WO2003084517A2 - Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline - Google Patents

Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline Download PDF

Info

Publication number
WO2003084517A2
WO2003084517A2 PCT/FR2003/001095 FR0301095W WO03084517A2 WO 2003084517 A2 WO2003084517 A2 WO 2003084517A2 FR 0301095 W FR0301095 W FR 0301095W WO 03084517 A2 WO03084517 A2 WO 03084517A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amoxicillin
microcapsules
suspension
suspension according
liquid phase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2003/001095
Other languages
English (en)
Other versions
WO2003084517A3 (fr
Inventor
Catherine Castan
Florence Guimberteau
Rémi Meyrueix
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Flamel Technologies SA
Original Assignee
Flamel Technologies SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0210846A external-priority patent/FR2843880B1/fr
Priority to MXPA04009979A priority Critical patent/MXPA04009979A/es
Application filed by Flamel Technologies SA filed Critical Flamel Technologies SA
Priority to EP03745831A priority patent/EP1492531B3/fr
Priority to US10/510,621 priority patent/US7910133B2/en
Priority to JP2003581757A priority patent/JP4698950B2/ja
Priority to CA002480824A priority patent/CA2480824A1/fr
Priority to KR10-2004-7016060A priority patent/KR20050005437A/ko
Priority to DE60323474T priority patent/DE60323474D1/de
Priority to BR0309093-0A priority patent/BR0309093A/pt
Priority to AU2003246791A priority patent/AU2003246791A1/en
Publication of WO2003084517A2 publication Critical patent/WO2003084517A2/fr
Publication of WO2003084517A3 publication Critical patent/WO2003084517A3/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US13/024,835 priority patent/US20110129539A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • Oral pharmaceutical formulation in the form of an aqueous suspension of microcapsules allowing the modified release of amoxicillin.
  • modified release denotes indifferently a release of the active ingredient (s) starting from the contact of the dosage form with its dissolution medium (in vivo or in vitro) or alternatively a release of the active ingredient (s) starting only after a predetermined duration ranging for example from 0.5 to several hours.
  • the release time of 50% of the active ingredient (s) is typically several hours, and can range from p, 5 to 30 hours, for example.
  • the invention relates to liquid pharmaceutical formulations, which can be administered orally, with modified release of amoxicillin (antibiotic of the ⁇ -lactam family).
  • These formulations consist of suspensions or dispersions of microcapsules each formed by a core comprising amoxicillin and by a coating enveloping said core.
  • the microcapsules constituting the dispersed phase of the suspension are designed, in accordance with the invention, to allow the modified release of amoxicillin.
  • the invention also relates to dry pharmaceutical formulations, intended for use in aqueous suspensions reconstituted at the start of the treatment. These reconstituted aqueous suspensions are stable throughout the duration of the treatment and allow the modified release of amoxicillin.
  • suspensions are particularly advantageous for increasing the time interval between two doses, for example every 12 hours instead of every 8 hours;
  • the invention also relates to a particular process for the preparation of the amoxicillin microcapsules intended to be placed in aqueous suspension.
  • Many types of microcapsules are known in dry form.
  • patent EP-B-0 709 087 describes a galenic system (pharmaceutical or dietetic), preferably in the form of a tablet, advantageously breakable, powder or capsule, characterized in that it comprises microcapsules, of the type reservoir, containing at least one Active Drug and / or Nutritional Principle (PA), in particular chosen from antibiotics, intended for oral administration, characterized:
  • PA Nutritional Principle
  • At least one film-forming polymer (P1) insoluble in the fluids of the tract present in an amount of 50 to 90% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition and consisting of at least one non-water-soluble derivative cellulose, ethylcellulose and / or cellulose acetate being particularly preferred;
  • plasticizer present at 2 to 20% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition and consisting of at least one of the following compounds: glycerol esters, phthalates, citrates, sebacates, esters of cetyl alcohol, castor oil, salicylic acid and cutin, castor oil being particularly preferred;
  • surfactant and / or lubricant present in an amount of 2 to 20% by dry weight relative to the total mass of the coating composition and chosen from anionic surfactants, preferably the alkali or alkaline earth salts of fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred, and / or among nonionic surfactants, preferably polyoxyethylenated sorbitan esters and / or polyoxyethylenated castor oil derivatives, and / or from lubricating agents such as stearates, preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc, or such as stearyl fumarate, preferably sodium, and / or glycerol behenate; said agent possibly comprising a single or a mixture of the above products;
  • anionic surfactants preferably the alkali or alkaline earth salts of fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred
  • nonionic surfactants preferably polyoxyethylenated sorbit
  • this coating composition is decisive in ensuring the maintenance of the modified release profile of the microcapsules, after storage in the aqueous phase. It appears that the technical proposal described does not. not disclose the means making it possible to solve the double problem of producing a liquid suspension of a modified release microcapsular form, without jeopardizing the stability of the modified release profile of the active principle after the storage of the microcapsules in liquid phase.
  • European patent application EP-A-0 601 508 relates to an aqueous suspension for the oral administration of naxoprene, according to a modified release profile.
  • This suspension comprises coated naxoprene microgranules, suspended in a syrupy aqueous liquid phase.
  • the technical problem underlying this invention is the provision of a modified release form of naxoprene, dosed at 1000 mg and administered in a single daily dose.
  • the microgranules are made of naxoprene, polyvinylpyrrolidone, and lactose (90-300 ⁇ m). Their coating is made of 4 layers. The first includes: diethylcellulose / diethylphthalate / polyethylene glycol. The second is based on (meth) acrylates / (meth) acrylic (EUDRAGIT®) copolymers. The third contains glycerol stearate / wax / fatty alcohols. And the fourth consists of an enteric coating based on cellulose acetate / phthalate. The release of naxoprene takes place in a modified manner over 24 hours.
  • Example 22 of this European patent application EP-A-0601508 includes a demonstration of the stability of the release profile after 30 days of storage of the liquid suspension.
  • PCT patent application WO-A-96/01628 discloses a liquid pharmaceutical formulation for oral administration, according to a modified release profile (12 hours), of an active principle consisting of moguistein.
  • the aim is to provide a liquid formulation of modified release moguistein, which is easy to measure and ingest, which has a release time making it possible to avoid multiple doses, which is stable in aqueous suspension over time, which is tasty to promote compliance and whose manufacture does not involve the use of toxic materials such as solvents.
  • the invention proposes a suspension in a weakly hydrated liquid phase (essentially based on sorbitol and glycerin), of microgranules (90-300 ⁇ m) of moguistein coated with a first hydrophilic layer consisting of cellulose acetate / phthalate and diethylphthalate; by a second hydrophobic layer comprising glycerol stearate / wax / fatty alcohols; and by a third hydrophilic layer identical to the first.
  • This multilayer form is very complex to prepare and, moreover, is specific to moguistein.
  • the essential object of the present invention is to provide an aqueous suspension or a preparation for aqueous suspension, of microcapsules of amoxicillin, for the oral administration of amoxicillin according to a modified release profile, in which the coating of the microcapsules is designed so that the release profile is not disturbed and does not depend on the time of maceration of the microcapsules in the liquid phase (preferably aqueous).
  • the release of amoxicillin contained in the microcapsules in the liquid phase would be avoided throughout the storage of the suspension, while allowing a modified release of the amoxicillin as soon as it enters an environment allowing the triggering of the release, namely in vivo in the gastrointestinal tract and in vitro under the conditions of a dissolution test carried out just after the suspension of the microcapsules in the solvent phase (preferably aqueous), using a device of type 11, according to the European pharmacopoeia 3 rd edition, in a phosphate buffer medium pH 6.8, for a volume of 900 ml, at a temperature of 37 ° C.
  • Another object of the present invention is to provide an aqueous liquid suspension of amoxicillin microcapsules comprising a coating film formed by a single layer.
  • Another objective of the present invention is to provide an aqueous liquid suspension of amoxicillin microcapsules in which the dissolved fraction from the microcapsules is less than or equal to 15%, preferably 5% by weight of the total mass of amoxicillin present in the microcapsules.
  • Another object of the present invention is to provide an aqueous liquid suspension of amoxicillin microcapsules in which part of ramoxicillin is in immediate release form and the other part of amoxicillin is in modified release form (microcapsules).
  • Another essential objective of the present invention is to provide an aqueous suspension of microcapsules with modified release of amoxicillin making it possible to release amoxicillin according to a release profile which is not altered by the aging time of the suspension.
  • Another essential objective of the present invention is to provide an aqueous suspension of microcapsules made of individually coated particles of amoxicillin, and allowing the release of the latter according to a prolonged and / or possibly delayed profile, such as the half-release time.
  • t 1 2 is between 0.5 and 30 hours.
  • Another objective of the present invention is to provide an oral dosage form which is liquid and made up of a large number (for example of the order of several thousand) of microcapsules, this multiplicity ensuring statistically good reproducibility of the transit kinetics of PA throughout the gastrointestinal tract, so that this results in better control of bioavailability and therefore better efficiency.
  • An essential objective of the present invention is to provide a liquid, oral dosage form formed from a plurality of coated microcapsules avoiding the use of large amounts of coating agent, the mass fraction of coating agent being comparable to that of monolithic forms.
  • Another essential objective of the present invention is to provide an aqueous suspension with modified release in which ramoxicillin is in the form of a plurality of particles individually coated to form microcapsules and allowing the mixture with other active ingredients, released according to different respective release times.
  • Another essential objective of the present invention is to propose the use, as a means of treatment of human or veterinary diseases, of a suspension (preferably aqueous) of microcapsules constituted by particles of amoxicillin individually coated so as to determining the modified release of ramoxicillin, without the storage in this liquid form of the microcapsules in the suspension having any effect on the modified release profile.
  • Another essential objective of the present invention is to provide a medicament based on a preferably aqueous suspension of microcapsules constituted by particles of amoxicillin individually coated so as to determine the modified release of amoxicillin, without the storage under this liquid form of the microcapsules in the suspension has no effect on the modified release profile.
  • the inventors had the merit of developing a multimicrocapsular dosage system in the form of a suspension, preferably aqueous, with modified release of amoxicillin:
  • microcapsules in suspension in a liquid phase (preferably aqueous) saturated in amoxicillin or saturable in amoxicillin in contact with the microcapsules, while using a limited quantity of solvent (preferably water), but nevertheless sufficient so that the suspension can be easily swallowed.
  • a liquid phase preferably aqueous
  • solvent preferably water
  • the invention which satisfies the objectives set out above, among others, relates to a suspension of microcapsules in an aqueous liquid phase, said suspension being intended to be administered orally and allowing the modified release of amoxicillin, characterized :
  • microcapsules each constituted by a core containing amoxicillin and by a coating film: • applied to the core,
  • 3A -at least one plasticizer present in an amount of 2 to 20, preferably from 4 to 15% by dry weight relative to the total mass of the coating composition and consisting of at least one of the following compounds: esters of glycerol, phthalates, citrates, sebacates, esters of cetyl alcohol, castor oil; 4A -at least one surfactant and / or lubricant, present in an amount of 2 to 20, preferably from 4 to 15% by dry weight relative to the total mass of the coating composition and chosen from the surfactants anionic active agents, and / or from nonionic surfactants, and / or from lubricating agents; said agent possibly comprising a single or a mixture of the above products;
  • ⁇ 1B - at least one hydrophilic polymer carrying ionized groups at neutral pH, preferably chosen from cellulose derivatives;
  • Family C * 1C -at least one film-forming polymer insoluble in liquids of the gastrointestinal tract,
  • microcapsules of amoxicillin designates microcapsules whose core comprises amoxicillin and optionally at least one other active principle and / or at least one excipient.
  • This suspension according to the invention makes it possible to overcome the two main obstacles to the production of an aqueous suspension of microcapsules constituted by microparticles of amoxicilin individually coated and allowing the modified release of the latter, these two obstacles being to: a) limit the fraction of amoxicillin immediately releasable from the microcapsules, at a value of less than 15%, and preferably at 5% by weight of the total mass of amoxicillin used in the microcapsules, b) obtaining a modified release system strong enough to avoid any evolution or alteration of the amoxicillin release profile during the storage time of the aqueous suspension.
  • the families A, B, C from which the constituents of the coating composition are chosen are the following:
  • PVP polyvinylpyrrolidones
  • glycerol and its esters preferably in the following subgroup: acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryl-triacetate, glycerol tributyrate, 5 ⁇ phthalates, preferably in the following subgroup: dibutylphthalate, diethylphthalate, dimethylphthalate, dioctylphthalate , ⁇ citrates, preferably in the following sub-group: acetyltributyl citrate, acety Itriethy Icitrate, tributyl citrate, triethyl citrate,
  • ⁇ sebaçates preferably in the following subgroup: diethylsébaçate, dibutylsébaçate, ⁇ adipates, ⁇ azelates, 15 ⁇ benzoates,
  • ⁇ fumarates preferably diethyl fumarate, ⁇ malates, preferably diethylmalate, ⁇ oxalates, preferably diethyloxalate, 20 ⁇ succinates; preferably dibutylsuccinate,
  • polyoxyethylenated oils preferably polyoxyethylene hydrogenated castor oil, 35 polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, polyoxyethylene sorbitan esters, derivatives polyoxyethylene castor oil, stearates, preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc, stearyl fumarates, preferably sodium, glycerol behenate, and mixtures thereof.
  • the latter is selected from the compounds having a melting temperature T f > 40 ° C, preferably T f > 50 ° C.
  • the coating film consists of a single layer, the mass of which represents from 1 to 50% by weight, preferably from 5 to 40% by weight, of the total mass of the microcapsules.
  • the liquid phase is aqueous, and more preferably still, it consists of at least 20% of water, and better still of at least 50% by weight of water.
  • This suspension according to the invention advantageously comprises: 30 to 95% by weight, preferably 60 to 85% by weight of liquid phase
  • the amount of solvent liquid phase (preferably water) of amoxicillin is such that the proportion of dissolved amoxicillin originating from the microcapsules is less than or equal to 15%, preferably 5% by weight relative to the mass total of amoxicillin contained in the microcapsules.
  • the liquid phase is at least partly, preferably totally, saturated with amoxicillin following the incorporation of the microcapsules in this liquid phase.
  • the amoxicillin saturation takes place by means of the amoxicillin contained in the microcapsules.
  • the liquid phase is at least partially, preferably completely, saturated with amoxicillin using non-encapsulated amoxicillin, before the incorporation of the microcapsules in this liquid phase.
  • This embodiment is particularly advantageous for the administration of amoxicillin, in that it makes it possible to combine an immediate-release fraction and a modified-release fraction.
  • the diffusion of the amoxicillin contained in the microcapsules is therefore suppressed or almost suppressed.
  • the microcapsules have a particle size of less than or equal to 1,000 microns, preferably between 200 and 800 microns, and, more preferably still, between 200 and 600 microns.
  • particle size is meant within the meaning of the invention, a proportion of at least 75% by weight of microcapsules with a diameter between the considered limits of the size of the screening screen.
  • the amount of coating of microcapsules advantageously represents from 1 to 50%, preferably 5 to 40%, of the weight of the coated microcapsules. This advantageous characteristic is all the more to be acquired since the microcapsules, because of their small size, have a large specific surface, which accelerates the release.
  • a coating film for the microcapsules having a composition belonging to the family A or C.
  • Another means of defining the liquid suspension according to the invention may consist in reporting an in vitro release profile produced using a type II device, according to the European Pharmacopoeia 3 rd edition, in a medium phosphate buffer pH 6.8, and at a temperature of 37 ° C, such that:> • the proportion PI of amoxicillin released from the microcapsules during the first 15 minutes of the dissolution test is such that:
  • PI ⁇ 15 preferably PI ⁇ 5, ⁇ the release of the amoxicillin remaining in the microcapsules is carried out over a period such that the release time of 50% by weight of the amoxicillin (t ⁇ / 2 ) is defined as follows (in hours):
  • 0.5 ⁇ ⁇ 30 preferably 0.5 ⁇ t 1 2 ⁇ 20.
  • the suspension according to the invention is characterized in that:
  • the initial in vitro release profile Pfi produced just after the suspension of the microcapsules in the solvent phase (preferably aqueous), using a type II device, according to the European pharmacopoeia 3 rd edition, in a phosphate buffer medium pH 6.8, for a volume of 900 ml, at a temperature of 37 ° C.,
  • the in vitro release profile Pf 10 produced 10 days after the suspension of the microcapsules in the solvent phase (preferably aqueous), using a type II device, according to the European Pharmacopoeia 3 rd edition , in a phosphate buffer medium pH 6.8, at a temperature of 37 ° C., are similar.
  • suspension according to the invention allow oral administration, in an easy manner, of amoxicillin without harming the modified and possibly delayed mode of release.
  • the pH of the liquid suspension according to the invention can be either acidic or neutral.
  • rheology modifying agent may in particular be one or more "viscosifying" agents chosen from those commonly used in the pharmaceutical industry and especially those disclosed in "Handbook of pharmaceutical excipients - 3 rd Edition, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europe. 0-85369-381-1".
  • viscosifying agents chosen from those commonly used in the pharmaceutical industry and especially those disclosed in "Handbook of pharmaceutical excipients - 3 rd Edition, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europe. 0-85369-381-1".
  • the suspension may also be advisable to introduce into the suspension at least one agent modifying the solubility of amoxicillin in the liquid-solvent phase (preferably aqueous), such as, for example, salts, sugars, glycerol, etc.
  • the suspension all the qualities of an oral dosage form, easy to swallow, stable and palatable, it is advantageous that it comprises at least one other additive chosen from the group comprising: surfactants, dyes, dispersing agents , preservatives, flavoring agents, flavorings, sweeteners, antioxidants and their mixtures.
  • the present invention relates to a medicament characterized in that it comprises suspension of modified release amoxicillin microcapsules, as defined above.
  • the invention also relates to a medicament, or more exactly a galenical packaging, characterized in that it comprises a kit for preparing the suspension as defined above, which kit comprising:
  • microcapsules in substantially dry form containing amoxicillin to allow saturation of the liquid phase with amoxicillin, once the two phases, solid and liquid, have been brought into contact;
  • microcapsules in substantially dry form comprising the dose of amoxicillin just necessary for the modified release as well as a necessary and sufficient quantity of uncoated amoxicillin for immediate release, to allow saturation of the liquid phase with amoxicillin once the amoxicillin saturation dose and the liquid phase have been brought into contact;
  • This type of presentation of the medicament according to the invention allows patients to easily prepare the modified-release suspension, in a stable form, in particular in terms of modified release, and this for at least several days.
  • the patient is thus guaranteed to have a drug which can be easily administered orally, and which is perfectly effective from a therapeutic standpoint.
  • microencapsulation techniques accessible to those skilled in the art, the main ones of which are summarized in the article by O DUVERNEY and JP BENOIT in "L' due Chimique", December 1986. More specifically, the technique considered is microencapsulation by film coating, leading to individualized "reservoir” systems as opposed to matrix systems. For more details, reference is made to patent EP-B-0 953 359 mentioned above.
  • amoxicillin-based heart of the microcapsules it is advantageous to use as raw materials, particles of amoxicillin of desired particle size.
  • the latter may be crystals of pure amoxicillin and / or having undergone a pretreatment by one of the techniques conventional in the matter, such as for example granulation, in the presence of a small amount of at least one conventional binding agent and / or of an agent modifying the intrinsic solubility characteristics of ramoxicillin.
  • Figure 1 shows the initial dissolution profiles and after 12 days of storage of the suspension according to Example 1, in% dissolved as a function of time in hours.
  • Figure 2 shows the initial dissolution profiles and after 12 days of storage of the suspension according to Example 2, in% dissolved as a function of time in hours
  • microcapsules obtained above are dry mixed with 0.3 g of xanthan gum in a 100 ml glass bottle. 87.5 g of purified water are then added to the powder mixture. After manual stirring, a suspension which sediments very slowly is obtained. The titer of Amoxicillin in the suspension is 0.1 g / ml.
  • Stability test The suspension prepared above is stored for 12 days at room temperature. After 12 days, the suspension is analyzed in dissolution.
  • Type II device according to the European Pharmacopoeia 3rd edition, phosphate buffer medium pH 6.8, volume 900 ml, temperature 37 ° C, paddle shaking 100 rpm, UV detection 272 nm.
  • the suspension prepared above is stored for 12 days at room temperature. After 12 days, the suspension is analyzed in dissolution.
  • Type II device according to the European Pharmacopoeia 3rd edition, phosphate buffer medium pH 6.8, volume 900 ml, temperature 37 ° C, paddle shaking 100 rpm, UV detection 272 nm.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

L'invention concerne des formulations pharmaceutiques liquides, administrables oralement, à libération modifiée d'amoxicilline et constituées par des suspensions de particules d'amoxicilline enrobées (microcapsules). Les microcapsules constituant la phase dispersée de la suspension sont conçues, conformément à l'invention, pour permettre la libération modifiée de l'amoxicilline, selon un profil n'évoluant pas au cours du stockage de la suspension liquide. Pour ce faire, les inventeurs proposent de sélectionner une composition d'enrobage spécifique pour les microcapsules constituée d'au moins quatre composants permettant de conserver ces microcapsules dans l'eau sans modifier leurs propriétés de libération modifiée de l'amoxicilline, cette phase liquide étant par ailleurs saturée en amoxicilline.

Description

Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la libération modifiée d'amoxicilline.
Le domaine de l'invention est celui de la libération modifiée de principes actifs pharmaceutiques. Dans le présent exposé, Pexpression"libération modifiée", désigne indifféremment une libération du (ou des) principe(s) actif(s) débutant dès la mise en contact de la forme galénique avec son milieu de dissolution (in vivo ou in vitro) ou bien encore une libération du (ou des) principe(s) actif(s) ne débutant qu'après une durée prédéterminée allant par exemple de 0,5 à plusieurs heures. Au sens de l'invention, le temps de libération de 50% du (ou des) principe(s) actif(s) est typiquement de plusieurs heures, et peut s'étendre de p,5 à 30 heures, par exemple.
Plus précisément, l'invention concerne des formulations pharmaceutiques liquides, administrables oralement, à libération modifiée d'amoxicilline (antibiotique de la famille des β-lactames). Ces formulations sont constituées par des suspensions ou dispersions de microcapsules formées chacune par un cœur comprenant de amoxicilline et par un enrobage enveloppant ledit coeur. Les microcapsules constituant la phase dispersée de la suspension sont conçues, conformément à l'invention, pour permettre la libération modifiée de amoxicilline.
L'invention vise également des formulations pharmaceutiques sèches, destinées à être utilisées en suspensions aqueuses reconstituées au début du traitement. Ces suspensions aqueuses reconstituées sont stables pendant toute la durée du traitement et permettent la libération modifiée de amoxicilline.
Ces suspensions sont particulièrement intéressantes pour augmenter l'intervalle de temps entre deux prises, par exemple toutes les 12 heures au lieu de toutes les 8 heures;
- rendre plus aisée l'administration orale de médicament à base d'amoxicilline. En effet, un grand nombre de patients préfère boire une suspension médicamenteuse liquide, plutôt qu'avaler un ou plusieurs comprimés. L'observance s'en trouve ainsi améliorée. Cela intéresse notamment au plus haut point les populations incapables d'avaler des comprimés souvent de taille importante : les nourrissons, les enfants et les personnes âgées;
- et ce, tout en améliorant le goût de la suspension.
L'invention vise également un procédé particulier de préparation des microcapsules d'amoxicilline destinées à être mises en suspension aqueuse. On connaît de nombreux types de microcapsules sous forme sèche. En particulier, le brevet EP-B-0 709 087décrit un système galénique (pharmaceutique ou diététique), de préférence sous forme de comprimé, avantageusement délitable, de poudre ou de gélule, caractérisé en ce qu'il comprend des microcapsules, de type réservoir, contenant au moins un Principe Actif médicamenteux et/ou nutritionnel (PA), notamment choisis parmi les antibiotiques, destinées à l'administration par voie orale, caractérisées :
- en ce qu'elles sont constituées par des particules de PA recouvertes chacune d'une pellicule d'enrobage de composition suivante :
1 -au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés ;
2 -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25% en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N-vinylamide et/ou un poly-Nvinyl-lactame, le polyacrylamide et ou la polyvinylpyrrolidone étant particulièrement préférés ;
3 -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants : les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin, l'acide salicylique et la cutine, l'huile de ricin étant particulièrement préférée ;
4 -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, de préférence les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, de préférence les esters de sorbitan polyoxyéthylénés et/ou les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, et/ou parmi les agents lubrifiants comme les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, ou comme le stéarylfumarate, de préférence de sodium, et/ou le béhénate de glycérol ; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits ;
- en ce qu'elles possèdent une granulométrie comprise entre 50 et 1 000 microns,
- en ce qu'elles sont conçues de manière à pouvoir séjourner dans l'intestin grêle pendant un temps d'au moins 5 heures environ, et permettre ainsi l'absorption du PA pendant au moins une partie de leur temps de séjour dans l'intestin grêle. Ce document ne concerne que les formes pharmaceutiques sèches à base de microcapsules et ne mentionne nullement les formes pharmaceutiques liquides orales à base de microcapsules.
A ce jour, les formulations pharmaceutiques orales à libération modifiée d'amoxicilline n'existent que sous la forme de comprimés. Les brevets WO-A-94/27557, WO-A-95/20946, WO-A-95/28148, WO-A-96/04908, WO-A-00/61115, WO-A-00/61116, WO-A-01/47499, WO-A-02/30392 décrivent différentes formulations de tels comprimés. Ces comprimés sont de taille importante, comme par exemple le comprimé de l'exemple 1 du brevet WO 02/30392 qui présente une masse totale de 1600 mg pour une dose de 1000 g. Ces comprimés ne peuvent pas être administrés à des patients ayant des difficultés à avaler et encore moins à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent pas davantage les avaler et qui, de surcroît, nécessitent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids.
Pour de telles applications, les suspensions ou solutions multidoses sont, contrairement aux comprimés, des formes pharmaceutiques de choix.
Des suspensions ou solutions pharmaceutiques d'amoxicilline existent pour répondre à ce besoin. Ce sont par exemple les formulations décrites par les demandes de brevet WO-A-98/35672 ou WO-A-98/35672. Les efforts d'améliora-tion de ces suspensions ont porté sur la stabilité de la suspension (demande de brevet WO-A- 00/50036) ou bien encore sur la tolérance gastro-intestinale (demandes de brevet WO-A- 97/06798 & WO-A-00/03695) ou bien l'amélioration du goût (demande de brevet WO-A- 98/36732).
Mais aucune de ces suspensions connues ne permet la libération modifiée de amoxicilline, nécessaire pour augmenter la durée d'action de amoxicilline et traiter certaines indications comme par exemple les pneumonies à streptocoques résistants. Pour répondre à ce besoin, une formulation contenant davantage d'amoxicilline par rapport au régime usuel est décrite dans la demande de brevet WO-A-97/09042, où amoxicilline se présente sous forme à libération immédiate.
La réalisation de suspensions liquides à libération modifiée d'amoxicilline est délicate. La difficulté principale à résoudre est d'éviter la libération de ramoxicilline dans la phase liquide durant le stockage de la suspension, tout en permettant une libération modifiée dès son entrée dans le tractus gastro-intestinal. Cet objectif est particulièrement délicat à atteindre puisque amoxicilline est conservée dans un liquide pendant une très longue durée (la durée du traitement, soit une dizaine de jours) au regard du temps de libération souhaité dans les fluides du tractus gastro-intestinal (quelques heures, au plus 12 heures). Par ailleurs, son séjour prolongé dans la phase liquide de stockage ne doit pas perturber le système à libération modifiée au point d'entraîner une altération du profil et du temps de libération de amoxicilline. Par ailleurs, pour que ces formulations liquides soient pleinement efficaces, on sait qu'il importe : o que les microcapsules soient de très petite taille (< 1000 microns), o et que la fraction massique en excipients d'enrobage soit limitée, cette modalité étant d'autant plus délicate à obtenir que, du fait de leur faible taille, les microcapsules ont une grande surface spécifique, ce qui accélère la libération.
S'agissant de l'art antérieur sur les formes pharmaceutiques liquides, orales, à libération modifiée de principes actifs, il convient de mentionner tout d'abord la demande de brevet PCT WO-A-87/07833 et le brevet US-B-4,902,513 divulguent des suspensions aqueuses de microcapsules de principe actif (e.g. théophylline), à libération modifiée du principe actif (12 h e.g.). Ces suspensions sont préparées en saturant la phase aqueuse avec le principe actif, avant d'incorporer les microcapsules de principe actif dans cette phase aqueuse. La composition de l'enrobant des microcapsules, permettant la libération modifiée du principe actif, n'est pas décrite dans ces documents. Or, cette composition d'enrobage est déterminante pour garantir le maintien du profil de libération modifiée des microcapsules, après conservation dans la phase aqueuse. Il apparaît que la proposition technique décrite ne . divulgue pas les moyens permettant de résoudre le double problème de la réalisation d'une suspension liquide d'une forme microcapsulaire à libération modifiée, sans porter atteinte à la stabilité du profil de libération modifiée du principe actif à l'issue du stockage des microcapsules en phase liquide.
La demande de brevet européen EP-A-0 601 508 concerne une suspension aqueuse pour l'administration orale de naxoprène, selon un profil de libération modifiée. Cette suspension comprend des microgranules de naxoprène enrobés, en suspension dans une phase liquide aqueuse sirupeuse. Le problème technique sous-tendant cette invention est la fourniture d'une forme à libération modifiée de naxoprène, dosée à 1000 mg et administrable en une seule prise quotidienne.
Les microgranules sont constitués de naxoprène, de polyvinylpyrrolidone, et de lactose (90-300μm). Leur enrobage est fait de 4 couches. La première comprend: diéthylcellulose/diéthylphtalate/polyéthylèneglycol. La deuxième est à base de copolymères (meth)acrylates/(meth)acryliques EUDRAGIT®. La troisième comporte du stéarate de glycérol/de la cire/des alcools gras. Et la quatrième est constituée par un revêtement entérique à base d'acétate/phtalate de cellulose. La libération de naxoprène intervient de manière modifiée sur 24 heures. L'exemple 22 de cette demande de brevet européen EP-A-O601508 comporte une démonstration de la stabilité du profil de libération après 30 jours de stockage de la suspension liquide.
L'un des inconvénients de cette suspension résulte de la couche entérique qui interdit l'usage d'une suspension à pH neutre car cette couche est conçue pour se déliter et devenir liquide à ce pH neutre. Un autre inconvénient de cette couche entérique est qu'elle bloque la libération du principe actif dans l'estomac, à pH acide. Or , pour amoxicilline dont la fenêtre d'absorption est située dans les parties hautes du tractus gastrointestinal, il est primordial de la libérer dès l'arrivée dans l'estomac, pour qu'elle soit effectivement absorbée. Par ailleurs, il s'agit d'une solution multicouches très complexe et de surcroît spécifique au naproxène.
La demande de brevet PCT WO-A-96/01628 divulgue une formulation pharmaceutique liquide pour l'administration orale, selon un profil de libération modifiée (12 heures), d'un principe actif constitué par de la moguistéine. Le but visé est de proposer une formulation liquide de moguistéine à libération modifiée, qui soit facile à mesurer et à ingérer, qui ait une durée de libération permettant d'éviter les multiples prises, qui soit stable en suspension aqueuse dans le temps, qui soit savoureuse pour favoriser le respect de l'observance et dont la fabrication n'implique pas le recours à des matières toxiques telles que des solvants. Pour atteindre ce but, l'invention selon la demande de brevet PCT WO-A-96/01628 propose une suspension dans une phase liquide faiblement hydratée (essentiellement à base de sorbitol et de glycérine), de microgranules (90-300 μm) de moguistéine enrobés par une première couche hydrophile constituée d'acétate/phtalate de cellulose et de diéthylphtalate; par une seconde couche hydrophobe comportant du stéarate de glycérol/de la cire/des alcools gras; et par une troisième couche hydrophile identique à la première.
Cette forme multicouche est très complexe à préparer et, de surcroît, est spécifique à la moguistéine.
Dans cet état de la technique, la présente invention a pour objectif essentiel de proposer une suspension aqueuse ou une préparation pour suspension aqueuse, de microcapsules d'amoxicilline, pour l'administration orale d'amoxicilline selon un profil de libération modifiée, dans laquelle l'enrobage des microcapsules est conçu de telle sorte que le profil de libération n'est pas perturbé et ne dépend pas du temps de macération des microcapsules dans la phase liquide (de préférence aqueuse). Ainsi, serait évitée la libération de amoxicilline contenue dans les microcapsules, dans la phase liquide tout au long du stockage de la suspension, tout en permettant une libération modifiée de l'amoxicilline dès son entrée dans un environnement permettant le déclenchement de la libération, à savoir in vivo dans le tractus gastro-intestinal et in vitro dans les conditions d'un test de dissolution réalisé juste après la mise en suspension des microcapsules dans la phase solvant (de préférence aqueuse), à l'aide d'un appareil de type 11, selon la pharmacopée européenne 3eme édition, dans un milieu tampon phosphate pH 6,8, pour un volume de 900 ml, à une température de 37°C.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir une suspension liquide aqueuse, de microcapsules d'amoxicilline comprenant une pellicule d'enrobage formée par une seule couche.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir une suspension liquide aqueuse de microcapsules d'amoxicilline dans laquelle la fraction dissoute issue des microcapsules est inférieure ou égale à 15 %, de préférence à 5 % en poids de la masse totale d'amoxicilline présente dans les microcapsules.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir une suspension liquide aqueuse de microcapsules d'amoxicilline dans laquelle une partie de ramoxicilline est sous forme à libération immédiate et l'autre partie de l'amoxicilline est sous forme à libération modifiée (microcapsules).
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une suspension aqueuse de microcapsules à libération modifiée d'amoxicilline permettant de libérer amoxicilline selon un profil de libération qui n'est pas altéré par le temps de vieillissement de la suspension.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une suspension aqueuse de microcapsules faite de particules d'amoxicilline enrobées individuellement, et permettant la libération de cette dernière selon un profil prolongé et/ou éventuellement retardé, tel que le temps de demi-libération t1 2 soit compris entre 0,5 et 30 heures. Un autre objectif de la présente invention est de proposer une forme galénique orale qui soit liquide et constituée d'un grand nombre (par exemple de l'ordre de plusieurs milliers) de microcapsules, cette multiplicité assurant statistiquement une bonne reproductibilité de la cinétique de transit du PA dans tout le tractus gastro-intestinal, de sorte qu'il en résulte un meilleur contrôle de la biodisponibilité et donc une meilleure efficacité.
Un objectif essentiel de la présente invention est de proposer une forme galénique liquide, orale et formée d'une pluralité de microcapsules enrobées évitant l'emploi de fortes quantités d'enrobant, la fraction massique d'enrobant étant comparable à celle des formes monolithiques. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une suspension aqueuse à libération modifiée dans laquelle ramoxicilline est sous forme d'une pluralité de particules enrobées individuellement pour former des microcapsules et permettant le mélange avec d'autres principes actifs, libérés selon des temps de libération respectifs différents.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer l'utilisation, à titre de moyen de traitement de maladies humaines ou vétérinaires, d'une suspension (de préférence aqueuse) de microcapsules constituées par des particules d'amoxicilline enrobées individuellement de façon à déterminer la libération modifiée de ramoxicilline, sans que le stockage sous cette forme liquide des microcapsules dans la suspension n'ait d'incidence sur le profil de libération modifiée.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer un médicament à base d'une suspension de préférence aqueuse de microcapsules constituées par des particules d'amoxicilline enrobées individuellement de façon à déterminer la libération modifiée de l'amoxicilline, sans que le stockage sous cette forme liquide des microcapsules dans la suspension n'ait d'incidence sur le profil de libération modifiée.
S'étant fixé tous les objectifs ci-dessus, parmi d'autres, les inventeurs ont eu le mérite de mettre au point un système galénique multimicrocapsulaire sous forme de suspension, de préférence aqueuse, à libération modifiée d'amoxicilline :
- qui n'altère pas le profil de libération modifiée, éventuellement retardée, - et qui soit stable, facile à préparer, économique et performante.
Pour ce faire, les inventeurs ont proposé :
- de sélectionner une composition d'enrobage tout à fait particulière pour les microcapsules,
- et de mettre les microcapsules en suspension dans une phase liquide (de préférence aqueuse) saturée en amoxicilline ou saturable en amoxicilline au contact des microcapsules, tout en mettant en oeuvre une quantité limitée de solvant (de préférence l'eau), mais néanmoins suffisante pour que la suspension puisse être aisément avalée.
Ainsi, l'invention qui satisfait aux objectifs exposés ci-dessus, parmi d'autres, concerne une suspension de microcapsules dans une phase liquide aqueuse, ladite suspension étant destinée à être administrée par voie orale et permettant la libération modifiée d'amoxicilline, caractérisée :
• en ce qu'elle comprend une pluralité de microcapsules constituées chacune par un cœur contenant l'amoxicilline et par une pellicule d'enrobage : • appliquée sur le cœur,
• régissant la libération modifiée de l'amoxicilline,
• et ayant une composition correspondant à l'une des trois familles A, B, C suivantes : "=> Famille A
* 1 A -au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose;
* 2A -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N-vinylamide et/ou un polyN- vinyl-lactame;
* 3A -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants : les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin; 4A -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits;
> Famille B :
~ 1B -au moins un polymère hydrophile porteur de groupements ionisés à pH neutre, de préférence choisi parmi les dérivés de la cellulose;
~ 2B -au moins un composé hydrophobe, différent de A,
Famille C : * 1C -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal,
* 2C -au moins un polymère hydrosoluble,
* 3C -au moins un plastifiant, 4C -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants: ~ les tensioactifs anioniques, ~ et/ou les tensioactifs non ioniques;
• et en ce que la phase liquide est saturée ou se sature en amoxicilline au contact des microcapsules.
Au sens du présent exposé le terme "microcapsules d'amoxicilline" désigne des microcapsules dont le cœur comprend de l'amoxicilline et éventuellement au moins un autre principe actif et/ou au moins un excipient.
Cette suspension selon l'invention permet de surmonter les deux principaux obstacles à la réalisation d'une suspension aqueuse de microcapsules constituées par des microparticules d'amoxiciline enrobées individuellement et permettant la libération modifiée de cette dernière, ces deux obstacles étant de : a) limiter la fraction d'amoxicilline libérable immédiatement à partir des microcapsules, à une valeur inférieure à 15 %, et de préférence à 5 % en poids de la masse totale d'amoxicilline mise en oeuvre dans les microcapsules, b) obtenir un système à libération modifiée suffisamment robuste pour éviter toute évolution ou altération du profil de libération de amoxicilline durant la durée de stockage de la suspension aqueuse.
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, les familles A, B, C dans lesquelles sont choisies les constituants de la composition d'enrobage sont les suivantes :
^ Famille A
1A - éthylcellulose et/ou acétate de cellulose;
* 2A - polyacrylamide et/ou polyvinyl-pyrrolidone; 3A - huile de ricin;
* 4A - sel alcalin ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, ester de sorbitan polyoxyéthyléné dérivé de l'huile de ricin polyoxyéthyléné, stéarate, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, stéarylfumarate, de préférence de sodium béhénate de glycérol ; pris à eux seuls ou en mélange entre eux; Famille B :
4 1 B ~ acétate-phthalate de cellulose,
~ phthalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose, ~ acétate-succinate d'hydroxypropyl-méthylcellulose; ~ copolymere d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (méthyle) d'acide (méth)acrylique (EUDRAGIT® S ou L), ~ et leurs mélanges,
4 2B
~ cires végétales hydrogénées (Dynasan® P60, Dynasan® 116) ~ triglycérides (tristéarine, tripalmitine, Lubritab®, Cutina HR,...), ~ matières grasses animales et végétales (cire d'abeille, cire de camauba,...),
~ et leurs mélanges.
<=> Famille C :
4 1C
~ les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés,
~ les dérivés acryliques,
~ les polyvinylacétates, ~ et leurs mélanges.
4 2C
~ les dérivés hydrosolubles de la cellulose,
~ les polyacrylamides, ~ les poly-N-vinylamides,
~ les poly-N-vinyl-lactames,
~ les alcools polyvinyliques (APV),
~ les polyoxyéthylénés (POE),
~ les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), ~ et leurs mélanges ; 4 3C
~ le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryl- triacétate, glycéroltributyrate, 5 ~ les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioc- tylphthalate, ~ les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acéty Itriéthy Icitrate , tributylcitrate, triéthyl- 10 citrate,
~ les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, ~ les adipates, ~ les azélates, 15 ~ les benzoates,
~ les huiles végétales,
~ les fumarates de préférence le diéthylfumarate, ~ les malates, de préférence le diéthylmalate, ~ les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, 20 ~ les succinates; de préférence le dibutylsuccinate,
~ les butyrates,
~ les esters de l'alcool cétylique, ~ l'acide salicylique, ~ la triacétine, 25 ~ les malonates, de préférence le diéthylmalonate,
~ la cutine,
~ l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), ~ et leurs mélanges;
30 4 4C
~ les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, ~ les huiles polyoxyethylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, 35 les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, et leurs mélanges.
Selon une modalité avantageuse de l'invention et lorsque l'enrobage contient de la cire, cette dernière est sélectionnée parmi les composés ayant une température de fusion Tf> 40°C, de préférence Tf > 50°C.
De préférence, la pellicule d'enrobage est constituée par une seule couche, dont la masse représente de 1 à 50 % en poids, de préférence de 5 à 40 % en poids, de la masse totale des microcapsules.
Suivant une caractéristique préférée de l'invention, la phase liquide est aqueuse, et plus preférentiellement encore, elle est constituée d'au moins 20% d'eau, et mieux encore d'au moins 50 % en poids d'eau.
Cette suspension selon l'invention comporte, avantageusement : - 30 à 95 % en poids, de préférence 60 à 85 % en poids de phase liquide
(avantageusement d'eau), - 5 à 70 % en poids de préférence 15 à 40 % en poids de microcapsules.
Avantageusement, la quantité de phase liquide solvant (de préférence l'eau) de amoxicilline est telle que la proportion d'amoxicilline dissoute et provenant des microcapsules soit inférieure ou égale à 15 %, de préférence à 5 % en poids par rapport à la masse totale d'amoxicilline contenue dans les microcapsules.
Selon un premier mode de réalisation de l'invention, la phase liquide est au moins en partie, de préférence totalement, saturée en amoxicilline consécutivement à l'incorporation des microcapsules dans cette phase liquide.
Selon ce mode de réalisation, la saturation en amoxicilline s'opère au moyen de l'amoxicilline contenue dans les microcapsules.
Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention, la phase liquide est au moins en partie, de préférence totalement, saturée en amoxicilline à l'aide d'amoxicilline non encapsulée, avant l'incorporation des microcapsules dans cette phase liquide. Ce mode de réalisation est particulièrement intéressant pour l'administration d'amoxicilline, en ce qu'il permet d'associer une fraction à libération immédiate et une fraction à libération modifiée.
En pratique, cela revient à saturer la phase liquide en amoxicilline avant l'introduction des microcapsules dans la suspension, de sorte que l'amoxicilline contenue dans les microcapsules ne participe pas, ou quasiment pas, à la saturation de la phase liquide. La diffusion de l'amoxicilline contenue dans les microcapsules est donc supprimée ou quasiment supprimée.
Suivant une caractéristique préférée de l'invention permettant à cette formulation orale liquide d'être pleinement efficace, les microcapsules ont une granulométrie comprise inférieure ou égale à 1.000 microns, de préférence comprise entre 200 et 800 microns, et, plus preférentiellement encore, entre 200 et 600 microns. Par « granulométrie », on entend au sens de l'invention, une proportion d'au moins 75 % en poids de microcapsules de diamètre compris entre les limites considérées de taille de grille de tamisage.
Toujours dans le souci d'améliorer l'efficacité, la quantité d'enrobant des microcapsules représente avantageusement de 1 à 50 %, de préférence 5 à 40 %, du poids des microcapsules enrobées. Cette caractéristique avantageuse est d'autant à acquérir que les microcapsules, du fait de leur faible taille, ont une grande surface spécifique, ce qui accélère la libération.
Pour contrôler la libération in vivo in vitro de amoxicilline, il est préférable, conformément à l'invention, de mettre en oeuvre une pellicule d'enrobage pour les microcapsules, ayant une composition relevant de la famille A ou C.
Pour plus de données détaillées sur le plan qualitatif et quantitatif, pour ce qui concerne cette composition d'enrobage de famille A, on se référera au brevet européen EP-B-0 709 087 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence.
Un autre moyen de définition de la suspension liquide selon l'invention peut consister à faire état d'un profil de libération in vitro réalisé à l'aide d'un appareil de type II, selon la pharmacopée européenne 3ème édition, dans un milieu tampon phosphate pH 6.8, et à une température de 37°C, tel que: >• la proportion PI d'amoxicilline libérée à partir des microcapsules durant les 15 premières minutes du test de dissolution est telle que :
PI < 15 de préférence PI < 5, ^ la libération de l'amoxicilline restant dans les microcapsules s'effectue sur une durée telle que le temps de libération de 50 % en poids de l'amoxicilline (tι/2) se définit comme suit (en heures) :
0,5 ≤ < 30 de préférence 0,5 ≤ t1 2 ≤ 20.
Toujours en ce qui concerne ses propriétés de dissolution in vitro, la suspension selon l'invention est caractérisée en ce que :
- le profil de libération in vitro initial Pfi, réalisé juste après la mise en suspension des microcapsules dans la phase solvant (de préférence aqueuse), à l'aide d'un appareil de type II, selon la pharmacopée européenne 3eme édition, dans un milieu tampon phosphate pH 6,8, pour un volume de 900 ml, à une température de 37°C,
- et le profil de libération in vitro Pf10, réalisé 10 jours après la mise en suspension des microcapsules dans la phase solvant (de préférence aqueuse), à l'aide d'un appareil de type II, selon la pharmacopée européenne 3ème édition, dans un milieu tampon phosphate pH 6,8, à une température de 37°C, sont similaires.
Les profils de libération comparés selon les recommandations de l'Agence
Européenne pour l'Evaluation des produits médicinaux -Unité d'évaluation des médicaments humains- "The Européen Agency for the Evaluation of Médicinal Products (EMEA)- Human Medicines Evaluation Unit- / Committee for proprietary médicinal products (CPMP) - London, 29 july 1999 CPMP/QWP/604/96 : note for guidance on quality of modified release products : A :oral dosage forma B : transdermal dosage forma -aection I (quality)- Annex 3 : Similarity factor f2", conduisent à une valeur des facteurs de similarité f2 >50 et peuvent donc être déclarés similaires.
Ces caractéristiques avantageuses de la suspension selon l'invention permettent d'administrer oralement, de façon aisée, l'amoxicilline sans nuire au mode de libération modifiée et éventuellement retardée.
Suivant une autre de ses caractéristiques physico-chimiques avantageuses, le pH de la suspension liquide selon l'invention peut être indifféremment acide ou neutre.
Il peut être tout à fait intéressant d'adjoindre à la suspension au moins un agent modificateur de la rhéologie. Il peut s'agir en particulier, d'un ou plusieurs agents "viscosifiants" choisis ceux communément employés dans l'industrie pharmaceutique et notamment ceux divulgués dans "Handbook of pharmaceutical excipients - 3 rd Edition, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europe. 0-85369-381-1". A titre d'exemples, on peut citer :
- les dérivés hydrosolubles de la cellulose (hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose ...) ;
- les polyethylene glycol ;
- les alginates et leurs dérivés; les carraghénanes ;
- l'agar-agar ; - la gélatine ;
- les maltodextrines ;
- le polydextrose ;
- les gommes guar, caroube, acacia, xanthane, gellane, ...
- l'alcool polyvinylique ; - la povidone ; les pectines ;
- le gel de silice ;
- les amidons natifs, modifiés et leurs dérivés ; les dextrans. - etc..
Il peut être également judicieux d'introduire dans la suspension au moins un agent modificateur de la solubilité de amoxicilline dans la phase liquide-solvant (de préférence aqueuse), comme par exemple des sels, des sucres, du glycérol, ....
Pour donner à la suspension toutes les qualités d'une forme galénique orale, facile à avaler, stable et appètente, il est avantageux qu'elle comprenne au moins un autre additif choisi dans le groupe comprenant : les tensioactifs, les colorants, les agents dispersants, les conservateurs, les agents de sapidité, les arômes, les édulcorants, les anti-oxydants et leurs mélanges.
A titre d'exemples de ces additifs, on peut citer ceux communément employés dans l'industrie pharmaceutique et notamment ceux divulgués dans "Handbook of pharmaceutical excipients - 3 rd Edition, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europe. 0- 85369-381-1" ou s'agissant des émulsifiants, ceux décrits à la page 5, ligne 14 à 29 de l'EP-A- 0 273 890, ou bien encore s'agissant des épaississants, ceux indiqués à la page 5 lignes 19 et 20 de l'EP-A-0 601 508. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un médicament caractérisé en ce qu'il comprend de la suspension de microcapsules d'amoxicilline à libération modifiée, telle que définie ci-dessus.
Plus concrètement, l'invention vise également un médicament, ou plus exactement un conditionnement galénique, caractérisé en ce qu'il comprend un nécessaire de préparation de la suspension telle que définie ci-dessus, lequel nécessaire comportant :
- des microcapsules sous forme sensiblement sèche contenant amoxicilline pour permettre la saturation de la phase liquide en amoxicilline, une fois réalisée la mise en présence des deux phases solide et liquide;
- et/ou un mélange de microcapsules sous forme sensiblement sèche comprenant la dose en amoxicilline juste nécessaire pour la libération modifiée ainsi qu'une quantité nécessaire et suffisante d'amoxicilline non enrobée à libération immédiate, pour permettre la saturation de la phase liquide en amoxicilline une fois réalisée la mise en présence de la dose de saturation d'amoxicilline et de la phase liquide;
- et la phase liquide et/ou au moins une partie des ingrédients utiles à sa préparation et/ou le protocole de préparation de la suspension.
Ce type de présentation du médicament selon l'invention, permet aux patients de préparer aisément la suspension à libération modifiée, sous une forme stable, en particulier en termes de libération modifiée, et ce pendant au moins plusieurs jours. Le patient est donc ainsi garanti de disposer d'un médicament facilement administrable oralement, et parfaitement efficace sur le plan thérapeutique.
S'agissant de la préparation des microcapsules constituant la phase solide de la suspension selon l'invention, cela renvoie à des techniques de microencapsulation accessibles à l'homme du métier, dont les principales sont résumées dans l'article de O DUVERNEY et J.P. BENOIT dans "L'actualité chimique", décembre 1986. Plus précisément, la technique considérée est la microencapsulation par pelliculage, conduisant à des systèmes "réservoir" individualisés par opposition aux systèmes matriciels. Pour plus de détails, on se référera au brevet EP-B-0 953 359 mentionné ci-avant.
Pour la réalisation du cœur à base d'amoxicilline des microcapsules selon l'invention, il est avantageux d'utiliser comme matières premières, des particules d'amoxicilline de granulométrie désirée. Ces dernières peuvent être des cristaux d'amoxicilline purs et/ou ayant subi un prétraitement par l'une des techniques conventionnelles en la matière, comme par exemple la granulation, en présence d'une faible quantité d'au moins un agent liant classique et/ou d'un agent modifiant les caractéristiques de solubilité intrinsèque de ramoxicilline.
L'invention sera mieux comprise sur le plan de sa composition de ses propriétés et de son obtention, à la lecture des exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration et permettant de faire ressortir les variantes de réalisation et les avantages de l'invention.
Description des figures :
• La figure 1 montre les profils de dissolution initial et après 12 jours de conservation de la suspension selon l'exemple 1 , en % dissous en fonction du temps en heures.
• La figure 2 montre les profils de dissolution initial et après 12 jours de conservation de la suspension selon l'exemple 2, en % dissous en fonction du temps en heures
Exemple 1
Préparation de microcapsules d'amoxicilline:
970 g d'amoxicilline trihydrate et 30 g de Povidone (Plasdone® K29/32) ) sont préalablement mélangés à sec dans la cuve d'un granulateur à haut cisaillement (Lôdige® M5MRK) pendant 5 minutes. Ce mélange pulvérulent est ensuite granulé à l'eau (200 g). Les granulés sont séchés à 40°C en étuve ventilée, puis calibrés sur grille de 500 μm. On sélectionne par tamisage la fraction 200-500 μm.
700 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés dans un appareil à lit d'air fluidisé GLATT GPCG1 par 107,6 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium), 35,3 g de povidone (Plasdone® K29/32) et 10,8 g d'huile de ricin dissous dans un mélange acétone / isopropanol (60/40 m/m) Préparation de la suspension:
12,2 g de microcapsules obtenues ci-dessus sont mélangées à sec avec 0,3 g de gomme xanthane dans un flacon en verre de 100 ml. 87,5 g d'eau purifiée sont ensuite ajoutée sur le mélange de poudre. Après agitation manuelle, une suspension qui sédimente très lentement est obtenue. Le titre en Amoxicilline dans la suspension est de 0,1 g/ml.
Test de stabilité: La suspension préparée ci dessus est conservée pendant 12 jours à température ambiante. Au bout de 12 jours, la suspension est analysée en dissolution. Appareil de type II selon la pharmacopée Européenne 3è édition, milieu tampon phosphate pH 6,8, volume 900 ml, température 37°C, agitation palettes 100 tours/min, détection UV 272 nm.
Le résultat est représenté sur la figure 1 annexée.
Il apparaît que les profils sont identiques : facteur de similarité f2 supérieur à 50. Les microcapsules restent bien performantes en suspension aqueuse.
Test d'homogénéité :
La suspension ci-dessus est agitée manuellement puis à l'aide d'une seringue graduée, 6 échantillons de 5 ml sont prélevés. La teneur en Amoxicilline de chaque prélèvement est déterminée par HPLC et reportée ci-dessous :
Figure imgf000019_0001
On constate que les prélèvements sont bien homogènes et que le dosage correspond à la valeur attendue de 0.5 g pour 5 ml. Cette formulation peut donc être administrée sans risque de sur- ou sous-dosage.
Exemple 2 :
Préparation de microcapsules d'amoxicilline:
970 g d'amoxicilline trihydrate et 30 g de Povidone (Plasdone® K29/32) ) sont préalablement mélangés à sec dans la cuve d'un granulateur à haut cisaillement (Lôdige® M5MRK) pendant 5 minutes. Ce mélange pulvérulent est ensuite granulé à l'eau (200 g). Les granulés sont séchés à 40°C en étuve ventilée, puis calibrés sur grille de 500 μm. On sélectionne par tamisage la fraction 200-500 μm. 920 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés dans un appareil à lit d'air fluidisé GLATT GPCG1 par 61g d'Aquacoat ECD30, 2,6g de povidone (Plasdone® K29/32) et 16,4 g de triéthylcitrate dispersés dans de l'eau.
Préparation de la suspension:
10,9 g de microcapsules obtenues ci-dessus sont mélangées à sec avec 0,3 g de gomme xanthane dans un flacon en verre de 100 ml. 88.8 g d'eau purifiée sont ensuite ajoutée sur le mélange de poudre. Après agitation manuelle, une suspension qui sédimente très lentement est obtenue. Le titre en Amoxicilline dans la suspension est de 0,1 g/ml.
Test de stabilité:
La suspension préparée ci dessus est conservée pendant 12 jours à température ambiante. Au bout de 12 jours, la suspension est analysée en dissolution. Appareil de type II selon la pharmacopée Européenne 3è édition, milieu tampon phosphate pH 6,8, volume 900 ml, température 37°C, agitation palettes 100 tours/min, détection UV 272 nm.
Le résultat est représenté sur la figure 2 annexée.
Il apparaît que les profils sont identiques : facteur de similarité f2 supérieur à 50. Les microcapsules restent bien performantes en suspension aqueuse.

Claims

REVENDICATIONS
-1- Suspension de microcapsules dans une phase liquide aqueuse, ladite suspension étant destinée à être administrée par voie orale et permettant la libération modifiée d'amoxicilline, caractérisée :
• en ce qu'elle comprend une pluralité de microcapsules constituées chacune par un cœur contenant amoxicilline et par une pellicule d'enrobage :
• appliquée sur le cœur, • régissant la libération modifiée de l'amoxicilline,
• et ayant une composition correspondant à l'une des trois familles A, B, C suivantes :
Famille A 4 1A -au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose; 4 2A -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N-vinylamide et/ou un polyN- vinyl-lactame; 4 3A -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants : les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin;
4 4A -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; > Famille B :
1B -au moins un polymère hydrophile porteur de groupements ionisés à pH neutre, de préférence choisi parmi les dérivés de la cellulose;
2B -au moins un composé hydrophobe, différent de A,
Famille C
4 1C -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal,
4 2C -au moins un polymère hydrosoluble,
4 3C -au moins un plastifiant,
4 4C -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants: ~ les tensioactifs anioniques, ~ et/ou les tensioactifs non ioniques;
• et en ce que la phase liquide est saturée ou se sature en amoxicilline au contact des microcapsules.
-2- Suspension selon la revendication 1 , caractérisée en ce que les familles A, B, C de composition d'enrobage sont les suivantes :
!=> Famille A : 4 1A - éthylcellulose et/ou acétate de cellulose; 4 2A - polyacrylamide et/ou polyvinyl-pyrrolidone; 4 3A - huile de ricin; 4 4A - sel alcalin ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, ester de sorbitan polyoxyéthyléné dérivé de l'huile de ricin polyoxyéthyléné, stéarate, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, stéarylfumarate, de préférence de sodium béhénate de glycérol ; pris à eux seuls ou en mélange entre eux; •= Famille B : 4 1B
~ acétate-phthalate de cellulose, ~ phthalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose, ~ acétate-su ccinate d'hydroxypropyl-méthylcellulose;
~ copolymere d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (méthyle) d'acide (méth)acrylique, ~ et leurs mélanges, 4 2B ~ cires végétales hydrogénées,
~ triglycérides, ~ matières grasses animales et végétales (cire d'abeille, cire de carnauba,...), ~ et leurs mélanges.
>= Famille C
4 1C
~ les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés, ~ les dérivés acryliques,
~ les polyvinylacétates, ~ et leurs mélanges.
4 2C ~ les dérivés hydrosolubles de la cellulose,
~ les polyacrylamides,
~ les poly-N-vinylamides,
~ les poly-N-vinyl-lactames,
~ les alcools polyvinyliques (APV), ~ les polyoxyéthylénés (POE),
~ les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées),
~ et leurs mélanges ;
4 3C ~ le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryl- triacétate, glycéroltributyrate, - les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioc- tylphtalate,
- les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : 5 acétyltributylcitrate, acéty Itriéthy I citrate , tributylcitrate, triéthyl- citrate, ~ les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, ~ les adipates, 10 ~ les azélates,
~ les benzoates, ~ les huiles végétales,
~ les fumarates de préférence le diéthylfumarate, ~ les malates, de préférence le diéthylmalate, 15 ~ les oxalates, de préférence le diéthyloxalate,
~ les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, ~ les butyrates,
~ les esters de l'alcool cétylique, ~ l'acide salicylique, 20 ~ la triacétine,
~ les malonates, de préférence le diéthylmalonate, ~ la cutine,
~ l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), ~ et leurs mélanges; 25
4 4C
~ les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, ~ les huiles polyoxyethylénées de préférence l'huile de ricin 30 hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, 35 d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, et leurs mélanges. -3- Suspension selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la pellicule d'enrobage est constituée par une seule couche.
-4- Suspension selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle comporte :
- 30 à 95 % en poids, de préférence 60 à 85 % en poids de phase liquide (avantageusement d'eau),
- 5 à 70 % en poids de préférence 15 à 40 % en poids de microcapsules.
-5- Suspension selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la quantité de phase liquide solvant (de préférence l'eau) de ramoxicilline est telle la proportion d'amoxicilline dissoute et provenant des microcapsules soit inférieure ou égale à 15 %, de préférence à 5 % en poids par rapport à la masse totale d'amoxicilline contenue dans les microcapsules.
-6- Suspension selon la revendication 1, caractérisée en ce que la phase liquide est au moins en partie, de préférence totalement, saturée en amoxicilline consécutivement à l'incorporation des microcapsules dans cette phase liquide.
-7- Suspension selon la revendication 6 caractérisée en ce que la saturation en amoxicilline s'opère au moyen du principe(s) actif(s) contenu(s) dans les microcapsules.
-8- Suspension selon la revendication 1, caractérisée en ce que la phase liquide est au moins en partie, de préférence totalement, saturée en amoxicilline à l'aide d'amoxicilline non encapsulée, avant l'incorporation des microcapsules dans cette phase liquide.
-9- Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en ce que les microcapsules ont une granulométrie inférieure ou égale à 1.000 microns, de préférence comprise entre 200 et 800 microns, et, plus preférentiellement encore, entre 200 et 600 microns.
-10- Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la pellicule d'enrobage représente de 1 à 50 % en poids, de préférence de 5 à 40 % en poids, de la masse totale des microcapsules enrobées. -11- Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée par un profil de libération in vitro réalisé à l'aide d'un appareil de type II, selon la pharmacopée européenne 3eme édition, dans un milieu tampon phosphate pH 6,8 et à une température de 37°C, tel que : >• la proportion PI d'amoxicilline libérée durant les 15 premières minutes du test de dissolution est telle que :
PI < 15 de préférence PI < 5, >- la libération de l'amoxicilline restante s'effectue sur une durée telle que le temps de libération de 50 % poids de PA (t1 2) se définit comme suit (en heures) :
0,5 < tι 2 < 30 de préférence 0,5 < t1 2 ≤ 20.
-12- Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisée en ce que :
- le profil de libération in vitro initial Pfi, réalisé juste après la mise en suspension des microcapsules dans la phase solvant (de préférence aqueuse), à l'aide d'un appareil de type II, selon la pharmacopée européenne 3eme édition, dans un milieu tampon phosphate pH 6,8, à une température de 37°C, et le profil de libération in vitro Pf10, réalisé 10 jours après la mise en suspension des microcapsules dans la phase solvant (de préférence aqueuse), à l'aide d'un appareil de type II, selon la pharmacopée européenne 3eme édition, dans un milieu tampon phosphate pH 6,8, à une température de 37°C, sont similaires.
-13- Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que son pH est indifféremment acide ou neutre.
-14- Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent modificateur de la rhéologie.
-15- Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent modificateur de la solubilité de amoxicilline dans la phase liquide-solvant (de préférence aqueuse). -16- Suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un additif choisi dans le groupe comprenant : les tensioactifs, les colorants, les agents dispersants, les conservateurs, les agents de sapidité, les arômes, les édulcorants, les anti-oxydants et leurs mélanges.
-17- Médicament caractérisé en ce qu'il comprend de la suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 16.
-18- Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un nécessaire de préparation de la suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, lequel nécessaire comporte :
- des microcapsules sous forme sensiblement sèche contenant contenant amoxicilline pour permettre la saturation de la phase liquide en amoxicilline, une fois réalisée la mise en présence des deux phases solide et liquide;
- et/ou un mélange de microcapsules sous forme sensiblement sèche comprenant la dose d'amoxicilline juste nécessaire pour la libération modifiée ainsi qu'une dose nécessaire et suffisante d'amoxicilline non enrobé à libération immédiate, pour permettre la saturation de la phase liquide en d'amoxicilline, une fois réalisée la mise en présence de la dose de saturation d'amoxicilline et de la phase liquide; et la phase liquide et/ou au moins une partie des ingrédients utiles à sa préparation et/ou le protocole de préparation de la suspension.
PCT/FR2003/001095 2002-04-09 2003-04-07 Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline Ceased WO2003084517A2 (fr)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE60323474T DE60323474D1 (de) 2002-04-09 2003-04-07 Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin
KR10-2004-7016060A KR20050005437A (ko) 2002-04-09 2003-04-07 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제
EP03745831A EP1492531B3 (fr) 2002-04-09 2003-04-07 Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiée d'amoxicilline
US10/510,621 US7910133B2 (en) 2002-04-09 2003-04-07 Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillin
JP2003581757A JP4698950B2 (ja) 2002-04-09 2003-04-07 アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
CA002480824A CA2480824A1 (fr) 2002-04-09 2003-04-07 Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline
BR0309093-0A BR0309093A (pt) 2002-04-09 2003-04-07 Formulação farmacêutica oral sob a forma de suspensão aquosa de microcápsulas permitindo a liberação modificada de amoxicilina
MXPA04009979A MXPA04009979A (es) 2002-04-09 2003-04-07 Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxicilina.
AU2003246791A AU2003246791A1 (en) 2002-04-09 2003-04-07 Oral suspension of amoxicillin capsules
US13/024,835 US20110129539A1 (en) 2002-04-09 2011-02-10 Oral pharmaceutical formulation in the form of an aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillin

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR02/04409 2002-04-09
FR0204409 2002-04-09
FR02/10846 2002-09-02
FR0210846A FR2843880B1 (fr) 2002-09-02 2002-09-02 Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US13/024,835 Continuation US20110129539A1 (en) 2002-04-09 2011-02-10 Oral pharmaceutical formulation in the form of an aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003084517A2 true WO2003084517A2 (fr) 2003-10-16
WO2003084517A3 WO2003084517A3 (fr) 2004-04-01

Family

ID=28793278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2003/001095 Ceased WO2003084517A2 (fr) 2002-04-09 2003-04-07 Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7910133B2 (fr)
EP (1) EP1492531B3 (fr)
JP (1) JP4698950B2 (fr)
KR (1) KR20050005437A (fr)
CN (1) CN100577164C (fr)
AT (1) ATE407674T1 (fr)
AU (1) AU2003246791A1 (fr)
BR (1) BR0309093A (fr)
CA (1) CA2480824A1 (fr)
DE (1) DE60323474D1 (fr)
ES (1) ES2314227T7 (fr)
IL (1) IL164221A0 (fr)
MX (1) MXPA04009979A (fr)
PT (1) PT1492531E (fr)
WO (1) WO2003084517A2 (fr)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2872044A1 (fr) * 2004-06-28 2005-12-30 Flamel Technologies Sa Formulation pharmaceutique a base d'antibiotique sous forme microcapsulaire
JP2008529990A (ja) * 2005-02-08 2008-08-07 フラメル・テクノロジー 誤用防止用の微小粒子状経口薬物形態
EP2272506A3 (fr) * 2002-07-26 2013-07-10 Flamel Technologies Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour administration per os
US8652523B2 (en) 2002-07-26 2014-02-18 Flamel Technologies Oral pharmaceutical formulation in the form of a plurality of microcapsules for prolonged release of active principle(s) with slow solubility
US9814684B2 (en) 2002-04-09 2017-11-14 Flamel Ireland Limited Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US8357394B2 (en) * 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US20080139526A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Donald Treacy Modified release dosage forms of amoxicillin
CN101371844B (zh) * 2007-08-23 2011-06-15 天津药业研究院有限公司 以糠酸莫米松为活性成分的治疗口腔溃疡的粘贴片
MX2012007448A (es) * 2009-12-22 2012-09-12 Abbott Healthcare Private Ltd Composicion farmaceutica de liberacion controlada.
WO2012120366A1 (fr) * 2011-03-09 2012-09-13 Ideal Cures Pvt. Ltd. Nouvelle composition à libération immédiate, présentant des propriétés de barrière à l'humidité, à utiliser pour des revêtements par film
EP3300015B1 (fr) 2013-03-12 2019-08-14 Panacea Biomatx Inc. Système de fabrication de formulations personnalisées pour des individus
US10513555B2 (en) 2013-07-04 2019-12-24 Prothena Biosciences Limited Antibody formulations and methods
CN106727351A (zh) * 2016-12-28 2017-05-31 重庆金邦动物药业有限公司 复方阿莫西林微囊干混悬剂及其制备方法
WO2019126214A1 (fr) 2017-12-18 2019-06-27 Tris Pharma, Inc. Composition pharmaceutique comprenant des systèmes formant un radeau de rétention gastrique de ghb à libération de médicament par impulsions de déclenchement
WO2019126216A1 (fr) 2017-12-18 2019-06-27 Tris Phama, Inc. Compositions pharmaceutiques comprenant un système formant un réseau polymère d'interpénétration flottant
EP3737353A1 (fr) 2017-12-18 2020-11-18 Tris Pharma, Inc. Compositions pharmaceutiques de ghb comprenant un système de formation de réseau polymère interpénétrant flottant
US11337919B2 (en) 2017-12-18 2022-05-24 Tris Pharma, Inc. Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive RAFT forming systems having trigger pulse drug release
CN112263569B (zh) * 2020-11-05 2022-07-08 贝克诺顿(浙江)制药有限公司 一种阿莫西林胶囊及其制备方法
CN113116860B (zh) * 2021-04-22 2022-11-25 海南通用三洋药业有限公司 一种阿莫西林胶囊及其制备方法
CN113933237B (zh) * 2021-10-20 2023-10-13 山西信谊通制药有限公司 一种阿莫西林胶囊检测装置
CN114533852A (zh) * 2022-02-25 2022-05-27 四川恒通动保生物科技有限公司 一种复方阿莫西林硫酸黏菌素混悬注射液及其制备方法
WO2024163966A1 (fr) 2023-02-03 2024-08-08 Tris Pharma, Inc. Composition d'oxybate faible en sodium à dose unique pour la nuit

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991019486A1 (fr) 1990-06-14 1991-12-26 Kalmo Enterprises, Inc. Suspensions de medicaments aqueuses stables
EP0601508A2 (fr) 1992-12-11 1994-06-15 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Composition pharmaceutique de suspension liquide à libération contrôlée
WO1996001628A1 (fr) 1994-07-07 1996-01-25 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Composition pharmaceutique pour la liberation regulee de moguisteine sous forme de suspension liquide
EP1062955A1 (fr) 1998-03-20 2000-12-27 Kowa Co., Ltd. Compositions medicinales adherant a l'estomac/au duodenum

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1019727A (en) 1971-03-18 1977-10-25 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxylic acid amides
US4029884A (en) * 1971-03-18 1977-06-14 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxylic acid amides
US3927216A (en) 1971-06-01 1975-12-16 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazol E-3-carboxamides for inhibiting virus infections
US3864483A (en) * 1972-03-22 1975-02-04 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US4351337A (en) * 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
US3914414A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Abbott Lab Method of increasing coronary pO{HD 2 {B in mammals
US3914415A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US3892769A (en) * 1973-07-20 1975-07-01 Merck & Co Inc Acetaminophen esters of aryl salicylic acids
US3980766A (en) * 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3966917A (en) * 1974-07-30 1976-06-29 Abbott Laboratories Platelet aggregation inhibitors
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
FR2313915A1 (fr) 1976-01-26 1977-01-07 Corneille Gilbert Nouvelle forme galenique d'administration de la vincamine et de ses derives, son procede de preparation et medicaments comprenant cette nouvelle forme
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4308251A (en) 1980-01-11 1981-12-29 Boots Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of orally-active medicaments
JPS6056122B2 (ja) * 1980-05-21 1985-12-09 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
US4321253A (en) * 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
US4454309A (en) * 1980-11-12 1984-06-12 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Polyurethane polyene compositions
JPS57197214A (en) 1981-05-29 1982-12-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd Rapid-releasing microcapsule and its preparation
US4443549A (en) * 1981-10-19 1984-04-17 Molecular Genetics, Inc. Production of monoclonal antibodies against bacterial adhesins
US4434153A (en) 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4507276A (en) 1982-08-20 1985-03-26 Bristol-Myers Company Analgesic capsule
US4461759A (en) * 1983-01-03 1984-07-24 Verex Laboratories, Inc. Constant release rate solid oral dosage formulations of veropamil
HU187215B (en) * 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
US4833905A (en) * 1983-06-03 1989-05-30 Micromatic Textron Inc. Method for splining clutch hubs with close tolerance spline bellmouth and oil seal surface roundness
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4894240A (en) * 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
ATE60340T1 (de) 1984-10-19 1991-02-15 Battelle Memorial Institute Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten.
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
EP0198769A3 (fr) 1985-04-12 1987-09-02 Forest Laboratories, Inc. Compositions thérapeutiques flottantes à libération prolongée
US4728512A (en) * 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
LU85943A1 (fr) 1985-06-12 1987-01-13 Galephar Comprimes pharmaceutiques permettant l'administration aisee de pellets, leur preparation et leur utilisation
US5002551A (en) 1985-08-22 1991-03-26 Johnson & Johnson Medical, Inc. Method and material for prevention of surgical adhesions
US4693896A (en) * 1985-10-07 1987-09-15 Fmc Corporation Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet
DE3543999A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
CA1327010C (fr) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Compositions pharmaceutiques contenant un compose anti-ulcereux de type benzimidazole et sa production
AU591248B2 (en) 1986-03-27 1989-11-30 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharaceutical preparation
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
IT1200217B (it) 1986-09-30 1989-01-05 Valducci Roberto Membrana per uso farmaceutico ed industriale
SE8605515D0 (sv) 1986-12-22 1986-12-22 Astra Laekemedel Ab A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
JPH0832625B2 (ja) * 1987-01-29 1996-03-29 武田薬品工業株式会社 有核顆粒およびその製造法
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
EP0281200B1 (fr) 1987-03-02 1994-01-19 Yamanouchi Europe B.V. Composition pharmaceutique, granulé pharmaceutique et leur procédé de fabrication
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4902513A (en) * 1987-07-31 1990-02-20 Jean Carvais Oral sustained release medicament
DE3810757A1 (de) 1988-03-30 1989-10-26 Freudenberg Carl Fa Verfahren zur herstellung einer mikroporoesen folie
US5268182A (en) 1988-06-24 1993-12-07 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units of terazosin
FR2634377B1 (fr) 1988-06-30 1991-09-27 Cortial Nouvelle forme pharmaceutique a liberation prolongee a base d'un complexe resine-principe actif
US5028434A (en) * 1988-07-21 1991-07-02 Alza Corporation Method for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US4999189A (en) * 1988-11-14 1991-03-12 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US5186930A (en) * 1988-11-14 1993-02-16 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
IT1227899B (it) 1988-12-23 1991-05-14 Poli Ind Chimica Spa Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni
FR2642080B1 (fr) * 1989-01-23 1992-10-02 Onera (Off Nat Aerospatiale) Polysilanes et leur procede de preparation
US4948581A (en) 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
AU632602B2 (en) 1989-08-02 1993-01-07 John David Arnold Method and preparation for reducing risk of myocardial infarction
NZ233975A (en) 1989-08-16 1992-06-25 Sterling Drug Inc Aspirin granules coated with a gastroprotectant
US5248516A (en) * 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
GB9002495D0 (en) 1990-02-05 1990-04-04 Monsanto Europe Sa Glyphosate compositions
US5206030A (en) * 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
IT1246383B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
SE9002684D0 (sv) * 1990-08-17 1990-08-17 Malvac Foundation C O Peter Pe New peptides and their use
US5219895A (en) * 1991-01-29 1993-06-15 Autogenesis Technologies, Inc. Collagen-based adhesives and sealants and methods of preparation and use thereof
US5431922A (en) * 1991-03-05 1995-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for administration of buspirone
FI922107A0 (fi) 1991-05-10 1992-05-08 Faulding F H & Co Ltd Mikrokapselkomposition och foerfarande.
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
IT1250421B (it) 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
ATE154241T1 (de) * 1991-10-01 1997-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Mikropartikeln-zusammenfassung zur verlängerten freigabe und herstellung derselbe
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5409709A (en) * 1991-11-29 1995-04-25 Lion Corporation Antipyretic analgesic preparation containing ibuprofen
US5571533A (en) 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
US5286495A (en) * 1992-05-11 1994-02-15 University Of Florida Process for microencapsulating cells
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
IL103224A (en) * 1992-09-18 1998-08-16 Teva Pharma Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
FR2704146B1 (fr) * 1993-04-19 1995-07-13 Cripdom Microcapsules d'acide acétylsalicylique à libération contrôlée.
FR2708932B1 (fr) * 1993-08-10 1995-11-10 Flamel Tech Sa Procédé de préparation de polyaminoacides.
EP1442745A1 (fr) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Compositions d'opioides pour administration orale ayant un effet prolongé
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
EP0758244B2 (fr) * 1994-05-06 2008-02-13 Pfizer Inc. Formes galeniques a liberation controlee de l'azithromycine
FR2725623A1 (fr) 1994-10-18 1996-04-19 Flamel Tech Sa Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
KR0167613B1 (ko) 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
US5834024A (en) * 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
JP2690276B2 (ja) * 1995-01-10 1997-12-10 科学技術振興事業団 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤
FR2732218B1 (fr) * 1995-03-28 1997-08-01 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation
US5750468A (en) * 1995-04-10 1998-05-12 Monsanto Company Glyphosate formulations containing etheramine surfactants
US5674529A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Church & Dwight Co., Inc. Alkalinizing potassium salt controlled release preparations
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
JPH11510811A (ja) * 1995-08-12 1999-09-21 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 医薬処方
IT1276130B1 (it) * 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
FR2746035B1 (fr) * 1996-03-15 1998-06-12 Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications
US20030064108A1 (en) * 1996-04-23 2003-04-03 Stefan Lukas Taste masked pharmaceutical compositions
GB9617780D0 (en) * 1996-08-24 1996-10-02 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US5780055A (en) * 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
GB2318511A (en) * 1996-10-23 1998-04-29 Eurand Int Process for the preparation of a pharmaceutical composition for rapid suspension in water
AU719076B2 (en) 1996-12-19 2000-05-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration
FR2759083B1 (fr) 1997-02-06 1999-04-30 Dev Des Utilisations Du Collag Materiau collagenique utile notamment pour la prevention d'adherences post-operatoires
CA2280857A1 (fr) * 1997-02-14 1998-08-20 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Formulations pharmaceutiques comprenant de l'amoxycilline et du clavulanate
JP3136516B2 (ja) * 1997-03-25 2001-02-19 武田薬品工業株式会社 消化管粘膜付着性抗ヘリコバクター・ピロリ組成物
US5981761A (en) 1997-03-27 1999-11-09 Solutia Inc. Crosslinked polyaspartate salts a process for their production
US6162463A (en) 1997-05-01 2000-12-19 Dov Pharmaceutical Inc Extended release formulation of diltiazem hydrochloride
WO1999013864A2 (fr) * 1997-09-19 1999-03-25 Shire Laboratories, Inc. Granule de solution solide
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
EP1041988A4 (fr) * 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa Procede prevenant l'abus des doses orales d'opioides
EP1063973B1 (fr) 1998-03-19 2016-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Systeme d'apport a liberation lente biphasique destine a des medicaments a solubilite elevee et procede associe
JPH11322588A (ja) * 1998-03-20 1999-11-24 Kowa Co 胃・十二指腸付着性医薬組成物
JPH11269064A (ja) * 1998-03-20 1999-10-05 Kowa Co 胃・十二指腸付着性医薬組成物
US6184220B1 (en) * 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
US5945123A (en) * 1998-04-02 1999-08-31 K-V Pharmaceutical Company Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being
ATE250418T1 (de) 1998-07-15 2003-10-15 Merck Sante Sas Tabletten enthaltend eine kombination von glibenclamid und metformin
DE69924735T2 (de) 1998-07-28 2006-01-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Zur wirkstoffabgabe an zielorten im darm fähige zubereitung
US6319513B1 (en) * 1998-08-24 2001-11-20 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compounds
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
JP2000128774A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
EP1126826B3 (fr) * 1998-11-02 2019-05-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Composition de methylphenidate a liberation modifiee multiparticulaire
FR2786098B1 (fr) 1998-11-20 2003-05-30 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s), suspension colloidale les comprenant et leurs procedes de fabrication
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
JP2000256182A (ja) 1999-03-03 2000-09-19 Kazuhiro Morimoto 抗菌製剤
US7576131B2 (en) 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
AU781058B2 (en) * 1999-08-31 2005-05-05 Grunenthal Gmbh Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US6264983B1 (en) * 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
FR2801226B1 (fr) 1999-11-23 2002-01-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation
US6248359B1 (en) * 2000-01-05 2001-06-19 Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. Multi-tablet oxybutynin system for treating incontinence
US7785625B2 (en) * 2000-01-14 2010-08-31 Lg Life Sciences, Limited Lipophilic-coated microparticle containing a protein drug and formulation comprising same
EP2092936B1 (fr) * 2000-02-08 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Compositions orales inviolables comprenant des agonistes opioïdes
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
FR2811571B1 (fr) 2000-07-11 2002-10-11 Flamel Tech Sa Composition pharmaceutique orale, permettant la liberation controlee et l'absorption prolongee d'un principe actif
IT1318625B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Roberto Valducci Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente.
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US7074417B2 (en) * 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
US6499158B1 (en) * 2000-10-30 2002-12-31 Steris, Inc. Surgical table top and accessory clamp used thereon
FR2816840B1 (fr) 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
ATE391496T1 (de) * 2001-03-05 2008-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Geschmacksmaskierte pharmazeutische formulierungen
BR0102252B1 (pt) 2001-04-10 2013-10-22 Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso
EP1385486A4 (fr) 2001-04-18 2006-05-17 Nostrum Pharmaceuticals Inc Nouvel enrobage de composition pharmaceutique a liberation lente
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030099711A1 (en) * 2001-08-29 2003-05-29 David Meadows Sustained release preparations
US20030050620A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
FR2837100B1 (fr) 2002-03-18 2004-07-23 Flamel Tech Sa Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee
AU2002244881A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-08 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release drug delivery system of pravastatin
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
CN1671358A (zh) 2002-05-31 2005-09-21 阿尔扎公司 用于渗透传递可变剂量的羟考酮的剂型和组合物
FR2840614B1 (fr) 2002-06-07 2004-08-27 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques
FR2842736B1 (fr) 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
FR2843117B1 (fr) 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
US6727839B2 (en) 2002-08-23 2004-04-27 Broadcom Corporation High speed, low power comparator
US7538094B2 (en) * 2002-09-19 2009-05-26 Three Rivers Pharmacueticals, Llc Composition containing ribavirin and use thereof
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
KR20050088311A (ko) * 2002-12-11 2005-09-05 화이자 프로덕츠 인크. 고지방 환경 내로의 활성 물질의 조절-방출
JP2004188307A (ja) * 2002-12-11 2004-07-08 Japan Atom Energy Res Inst リン酸基を有するジルコニウム担持繊維状吸着材の合成方法、及びそれを用いたヒ素の除去
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
FR2862536B1 (fr) * 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
EP2444071A1 (fr) * 2004-09-27 2012-04-25 Sigmoid Pharma Limited Formulations comprenant des minicapsules
US20070166378A1 (en) * 2005-06-09 2007-07-19 Flamel Technologies, Inc. Oral ribavirin pharmaceutical compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991019486A1 (fr) 1990-06-14 1991-12-26 Kalmo Enterprises, Inc. Suspensions de medicaments aqueuses stables
EP0601508A2 (fr) 1992-12-11 1994-06-15 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Composition pharmaceutique de suspension liquide à libération contrôlée
WO1996001628A1 (fr) 1994-07-07 1996-01-25 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Composition pharmaceutique pour la liberation regulee de moguisteine sous forme de suspension liquide
EP1062955A1 (fr) 1998-03-20 2000-12-27 Kowa Co., Ltd. Compositions medicinales adherant a l'estomac/au duodenum

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9814684B2 (en) 2002-04-09 2017-11-14 Flamel Ireland Limited Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
US10004693B2 (en) 2002-04-09 2018-06-26 Flamel Ireland Limited Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
EP2272506A3 (fr) * 2002-07-26 2013-07-10 Flamel Technologies Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour administration per os
US8652523B2 (en) 2002-07-26 2014-02-18 Flamel Technologies Oral pharmaceutical formulation in the form of a plurality of microcapsules for prolonged release of active principle(s) with slow solubility
FR2872044A1 (fr) * 2004-06-28 2005-12-30 Flamel Technologies Sa Formulation pharmaceutique a base d'antibiotique sous forme microcapsulaire
WO2006010868A1 (fr) * 2004-06-28 2006-02-02 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique a base d'antibiotique sous forme microcapsulaire
JP2008529990A (ja) * 2005-02-08 2008-08-07 フラメル・テクノロジー 誤用防止用の微小粒子状経口薬物形態

Also Published As

Publication number Publication date
IL164221A0 (en) 2005-12-18
CN100577164C (zh) 2010-01-06
JP4698950B2 (ja) 2011-06-08
US20110129539A1 (en) 2011-06-02
DE60323474D1 (de) 2008-10-23
CA2480824A1 (fr) 2003-10-16
EP1492531A2 (fr) 2005-01-05
MXPA04009979A (es) 2004-12-13
WO2003084517A3 (fr) 2004-04-01
ES2314227T3 (es) 2009-03-16
EP1492531B1 (fr) 2008-09-10
US20060110463A1 (en) 2006-05-25
ES2314227T7 (es) 2012-11-19
BR0309093A (pt) 2005-02-09
ATE407674T1 (de) 2008-09-15
EP1492531B3 (fr) 2012-04-11
AU2003246791A1 (en) 2003-10-20
US7910133B2 (en) 2011-03-22
CN1652781A (zh) 2005-08-10
PT1492531E (pt) 2008-12-10
KR20050005437A (ko) 2005-01-13
JP2005527572A (ja) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1492511B1 (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
EP1492531B1 (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiée d&#39;amoxicilline
CA2428782C (fr) Medicament a base de microcapsules d&#39;anti-hyperglycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
CA2493453C (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme d&#39;une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
EP1524969A2 (fr) Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour administration per os
FR2938431A1 (fr) Nouvelle composition a base d&#39;acide gamma-hydroxybutyrique
EP2640365B1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant du sel precurseur du cycle de krebs, en particulier du sel de citrate, et son utilisation comme medicament
EP2640364B9 (fr) Composition pharmaceutique comprenant du sel de bicarbonate, et son utilisation comme médicament dans le traitement et/ou la prévention des lithiases urinaires et des maladies liées
BE1015413A6 (fr) Systeme de delivrance orale controlee d&#39;un medicament.
CA2608185A1 (fr) Medicament oral a base d&#39;inhibiteur de pompe a protons
FR2843880A1 (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d&#39;amoxicilline
FR2843881A1 (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
CA2608911A1 (fr) Forme pharmaceutique orale a base d&#39;au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique
WO2006087394A1 (fr) Forme pharmaceutique orale de losartan
WO2006087395A1 (fr) Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d&#39;antagonistes des recepteurs de l&#39;angiotensine ii
FR2882259A1 (fr) Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003246791

Country of ref document: AU

Ref document number: 1387/KOLNP/2004

Country of ref document: IN

Ref document number: 01387/KOLNP/2004

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004/07595

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200407595

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003745831

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2480824

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2004/009979

Country of ref document: MX

Ref document number: 1020047016060

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003581757

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038105276

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003745831

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020047016060

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006110463

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10510621

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10510621

Country of ref document: US

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2003745831

Country of ref document: EP