 4 S*, 3 R*) - 4一 （ 4— {[ 5 S , 2 R, 3 R, 4 R , 6 R ) ー 3， 4， 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシメチル） ぺ ルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1— ( 4 —メ トキシフエニル） 一 3 — [ 3 — ( 4—フルオロフヱニル） プロピ ル] ァゼチジン一 2—オン

( 6 ) ( 3 S， 2 R， 4 R， 5 6 R) - 2 - [( 4 - {( 4 S *₃ 3 R*) - 1 - ( 4 ーメ トキシフエニル） 一 3 — [ 3 - ( 4—フルォ 口フエニル） プロピル] 一 2—ォキソァゼチジン一 4—ィル } フエ二 ル） メチル] — 4， 5 —ジァセチルォキシー 6 — (ァセチルォキシメ チル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 3—ィルアセテート

( 7 ) ( 4 S *, 3 R*) 一 4— ( 4一 {[ 5 S , 2 R， 3 R， 4 R , 6 R ) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6 — （ヒ ドロキシメチル） ぺ ルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フヱニル） 一 1 — ( 4 —メチルフヱニル） 一 3 — [ 3 — （ 4一フルオロフェニル） プロ ピ ル] ァゼチジン一 2—オン

( 8 ) ( 3 S， 2 R , 4 R , 5 R , 6 R) - 2 - [( 4 - {( 4 S *₃ 3 R *) - 1 - ( 4—メチルフエニル） ー 3 — [ 3 — ( 4—フルォロ フ エニル） プロ ビル] — 2—ォキソァゼチジン一 4—ィル } フエ二 ル） メチル] 一 4， 5 —ジァセチルォキシ— 6 — （ァセチルォキシメ チル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 3—ィルアセテート

( 9 ) ( 4 S *， 3 R*) - 4 - ( 4— {( 5 S , 2 R, 3 R， 4 R , 6 R ) — 3 , 4， 5— ト リ ヒ ドロキシー 6 — （ヒ ドロキシメチル） ぺ ルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1一フエ 二ルー 3— [ 3 — （ 4—フルオロフヱニル） プロビル] ァゼチジン一

2 —オン

( 1 0 ) ( 3 S , 2 R , 4 R , 5 R , 6 R) - 2 - [( 4 - {( 4 S *

3 R *) 一 1 —フエニル— 3 — [ 3 — （ 4—フルオロフェニル） プロ ピル] 一 2 —ォキソァゼチジン一 4—ィル } フエニル） メチル] — 4 5—ジァセチルォキシ— 6— (ァセチルォキシメチル） ペルヒ ドロ— 2 H—ピラン一 3—ィルアセテー ト

( 1 1 ) ( 4 S *, 3 R*) - 4 - ( 4 - {[( 5 S ₃ 2 R， 3 R , 4 R， 6 R ) - 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6 — (ヒ ドロキシメチ ル） ベルヒ ドロ一 2 Η—ピラン一 2—ィル] メチル } フヱニル） 一 1 ― ( 4一フルオロフヱニル） 一 3— [ 3— (フヱニル） プロピル] ァ ゼチジン一 2—オン

( 1 2 ) ( 4 S *， 3 R*) — 4— ( 4— {[( 4 S , 5 S , 2 , 3 R, 6 R ) 一 3 , 4， 5 , — ト リ ヒ ドロキシー 6— (ヒ ドロキシメチ ル） ペルヒ ドロー 2 Η—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1 ― ( 4—フルオロフェニル）. 一 3 — [ 2— （ 4—フルオロ フエノキ シ） ェチル] ァゼチジン一 2—オン

( 1 3 ) ( 3 S， 2 R , 4 R， 5 R， 6 R) 一 2— [( 4 - {( 4 S* 3 R *) 一 1 一 （ 4一フルオロフヱニル） 一 3— [ 2 — ( 4—フルォ ロフエノキシ） ェチル] — 2—ォキソァゼチジン一 4ーィル } フエ二 ル） メチル] — 4 , 5—ジァセチルォキシー 6— (ァセチルォキシメ チル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 3—ィルアセテー ト

( 1 4 ) ( 4 S *₃ 3 R*) - 4 - ( 4 - {[( 4 S , 5 S ₃ 2 R , 3 R， 6 ) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6 — （ヒ ドロキシメチ ル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メ トキシ} フエニル） 一 1 一 （ 4—フルオロフ ェニル） 一 3— [ 3 - ( 4—フルオロフ ヱ二 ル） プロピル] —ァゼチジン— 2—オン

( 1 5 ) ( 4 S *, 3 R*) — 4一 （ 4一 {[( 4 S , 5 S , 2 R , 3 R , 6 R ) 一 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6 — (ヒ ドロキシメチ ル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メ トキシ} フエニル） 一 1 - ( 4一フルオロフェニル） 一 3— [ 2— （ 4—フルオロフエノキ シ） ェチル] ァゼチジン一 2—オン

( 1 6 ) ( 4 S*， 3 R*) - 4一 （ 4一 {[( 4 S , 5 S ₃ 2 R , 3 R， 6 R ) 一 3， 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6 — （ヒ ドロキシメチ ル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メ トキシ} フエ二ルー 1 一フエ二ルメチルー 3— [ 3— （ 4一フルオロフヱニル） プロビル] ァゼチジン一 2—オン

( 1 7 ) ( 2 S , 3 S , 4 R， 5 R , 6 R) - 6 - [ 4 - {( 4 S *_: 3 R *) - 1 - ( 4一フルオロフェニル） 一 3— [ 3— （ 4—フルォ 口フエニル） プロピル] — 2—ォキソァゼチジン一 4—ィル } フエ二 ルメチル] 一 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシペルヒ ドロー 2 H -ピラン — 2—力ルボン酸

( 1 8 ) 2— { 4— [( 4 S*， 3 R 一 4一 {[( 5 S , 2 , 3 R， 4 R, 6 R) — 3， 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6 — (ヒ ドロキシ メチル） ベルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエ二ルー 3— [ 3— （ 4—フルオロフヱニル） プロビル] 一 2—ォキソァゼチ ジニル ] フエノキシ } 一 2—メチルプロビオン酸ェチルエステル

( 1 9 ) 2 -{4 - [( 4 S *， 3 R*) - 4 -{[ ( 5 S , 2 R , 3 R 4 R , 6 R) — 3， 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシメチ ル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエ二ルー 3—

[ 3— ( 4—フルオロフヱニル） プロピル]一 2—ォキソァゼチジニ ル] フエノキシ }— 2—メチルプロビオン酸

( 2 0 ) 2 - { 4 - [( 4 S *, 3 R*) - 4 - {[( 5 S ₃ 2 ₃ 3 R， 4 R， 6 R) — 3， 4， 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン— 2—ィル] メチル } フエ二ルー 3— [ 3— ( 4—メチルフエニル） プロビル] 一 2—ォキソァゼチジ ニル] フエノキシ } 一 2—メチルプロビオン酸ェチルエステル

( 2 1 ) 2 - { 4 - [( 4 S *, 3 R*) - 4 - {[( 5 S , 2 R , 3 R, 4 R , 6 R ) 一 3， 4， 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6 （ヒ ドロキシ メチル） ベルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエ二ルー 3 - [ 3— ( 4—メチルフヱニル） プロピル] — 2—ォキソァゼチジ ニル] フエノキシ } — 2—メチルプロピオン酸

( 2 2 ) ( 4 S , 3 R) — 3— [( 3 S) 一 3— ( 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル一 4一 （ 4一 {[( 2 S , 5 S , 3 R

4 , 6 R) 一 3 , 4， 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— （ヒ ドロキシメチ ル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエ.ニル） 一 1 一 ( 4一フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—オン

( 2 3 ) ( 4 S， 3 R) — 3— [( 3 S ) — 3— （ 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピル] 一 4— ( 4一 {[( 2 S， 5 S , 3 R, 4 R , 6 R ) 一 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— （ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1 —フエニルァゼチジン一 2—オン

( 2 4 ) ( 4 S， 3 R) - 3— [( 3 S ) 一 3— （ 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] — 4— ( 4一 {[( 2 S， 5 S， 3 , 4 R , 6 R ) 一 3 , 4， 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— （ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フヱニル） — 1— ( 4—メチルフエニル） ァゼチジン一 2—オン

( 2 5 ) ( 4 S , 3 R) 一 4— ( 4 - {[( 5 S ₃ 2 R， 3 R， 4 6 R ) 一 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシメチル） ぺ ルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1 — ( 4 一フルオロフェニル） 一 3— [ 3— ( 4—フルオロフヱニル） プロビ ル] ァゼチジン一 2—オン

( 2 6 ) ( 4 S , 3 R ) - 4 - ( 4 - {[(,2 S , 5 S , 3 R , 4 R 6 R ) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— （ヒ ドロキシメチル） ぺ ルヒ ドロ一' 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フヱニル） 一 1— ( 4 —フルオロフヱニル） 一 3— [ 3— （ 4—フルオロフヱニル） 一 3— ォキソプロビル] ァゼチジン一 2—オン

( 2 7 ) ( 4 S , 3 R) — 4 - （ 4— {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R 6 R ) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシメチル） ぺ ルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1一フエ ニル一 3— [ 3— ( 4—フルオロフェニル） 一 3—ォキソプロピル] ァゼチジン一 2—オン

( 2 8 ) ( 4 S , 3 R ) - 4 - ( 4 - {[( 2.S , 5 S , 3 R , 4 R 6 R ) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシメチル） ぺ ルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1— ( 4 —メチルフエニル） 一 3— [ 3— ( 4—フルオロフェニル） — 3—ォ キソプロピル] ァゼチジン一 2—オン

( 2 9 ) 4 - [( 4 S , 3 R) — 3— [( 3 S ) 一 3— （ 4—フルォ 口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] — 4一 （4一 {[( 2 S , 5 S , 3 R， 4 R , 6 R ) - 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6 — (ヒ ド 口キシメチル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエ ニル） — 2—ォキソァゼチジニル] 安息香酸

( 3 0 ) 4 - .[( 4 S ₅.3 R) - 4 - ( 4 - {[( 2 S , 5 S， 3 R 4 R， 6 R ) 一 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシー 6— (ヒ ドロキシメチ ル） ベルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一3 02 一 [ 3— （ 4一フルオロフェニル） 一 3—ォキソプロピル] 一 2—ォ キソァゼチジニル] 安息香酸 へ、

( 3 1 ) 4一 [( 4 S , 3 R) 一 4一 （4— {[( 2 S , 5 S , 3 R : 4 R , 6 R ) 一 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシメチ ル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 3 一 [ 3— ( 4—フルオロフェニル） プロピル] 一 2—ォキソァゼチジ ニル] 安息香酸

( 3 2 ) 3 - [( 2 E ) — 3— ( 4—フルォロフヱニル） 一 2—プ 口ぺニル ] ( 4 S , 3 R) - 4 - ( 4— {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R _: 6 R ) — 3， 4， 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシメチル） ぺ ルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） ー 1一 （ 4 —フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—オン

( 3 3 ) ( 4.S , 3 R) — 4 - {4— 〔（ 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R ) — 3， 4， 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシメチル） ぺ ルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] フエ二ル} 一 1— ( 4—フルォ ロフヱニル） 一 3— [ 3 - ( 4—フルオロフヱニル） プロピル] ァゼ チジン一 2—オン

( 3 4) ( 4 S , 3 R) - 4 - {4 - [( 2 S ₅ 5 S， .3 R， 4 R , 6 R ) 一 3， 4 , 5， 一 ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシメチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] フエ二ル} — 1— ( 4一フル オロフェニル） 一 3— [ 3— （ 4一フルオロフェニル） 一 3—ォキソ プロピル] ァゼチジン一 2—オン

( 3 5 ) ( 4 S , 3 R ) 一 3— [( 3 S ) 一 3— ( 4—フルオロフ χ ニル） — 3—ヒ ドロキシプロビル] 一 4— { 4 - [( 2 S , 5 S， 3 R, 4 R , 6 R ) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] フエ二ル} - 1 - ( 4一フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—オン

( 3 6 ) ( 4 S , 3 R) — 3— [( 3 S ) - 3— （ 4一フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピル] — 4一 { 4 - [( 2 S , 5 S , 3 R， 4 R , 6 R ) - 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシー 6 — (ヒ ドロキシ メチル） ベルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] フエ二ル} — 1 — ( 4一メチルフエニル） ァゼチジン一 2—オン

( 3 7 ) ( 3 R， 4 R) — 3— [( 3 S ) - 3 - ( 4一フルオロフヱ ニル） — 3—ヒ ドロキシプロビル] 一 4— [( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R ) — 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシ一 6 — （ヒ ドロキシメチ ル） ベルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 —ィル] — 1一フエニルァゼチジ ンー 2 —オン

( 3 8 ) ( 4 S , 3 R) 一 3— [( 3 S ) 一 3— ( 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] 一 1 一 （ 4一 {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R ) — 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシ一 6 — （ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フヱニル） — 4— ( 4一フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—オン

( 3 9 ) ( 4 S， 3 R) 一 3 - [( 3 S ) — 3— ( 4 - {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R ) - 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシ一 6 — (ヒ ド 口キシメチル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエ ニル） 一 3 —ヒ ドロキシプロピル] — 1一フエ二ルー 4— ( 4一フル オロフェニル） ァゼチジン一 2 —オン

( 4 0 ) ( 3 R*， 4 R*) - 4 - ( 4 - {[( 5 S ₃ 2 R , 3 R , 4 R , 6 R ) ー 3 ， 4 ， 5 — ト リ ヒ ドロキシー 6 — （ヒ ドロキシメチ ペルヒ ドロー 2 H—ビラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 3 一 [ 3— ( 4—フルオロフヱニル） プロビル] — 1 一 （ 4一フルォロ フエニル） ァゼチジン一 2—オン

( 1 ) 3 - (( 3 S ) 一 3—ヒ ドロキシー 3—フエニルプロピル）

( 4 S , 3 ) 一 4一 ( 4 - {(( 5 S , 3 R， 4 R , 6 R) 一 3 , 4 : 5—ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシメチル） ペルヒ ドロ一 2 H— ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1一フエニルァゼチジン一 2—オン

( 4 2 ) 4— [ 3— ( 3 S ) 一 3— （ 4一フルオロフ ニル） 一 3 —ヒ ドロキシプロピル] ( 4 S , 3 R ) — 4一 （ 4— {( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R ) - 3 , 4， 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキ シメチル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 —ィル] メチル } フエ二 ル） 一 2—ォキソァゼチジニル] 安息香酸ェチルエステル

( 3 ) 4— ( 4— {( 5 S , 2 R， 3 R , 4 R , 6 R) 一 3 , 4 5—ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシメチル） ペルヒ ドロー 2 H— ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） （ 4 S , 3 R) — 1 — ( 4一 メチルフヱニル） 一 3— [ 3— ( 4—フルオロフエノキシ） ェチル] 一ァゼチジン一 2—オン

( 4 4 ) 3— （ 3—フヱニルプロピル） （ 4 S , 3 ) — 4一 ( 4 — {( 5 S， 3 R , 4 R , 6 R) — 3 , 4， 5— 卜 リ ヒ ドロキシー 6 - (ヒ ドロキシメチル） ベルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メチ ル} フエ二ルー 1—フエニルァゼチジン一 2—オン

( 4 5 ) ( 4 S , 3 R) — 3— [( 3 S ) 一 3— （ 4一フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] 一 4— ( 4— {[( 2 S , 5 S， 3 R, 4 R , 6 R ) - 3 , 4， 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] ェテン } フエ二ルー 1— ( 4—フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—オン

( 4 6 ) ( 4 S ₃ 3 R ) - 3 - [( 3 S ) — 3— （ 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] — 4— ( 4 - {[( 2 S , 5 S , 3 R， 4 R， 6 R) — 3 , 4， 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— （ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] ェチル } フエニル— 1— ( 4一フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—オン

( 4 7 ) ( 4 S , 3 R ) - 3 - [( 3 S ) — 3— （ 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピル] 一 4— ( 4一 {[( 2 S , 5 S , 3 R, 4 R， 6 R ) 一 3， 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] — 1一プロペン— 3 —ィル } フエニル一 1 — ( 4—フルオロフェニル） ァゼチジン一 2— オン

( 4 8 ) ( 4 S , 3 R) — 3— [( 3 S ) — 3— ( 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] 一 4— ( 4 - {[( 2 S , 5 S , 3 R, 4 R， 6 R ) 一 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— (ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] プロビル } フェニル 一 1— ( 4一フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—オン

( 4 9 ) 3 — (( 3 S ) ― { 4 - [( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R) — 3 , 4， 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシメチル） ベル ヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] フエ二ル} — 3—ヒ ドロキシプロ ピル）'（ 4 S , 3 R ) - 1 , 4一ビス （ 4一フルオロフヱニル） ァゼ チジン一 2—オン

( 5 0 ) ( 4 S , 3 R) — 3— [( 3 S ) 一 3— ( 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] 一 4— ( 4— {[( 2 S , 5 S , 3 R， 4 R , 6 R ) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メ トキシプロピル一 3—ィル } フエニル一 1 — ( 4一フルオロフェニル） ァゼチジン— 2 —オン

( 5 1 ) ( 4 S , 3 R) — 3— [( 3 S ) - 3 - ( 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピル] 一 4— ( 4— {[( 2 S , 5 S , 3 R， 4 R, 6 R ) 一 3， 4， 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] メ トキシ一 2—プロ ペン一 3—ィル } フエニル一 1— ( 4一フルオロフェニル） ァゼチジ ン一.2—オン

( 5 2 ) ( 4 S , 3 R) 一 3— [( 3 S ) — 3— （ 4 -フルオロフヱ ニル） — 3—ヒ ドロキシプロビル] — 4— ( 4一 {[( 2 S ₅ 5 S , 3 R, 4 R, 6 R ) — 3， 4， 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] 一 1 ーブテン一 4一 イリレ} フエニル _ 1一 （ 4—フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—ォ ン

( 5 3 ) ( 4 S， 3 R ) 一 3— [( 3 S ) — 3— （ 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピル] 一 4一 （ 4一 {[( 2 S， 5 S , 3 R， 4 R , 6 R ) - 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] プチル} フェニルー 1— ( 4一フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—オン

( 5 4 ) ( 4 S， 3 R) 一 3— [( 3 S ) - 3 - ( 4一フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピル] 一 4一 ( 4 - {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R ) 一 3 , 4， 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— (ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] 一 1一ペンテン一 5 —ィル } フエニル一 1— ( 4一フルオロフェニル） ァゼチジン一 2— ォン

( 5 5 ) ( 4 S , 3 R) 一 3— [( 3 S ) — 3— （ 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピル] 一 4ー （ 4一 {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R ) - 3₃ 4， 5 — ト リ ヒ ドロキシ一 6 — (ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] ペンチル} フエニル — 1— ( 4一フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—オン

( 5 6 ) ( 4 S , 3 R) — 3— [( 3 S ) - 3 - ( 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] 一 4一 （ 4一 {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R ) - 3 , 4， 5 — ト リ ヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシ メチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル] ェチル— 2—ィル } フエ二ルー 1— (フエニル） ァゼチジン一 2—オン

( 5 7 ) ( 4 S ₃ 3 R) - 3 - [( 3 S) 一 3— （ 4一フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] 一 4一 （ 4一 {[( 2 S , 5 S , 3 R， 4 R , 6 R) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— (ヒ ドロキシ メチル） ベルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] ェチルー 2—ィル } フエニル一 1 — ( 4一メチルフエニル） ァゼチジン一 2—オン

( 5 8 ) ( 4 S , 3 R) 一 3— [( 3 S ) — 3— ( 4—フルオロフヱ ニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] 一 4— ( 4一 {[( 2 S , 5 S _} 3 R , 4 R , 6 ) — 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシ一 6— (カルボキ シ） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] ェチルー 2—ィル } フエ ニル一 1一 （フエニル） ァゼチジン一 2—オン

以下の表 1〜 1 2に本発明の化合物を構造式で例示する。 なお、 比 旋光度の記載のある化合物については光学活性体として合成したか或 いは光学分割して比旋光度を測定した。

6ΐ

s峯

990/Z0 OAV 02

99 ΟΛ\

T8fl0/Z0df/I3d

^4 表 5

表 6

- m

β 7 表 8

表 9

表 1 o

表 1 2

以下に、 本発明の一般式 （ I ) で示される化合物の製造例を挙げる _c 製造例 1

( 1 ) 一般式 （ I ) で、 R₄がー CH₂—である化合物の製造例。

( a) テ トラべンジルダルクロノラク トン （ 1一 1 ) に Tebbe反応 剤 (例えば、 T.V.Rajanbabu et al .， J. Org. Chem. , 1986, 51， 5458) を 作用させて得られる化合物 （ 1— 2 ) を出発原料として、 化合物 （ 1 一 3) と鈴木カヅプリング反応 （例えば、 C.R.Johnson et al.,Synle tt, 1997, 1406) を行い、 続いて脱シリル化反応により、 化合物 （ 1一 4 ) で示される化合物を得る。

( b ) 化合物 ( 1 - 4 ) のヒ ドロキシ基を酸化して、 アルデヒ ド化 合物 （ 1一 5 ) で示される化合物を得る。

( C ) アルデヒ ド化合物 （ 1一 5 ) とアミン化合物 （ 1— 6 ) とを モレキュラーシーブス、 トシル酸 （T s OH) 存在下縮合させ.てイ ミ ン化合物 （ 1— 7) で示される化合物を得る。

ィ ミ ン化合物 （ 1一 7 ) に化合物 （ 1一 8 ) を加え、 塩基存在下加 熱還流してス夕ウディ ンガー反応させて/?一ラク夕ム体を得る。 尚、 この反応で塩基として nB u₃Nを用いると、 トランス体の 5—ラク タム体を、 LDA (リチウムジイソプロビルアミ ド） を用いるとシス 体の/?一ラクタム体を得る。

また、 系'中に不斉リガン ド等を加えることで不斉/?—ラクタムを得 ることもできる （例えば、 Hafez, A.M. et al. , Org. Lett. ,2000, 2(25) 3963 - 3965)。

続いて接触還元によ り、 脱ベンジル化反応し化合物 （ 1— 9 ) で示 される化合物を得る。

(d) 化合物 （ 9 ) をァセチル化反応させて化合物 （ 1— 1 0) を得る。

( 2 ) —般式 （ I ) で、 H₄がー CH₂—である化合物の製造例。

化合物 （ 1— 1 1 ) に対し、 グリニャール試薬 （ 1— 1 2 ) を反応 させ、 化合物 （ 1— 1 3 ) を得た （例えば M.F.Wong et al.，J.Carboh ydr.Chem. , 1996 , 15(6 ),763, CD. Hurd et al. , J. Am. Chem.Soc, 1945, 67: 1972, H.Togo et al Synthesis, 1998, 09)_o 又は化合物 ( 1 - 1 ) に 対して、 同様にグリニヤール試薬 （ 1一 1 2 ) を反応させた後、 生じ た水酸基を ト リェチルシリルハイ ドライ ドで除去するか、 トシル基や ハロゲン等の脱離基として塩基で処理し、 ォレフィ ンとした後接触還 元等で、 化合物 （ 1一 1 3 ) を得た。 化合物 （ 1— 1 3) に M gを作 用させグルニャール試薬とした後、 DMF (ジメチルホルムアミ ド） を作用させると化合物 （ 1— 1 4) が、 又、 M gを作用させた後ドラ ィアイス （CO を作用させると化合物 （ 1— 1 5 ) が得られる。

得られた化合物 （ 1 - 1 4 ) 又は （ 1— 1 5 ) は、 製造例 1一 （ 1 ) - ( c ) 及び （d) に従い、 一般式 （ I ) の合成中間体である。 製造例 2

( 1 ) 一般式 （ I ) で、 R₄が単結合である化合物の製造例。

テ トラペンジルグルクロノラク ト ン （ 1— 1〉 に化合物 （ 2— 1 ) を反応させた後、 E t ₃S i H、 B F ₃ · E t ₂0を作用させ、 化合物 ( 2 - 2 ) で示される化合物を得る。 （例えば、 J.M.Lancelin et al.. Tetrahedron Lett.， 1983, 24,4833)。 化合物 （ 2— 2 ) は製造例 1.— ( 1 ) ― (b), ( c), (d) に従い一般式 （ I ) を得る合成中間体で める。

( 2) —般式 .（ I ) で、 R ₄が単結合である化合物の製造例。

化合物 （ 1— 1 1 ) にグリニヤール試薬 （ 2— 3 ) を反応させ、 既 知化合物 （ 2— 4) とする （例えば F.Marquez et al. , An. Quim. , Ser. ，1983, 79(3), 428)。

(但し Xは前出に同じ。）

化合物 （ 2— 4) のメチル基をアルデヒ ドに変換し化合物 （ 1一 1 4 ) とする (例えば P.S.Portoghese et al.₃ J.Med. Chem. ,2000,43,24 89)。

化合物 （ 1— 1 4 ) を N aB E にて還元すると化合物 （ 2— 2 ) を 得る。

製造例 3

( 1 ) —般式（I )で、 R₄が— 0 CH₂—である化合物の製造例。 (a) 公知の方法 （例えば D.Zhai et al .， J. Am. Chem. Soc.， 1988， 11 0,2501. ,P.Allevi et al. , J. Carbohydr. Chem.₃1993, 12(2), 209) によ り得られる化合物 （ 3— 1 ) と化合物 （ 3— 2 ) とを Mitsunobu反応 させ、 化合物 （ 3— 3) で示される化合物を得る。

( b ) 化合物 （ 3— 3 ) を L i A l H₄によりメチルエステルをァ ルコールへと還元し、 化合物 （ 3— 4) で示される化合物を得る。

化合物. ( 3 - 4 ) は製造例 1— ( 1 ) — ( ）， （ c ), ( d ) に従い 般式 （ I ) を得る合成中間体である。

製造例 ·4

—般式 （ I ) で、 Α A ₃及び A ₄のいずれかが次式 （b )：

( )

H₃ 、CH₃ である化合物の製造例。

化合物 （ 4— 1 ) に対し、 2—ブロモイソ酪酸アルキルエステル （ 4— 2 ) を炭酸カリウム存在下作用させ、 続いて接触還元し、 化合物 を得るか、 又は続いて水酸化リチウムにより、 エステル部を加水分解 して化合物 （ 4— 3 ) で示される化合物を得る。 化合物 （4一 3 ) を 脱保護して一般式 （ I ) を得る。

脱保護

—般式 ( I )

製造例 5

—般式 （ I ) で、 R₂がー C 0₂Hである化合物の製造例。

化合物 （ 5— 1 ) を T EMP O ( 2 , 2 , 6 , 6—テ トラメチル— 1 -ピペリジニルォキシ， フ リ一ラジカル） にて酸化すると、 化合物 （ 5— 2 ) を得る。

製造例 6

化合物（ 6— 1 )と（ 6— 2 )をチォグリコシル化し化合物 （ 6— 3 ) とした。 化合物 （ 6— 3 ) をスルホンへと酸化後、 ランベルグ一べッ クラン ド (Ramberg-Backlund) 反応 （例えば、 P.S.Belica et al.,Te trahedron Lett. , 1998, 39, 8225, 及び F.K. /Griffin et al. ,Tetrahe dron Lett. , 1998, 39,8179) し、 化合物 （ 6— 4 ) とした。 化合物 （ 6 - 4 ) を接触還元後、 ΤΒΑΪ¹を作用させ、 化合物 （ 1— 4) とし た。 化合物 （ 1— 4) は製造例 1に従い一般式 （ I ) を得る合成材料 となる。 -

製造例 7

( 1 ) 一般式 （ I ) で、 R₃がー 0H， - 0 C (0) である化合 物の製造例。

化合物 （ 1— 1 1 ) と化合物 （ 7— 1 ) とをルイス酸 （例えば B F a · E t ₂O , S n C 14 , A g O T f — Cp ₂H f C l ₂等） 存在下、 グルコシル化反応を行なう と、 0—ダルコシル化後、 C一ダルコシル 化が進行し、 化合物 （ 7— 3) を得る （例えば、 R.R.Schmidt et al._: Synthesis, 1993,325)。 化合物 （ 7— 3 ) は更にフエノール性水酸基 部分をエステル化することで化合物 （ 7— 4) に変換出来る。 化合物 (7— 3) と （ 7— 4) は製造例 1、 3に従い一般式 （ I ) の合成原 料となる。

(但し、 Xは前出に同じ。 Zはハロゲン、 — 0 C ( 0 ) C F ₃, 一 0 一 C ( = NH) C C 1 3などの脱離基を表す。）

( 2 ) —般式 （ I ) で、 R₃が— 0 H, - 0 C (0) である化合 物の製造例。

上記の製造例 Ί一 ( 1 ) と同様にして得られる化合物 （ 7— 6 ) を 脱保護して化合物 （ 7— 7 ) とした。 化合物 （ 7— 7 ) の一つの水酸 基を T f 基とした後、 一酸化炭素存在下、 増炭反応させ （例えば、 R. E.Dolle et al . , Chem. Commun. , 1987， 904)、 化合物 （ 7— 3 ) を得る , 化合物 （ 7— 3 ) は製造例 7 — （ 1 )、 製造例 ' 1及び 3に従い、 一般 式 （ I ) の合成原料となる。

また化合物 （ 7— 1 1 ) を用いて化合物 （ 1— 1 1 ) と同様の力ッ プリングを行った後、 ァセチル基 （A c ) をハロホルム反応 （例えば S.Kajigaeshi et al .₃ Synthesis, 1985, 674) にて化合物 （ 7— 3 ) と する方法もある。

( 3 ) —般式 （ I ) で、 R₃が— O.H， - 0 C ( 0) であ ¾化合 物の製造例。

化合物 （ 7 — 9 ) に対し製造例 Ί ( 1 ) に示すようにァリル Cーグ ルコシル化反応させ、 化合物 （ 7 — 1 0 ) を得る。 化合物 （ 7 — 1 0 ) は 造例 8に従い、 一般式 （ I ) の合成原料となる。

(但し Zは前出に同じ）

製造例 8

光学活性体としての製造方法 （ェ）

( a) D— p—ヒ ドロキシフェニルグリシン （ 8 — 1 ) の水酸基を E.Wunschらの方法 （Chem.Ber., 1958, 91， 543) によりべンジル基で保 護して化合物 （ 8— 2 ) とした

8-1 8-2 化合物 （ 8— 2 ) のアミノ基を B o c化し、 化合物 （ 8— 3 ) とし た

8-2 8-3 化合物 （ 8— 3 ) を W.W.Ogilvieらの方法 （Bioorg.Med.Chem.， 1999: 7,1521) により、 カルボン酸部を増炭し化合物 （ 8— 4 ) とした後、 脱 Boc化し、 化合物 （ 8— 5 ) とした。

このようにして得られた化合物 （ 8— 5 ) を W.W.Ogilvieらの方法 (Bioorg.Med.Chem. , 1999,7, 1521) により、 ?ーラクタムへと閉環さ せ、 3—ラクタム （ 8— 6 ) とした。

また、 化合物 （ 8— 5 ) は以下のようにしても光学活性体として得 ることが出来る。 すなわち、 化合物 （ 8— 7 ) に対し、 光学活性体な アミノ誘導体 （ 8— 8 ) を酸触媒下、 作用させ化合物 （ 8 _ 9 ) とす る。 化合物 （ 8— 9 ) を直接接触還元し、 化合物 （ 8— 1 1 ) とする _c 始めにォレフ ィ ン部を還元 （例えば N aHB (OA c), N a B H 4 等） し、 次に強酸 （例えば H C 0₂H , E t ₃ S i H等） を作用させ化 合物 （ 8— 1 1 ) としても良い （例えば C.Cimarell et al., J.Org.Ch em. , 1996, 61, 5557)。 化合物 （ 8— 1 1 ) は酸性条件下、 B ηθ Hを 作用させ、 エステル交換反応させて化合物 （ 8— 5 ) とする。 化合物 (8— 5 ) は、 先程と同様な手法で化合物 （ 8— 6 ) とすることが出 来る。

5—ラクタム化合物 （ 8— 6 ) を DominicM.T.Chanらの方法 （Tetra hedron Lett . , 1998, 39, 2933) により Ν—アルキル化反応させた後、 接触還元により脱ペンジル化し、 化合物 （ 8— 1 2) とした。

化合物 （ 8 _ 1 2) を R.Johnsonらの方法 （ Synlett, 1997, 1406) に従ってグルコース誘導体 （ 1一 2 ) と鈴木反応させて化合物 （ 8 - 1 3 ) とした。

化合物 （8— 1 3) に L DAを作用させた後、 メチルァクリ レート を作用させ C—アルキル化反応させ.化合物 （ 8— 14) とした。

化合物 （ 8— 1 4) のエステル部を酸クロライ ドとした後、 E.Negi shiらの方法 （Tetrahedron Lett 1983， 24， 5181) により化合物 （ 8 - 1 6 ) とした。

化合物 （ 8— 1 6 ) を脱ベンジル化し化合物 （ 8— 1 7) とした後、 化合物 （ 8— 1 7) のケ トン部を E.J.Coreyらの方法 （J.Am. Chem. So W

c. , 1987, 109,7925) により不斉還元し化合物 （ 8— 1 9) とする

(b) 化合物 （ 8—： 3 ) に LDAを作用させた後、 化合物 （ 8— 2 0 ) を作用させ化合物 （ 8— 2 1 ) とする。 化合物 （ 8— 2 1 ) を 接触還元して化合物 （ 8— 2 2 ) とした。

尚、 一般式 （ I ) で Aiが次式（a )

の化合物、 例えば化合物 3 9は製造例 8に従い化合物 （ 8— 1 5 ) に 対応する次式 （ 8— 2 3) :

を用いて合成することができる。 また、 般式 （ I ) で A₄が次式 （ a) ：

の化合物、 例えば化合物 3 8は、 製造例 8に従い化合物 （8— 1 2) に対応する次式 （8— 24) :

を用いて合成することができる。

また、 次式の化合物 （ 8— 2 5 )

8-25 は酵素による光学分割を行うことで得ることができる （S. J.Faulconb ridge et al . , Tetrahedron Lett. ,2000,41, 2679)。 ィ匕合物 ( 8 - 2 5 ) は鈴木カップリング反応により上述と同様な方法で一般式 （ I ) の原料となる。

製造例 9

光学活性体としての製造例 （II)

化合物 （ 9一 1 ) と化合物 （ 9— 2 ) とを K.Tomiokaらの方法 （J.C hem.Soc.Chem.Commoni. , 1999,715) により縮合させ化合物 （ 9一 3 ) で示される化合物を得る。 化合物 （ 9一 3 ) を脱保護して一般式 （ I ) を得る。 或いは化合物 （ 9— 1 ) の代わりにシリルエノ一ルェ一 テルを経由し、 ルイス酸を用いて化合物 （ 9一 2 ) に付加して化合物 ( 9— 3) を得ることもできる。

一般式 (I)

製造例 1 0

光学活性体としての製造例 （III)

化合物 （ 1 0— 1 ) と （ 9一 2) とを E.J.Coreyらの方法 （Tetrahe dron Lett, , 1991, 32,5287) により縮合させ、 化合物 （ 9一 3 ) で示 される化合物を得る。 化合物 （ 9一 3 ) を脱保護して一般式 （ I ) を 得る。

2)/BuMgCl/Et₂0

—般式 (I)

製造例 1 1

光学活性体としての製造例 （IV)

(R) 一 （ + ) — 2 , 1 0—カンフ ァースル夕ム （ 1 1— 1 ) と酸ク 口ライ ド化合物 （ 1 1— 2 ) とをアミ ド結合させ、 化合物 （ 1 1一 3 ) とする。'化合物 （ 1 1— 3) を T i C l ₄、 B F₃ ' 0 E t ₂等の ルイス酸を用いてィ ミン化合物 （ 1 1— 4 ) に付加反応させ、 化合物

( 1 1— 5 ) とする。 化合物 （ 1 1一 5) に、 B S Aを作用させ、 続 いて TBAF (n—テ トラプチルアンモニゥムフルオライ ド） を作用 させることで/?—ラクタム化合物 （ 1 1一 6) を得る。

得ちれた化合物 （ 1 1— 6 ) は製造例 8 と同様な方法で （ 8— 5 ) を得ることが出来る。 '

製造例 8に従い、 （ 1 1— 6 ) は一般式（ I )の合成原料となる。

また、 化合物 （ 1 1一 4 ) の代わりに化合物 （ 1 1— 7) を用いると. 同様な方法で化合物 （ 1 1— 6 ) に対応する化合物 （ 1 1— 8) を得 る o

化合物 （ 1 1 — 8 ) に対し製造例 Ίと同様な方法で化合物 （ 1.1 9 ) を得ることが出来る。 '

得られた化合物 （ 1 1 — 9 ) は製造例 8に従い一般式 （ I ) の合成 原料となる。

製造例 1 2

化合物 （ 1 1 — 6 ) に文献記載の方法 （Masataka Yokoyama et al. _: Synthesis, 1998,409) に従い得られた化合物 （ 1 2 — 1 ) を用いて、 Heck反応を行い化合物 （ 1 2 — 2 ) を得た。 （例えば R.F.Heck et al._: J. Am. Chem.Soc. , 1968, 90, 5518) 得られた化合物 （ 1 2— 2 ) は製 造例 8に従い、 一般式 （ I ) の合成原料となる。

また、 得られた化合物 （ 1 2— 2 ) を接触還元して、 化合物 （ 1 2 - 3 ) を得た。 得られた化合物 （ 1 2— 3) は製造例 8に従い、 一般 式 （ I ) の合成原料となる。

製造例： L 3

化合物 （ 1— 1 1 ) にルイス酸 （B F₃ ' O E t ₂， Z II C 12₃' A g 0 T f 等） 存在下、 化合物 （ 1 3— 1 ) (R₆は— Me , -B r , 一 C H ₂0 T B S ) を用いて、 C—グリコシル化 （例えば K.C.Nicolaou et al. , J. Chem. Soc. Chem. Comm. , 1984, 1153) を行い、 化合物 （ 1 3 — 2 ) を得た。 得.られた化合物 （ 1 3— 2 ) の R₆を、 製造例 1一 （ 1 ) - ( 6 ) 又は製造例 1一 （ 2 ) 又は製造例 2— ( 2 ) と同様にァ ルデヒ ドに変換した後、 製造例 1に従い、 一般式 （ I ) の合成原料と なる。

製造例 14

化合物 （ 1 4— 1 ) と化合物 （ 1 4— 2 ) を鈴木力ップリング反応. グリ二ヤール反応等の力ップリ ン.グ反応 （Angevi.Chem.Int.Ed.，2000， 4415) あるいは塩基存在下でのアルキル化の後、 脱保護により化合物 ( 14 - 3) を得た。

製造例 1 5

Dheilly.L(Carbohydr.Res. , 1992,224, 301)の方法に従って合成した 化合物 （ 1 5— 1 ) の還元、 ハロゲン化により得られた化合物 （ 1 5 — 2 ) を有機金属試薬 （グリニャール試薬、 有機亜鉛試薬など） に変 換後、 パラジウム、 ニッケル錯体などの触媒存在下、 化合物 （ 1 5— 3 ) とカップリ ング、 その後の環化反応により化合物 （ 1 5— 4 ) を 得る。 '

製造例 1 6

製造例 1 2 と同様に化合物 （ 1 2— 1 ) と化合物 （ 1 5— 3 ) を He ck反応にて力ヅプリングし、 化合物 （ 1 6— 1 ) を得ることができる, 化合物 （ 1 6— 1 ) は製造例 1 7に従い一般式 （ I ) に変換できる。

製造例 1 7

化合物 （ 1 7— 1 ) のカンファ一スルタムを水酸化リチウム等を用 いて除去し、 化合物 （ 1 7— 2 ) として （カンファ一スルタムは回収 し、 再使用する）、 次いでォキシ塩化リン等を無溶媒又は塩化メチレ ン、 ジクロロェタン等の溶媒中反応させるか、 或いは D C C ( 1、 3 —ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド）， D E P C (ジェチルホスホリ ルシアニ ド） 等の縮合剤を塩基存在下、 塩化メチレン、 DMF等の溶 媒中反応させて環化し、 一般式 （ I ) を得る。 また、 Bu₃P、 P h₃ p等の存在下、 D EAD (ジェチルァゾジカルボキシレート）、 D I AD (ジイソプロビルァゾジカルボキシレート） 等の光延試薬又は （ P y S ) ₂を反応させるか、 或いは 2， 6—ジクロロべンゾイルク口 リ ド、 2 , 4 , 6— ト リクロ口べンゾイルク口リ ド等を N a H等の塩 基存在下反応させた後、 水酸化ナト リゥム水溶液等の塩基で処理して 環化し、 一般式 （ I ) を得ることができる。

環化

一般式 ( I )

又は、 化合物 （ 1 7— 2 ) をエステル化し、 化合物 （ 1 7— 3 ) と した後、 化合物 （ 1 7— 3 ) と L DA, L i HMD S 〔リチウム ビ ス （ ト リメチルシリル） アミ ド〕， N a H M D S 〔ナ ト リウム ビス ( ト リメチルシリル） アミ ド〕， N aH, t— B u O K等の塩基を T H F等の溶媒中反応させるか、 或いは E t MgB r , t— B uMgB r等のグリニャール試薬を作用させ、 一般式 （ I ) を得る。 同様の反 応を化合物 （ 1 7— 1 ) に対して行っても一般式 （ I ) を得ることが できる。 環化

-般式 (I) は Me,Etを表す）

製造例 1 8

化合物 （ 1 8— 1 ) を二酸化セレン等を用いて酸化反応を行うか或 いは化合物 （ 1 8— 4 ) に P d ( 0 A c ) 2—ベンゾキノン—過塩素 酸などの酸化方法により化合物 （ 1 8— 2 ) とした後、 製造例 8と同 様にケ トン部の不斉還元を行い化合物 （ 1 8— 3) を得る。 また、 化 合物 （ 1 8— 4 ) にハイ ドロボレ一シヨンを行い、 化合物 （ 1 8— 3) を得ることもでき、 不斉ボラン還元剤等により、 立体選択的に反 応を行うことができる。

製造例 1 9

化合物 （ 1 9— 1 ) を不斉還元 （例えば、 遷移金属錯体を用いる方 法 ： R.Noyori et al . , J. Am. Chem. Soc . , 1987, 109, 5856 )して化合物 ( 1 9— 2 ) を得る。 化合物 （ 1 9— 2 ) の水酸基を脱離基に変換後、 閉環反応するか又は'水酸基を直接光延反応させて化合物 （ 1 9— 3 ) とする。 化合物 （ 1 9— 3 ) に対し、 化合物 （ 1 2— 1 ) と Heck 反 応後、 生じた二重結合を接触還元することで化合物 （ 1 9— 4) を得 るか、 又は化合物 （ 1 9一 5) と根岸反応 （例えば、 T.Hayashi et a 1., J. Am. Chem. Soc.1984, 106, 158-163; A. Saiga et al Tetrahedron L ett.2000, 41, 4629-4632;; C.Dai et al. J. Am. Chem. Soc.2001, 123,271 9-2724)し、 化合物 （ 1 9—4 ) を得る。 化合物 （ 1 9— 4) は製造 例 8に従い、 一般式 （ I ) の原料どなる

( R₇は -OAc基または -OBn基)

製造例 20

ィ ミン （ 2 0— 1 ) を製造例 1 9に従い不斉還元して化合物 （ 2 0 - 2 ) とする。 化合物 （ 2 0— 2 ) のエステル部を加水分解して対応 するカルボン酸とした後、 縮合剤を用いて/?—ラクタム化 （例えば D C C等） させて化合物 （ 1 9— 3 ) を得る。 また、 化合物 （ 1 9— 3 ) は化合物 （ 2 0— 2 ) の/?—ラクタム化 （例えば E t Mg B r 等） でも得られる。 化合物 （ 1 9— 3 ) は製造例 1 9に従い、 一般式 ( I ) の原料となる。

製造例 2 1

化合物 （ 1 9— 1 ) に対して塩基を作用させた後、 化合物 （ 2 1— 1 ) を加え化合物 （ 2 1— 2) とする。 化合物 （ 2 1— 2) を不斉還 元して化合物 （ 2 1 - 4 ) にするか、 化合物 （ 2 1— 2 ) に化合物 （ 2 1— 3 ) を作用させて化合物 （ 2 1— 5 ) とする。 化合物 （ 2 1 - 4 ) に化合物 （ 2 1— 3 ) を作用させて化合物 （ 2 1— 6 ) を得る。 続いて、 化合物 （ 2 1— 6 ) と糠部 （ 1 2— 1又は 1 9— 5 ) とを力 ップリングさせて化合物 （ 2 1— 8) とした後、 ーラク夕ム （ 2 1 — 1 0 ) を得る。 一方、 化合物 （ 2 1 - 5 ) は不斉還元して化合物 （ 2 1— 7) とした後、 糖部とカツプリ ングして化合物 （ 2 1— 9 ) と する。 化合物 （ 2 1— 9 ) も ^ーラクタム化することで化合物 （ 2 1 — 1 0 ) を得る。 このように得られた化合物 （ 2 0— 1 0) は一般式 ( I ) の原料となる。

なお、 製造例 1から製造例 2 1で示した化学式において、 A A₂、 A₄、 R₃、 R₄、 p、 q、 r、 Zは前記と同じであり、 R₆は一 CH二 CH₂又は一 CH₂OH、 である。. kは 1以上の整数、 1は 0又は 1以 上の整数であり、 k + 1は 1 0以下の整数である。 試験例 .

以下にハムスターにおける血清コレステロール低下作用についての 薬理試験例を挙げる。

コレステロール食負荷ハムスターにおけるハムス夕一における脂質 低下作用

ハムス夕一を 3匹ずつの群に分け、 0 . 5 %コレステロールを含む 飼料 （ C E— 2、 日本クレア） を 4日間与えた。 コレステロール食負 荷開始と共に動物に被験化合物を 1 日 1回強制経口投与した。 投与は 体重 1 0 0 g当たり 0 . 2 m Lのトウモロコシ油のみ （対照群） 又は トゥモロコシ油中の被験化合物の溶液を投与した。 最終投与から 2 0 時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より採血を行い、 血清を分離 した。 血清総コレステロールはコレステロール E—テス トヮコ一 （和 光純薬） を用いて測定した。 被験化合物の効果は、 高コレステロール 食負荷による血.中コレステロール濃度の上昇分に対する抑制率 （％) で示した。 尚、 表 1〜表 1 2で施光度の記載されている化合物につい て.は、 光学活性体として薬理活性を測定した。 その結果を次表に示す, 表 1 3中の数値は、 対照群に対する変化率 （％) を表すので、 負の数 ί直が正のコレステロ一ル低下作用である。

表 1 3

(生物学的安定性試験）

C—糖の安定性を確認するため、 Cーァリル体 （Α) と 0—ァリル 体 （Β) を用いたグリコシダ一ゼ、 すなわち 一 Ν—ァセチル一D— ガラク トサミニダ一ゼに対する生物学的安定性を、 Mark von Itzstei nらの方法 (Org. Lett. , 1999, 1,443-446) に従い比較試験した。

+ HO'

酵素 ； ひ一 N—ァセチルー D—ガラク トサミニダ一ゼ ャリイカ製 0. 3 2 unit ( 1. 6 9 unit/m 1 0. 1 %：63八を含む 0. 5 M クェン酸ナト リゥム緩衝液）

溶媒； クェン酸緩衝液 （p D = 3 ) 0. 6 ml

温度 ； 3 5 °C

操作 ； NMR用サンプルチューブに基質 2 mgを量り取り、 クェン 酸ナト リウム緩衝液 0. 6 ml、 酵素 0. 3 2imitを加え、 3 5 °Cに て放置し、 一定時間ごとに NMRを測定した。

この試験の結果の基質残存率 （％) を次表 14に示す。 表 14

この表から明らかなように、 比較として用いた 0—ァ'リル体 （B) が、 速やかに加水分解を受け 24時間後において 7 8 %が分解したの に対し、 代謝安定性を目指しエーテル結合を炭素一炭素結合に変えた C—ァリル体 （A) は、 予想通り酵素による影響を受けず、 24時間 後においても全く分解物の生成は認められなかった。 実施例

以下、 実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこ れらの実施例により何ら限定されるものではない。

実施例 1 4 - ( 4 - {〔（ 5 S , 2 R， 3 R， 4R, 6 R) 一 3， 4 , 5 -ト リ ヒ ドロキシー 6— (ヒ ドロキシメチル） 一ペルヒ ドロー 2 H—ビラ ンー 2—ィル〕 メチル } フヱニル） （4 S*, 3 S *) — 1— (4ーフ ルオロフヱニル） 一 3— 〔3— (4—フルオロフェニル） プロピル〕 ァゼチジン一 2—オン （化合物 （ 2j)

参考例 1一 a ：化合物 （ 1一 4 ) の合成

化合物 （ 1— 2 ) ( 5. 3 7 g) の TH F溶液 （ 7 0 mL ) に、 9 -BBN ( 5 O mL, 0. 5 M THF溶液） を加え、 5時間加熱還 流し こ。

反応液を室温まで冷却し、 K₃P O₄ ( 1 0 mL、 3 M 水溶液） を 加え 1 5分間撹拌した。 そこへ 4一 （ t—プチルジメチルシリルォキ シメチル） ブロモベンゼン （ 3. 0 1 g)、 P d C 12 ( d p p f ) ( 0. 7 3 g) の DMF溶液 （ 1 0 OmL) を加え、 1 8時間撹拌した, 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で乾燥した。 有機溶媒を留去後、 T B A F ( 1 5 mL、 1. 0 M T H F溶液） を加え、 3時間撹拌し た。 有機層を酢酸ェチルエステルにて抽出し、 続いて飽和食塩水で洗 浄し、 芒硝で乾燥した。 有機層を留去した後、 シリカゲルカラムクロ マ トグラフィ一 （酢酸ェチルエステル ： へキサン = 1 ： 2 ) にて精製 し、 化合物 （ 1— 4) を 3. 58 g、 2行程 （収率 5 6 %) にて得た

Mass (ESI) m/z ： 662 (M+H₂0)+

IR ( Br) ： 3430 cm - i W

¹ H-NMR (CDCl₃):2.71(dd、 J-8.8、13.2Hz 3.13(dd、 J=2.4、14.2Hz 3.32〜3.36(m、2H 3.45~3.50(m、lH 3.60〜3.74(m、4H 4.48〜4.68( m、6H 4.80〜4.95(in、4H 7.;l8〜7.37(m、24H)

参考例 1一 b ：化合物 （ 1— 5 ) の合成

ィ匕合物 （ 1 — 4 ) ( 3. 6 g) のクロ口ホルム溶液 （ 2 2. 0 m L) に、 Mn0₂ ( 9. 6 5 g) を加え、 2時間加熱還流した。 反応 液を室温まで放冷し、 セライ トを用いてろ過した。 減圧下濃縮し、 化 合物 （ 1— 5 ) を 3. 46 g (収率 97%) を無色結晶として得た。

Mass (ESI) m/z ： 660 (M+H₂0)+

IR ( Br) ： 1692 cm - i

¹ H-NMR (CDCl₃) :2.77(dd、 J=8.8、 14.2Hz )、 3· 16〜 3.20(m、 1H)、 3.32 〜3.36(m、2H)、3.49(dt、J=2.0、9.3Hz)、3.61〜3.66(ffl、3H)、3.72(t、J=8. 8Hz)、4.46〜4.67(m、4H)、4.81〜4.97(m、4H)、7.18〜7.41(m、22H)、7.74( d、 J=8.3Hz)、9.95(S、lH)

化合物 （ 2 ) の合成

( I ) 化合物 （ 1一 5 ) ( 3. 4 6 g) の トルエン溶液 （ 5 4. 0 mL ) に、 モレキュラーシ一ブス （ 3. 4 6 g) トシル酸 （触媒量）. P—フルォロア二リン （ 0. 6 1 mL ) を加え、 1. 5時間加熱還流 した。 不溶物をろ過により除き、 ろ液を濃縮し、 次の反応に用いた。

(II) ( I ) で得られた化合物の トルエン溶液 （ 5 4. 0 mL) に n B u ₃ ( 5. 1 m L ) を加えた。 5— （ 4—フルオロフェニル） ペンタン酸クロ リ ド （ 1. 1 6 g) を加え、 1 5時間加熱還流した後. 1 N H C 1溶液 （ 1 5 mL) を加え、 1 5分間撹拌した。 有機層を 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で乾燥して、 有機層を減圧下 濃縮した。 残査を次の反応に用いた。 (III) (II) で得られた化合物に M e OH : THF = 5mL : l m Lの混合溶液に 1 0 %P d— C ( 2 00 mg) を加え、 水素気流下室 温にて 5時間.撹拌した。 セライ トを用いてろ過し、 ろ液を濃縮し、 シ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) にて精製し、 化合物 （ 2 ) を 64mg (収率 2 6 %) を得た ₍

Mass (ESI) m/z ： 554 (M+H)+

IR (KBr) ： 3376、 1737、 1503、 1218 cm- ι

'H-NMR (CD₃OD):1.82〜1.98(m、4H)、2.65~2.78(m、3H)、3.09〜3.39 (m、7H)、3.64(dd、 J=5.4、12.2Hz)、3.77〜3.81(ffl、lH)、4.94〜4.98(m、lH)、 6.98〜7.05(m、4H)、7.18〜7.22.(m、2H)、7.30〜7.33(m、4H)、7.38(d、 J=7. 8Hz、2H)

実施例 2

4 - (4— {〔（ 5 S , 2 R , 3 R , 4 R, 6 R) 一 3 , 4 , 5—ト リアセ トキシー 6— (ァセ トキシメチル） 一ペルヒ ドロ— 2 H-ビラ ン一 2—ィル〕 メチル } フエニル） （ 4 S*, 3 S *) — 1— (4—フ ルオロフェニル） 一 3— 〔3— （ 4一フルオロフェニル） プロピル〕 ァゼチジン一 2—オン （化合物 （ 3 ))

化合物 2 ( 6 0 0 m g) の塩化メチレン （ 1 1 . 0 mL ) 溶液に E t ₃N ( 0 . 7 7 m L )、 無水酢酸 （ 0 . 4 9 mL )、 D MA P (触媒 量） を加え、 室温にて 1 6時間撹拌した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 芒硝で乾燥した。 有機溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチルエステル ： へキサン = 1 ： 2 ) にて精製し、 化合物 （ 3 ) を 6 0 0 m g (収率 7 7 %) にて得た。

Mass (ESI) ffl/z ： 722 (M+H)+

IR (KBr) ： 1749、 1506、 1380、 1221、 1029 cm- ι

¹ H-NMR (CDCl₃〉：1.82〜1.84(m、4H)、 1.93(S、3H)、 1.97(S、1.5H)、1.9 8(S、1.5H)、 1.99(S、1.5H)、2.00(S、 1.5H)、2.02(S、3H)、2.61〜2.64(m、2 H)、2.79〜2.82(m、2H〉、3.07〜3.08(m、lH)、3.56〜3.69(m、2H)、4.02〜4. 23(m、2H)、4.58(d、J=2.4Hz)、4.89〜4.95(m、 1H)、 5.03( t、 J=9.3Hz )、 5 · 17 (t、 J=9.3Hz)、6.90〜7.007(m、4H)、7.08〜7.12(m、2H)、7.18〜7.24(m、6 H)

参考例 2 ： 化合物 （ 2 — 2 ) の合成

4一 （ 2 , 3 , 4 , 6 —テ トラー 0—ベンジルー /?一！）ーグルコピ ラノシル） ペンジルアルコール （化合物 （ 2 — 2 ))

ρ— （ t e r t—ブチルジフエニルシロキシルメチル） —ブロモぺ ンゼン （ 6. 6 6 g) に一 7 8 °Cで n B u L i ( 1 0 mL、 1 . 5 7 M へキサン溶液） を作用して生じる化合物 （X I ) を— 7 8 °Cでテ トラペンジルグルクロノラク トン （ 1 ) ( 7. 3 1 ) に滴下した。 2時間撹拌後、 有機層を酢酸ェチルエステルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄し芒硝で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物を次の反応に用 いた。

得られた化合物を塩化メチレン （ 2 6 mL ) に溶解し、 — 5 0 °Cで E t 3 S i H ( 0. 8 2 mL), B F ₃ · E t ₂0 ( 0. 3 3 m L ) を加 え、 1. 5時間撹 ί半した。 飽和重曹氷を加え、 1時間撹拌後、 有機層 をジェチルエーテルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で乾燥した。 シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル ： へキサン - 1 ： 3 ) で精製し、 化合物（ 2 - 2 ) 1. 8 mg (収率 1 5 %)を得た。

IR (KBr) ： 3388、 1452、 1362、 1210、 1068、 1026 cm^

¹ H-N R (CDCl₃):3.49〜3.81(in、4H)、4.04〜4.96(ffl、 13H)、 92〜6.9 5(m、2H)、7.09〜7.76(m、2H)

参考例 3— a ：化合物 （ 3— a ) の合成

4一 （ 2 , 3， 4， 6—テ トラ一 o—ペンジルー ^ー D—グルコピ ラノシル） メ トキシ安息香酸メチルエステル （化合物 （ 3— a))

化合物 （ 3— 1 ) ( 5 5 5 mg)、 メチルー p—ヒ ドロキシベンゾェ ート （ 1 5 3 mg)ヽ P P h" 3 94mg) の THF ( 5. 0 m L ) 溶液に D I AD ( 0. 3 mL) を加え、 2 2時間撹拌した。 減圧下濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルエス テル ： へキサン = 1 ： 3 ) にて精製し、 化合物 （ 3— a) を 1 8 0 m g (収率 2 6 %) で得た。

I (neat) ： 1713、 1605、 1434、 1359、 1248、 1164 cm- i

1 H-NMR (CDCl₃):3.49〜3.77(m、7H)、3.89(s、3H)、4.07〜4.11(m、lH).

4.19〜4.22(m、lH)、4.51〜4.60(m、4H)、4.82〜4.89(m、2H)、4.94(s、2H)、

6.87(d、J=8.8Hz、2H)、7.15〜7.36(m、20H)、7.96(d、J=8.8Hz、2H)

参考例 3 — b ：化合物 （ 3— b ) の合成

4 - ( 2， 3 , 4 , 6 —テ トラ一' o—ペンジル一 ^一 D—グルコピ ラノ.シル） メ トキシベンジルアルコール （化合物 （ 3— b))

L i A 1 H 4 ( 1 0 m g ) のエーテル （ 5 mL ) 溶液に、 ィ匕合物 （ 3 - a ) ( 1 8 0 m g ) のエーテル （ 5 m L ) 溶液を 0 Cにて加えた ₍ 室温にて 1 5分間撹拌した後に水 （ 2 . O mL ), 1 5 %水酸化ナ ト リウム水溶液 （ 0. 5 mL ) を加えた。 セライ 卜ろ過後、 ろ液を濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルエス テル ： へキサン = 1 ： 1 ) にて精製し、 化合物 （ 3— b ) を 1 6 0 m S (収率 9 3 %) で得た。

Mass (ESI) m/z ： 684 (M+H+Na)+

IR (neat) ： 3442 cm

¹ H-NMR (CDCl₃):1.56(s、lH)、3.49〜3.53(m、lH)、3.60〜3.77(m、6H)、 4.08〜4.12(m、lH)、4.20〜4.23(m、 lH)、4.52〜4.61(m、6H)、4.85(ABq、 J= 11.2Hz、2H)、4.93(s、2H)、6.88(d、J=8.8Hz、2H)、7.15~7.36(m、22H) 参考例 3 — c ：化合物 （ 1 — 1 4 ) の合成

4— ( 2 , 3 , 4, 6—テトラー 0—ベンジルー /?一 D—グルコビ ラノシル） ペンズアルデヒ ド （化合物 （ 1— 1 4))

( I ) [4一 （ 2 , 3 , 4 , 6—テ トラ一 0—べンジルー /?— D— ダルコピラノシル） トルエン 0. 3 gの四塩化炭素 3 mL溶液に、 N B S 0. 9 gとペンゾィルバ一ォキシ ド 0. 0 5 gを加え、 2時間加 熱還流させた。 反応液を冷却し、 ジェチルェ一テル 3 0 mLを加え、 結晶をろ別し、 3液を濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチルエステル ： へキサン = 1 ： 8 ) にて精製した。

(II) ( I ) よ り得られたブロモ体 （ 2 2 4mg) の DM S 0 ( 3 m L ) 溶液に、 N aH C 0₃ ( 4 5 mg) を加え、 室温にて 1時間、 1 0 0 °Cにて 4時間撹袢した、 反応液を酢酸ェチルエステル （ 3 0 m L) にて抽出後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウ ムにて乾燥した。 溶媒を留去すると、 化合物 （ 1— 1 4) を褐色の油 状物質として収率 2 6 % ( 2工程） で得た。

Mass (m/e) ： 436 (M+)、 394、 307、 273、 245、 214、 163、 135、 105、 77、 51( BP)

IR (neat) ： 2914、 1641、 1437、 1257、 1017、 954、 708 cm - i

¹ H-NMR (CDCl_3j 00MHz)(5 : 1.96、 1.97、 2.06( 12H、 eaeh、 s)、 3.75- 5.4 0(7H、m)、7.96、8.02(4H、ABq)、10.06UH、s)

実施例 3

2 - ( 4 - C 4 - .{( 5 S ₃ 2 R , 3 R , 4 R， 6 R) - 3 , 4， 5—ト リ ヒ ドロキシ一 6— (ヒ ドロキシメチル） 一ペルヒ ドロー 2 H 一ピラン一 2—ィル〕 メチル } フエニル） （ 4 S*， 3 R*) 一 1一 ( 4一フルオロフェニル） 一 3— 〔3— (4—フルオロフヱニル） プロ ビル〕 一 2—才キサァゼチジニル） フエノキシ一 2—メチルプロパノ イ ツクァシヅ ド （化合物 1 9 )

( I ) 化合物 （ 4 - 4 ) ( 3. 1 9 g) のアセ ト ン （ 2 2. O.m L) 溶液に、 2—プロモイ ソ酪酸ェチル （ 0. 7 7 mL)、 炭酸カ リ ゥム （ 0. 9 7 g) を加え、 40時間加熱還流した。 室温まで放冷後. ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一 （酪酸ェチル ： へキサン = 1 ： 3 ) にて精製した。

(II) ( I ) で得られた化合物 （ 2. 9 3 g) をエタノール · テ ト ラヒ ドロフラン混合液 （ 1 ： 1 , 40 m L ) に溶解した。 1 0 % P d 一 C ( 0. 3 g) を加え、 水素気流下室温にて 3時間撹拌した。 セラ イ トろ過し、 ろ液を濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ― (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) にて精製し、 化合物 1 8 を （ 1. 2 1 g , 5 1. 8 % ( 2工程）） にて得る。

化合物 1 8 ( 400 m g ) のテ トラヒ ドロフラン—水混合液 （ 5 ： 1 , 3 mL) に水酸化リチウム （ 5 0 mg) を加え、 室温で 8時間、 撹袢した。 p Hを約 3とした後、 有機層を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗い、 芒硝乾燥した。 有機溶媒を留去し、 シリカ ゲルカラムクロマ トグラフ ィー （クロ口ホルム ： メ タノール = 5 ： 1 ) にて精製すると、 化合物 （ 1 9 ) を 377mg (収率 5 1. 0 % ( 3工程）） にて得る。

Mass (ESI) m/z ： 636 (M-H)~

IR (KBr) ： 3400、 1722、 1503 cm - i

¹ H-NMR (CD₃0D):1.53(s、6H)、1.81〜1.95(m、4H)、2,65〜2.68(m、2H)、 2.72〜2.78(m、lH)、3.09〜3.41(m、7H)、3.62〜3.66(m、lH)、3.77~3.82( m、lH)、4.81(d、 J=2.0Hz、lH)、6.85(d、J=9.3Hz、2H)、6.97〜7.02(m、2H)、7. 18〜7.22(m、4H)、7.30(d、 J=7.8Hz、lH)、7.38 ( d、 J=8.3Hz、 2H)

実施例 4

6 - 〔（ 4— {( 2 S*， 3 S *) - 1 - (4一フルオロフェニル） — 3 — 〔 3— ( 4—フルオロフ工ニル） プロビル〕 一 4ォキソァゼチ ジン一 2 —ィル } ( 2 S , 3 S , 4 R , 5 R， 6 R) 一 3， 4 , 5 - ト リ ヒ ドロキシペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 —カルボキシリ ヅクァ シッ ド （化合物 1 Ί )

化合物 2 ( 3 0 0 m g)、 T E M P O ( 2， 2， 6， 6—テ トラメ チルー 1 ービベリ ジニルォキシ， フ リ一ラジカル） （ 1 0 m g )、 K B r ( 1 0 mg) のァセ トニ ト リル （ 6. 6 m L ) 溶液に飽和重曹水 （ 6 . 6 mL)、 N a O C l ( 6 . 6 m L ) を加え、 室温にて 3時間撹 拌した。 有機層を酢酸ェチルエステルにて抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 芒硝で乾燥した。 有機溶媒を留去後、 シリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) にて 精製し、 化合物 1 7を 9 0 m g (収率 2 9. 4 %) にて得た。

Mass (ESI) m/z ： 566 (M-H)"

IR (KBr) ： 3388、 1737、 1509 cm- i

^-NMR (CD₃0D):1.82〜1.97(m、4H)、2.65〜2.68(m、2H)、2.71〜2.79 (m、lH)、3.12〜3.24(m、3H)、3.34〜3.52(m、3H)、3.62〜3.68(m、 1H)、4.84 (d、 J=2.0Hz、lH)、6.98〜7.05(m、4H)、7.18〜7.21(m、2H)、7.29〜7.37(m、 6H)

参考例 4一 a ：化合物 （ 8 - 2 ) の合成

D— p—ベンジルォキシフエニルグリシン （化合物 （ 8— 2 ))

8-2

D— p—ヒ ドロキシフエニルグリシン （ 8— 1 ) 1 6. 7 gの 2 N — N a 0 H水溶液 5 0 mL溶液に Cu S 0₄ - 5 H₂0 ( 1 2. 5 g) の水 1 0 0 mL水溶液を加え、 6 0 °Cで 1時間撹拌する。 反応液を室 温まで冷やし、 2 N— N a 0 H水溶液 5 0 mL、 メタノール 5 0 mL、 ベンジルブロマイ ド 1 3. 0 mLを加え、 室温で 2 0時間撹拌する。 析出物をろ取し、 水、 アセ トンにて洗浄した後、 1 N— H C 1水溶液 3 0 OmLに加え、 室温で 1時間撹拌する。 析出物をろ取し、 水、 ァ セ トンにて洗浄し、 乾燥すると化合物 （ 8— 2 ) を 1 3. 1 8 g (収 率 5 1. 3 %) で得る。

Mass m/z ： 212 (M - 45 )+、 122、 91(base)、 65

IR (KBr) ： 3022, 1587, 1509, 1389, 1248, 1008 cm- i

^- MR (CD₃OD):5.07(s, 1H)、 5.16( s、 2H)、 7.12(d、 J=6.8Hz、 2H)、 7.3 4〜7.48(m、5H)、7.45(d、J=6.8Hz、2H)

参考例 4一 b ：化合物 （ 8— 3 ) の合成

D— p—ペンジルォキシフエニル _N— ( t一ブ トキシカルボ二 ル） グリシン （化合物 （ 8— 3 ))

8-3 化合物 （ 8— 2 ) 1 2. 5 3 gの T HF—水 （ 14 0mL) 懸濁液 に氷冷下 ト リエチルァミ ン （ 1 6 . 4 mL )、 (B 0 c ) ₂0 ( 1 3. 5 mL ) を加え室温で 4時間撹拌する。 T H Fを減圧留去し、 残留水 層を 1 0 %クェン酸水溶液にて p H 4にする。 酢酸ェチルエステル （ 1 0 0 mL X 3 ) 抽出し、 抽出液を水 （ 1 0 0 mL x 3 ) 飽和食塩水 ( 1 0 0 mL X 1 ) にて洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 化合物 （ 8— 3 ) を 1 7. 4 g (定量的） で得た。 Mass m/z ： 357 (M⁺)、 331、 301、 283、 256、 212、 148、 120、 91(base)

IR (KBr) ： 3298、 2968、1791、 1656、 1608、 1506、 1452、 1392、 1242、1161 cm - 1

¹ H-NMR (CDCl₃):1.23(s、9H)、5.05(bs、3H)、6.94(d、 J=8.3Hz、2H)、7. 32〜7.41(m、8H)

参考例 4一 c ：化合物 （ 8— 4 ) の合成

( 3 S ) 一 3— [ 4一 （ベンジルォキシ） フヱニル] 一 3— [( t 一ブトキシ） カルボニルァミノ ] プロビオン酸ペンジルエステル （化 合物 （ 8— 4 ))

8-4 化合物 （ 8— 3 ) 1 4. 4 gの T H F ( 8 0 m L ) 溶液に、 氷冷下 ト リェチルァミ ン （ 5. 9 mL )、 イソブチルクロ口ホルメート （ 5 8 mL ) を加え、 4 0分間撹拌した後 C H₂N₂/E t ₂0 (N , N - ジメチルニ トロソゥレア （ 3 0 g )、 E t 2 O ( 1 0 0 mL)、 4 0 % K◦ H水溶液 （ 1 0 0 mL ) より調製） を加え、 1. 5時間撹拌する A c 0 Hにて過剰のジァソメタンを分解した後、 エーテル （ 1 0 0 m L)、 水 （ 1 0 0 mL) を加え全てを溶解した後、 エーテル層と分液 し飽和重曹水 （ 1 0 0 mL x 2 )、 飽和食塩水 （ 1 0 0 m L X 1 ) に て洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣を T H F ： 水 （ 8 0 m L ·· 1 5 mL) 溶液とした後、 シルバーベンゾェー ト 0. 9 3 gの ト リエチルアミン 8. 3 mL溶液を加え、 室温で 2時 間撹拌する。 反応液をェ一テル （ 1 0 0 mL ) にて希釈し、 1 0 % H C 1水溶液 （ 5 0 mL x 2 )、 水 （ 1 00 mL x 4)、 飽和食塩水 （ 5 0 mL X 1 ) にて洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥する。 溶媒を留 去し、 残渣をァセ トニ ト リル （ 8 0 mL) 溶液とした後: DBU 7. 0 mL、 ペンジルブロマイ ド 5. 7 mLを加え、 室温で 4時間撹拌する _c 反応液を酢酸ェチルエステル （ 1 0 0 mL) に希釈し 1 0 %クェン酸 水溶液 （ 5 0 mL X 2 )、 飽和重曹水 （ 1 00 mL X 1 )、 飽和食塩水 ( 1 0 0 mL X 1 ) にて洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェ チルエスデル ： n—へキサン = 1 : 2 ) にて精製すると化合物 （ 8— 4) を 1 0. 3 5 g (収率 5 5. 7 %) で得る。

Mass m/z ： 461(M+)、 404、 360、 314、 270、 212、 180、 121、 91、 57(base) IR (KBr) ： 3394s 2956, 1731, 1689, 1500, 1290, 1224, 1149 cm - 1

^-NMR (CDCl₃):1.51(s、9H)、2.89〜3.12(m、2H)、5.10(s、4H)、5.09 〜5.13(m、lH)、6.99(d、J=8.8Hz、2H)、7.30〜7.54(m、12H)

参考例 4一 d ：化合物 （ 8— 5 ) の合成

( 3 S ) 一 3—アミ ノー 3— [ 4 - (ベンジルォキシ） フエニル] プロピオン酸べンジルエステル塩酸塩 （化合物 （8— 5 ))

8-5 化合物 （ 8 — 4 ) ( 3 . 0 0 g ) の酢酸ェチルエステル （ 3 0 m L) 溶液に 1 7 %塩酸一エタノール溶液 1 O mLを加え、 3時間撹拌 する。 反応液を留去し、 残渣に （酢酸ェチルエステル ： n—へキサン = 1 ： 4 ) を加え、 結晶化後、 ろ取、 乾燥すると化合物 （ 8— 5 ) を 2. 4 6 s (収率 9 5. 2 %) で得る。

Mass m/z ： 361 (M - 36.5 )⁺、 344、 270、 147、 121、 91(base)、 65

IR ( Br) ： 3016, 2908 1725, 1581, 1512, 1299, 1245, 1185 cm- ι

'H-NMR (CDC1₃)、：3.05(dd、 J=6.4Hz,18.3Hz、 1H)、 3.27(dd、 J=6.4Hz， 16.8Hz、lH)、4.64〜4.65(m、 1H)、 4.94〜 5.03(m、 4H)、 6.89(d、 J=8.7Hz、 2 H)、7.15〜7.41(m、12H〉、8.77〜8.78(m、3H)

参考例 4一 e ：化合物 （ 8— 6 ) の合成

( 4 S ) 一 4一 [ 4 - (ベンジルォキシ） フヱニル] ァゼチジン一 2—オン （化合物 （ 8— 6 ))

化合物 （ 8— 5 ) ( 6. 4 8 g) の酢酸ェチルエステル懸濁液に水 ( 1 5 mL ) を加え、 1 M— K₂C 0₃水溶液にてアルカリ性にする。 酢酸ェチルエステル （ 3 0 mL x 2 ) 抽出し、 抽出液を飽和食塩水 （ 5 0 mL X 1 ) にて洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムにて乾燥する。 溶媒 を留去し、 残渣をベンゼン 6 OmL溶液とし、 ト リェチルァミン 3. 6mL、 ト リメチルシリルクロライ ド 2. 7 mLを加え、 室温で 14 時間撹拌する。 反応液をセライ 卜ろ過し、 ろ液を留去後、 残渣をェ一 テル 6 5 m L溶液とし、 氷冷下 2 M— t一ブチルマグネシゥムクロラ ィ ド—エーテル溶液 1 0. 7 mLを加え、 室温で 1 8時間撹拌する。 反応液を氷冷し、 飽和塩化アンモニア水溶液 （ 5 0 mL)、 酢酸ェチ ルエステル （ 5 0 m L )、 1 0 % H C 1·水溶液 （ 5 O mL) を加え、 室温で 1時間撹拌する。 有機層を分液し、 水層を更に酢酸ェチルエス テル （ 5 0 mL x l ) 抽出する。 合わせた有機層を水 （ 5 0 mL X 1 )、 飽和重曹水 （ 5 0 mL X 1 )、 飽和食塩水 （ 5 0 mL X 1 ) にて 洗浄し、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ： アセ トン = 1 0 : 1 ) で精製し、 得られた結晶を酢酸ェチルエステル ： へキサンに て洗浄後、 乾燥すると化合物 （ 8— 6 ) を 2. 5 0 g (収率 6 0. 7 %) で得る。

Mass m/z ： 253 (M+)、 162、 91(base)、 65

IR (KBr) ： 3184、 1749、 1698、 1540、 1410、 1248、 1100 cm- ι

'H-NMR (CDCl₃):2.84〜2.88(ddd、J=1.0Hz,2.4Hz,15.1Hz、lH)、3.39 〜3.44(ddd、 J=2.4Hz，5.4Hz，14.8Hz、lH)、4.68(dd、J=4.9Hz,14.9Hz、lH), 5.08(s、2H)、6.09(bs,lH)、6.97(dd、 J=2.9Hz,7.8Hz、2H)、7.28〜7.44(m、 7H)

参考例 4一： ：化合物 （ 8— 2 6 ) の合成

( 4 S ) - 4 - [4一 （ペンジルォキシ） フヱニル] 一 1一 （ 4一 フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—オン （化合物 （8— 26 ))

化合物 （ 8— 6 ) ( 1. 0 0 g) の塩化メチレン （ 1 0 mL ) 溶液 にト リエチルァミン （ 0. 8mL) 4—フルオロフェニルボロニック アシッ ド （ 1. l l g)、 銅 （II) アセテート 0. 7 5 gを加え、 4 8時間還流する。 反応液を室温まで冷却し、 塩化メチレンを留去する。 残渣を酢酸ェチルエステル （ 5 0 mL)、 水 （ 5 0 mL) に溶解し、 酢酸ェチルエステル層を分液する。 水層を更に酢酸ェチルエステル （ 5 0 mL X 3 ) 抽出し、 合わせた酢酸ェチルエステル層を水 （ 5 0m Lかける 1 )、 1 0 %H C 1水溶液 （ 5 0 mL)、 飽和重曹水 （ 5 0 m L X 1 )、 飽和食塩水 （ 5 0 mL X 1 ) にて洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （ベンゼン ： エーテル = 1 2 ： 1 ) にて精製し、 得られた 残渣を酢酸ェチルエステル ： へキサンにて洗浄後、 乾燥して上記化合 物 （8— 2 6 ) を 1. 06 g (収率 77. 3 %) で得る。

Mass m/z ： 347 (M+)、 256、 210、 137、 91(base)、 65

IR (KBr) ： 1731、 1620、 1506、 1380、 1242 cm- i

!H-飄 (CDC1₃)、：2.93(dd、 J=3.0Hz，15.2Hz、lH)、3.52(dd、 J=5.4Hz， 15.2Hz、lH)、4.93(dd、J=2.4Hz,5.4Hz、lH)、5.05(s、2H)、6.90〜6.99(m、4 H)、7.24〜7.43(m、9H)

参考例 4— g ：化合物 （ 8— 27 ) の合成

( 4 S ) 一 1— (4—フルオロフェニル） 一 4— (ヒ ドロキシフエ ニル） ァゼチジン— 2—オン （化合物 （ 8— 2 7))

化合物 （ 8— 2 6 ) ( 2. 0 0 g) の酢酸ェチルエステル一メタノ —ル （ 5 OmL) 溶液に 5 %パラジウム一炭素 0. 2 0 gを加え H₂ ガス雰囲気下、 室温で 9時間撹袢する。 反応液をセライ 卜ろ過しろ液 を留去後、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホル ム ： アセ トン = 1 0 ： 1 ) にて精製すると化合物 （ 8— 2 7 ) を 1. 3 6 g (収率 9 1. 9 %) で得る。

Mass m/z ： 257 (M⁺)、 214、 120(base)、 91、 58

IR (KBr) ： 3106、 1707、 1620、 1503、 1453、 1383、 1257、 1218 cm- i

1H)、 3: 53(dd、 J=5.9Hz, 15.2Hz, lH)、4.94(dd、 J=2.9Hz，5.4Hz、 lH)、5.22(s、 1H)、 6.85(d、 J=8.3Hz, 2H)、6.93(s、 J=8.8Hz、2H)、7.23〜7.27(m、4H)

参考例 4— h ：化合物 （ 8— 2 8 ) の合成

4— [( 2 S ) - 1 - ( 4—フルオロフ ヱニル） 一 4ーォキソァゼ チジン一 2—ィル] フエニルト リ フルォロメタンスルホネート （化合 物 （ 8— 2 8 ))

化合,物 ( 8 - 2 7 ) ( 0 . 3 5 g ) の塩化メチレン 1 O mL懸濁液 に氷冷下ピリジン 0. 1 2 m L、 無水 ト リ フルォロメ夕ンスルホン酸 0. 2 6 mLを加え、 1時間撹拌する。 反応液を氷水 （ 2 0 mL ) に 注ぎ酢酸ェチルエステル （ 3 0 mL x 2 ) 抽出し、 抽出液を 1 0 %H C 1水溶液 （ 2 0 mL X 1 )、 飽和重曹水 （ 4 0 mL X 1 )、 飽和食塩 水 （ 3 0 mL X 1 ) にて洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェ チルエステル ： n—へキサン = 1 ： 3 ) にて精製すると、 目的化合物 (化合物 8— 2 8 ) を 0. 4 8 g (収率 9 0. 7 %) で得る。

Mass m/z ： 389 (M+)、 347、 252、 214、 186、 137、 119(base)、 69

IR (KBr) ： 1734、 1509、 1416、 1383、 1248、 1212、 1131、 900 cm- ι

^-NMR (CDC1₃)、：2.94(dd、 J=2.5Hz，15.2Hz、lH)、3.16(dd、 J=5.9Hz， 15.2Hz、lH)、5.04(dd、 J=2.5Hz，5.4Hz、 1H)、 6.98( t、 J=8.8Hz、 2H)、 7.21〜 7.25(m、2H)、7.31(dd、J=2.0Hz,6.8Hz、2H)、7.45(dd、 J=2.2Hz,6.8Hz、2H) 参考例 4一 i ：化合物 （ 8— 2 9 ) の合成

( 4 S ) 一 4 — [ 4 - ({ 2 S , 5 S , 3 R , 4 R， 6 R ) — 6 - [(ペンジ レオキシ） メチル] 一 3 , 4 , 5 — ト リベンジルォキシ） ペルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 —ィル } メチル） フエニル] 一 1 — ( 4一フルオロ フ ェニル） ァゼチジン— 2—オン （化合物 （ 8 — 2 9 ))

化合物 （ 8 — 2 8 ) ( 0 . 3 2 g) の T H F 4. 1 mL溶液に 0. 5 M - 9 -B B N/T H F ( 3 m L ) 溶液を加え、 6時間還流する。 反応液を室温まで冷やし 3 M— K ₃P 0₄水溶液 （ 0 . 6 m L )、 T H F 4. 7 mL、 参考例 4一 hで得られた化合物 0. 2 2 g、 P d C 1 2 ( d p p f ) 0 . 0 4 2 gを加え、 5 0 °Cで 1 6時間撹拌する。 反 応液に水 （ 3 0 mL)、 酢酸ェチルエステル （ 3 0 m L ) を加え、 セ ライ トろ過し、 ろ液を酢酸ェチルエステル （ 3 0 mL x 2 ) 抽出する c 抽出液を水 （ 3 0 m L x 2 )、 飽和食塩水 （ 3 0 mL x l ) にて洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リゥムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシリ力 ゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルエステル ： n—へキサン = 1 : 4 ) にて精製すると、 化合物 （ 8— 2 9 ) を 0 . 2 0 9 g (収 率 4 5. 4 %) で得る。

Mass (ESI) m/z ： 800 (M+Na(23))+

IR (KBr) ： 2896、 1746、 1509、 1377、 1095、 1068、 750 cm -丄

^-NMR (CDC1₃)、 :2.69〜2.75(dd、 J=7.8Hz，14.7Hz、 1H)、 2.89(dd、 J= 2.5Hz,15.1Hz、lH)、3.12(dd、 J=1.5Hz,14.2Hz、 1H)、 3.30〜3.37(m、 2H)、 3. 46〜3.53(m、2H)、3.59〜3.74(m、8H)、4.45〜4.64(m、4H)、4.81〜4.94(ffl、 5H)、6.90(t、J=8.8Hz、2H)、7.19〜7.35(m、26H)

参考例 4一 j ：化合物 （ 8 — 3 0 ) の合成

3 - {( 4 S , 3 R) - 4 - [ 4 - ({ 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R ) 一 6— （ベンジルォキシメチル） — 3 , 4， 5— ト リペンジルォ キシ） ベルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル } メチル） フエニル] ― 1 — ( 4一フルオロフェニル） ォキソァゼチジン一 3—ィル } プロビ オン酸メチルエステル （化合物 （ 8— 3 0 ))

2 M— L D AZヘプタン一 T H F ( 1. 3 m L ) を T H F 3 mLに 希釈し、 — 7 8 °Cで化合物 （ 8— 2 9 ) 1. O O gの T HF ( 1 . 5 mL ) 溶液を加え、 1時間撹袢した後メチルァクリ レ一ト 0. 1 3 2 gの T H F ( 2 mL) 溶液を加え、 0. 5時間撹拌しする。 反応液に 飽和塩化アンモニア水 （ 3 0 mL) を加え、 室温に戻し、 酢酸ェチル エステル （ 6 0 mL X 2 ) 抽出する。 抽出液を飽和食塩水 （ 5 0 roL x l ) にて洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥する。 溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルエス テル ： n—へキサン = 1 ： 4 ) にて精製すると、 化合物 （ 8— 3 0 ) を 0. 7 9 3 g (収率 7 1. 8 %) で得た。

Mass (ESI) m/z ： 864 (M+l)+

IR (KBr) ： 2854、 1740、 1509、 1452、 1362、 1215、 1140、 1098 cm- ι

1 H-NMR (CDC1₃)、：2.19〜2.23(m、2H)、2.47〜2.59(m、2H)、2.72(dd、 J =8.8Hz, 14.6Hz、lH)、3.04~3.13(m、2H)、3.30〜3.37(m、2H)、3.42〜3.4 8(m、 lH)、3.64(s、3H)、3.61〜3.74(m、4H)、4.47〜4.63(m、5H)、4.81〜4.9 4(m、4H)、6.90(t、 J=8.8Hz、2H)、7.15〜7.35(m、26H)

参考例 4一 k ：化合物 （ 8— 3 1 ) の合成

( 4 S , 3 R ) - 4 - [ 4 - ({( 2 S ₅ 5 S， 3 R , 4 R， 6 R) — 6— （ベンジルォキシ） メチル] 一 3， 4， 5— ト リベンジルォキ シ） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2 —ィル } メチル） フエニル] 一 1 ― (4一フルオロフ工ニル） 一 3— [3— (4—フルオロフェニル） — 3—ォキソプロピル] ァゼチジン一 2—オン （化合物 （ 8— 3 1 ))

化合物 （ 8— 3 0) 1. 7 5 gの THF— Me OH (20 mL) 溶 液に水 5 mL、 L i 0 H · H 20 ( 0. 0 8 4 g) を加え、 室温で 4 時間撹拌する。 1 0 %H C 1水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルエステ ル （ 3 0 mL X 3 ) にて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をショートパ スシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルエステル ： n - へキサン = 1 ： 1 ) にて精製し、 極性物を除く。 得られた残渣はその まま次の反応に用いた。

残渣の塩化メチレン （ 8. 4 m L ) 溶液に 2 M—ォキザリルクロライ ドの塩化メチレン溶液 （ 0. 84 mL ) を加え、 室温、 1 6時間撹拌 した後、 溶媒を留去し、 クル一ドの酸クロライ ドを得る。

マグネシウム （ 0. 0 84 g) の THF ( l mL) 懸濁液にヨウ素 1片加え、 少し還流する程度に調整し、 4一ブロモフルォロベンゼン

( 0. 47 g) の THF ( 8mL) 溶液を加え、 3 0分間還流する。 塩化亜鉛を減圧下、 外温 1 0 0 °Cで 2時間乾燥、 0. 36 8 gの TH F ( 8 mL) 懸濁液に氷冷下、 先程調整したグリニャール試薬の TH F溶液を加え、 室温で 1時間撹拌する。 そこへ 1 0 °Cで P d (Ph₃ P ) 4 ( 0. 0 6 8 g) を加え、 5分撹拌した後酸ク口ライ ドの THF

( 7 mL) 溶液を加え、 室温で 1時間撹袢する。 反応液に 1 0 %H C 1水溶液 （ 2 0 mL ) を加え、 酢酸ェチルエステル （ 5 0 mL x 2 ) 抽出し、 抽出液を水 （ 5 0 mL x 2 )、 飽和食塩水 （ 5 0 mL x l ) にて洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルエステル ： n— へキサン. = 1 : 5 ) にて精製すると、 化合物 （ 8— 3 1 ) を 0. 9 1 0 g (収率 7 3. 7 %) で得た。

Mass (ESI) m/z ： 551 (M+Na(23 )+1 )+

IR (Or) ： 2920, 1746, 1690, 1610 1310, 1280, 1240, 1100 cm- i

1 H-NMR (CDC1₃)、：2.23〜2.42(m、2H)、2.72(dd、 J=8.8Hz， 14.7Hz、l H)、3.09〜3.74(m、 UH)、4.46〜4.63(m、4H)、4.66(d、 J=2.5Hz、 1H)、4.81 〜4.94(m、4H)、6，91(t、 J=8.8Hz、2H)、7.11(t、J=8.3Hz、2H)、7.33〜7.89( m、26H)、7.96〜8.00(m、2H)

実施例 5

( 4 S， 3 R) - 4 - ( 4 - {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R , 6 R) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— (ヒ ドロキシメチル） ペルヒ ド ロー 2 H—ピラン一 2—ィル } メチル） フエニル] 一 1一 （ 4一フル オロフヱニル） 一 3— [ 3— （ 4—フルオロフェニル） — 3—ォキソ プロピル] ァゼチジン— 2—オン （化合物 （ 2 6 ))

化合物 （ 8 — 3 1 ) ( 0. 2 7 g) の塩化メチレン （ 5. 4 mL ) 溶液に一 7 8 °Cで 1 M— : B B r ₃/塩化メチレン溶液 （ 1. 8 m L ) を加え、 1時間撹拌する。 反応液を氷水 （ 3 0 mL) に注ぎ、 クロ口 ホルム （ 3 0 mL x 3 ) 抽出する。 抽出液を水 （ 5 0 mL x l )、 飽 和重曹水 （ 5 0 m L X 1 )_s 飽和食塩水 （ 5 0 mL x l ) にて洗浄し、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 8 ： 1 ) に て精製すると化合物 （ 2 6 ) を 0. 1 47 g (収率 8 9. 1 %) で得 た。

Mass (ESI) m/z ： 568 (M+l)+

IR (Or) :3400、 2902、 1737、 1680、 1596、 1506、 1386、 1224, 1152、 1134、 1 086cm- i

¹ H-NMR (CD₃0D)、：2.28〜2.34(m、2H)、2.74(dd、J=8.3Hz, 14.6Hz、l H)、3.09〜3.39(m、10H)、3.64(dd、J=5.3Hz, 11.7Hz、 1H)、 3.78(dd、 J=2.4 Hz, 11.7Hz、lH)、4.95(d、 J=2.4Hz、 1H)、 7.01〜7.05(m、 2H)、 7.22〜7.26( m、2H)、7.27〜7.38(m、6H)、8.06〜8.10(m、2H)

実施例 6

3— [3 ( S ) — 3— (4—フルオロフヱニル） 一 3—ヒ ドロキシ プロビル] 一 （4 S， 3 R) — 4— ( 4一 {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R, 6 R ) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシ一 6— （ヒ ドロキシメチ ル） ペルヒ ドロ一 2—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1— (4—フルオロフヱニル） ァゼチジン一 2—オン （化合物 （ 2 2))

化合物 （ 8— 3 2 ) ( 0. 0 6 1 g ) を一 2 0 °Cで塩化メチレン （ 0. 6 mL ) に溶解した後、 化合物 （ 2 6 ) ( 0. 1 1 5 g )·の塩化 メチレン （ 2. 8 mL ) 溶液を加え、 2時間撹拌した後、 メタノール 2 mLを加え、 室温で 1時間撹拌する。 酢酸ェチルエステル （ 3 0 m L)、 1 0 % H C 1水溶液 （ 3 O mL ) を加え、 酢酸ェチルエステル ( 3 0 mL X 3 ) 抽出し、 抽出液を水 （ 3 0 mL x 3 )、 飽和食塩水 ( 5 0 mL X 1 ) にて洗浄し、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥する。 溶 媒を留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 （クロロホ ルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) にて精製すると化合物 （ 2 2 ) を 0. 0 8 9 g (収率 7 7. 1 %) で得る。

Mass (ESI) m/z ： 570 (M+l)+

IR (KBr) ： 3370、2902、 1725、 1506、 1389、 1218、 1083、 1011 cm - ι

1 H-NMR (CD₃0D)、：1.88〜1.99(m、4H)、2.76(dd、J=8.3Hz, 14.2Hz、l H)、3.09〜3.40(m、7H)、3.64(dd、 J=5.4Hz, U · 5Hz、 1H)、 3 · 79(dd、 J=2. OH z, 11.7Hz、lH)、4.65(dt、 J=4.8Hz， 6.4Hz、 lH)、4.85(d、 J=2.0Hz、 1H)、 7. 00〜7.09(m、4H)、7.29〜7.40(m、8H)

実施例 7

化合物 （ 8— 3 3 ) の合成 ( 4 S， 3 R ) ー 4一 [4一 {( 2 S, 5 S , 3 R, 4 R， 6 R ) - 6 - [(ベンジルォキシ） メチル] 一 3 , 4 , 5— ト リベンジルォ キシ） ベルヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル] メチル } フエニル） 一 1— ( 4一フルオロフェニル） 一 3— [( 2 E ) 3— （ 4一フル才ロ フエニル） 一 2—プロぺニル] ァゼチジン一 2—オン （化合物 （ 8— 33 ))

8-33

2 Μ— L D Α/ヘプタン一 T H F ( 0. 6 m L ) を THF ( 1. 5 mL) に希釈し、 一 7 8 °Cで化合物 （ 8— 2 9 ) 0. 33 6 gの TH F 3 mL溶液に加え、 3 0分搅拌した後、 DMP U ( 1 , 3—ジメ チル一 3 , 4， 5， 6—テ トラヒ ドロ一 2 ( 1 H ) 一ピリ ミジノ ン） 1. 8 mLを加え、 更に 3 0分撹拌する。 反応液に 4一フルォロシン ナミルプロマイ ド 0. l l l gの T HF 1. 5 mL溶液を加え、 30 分間撹拌した後、 飽和塩化アンモニア溶液 （ 3 0mL) を加え、 室温 に戻す。 酢酸ェチルエステル （ 5 0 mL x 2) 抽出し、 抽出液を水 （ 5 0 mL X 3 )、 飽和食塩水 （ 5 0 mL X 1 ) にて洗浄し、 無水硫酸 ナト リゥムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ一 （酢酸ェチルエステル ： n—へキサン = 1 ： 5 ) に て精製すると化合物 （ 8— 33 ) を 0. 2 5 3 g (収率 64. 4 %) で得る。 Mass (ESI) m/z ： 934 (M+Na(23))+

IR (KBr) ： 2890、 1746、 1509、 1383、 1359、 1224、 1137、 1098 cm- i

¹ H-NMR (CDC1₃)、：2.63〜2.88(m、3H)、3.12(dd、J=1.9Hz， 14.7Hz,l

H)、3.20〜3.38(m、4H)、3.47〜3.48(m、lH)、3.59〜3.74(m、5H)、4,45〜4.

63(m、4H)、4.65(d、 J=2.4Hz、lH)、4.81〜4.94(m、4H)、6.12(dt、 J=6.8Hz，

14.6Hz、lH)、6.45(d、J=14.7Hz、lH〉、6.90(t、 J=8.8Hz、2H)、6.95(t、J=8.7

Hz、2H)、7.14〜7.35(m、28H)

実施例 8

化合物 （ 2 5 ) の合成

4 - ( 4一 {[( 5 S , 2 R, 3 R, 4 R , 6 R) 一 3， 4， 5— ト リヒ ドロキシー 6— （ヒ ドロキシメチル） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン _ 2—ィル] メチル } フエニル） ― （ 4 S， 3 R) 一 1一 （ 4—フル オロフヱニル） 一 3— [ 3— （ 4一フルオロフヱニル） プロピル] ァ ゼチジン一 2—オン （化合物 （ 2 5 ))

ィ匕合物 （ 8— 3 3 ) ( 0. 2 3 g) のメタノ一ルー T H F ( 1 0 m L ) 溶液に 5 %パラジウム一炭素 0. 1 1 5 gを加え、 水素ガス雰囲 気下室温で 5時間撹拌する。 反応液をセライ 卜ろ過しろ液を留去後、 残澄をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ —ル = 9 ： 1 ) にて精製し、 得られた油状物をエーテル/へキサンに て結晶化すると化合物 （ 2 5 ) を 0. 1 1 3 g (収率 8 1. 1 %) で 得る。 ·

. Mass (ESI) m/z ： 554 (M+l)+

IR (KBr) ： 3394、2908、 1737、 1506、 1386、 1218、 1089 cm - ι

'H- MR (CD₃0D)、 :1.88〜1.95(m、4H)、2.66(t、J=7.3Hz、2H)、2.75(dd、 J=8.3Hz, 14.2Hz、lH)、3.09〜3.40(m、7H)、3.64(dd、J=5.8Hz, 11.7Hz、l H) 3.78(dd, J=2.5Hz₅ 11.7Hz、 1H)、 4.91(d、 J=2.0Hz、 1H)、 6.97〜7.04(m、 4H)、7.18〜7.33(m、6H)、7.38(d、 J=8.3Hz、2H)

参考例 5— a ：化合物 （ 1 1— 3 ) の合成法 .

5— （ 4—ァザー 1 0 , 1 0—ジメチル一 3—ジォキソ一 3—チア ト リシクロ [ 5 , 2 , 1 , 0 1 , 5 ] デカン一 4ーィル） 一 5—ォキ ソペンタン酸メチルエステル （化合物 （ 1 1— 3 ))

( R ) 一 （ + ) 2 , 1 0—カンファースル夕ム （ 0. 8 9 g) の ト ルェン （ 1 4 mL ) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナ ト リウム （ 0. 1 8 2 g) を加え室温で 2 0分間撹拌した後、 メチルー 5—クロロ ー 5 —ォ キソ—パレレート （ 0. 8 1 6 g) を加え、.室温で 1時間撹抨する。 反応液を飽和塩化アンモニア水 （ 4 0 mL ) に注ぎ、 酢酸ェチルエス テル （ 5 0 m L X 2 ) 抽出する。 抽出液を飽和食塩水 （ 5 0 m L x 1 ) にて洗浄し、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： ァセ ト ン = 40 ： 1 )、 （酢酸ェチルエステル ： n—へキサン = 1 ： 2 ) にて 精製すると、 化合物 （ 1 1一 3 ) を 1. 3 0 g (収率 9 1. 8 %) で 得た。

Mass m/z ： 343 (M+)、 312、 279、 129(base)、 101

IR ( r) ： 2944、 1720、 1689、 1440、 1413、 1389、 1335、 1215、 1050 cm- i

^XH-NMR (CD₃0D)、 : 0.97( s、 3H)、 1.16( s、 3H)、 1.35~ 1.41(m、 2H)、 1 · 87 〜2.12(m、7H)、2.39(t、 J=8.3Hz、2H)、2.78(t、 J=7.4Hz、2H)、3.46(q、 J=4. 4Hz、2H)、3.67(m、3H)、3.85〜3.88(m、lH)

参考例 5— b ：化合物 （ 1 1— 1 0) の合成法

( 4 R ) — 4— {( 1 S ) ( 4—プロモフヱニル [( 4—フルオロフ ェニル） ァミノ ] メチル } 一 5— ( 4—ァザ一 1 0 , 1 0—ジメチル 一 3 , 3—ジォキソ一 3—チア ト リシクロ一 [ 5 , 2 , 1 , 0 1， 5] デカン一 4 _ィル） 一 5—ォキソペンタン酸メチルエステル （化 合物 （ 1 1一 1 0 ))

T i C 14 ( 0. 2 3 mL) の塩化メチレン （ 1 0 m L ) 溶液に氷 冷下、 T i (0 i P r ) 4 ( 0. 2 mL) を加え、 1 5分間撹拌した 後、 化合物 （ 1 1一 3 ) 0. 6 5 gの塩化メチレン （ 3. 5 mL) 溶 液を加え、 5分間撹拌する。 そこへジイソプロビルェチルァミン （ 0 7 2 mL) を 1時間撹拌した後、 一 2 0°Cに冷却し、 （ 1 z ) —ァザ - 2 - ( 4—プロモフヱニル） 一 1— (4—フルオロフェニル） ェテ ン 1. 1 5 gの塩化メチレン （ 3. 5 mL ) 溶液を加え、 3時間撹拌 する。 反応液に酢酸一塩化メチレン （ l mL + 5 mL) を加え、 室温 に戻し、 1 0 %塩酸水溶液 （ 3 0 mL ) を加え、 酢酸ェチルエステル ( 5 0 mL X 2 ), 抽出し、 抽出液を水 （ 5 0 mL X 1 )、 飽和重曹水 ( 5 0 mL X 1 )、 飽和食塩水 （ 5 0 mL X 1 ) にて洗浄し、 無水硫 酸ナト リウムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィー （クロ口ホルム ； アセ トン = 5 0 ： 1 1 )、 （酢趣 ェチルエステル ： n—へキサン = 1 ： 2 ) にて精製し、 化合物 （ 1 1 — 1 0 ) を 0 . 7 0 8 g (収率 6 1 . 1 %) で得た。

Mass m/z ： 622 (M+2)+,620 (M+)、 343、 278、 200、 135、 95

IR (KBr) ： 3376、2944、1734、1683、1509、1437、1269、1131、1059、1008 cm - 1

¹ H-NMR (CDC1₃)、： 0.95 (s、3H)、 0.95 (s、3H)、 1.24〜： L39(m、2H)、 1.60 ~2.04(m、5H)、'2.28〜2.33(m、2H)、3.45〜3.57(m、3H)、3.62(s、3H)、3.79 〜3.91(m、 lH)、4.56(t、 J=9.3Hz、 1H)、4.95(d、 J=10.2Hz、 1H)、6.34〜6.38 (m、2H)、6.71〜6.76(m、2H)、7.17(d、 J=8.3Hz、2H)、7.41(d、 J=8.3Hz、2H) 参考例 5— c ：化合物 （ 1 1— 1 1 ) の合成法

3— [( 4 S, 3 R ) — 4— (4—プロモフエニル） 一 1— (4— フルオロフェニル） 一 2—ォキソァゼチジン一 3—ィル） プロピロン 酸メチルエステル （化合物 （ 1 1— 1 1 ))

化合物 （ 1 1一 1 0 ) 0. 5 2 gの トルエン （ 1 0 mL) 溶液に 5 0 °Cで N， 0—ビス ト リメチルシリルァセ トアミ ド （ B S A ) 0. 4 l mLを加え、 3 0分間撹拌した後、 1 M—テ トラー n—プチルアン モニゥムフルオリ ド /テ トラヒ ドロフラン （ 0. 8 4 mL) を加え、 5 0 °Cで 3時間撹拌する。 反応液を室温まで冷やし、 メタノール （ 1 mL ) を加え、 5分間撹拌した後、 1 0 %塩酸水溶液 （ 1 5 mL ) を 加え、 酢酸ェチルエステル （ 5 0 mL x 2 ) 抽出する。 抽出液を水 （ 5 0 m L 1 ), 飽和重曹水 （ 5 0 m L X 1 ) 飽和食塩水 （ 5 0 mL 1 ) にて洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 （酢酸ェチルエステル ： n—へキサン = 1 ： 3 ) にて精製し、 化合物 （ 1 1— 1 1 ) を 0. 2 2 7 g (収率 6 6. 7 %) で得る。

Mass in/z ： 407 ( +2) + ,405 (M+)、 270、 208、 169、 129(base)、 95

I (KBr) ： 2938、 1758、 1503、 1440、 1371、 1233、 1101 cm- i

1 H-NMR (CDC1₃ )、 ：2.21〜2.56(m、2H)、2.49〜2.61(m、2H)、3.08~3.1 2(m、 lH)、3.67(s、3H)、4.66(d、 J=2.5Hz、 1H)、 6.92〜 6.97(m、 2H)、 7.18〜7. 22(m、4H)、7.51(dd、 J=1.9Hz,6.3Hz、2H)

参考例 6 ：化合物 （ 1 2— 4 ) の合成

3 - {( 4 S， 3 R) - 4一 [ 4 _ ( 3 - {( 2 S , 5 S , 3 R , 4 R, 6 R ) 一 6— (ベンジルォキシメチル） — 3， 4 , 5 - ( ト リべ ンジルォキシ） ペルヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル } — 1一プロべ ン） フエニル] — 1— ( 4—フルオロフェニル） ォキソァゼチジン一 3—ィル } プロビロン酸メチルエステル （化合物 （ 1 2— 4 ))

化合物 （ 1 1— 1 1 ) 5 75 mgと 3— （ 2， 3 , 4， 6—テ トラ 一 o—ペンジル一 ?一 D—ダルコビラノシル） 一 1一プロペン 1. 2 gを ト リエチルァミ ン （ 5 mL) に溶解し、 A r雰囲気下、 ト リー o — ト リルホスフィ ン.（43 mg) と酢酸パラジウム （ 1 6mg) を加 えて 1 0 0°Cにて 1 3時間撹袢する。 室温に戻し、 不溶物をろ別した 後、 酢酸ェチルエステル （ 5 0 mL) に希釈し、 1 0 %塩酸、 飽和食 塩水にて洗浄して、 無水硫酸ナ ト リゥムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチルエステル ： n—へキサン = 1 ： 4) にて精製すると、 化合物 （ 1 2— 4) を 1. 1 s (収率 87. 0 %) で得た。

Mass (ESI) m/z ： 890 (M+l)+

IR (neat) ： 3016、 2896、 1741、 1503、 1371、 1215、 1092、 831、 747 cm- i

¹ H-NMR (CDC1₃)、 :2.23(q、 J=7.8Hz、2H)、2.44-2.60(m、4H)、3.11(m、l H)、3.33- 3.44(m、3H)、3.58-3.75(m、4H)、3.66(s、3H)、4.54-4.94(m、9H)、 6.38(m、2H)、6.91- 7.32(m、28H)

得られた化合物は参考例 4一 （ 1)， ( j ), (k) 及び実施例 5， 6 7， 8に従って一般式 （ I ) を得る合成中間体となる。

参考例 7 ：化合物 5 0の合成

( 4 S , 3 R ) — 3— [( 3 S ) 一 3— （ 4—フルオロフヱニル） 一 3—ヒ ドロキシプロビル] 一 4— ( 4 - {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 ₃ 6 R ) — 3 , 4 , 5— ト リ ヒ ドロキシー 6— (ヒ ドロキシメチ ル） ペルヒ ドロ一 2 H—ビランー 2—ィル] メ トキシプロピル一 3— ィル } フエ二ルー 1一 （4一フルオロフェニル） ァゼチジン一 2—ォ ン （化合物 5 0 )

水素化ナト リウム 4. 5 mgの DMF ( l mL) 懸濁液に氷冷下 2 : 3， 4 , 6— o—テ トラペンジル一 1ーデォキシ一/?— D—グルコピ ラノシルメタソ一ル 6 2 mgの DMF ( 3 m L ) 溶液を加え、 2 0分 間撹拌した後、 （ 4 S， 3 R) - 4 - [4— ( 3—ブロモプロピル） フヱニル] 一 3— [( 3 S ) 一 （4—フルオロフヱニル） 一 3—ヒ ド. ロキシプロビル] — 2—ァゼチジン一 2—オン 5 7 mgの DMF (3 m L ) 溶液を加え、 室温で 2時間撹拌する。 反応液を氷水 （ 2 0 m L ) に注ぎ、 酢酸ェチルエステル （ 3 0 mL x 2 ) 抽出する。 抽出液 を水 （ 3 0 m L X 2 ), 飽和食塩水 （ 40 mL x l ) にて洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥する。 溶媒を留去し、 残渣を T HF ( 5 mL ) 一 Me OH ( 5 m L ) 溶液とし、 5 %パラジウム—炭素 5 0m gを加え、 H₂ガス雰囲気下、 室温で 9時間撹拌する。 反応液をろ過 し、 ろ液を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) にて精製して化合物 5 0を 43 mg (収率 6 1. 2 %) で得た。 Mass(ESI)m/z: 628(M+1)⁺

I (KBr) :3388,290 , 1734, 1509, 1389, 1218, 1080 m₅lH)₃3.12-3.39(m₃5H)₃3.52-3.57(m₃2H),3.53-3.69(m.2H)₅3.78(dd₃ J=2.0Hz,10.7Hz₅lH),3.87(dd₃J=1.0Hz₃10.5Hz₃lH)₃ .64(bt₃lH)₅4.85 (d,J=2.5Hz,lH)，7.00-7.09(m，4H)，7.27- 7.37(m.6H)

実施例 9

( 4 S ) — 4一 （ 4— {[( 2 S , 5 S , 3 R , 4 , 6 R) - 6 - (ベンジルォキシ） メチル一 3 , 4 , 5— ト リベンジルォキシ] ベル ヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル } ェチル一フエニル） 一 1 —フエ二 ル—ァゼチジン— 2—オン （化合物 1 9一 9 ))

参考例 8— a ··化合物 （ 1 9一 6 ) の合成

( 3 R ) — 3— （ 4—ブロモフエニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 N—フ ェニルプロパンアミ ド （化合物 （ 1 9一 6 ))

3— （ 4—プロモフエ二ル） 一 3—ォキソ一 N—フエニルプロノ ン アミ ド （ 9 5 0 m g) のェ夕ノ一ルー塩化メチレン溶液 （ 3 ： 1 , 4 m L ) に : R u C 1 2 [( S ) 一 B I N A P ] (ジクロ 口 [( S ) ― ( 一） 2 , 2⁵ ビス一 （ジフエニルホスフイ ノ） 一 1 , 1， 一ビナフチ ル] ルテニウム （ I I )) 触媒 （ 1 2 mg) を加え、 1 0 0度 5気圧 (水素気流下） にて、 触媒的不斉水素化反応させて 6時間撹拌する。 反応液を室温まで冷却後、 濃縮して析出した結晶をろ取し乾燥すると、 化合物 （ 1 9一 6 ) を 7 2 5 mg (収率 7 6 %、 不斉収率 9 9 % e . e .) で得る。

m.p. =210〜212°C

[ひ] D： +33.0 (C=1.0， THF)

Mass(m/z):319(M+)₃183,157, 135, 93(BP )65

IR(KBr) :3316, 1614, 1599, 1530, 1443, 1368, 1065, 693 c →

1H-NMR(DMS0):2.69(dd,J=4.4Hz,14.2Hz₃lH)₃ 2.77(dd, J=8.8Hz₅14. 2Hz,lH), 5.16(n,lH), 5.69(d， J=4.4Hz， 1H), 7.14(t, J=7.3Hz, 1H), 7, 40(d，J=7.8Hz，2H), 7.46 (d， J=8.3Hz， 2H)， 7.64(d, J=8.3Hz, 2H) ₃ 7.69 (d,J=7.8Hz₃2H)

参考例 8— b ：化合物 （ 1 ^一 7 ) の合成

( 4 S ) - 4 - (4—ブロモフエニル） 一 1—フエ二ルーァゼチジ ン— 2—オン （化合物 （ 1 9一 7 ))

化合物 （ 1 9一 6 ) ( 5 0 0 mg) の T H F溶液 （ 7 mL ) に、 - 7 8度にて D I A D (ジイソプロビルァゾジカルボキシレート） （ 0. 6 7 m L ) と P P h 3 ( 4 7 9 m ) の T H F溶液 （ 3 mL) を滴下 する。 反応液をゆつく り室温まで上昇させた後、 更に室温にて 4時間 撹拌する。 反応液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ へキサン ：酢酸エ^ルエステル = 5 ： 1→ 2 ： 1 ) にて精製すると、 化合物 （ 1 9— 7 ) を 2 6 0 mg (収率 5 5. 2 %) 得る。

m.P. = 113〜115°C

[a ]D： -146.0 (C=1.0, CHC1₃)

Mass(m/z):301(M⁺)₃260₅184,103,77(BP)

IR(KBr) :1728, 1599, 1485, 1377, 1149,828,750 cm- i

¹H-NMR(GDCl₃):2.91(dd,J=2.9Hz₃15.1Hz₅lH), 3.56(dd, J=5.4Hz, 1 5.1Hz,lH), 4.98(dd₃J=2.4Hz,5.9Hz,lH), 7.04-7.52(m, 9H)

化合物 （ 1 9— 9 ) の合成

Z n ( C u ) ( 1 0 6 m g) の T H F— HMP A溶液 （ 3 ： 1 , 4 mL ) に化合物 （ 1 9 — 8 ) ( 1 . 0 g) を加え、 3時間加熱還流 する。 反応液に 0度以下で酢酸パラジウム （ 1. 7 mg)、 2 - (ジ — t e r t—プチルホスフイノ） ビフエニル （ 4. 4 m g ) を加え 5 分間撹拌した後、 化合物 （ 1 9 — 7 ) ( 2 2 3 m g ) を加える。 反応 液を室温まで冷却後、 1 0 %塩酸水溶液 （ 5 0 mL ) 酢酸ェチルェ ステル （ 3 O mL ) を加えて不溶物をろ過する。 ろ液を酢酸ェチルェ ステル （ 5 0 mL X 2 ) 抽出し、 抽出液を水 （ 5 0 mL )、 飽和食塩 水 （ 5 0 mL) にて洗浄し、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥する。 溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル エステル ： へキサン = 1 : 4 ) にて精製すると化合物 （ 1 9一 9 ) を 無色結晶として 4 8 0 mg (収率 8 4. 3 %) 得る。

m.p. = 95〜97°C

[ ]_D： -61.2 (C=1.0, CHC1₃)

ESI-MS(m/z):796(M+Na)+,774(M+l)⁺

IR(KBr) :2854, 1749, 1599, 1497, 1452, 1371, 1212, 1068 cm - i

- NMR(CDC1₃):1.71- 1.75(m,lH)， 2.04 - 2.10(m， 1H)， 2.63-2.74(m_: 1H)， 2.81-2.87(m,lH), 2.94(dd， J=2.4Hz， 15. lHz， 1H)， 3.18-3.22(in, 1H), 3.29(t,J=13.1Hz，lH), 3.36-3.40(m, 1H), 3.53(dd, J=5.9Hz, 1 5.1Hz,lH), 3.59-3.75(m,4H), 4.55- 4.66 (m， 4H) , 4.80- 4.88(m， 4H)₃ 4.96-4.98(m,lH), 7.02(t， J-6.8Hz， 1H), 7.14-7.37(m, 28H) 産業上の利用可能性

本発明のグルコシダーゼによる代謝、 酸又は塩基による加水分解に 安定である C—配糖体を分子内に有する新規な 5—ラクタム化合物は. 強力な血清コレステロール低下作用を有し、 血清コレステロール低下 剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲

'般式 （ I )

[式中、 A A₃及び A 4は、 水素原子、 ハロゲン、 Ci Csのアル キル基、 C C sのアルコキシ基、 — COOR 次式 （b ) ：

(式中、 は水素原子、 Ci Csのアルキル基である。）

で示す基、 又は次式 （ a ) ：

〔式中、 R₂は— CH₂OH基、 — CH₂O C (0) -Ri基又は一 CO ₂— 基、 R₃は一 OH基又は一 O C (0) — R 基、 R₄は一 （ CH ₂)_kR₅(CH₂)i- (但し、 kと 1は 0又は 1以上の整数であり、 k +

1は 1 0以下の整数である。）、 また R ₅は結合を表し、 単結合 （一）、 — CH = CH―、 — 0 CH₂—、 カルボニル基又は一 CH (OH)—で ある。〕 で示す基であり、 、、 A₃及び A₄のいずれか 1つは必ず上記

( a ) 式で示す基である。 A (^ C sのアルキル鎖、 C〗〜 C ₅のアルコキシ鎖、 C〗〜 C

₅のアルケニル鎖、 C ~ C 5のヒ ドロキシアルキル鎖又は C 1〜 C 5の カルボニルアルキル鎖である。 n、 p、 q及び rは 0、 1又は 2の整数を表す。；]

で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

2. —般式 （II)： ヽ

(H)

Αί Κ ο _χ

(R₃) ρ

(式中、 A." A 2s R₃及び pは上記に同じ、 Xはハロゲン等の脱離 基、 もしくは光学活性なスルタム誘導体である。）

で示される化合物と、 一般式 （III) :

(式中、 A₃、 A₄、 R₃及び n、 q、 rは上記に同じ。）

で示される化合物をス夕ウディ ンガ一反応又はマンニッヒ反応させる ことを特徴とする一般式 （ I ) で示される化合物又は薬学的に許容し 得る塩,の製造方法。

3. 一般式 （IV)：

(式中、 n、 q、 r、 A₃、 A ₄及び R ₃は上記に同じ。）

で示される化合物と、 一般式 （V)：

(式中、 A A₂、 p、 X、 及び R₃は上記に同じ。）

で示される化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする一 般式 （ I ) で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩の製造方法。

4. 一般式 （ VI)：

(式中、 n、 p、 q、 r、 A ! A₂、 A₃、 A₄及び R₃は上記に同じ Yは光学活性なスルタム誘導体である。）

で示される化合物の閉環反応を行うことを特徴とする一般式 （ I ) で 示される化合物又は薬学的に許容し得る塩の製造方法。

5. —般式 （VIII)：.

(式中、 Ai、 A₂、 A₄、 R a n、 p、. q、 及び rは上記と同じであ る。 Zはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を表し、 kは 0又は 1〜 1 0の整数である。）

で示される化合物と一般式 （IX) :

〔式中、 R₂及び R₃は上記と同じであり、 R₆はハロゲン原子、 一 C H = CH₂又は一CH₂OHを表す。〕

で示される化合物とを力ップリ ング反応させることを特徴とする一般 式 （ VII)：

(式中、 A A₂、 A₄、 R₃、 n、 p、 q、 及び r.は上記と同じであ る。 R₇は単結合 （一）， 一 CH二 H C—， 又は一 O CH₂である。 k は 1以上の整数、 1は 0又は 1以上の整数であって、 k+ 1は 1 0以 下の整数である。）

で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法。

6. 一般式 （ I ) で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩を含 有する、 血清コレステロール低下剤。

7. 一般式 （ I ) で示される化合物と/?—ラクタマ一ゼ阻害剤との 併用による血清コレステロール低下剤。