WO2006082097A1 - Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform Download PDF

Info

Publication number
WO2006082097A1
WO2006082097A1 PCT/EP2006/001025 EP2006001025W WO2006082097A1 WO 2006082097 A1 WO2006082097 A1 WO 2006082097A1 EP 2006001025 W EP2006001025 W EP 2006001025W WO 2006082097 A1 WO2006082097 A1 WO 2006082097A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dosage form
mass
dried
solvent
masses
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2006/001025
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Elisabeth Arkenau-Maric
Johannes Bartholomäus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Grünenthal GmbH
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Priority to CN2006800038549A priority Critical patent/CN101111232B/zh
Priority to JP2007553555A priority patent/JP5265201B2/ja
Priority to CA002595979A priority patent/CA2595979A1/en
Priority to HK07113637.5A priority patent/HK1108370B/xx
Priority to EP06706680.3A priority patent/EP1845955B1/de
Publication of WO2006082097A1 publication Critical patent/WO2006082097A1/de
Priority to IL185017A priority patent/IL185017A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a secure against misuse solid dosage form, in which one to a Formuileitersmischung containing in addition one or more drugs with Abuse potential (A) and optionally physiologically acceptable excipients (B) and at least one synthetic or natural polymer (C ) having a breaking strength of at least 500 N,
  • a variety of pharmaceutically active agents in addition to having excellent efficacy in their particular field of application, also have an abuse potential, i. they can be used by an abuser to produce effects that are not in accordance with their intended purpose.
  • opiates which show excellent efficacy in controlling severe to very severe pain, are often used by abusers to induce intoxication-like, euphoric states.
  • the appropriate dosage forms such as tablets or capsules are crushed by the abuser, z. B. mortared, the active ingredient from the powder thus obtained using a preferably aqueous Extracted liquid and the resulting solution, optionally after filtration through cotton or pulp, parenterally, in particular intravenously, applied.
  • a preferably aqueous Extracted liquid and the resulting solution, optionally after filtration through cotton or pulp, parenterally, in particular intravenously, applied.
  • the kick is also achieved when the powdered dosage form applied nasally, that is snorted.
  • This object has been achieved by providing the method according to the invention for producing a solid dosage form with at least reduced potential for abuse, by
  • the dosage form By using polymers having the specified minimum breaking strength (measured as indicated in the application), preferably in such quantities that the dosage form also has such a minimum breaking strength of at least 500 N, preferably at least 1000 N, it is possible to pulverize the dosage form To prevent by conventional means and thus significantly complicate the subsequent abuse or prevent.
  • the pulverization of the dosage form by conventional means that are commonly available to an abuser such.
  • B. a mortar and pestle, a hammer, a mallet or other common means for pulverizing under force understood, with an optionally accumulating fine fraction (particle size equal to or less than 0.3 mm) of 5 wt .-% may not be exceeded.
  • the dosage form produced by this invention can not at low temperatures, for example below -25 ⁇ C, -40 0 C or even crushed in liquid nitrogen using these methods.
  • the dosage form prepared according to the invention preferably a pharmaceutical dosage form, is therefore suitable for preventing parenteral, nasal and / or oral abuse of active substances, preferably of pharmaceutical active substances, with potential for abuse.
  • Active substances preferably pharmaceutical active substances with abuse potentials
  • the dosage form prepared according to the invention may contain several active pharmaceutical ingredients.
  • the dosage form prepared according to the invention contains only one particular active ingredient.
  • the dosage form according to the invention is particularly suitable for preventing the misuse of at least one pharmaceutical active substance which is selected from the group comprising opioids, tranquillizers, preferably benzodiazepines, barbiturates, stimulants and other anesthetics.
  • the dosage form according to the invention is very particularly suitable for preventing the abuse of an opioid, tranquility or another narcotic selected from the group comprising N- ⁇ 1- [2- (4-ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1] yl) ethyl] -4-methoxymethyl-4-piperidyl ⁇ propionanilide (alfentanil), 5,5-diallylbarbituric acid (allobarbital), allylprodin, alphaprodine, 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H- [1, 2, 4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine (alprazolam), 2-diethylaminopropiophenone (amfe
  • the dosage forms prepared according to the invention are particularly suitable for preventing the misuse of an opioid active ingredient selected from the group consisting of oxycodone, hydromorphone, morphine, tramadol and their physiologically tolerated derivatives or compounds, preferably their salts and solvates, preferably their hydrochlorides.
  • the dosage forms prepared according to the invention are particularly suitable for preventing the misuse of an opioid drug selected from the group comprising (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol, (2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl ) -2-methylpentan-3-ol, (1RS, 3RS 5 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol, (1R, 2R) - 3- (2-dimethylaminonethyl-cyclohexyl) phenol, their physiologically acceptable salts, preferably hydrochlorides, physiologically acceptable enantiomers, stereoisomers, diastereomers and racemates and their physiologically acceptable derivatives, preferably ethers, esters or amides.
  • an opioid drug selected from the group comprising (1R, 2R)
  • At least one synthetic or natural polymer (C) having a breaking strength, measured by the method disclosed in the present application, of at least 500 N is used in the process according to the invention.
  • high molecular weight polyethylene oxides having a molecular weight of at least 0.5 million, preferably at least 1 million to 15 million, determined by rheological measurements.
  • These polymers have a viscosity at 25 ° G of 4500 to 17600 cp, measured on a 5 wt% aqueous solution using a Brookfield Viscometer, Model RVF (Spindle No. 2 / Rotation Speed 2 rpm), from 400 to 4000 cP, measured on a 2% by weight aqueous solution with the aid of the abovementioned viscometer (spindle No.
  • the polymers are preferably used as powder. They should be soluble in water. Furthermore, in addition to achieving the necessary fracture toughness in the processes of the present invention, at least one natural or synthetic wax (D) having a breaking strength, measured by the method disclosed in the present application, of at least 500 N can be used. Preference is given to waxes having a softening point of at least 60 °. Particularly preferred are carnauba wax and beeswax. Very particularly preferred is carnauba wax. Camauba wax is a natural wax that is extracted from the leaves of the carnauba palm and has a softening point of at least 8O 0 C. When the wax component is used additionally, it is used together with at least one polymer (C) in amounts such that the dosage form prepared according to the invention has a breaking strength of at least 500 N.
  • Component (C) is preferably used in an amount of from 20 to 99.9% by weight, more preferably of at least 30% by weight, very preferably of at least 40% by weight, based on the total weight of the dosage form.
  • auxiliaries (B) the customary known for the formulation of solid dosage forms adjuvants can be used.
  • these are plasticizers, such as triacetin and polyethylene glycol, adjuvants, the drug release affecting, preferably hydrophobic or hydrophilic, preferably hydrophilic polymers, most preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, and / or antioxidants.
  • the hydrophilic matrix materials used are preferably polymers, more preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins.
  • antioxidants are ascorbic acid, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, salts of ascorbic acid, monothioglycerol, phosphorous acid, vitamin C, vitamin E and its derivatives, sodium bisulfite, more preferably butylhydroxytoluene (BHT) or butylhydroxyanisole (BHA) and ⁇ -tocopherol.
  • BHT butylhydroxytoluene
  • BHA butylhydroxyanisole
  • ⁇ -tocopherol The antioxidant is preferably used in amounts of from 0.01 to 10% by weight, preferably from 0.03 to 5% by weight, based on the total weight of the dosage form.
  • Adjuvants such as antioxidants, plasticizers and / or retarding auxiliaries with addition of a solvent for the polymer (C) processed into the dosage form.
  • the components (A), (B), (C) and the optionally present component (D) and optionally at least one of the optionally present further anti-abuse components (a) to (f) are mixed or, if necessary, separately under Addition of the component (C) and optionally the component (D) mixed and shaped the resulting formulation mixture or the resulting formulation mixtures after addition of the solvent and optionally after granulation to the dosage form.
  • the mixture of the components (A), (B), (C) and, if appropriate, (D) and / or the further components (a) to (f) optionally present with the components (C) and the optionally present component ( D) is carried out, if appropriate, in each case in a mixer known to the person skilled in the art.
  • the mixing device can be for example a rolling mixer, shaking mixer, shear mixer or compulsory mixer.
  • the addition of the solvent for the polymer (C) takes place at least in such amounts that the formulation mixture is uniformly moistened.
  • Suitable solvents for the polymer (C) are preferably aqueous solvents, such as water, mixtures of water and aliphatic alcohols, preferably alcohols with C 1 to C 6 , esters, ethers, hydrocarbons, more preferably distilled water, alone or in admixture with short-chain Alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol to aqueous alcohol solutions.
  • aqueous solvents such as water, mixtures of water and aliphatic alcohols, preferably alcohols with C 1 to C 6 , esters, ethers, hydrocarbons, more preferably distilled water, alone or in admixture with short-chain Alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol to aqueous alcohol solutions.
  • the addition of the solvent is preferably carried out by stirring. Then the evenly moistened mass is dried. The drying is preferably carried out under heat at temperatures at which a discoloration of the mass can be excluded. By simple Vorfriedte this temperature is detectable.
  • the mass Before or after drying, the mass can be divided into sub-masses, which preferably each correspond to the mass of a unit of the dosage form.
  • the appropriately dried masses are then molded into the dosage form.
  • the formulation mixture preferably distributed in molds to partial masses, is dispersed in a liquid dispersing agent with stirring and then the solvent is added.
  • the polymer component (C) is not soluble in the dispersant, which must be miscible with the solvent.
  • Suitable dispersants are preferably hydrophilic solvents, such as aliphatic alcohols, ketones, esters. Short-chain alcohols are preferably used.
  • the moistening of the formulation mixture can also be carried out so that the solvent can be incorporated as a foam in the formulation mixture.
  • a foam of the solvent is prepared by means of high-speed mixer, preferably with the addition of conventional foam stabilizers.
  • foam stabilizers are suitable as stabilizers hydrophilic polymers such.
  • the foam is incorporated with stirring into the formulation mixture, whereby preferably a granulated mass is obtained.
  • the granulated mass is dried before or after its division into sub-masses, which preferably corresponds to the mass of a unit of the dosage form, and then formed into a dosage form.
  • the drying and shaping can preferably be carried out as indicated above.
  • the process according to the invention can also be carried out by adding enough solvent to the formulation mixture to form a moldable paste.
  • the sub-masses in the form of strands, which can be generated by means of a sieve or a strand former.
  • the dried strands are preferably singulated and shaped into a dosage form. This shaping is preferably carried out with the aid of a tablet press, with the use of forming rollers or forming belts equipped with rollers.
  • the paste is processed by means of an extruder, depending on the design of the extrusion die these strands or sheet-like structures are generated, which are isolated by knocking or cutting or punching.
  • the isolated masses as stated above, to the Dosage form shaped or deformed.
  • Corresponding devices are known to the person skilled in the art.
  • the process according to the invention can be carried out continuously or batchwise.
  • Such a solution or dispersion / suspension is preferably processed to a sheet-like structure, wherein preferably an extruder with a flat nozzle is used or the solution is poured onto a flat, flat surface.
  • the dosage forms can be obtained from the sheet-like structures by punching or calendering. It is also possible to process the solution, as indicated above, into strands and, preferably after their drying, to separate them and form them into a dosage form.
  • the solution can also be divided into such subsets that, after drying, it corresponds in each case to the mass of one unit of the dosage form, with molds corresponding to the shape of a unit of the dosage form preferably being used for this purpose.
  • the subsets may optionally be reunited after drying and molded into the dosage form, such as. B. can be filled into a capsule or pressed into a tablet.
  • the offset with solvent mixtures formulation are processed at temperatures from 2O 0 C and 4O 0 C, wherein except for the drying to remove the solvent and the dispersant may be present no higher temperature can be employed.
  • a drying according to the above-described drying can be carried out after the shaping of the dosage form again.
  • the administration form prepared according to the invention can be in multiparticulate form, preferably in the form of microtablets, microcapsules, micropellets, granules, spheroids, pearls or pellets, optionally filled into capsules or pressed into tablets, preferably for oral administration.
  • the multiparticulate forms preferably have a size or size distribution in the range from 0.1 to 3 mm, particularly preferably in the range from 0.5 to 2 mm.
  • the usual auxiliaries (B) may also be used to formulate the dosage form.
  • the dosage forms obtained by the process according to the invention are characterized by the fact that, due to their hardness of at least 500 N, they can not be pulverized with the aid of customary pulverizers available to an abuser, such as a mortar and pestle. An oral, parenteral, especially intravenous or nasal abuse is practically excluded. However, in order to prevent any possible misuse of the dosage forms prepared according to the invention, in a preferred embodiment these dosage forms may contain further abuse-aggravating or preventing agents as adjuvants (B).
  • the prepared according to the invention secured against misuse dosage form, in addition to one or more drugs with abuse potential (A), at least one hardness-forming polymer (C) and optionally at least one wax (D) nor at least one of the following components (a) - ( e) as adjuvants (B) have:
  • component (a) to (f) are in each case additionally suitable for securing the dosage form obtained according to the invention against abuse.
  • component (a) is preferably suitable for protection against nasal, oral and / or parenteral, preferably intravenous, abuse, component (b) preferably against parenteral, more preferably intravenous and / or nasal abuse, component (c) preferably against nasal and / or parenteral, more preferably intravenous, abuse, the component (d) preferably against parenteral, more preferably intravenous, and / or oral and / or nasal abuse, the component (s) as a visual deterrent against oral or parenteral abuse and the Component (f) against oral or nasal abuse.
  • the inventive use of at least one of the abovementioned components makes it possible to more effectively prevent the abuse in the dosage forms obtained by the process according to the invention.
  • the dosage form obtained according to the invention may also comprise two or more of components (a) - (f) in a combination, preferably (a), (b) and optionally (c) and / or (f) and / or (e) or (a), (b) and optionally (d) and / or (f) and / or (e).
  • the dosage form obtained according to the invention may comprise all components (a) - (f).
  • the nasal and / or Pharyngeal irritant substances according to the invention all substances into consideration, which cause a reaction of the body with appropriate application through the nasal and / or pharynx, which is either so unpleasant for the abuser that he does not want to continue the application or can, for example, a burning , or which counteract in a physiological manner a recording of the corresponding active ingredient, for example via an increased nasal secretion or sneezing.
  • These substances which usually irritate the nose and / or throat, can also cause a very unpleasant sensation even in the case of parenteral, especially intravenous, administration, leading to unbearable pain, so that the abuser no longer wishes or can continue to take it.
  • Particularly suitable substances which irritate the nose and / or throat are those substances which cause burning, itching, sneezing, increased secretion or a combination of at least two of these stimuli.
  • Corresponding substances and their customarily used amounts are known per se to the person skilled in the art or can be determined by simple preliminary tests.
  • the substance of component (a) which irritates the nasopharynx and / or pharynx is preferably based on one or more ingredients or one or more plant parts of at least one narcotic drug.
  • narcotic drugs are known per se to those skilled in the art and are described, for example, in "Pharmaceutical Biology - Drugs and their Ingredients" by Prof. Dr. med. Hildebert Wagner, 2nd, edited edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart- New York, 1982, pages 82 ff. Described. The corresponding description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.
  • Under dosage unit is a separate or separable dose unit, such. As a tablet or capsule understood.
  • the dosage form according to the invention as component (a) one or more ingredients of at least one Scharfstoffdroge selected from the group consisting of Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayenne pepper), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (pepper), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri semen, Zedoariae Rhizoma and Zingiberis Rhizoma, especially preferred from the group consisting of Capsici Fructus (paprika) , Capsici Fructus acer (Cayenne pepper) and Piperis nigri Fructus (
  • the ingredients of the narcotic drugs are preferably o-methoxy (methyl) phenol compounds, acid amide compounds, mustard oils or sulfide compounds or compounds derived therefrom.
  • At least one ingredient of the Scharfstoffwrogen selected from the group consisting of myristicin, elemicin, isoeugenol, ⁇ -asarone, safrole, gingerols, xanthorrhizole, capsaicinoids, preferably capsaicin, capsaicin derivatives, such as N-vanillyl -9E-octadecenamid, dihydrocapsaicin, Nordihydrocapsaicin, homocapsaicin, norcapsaicin, and nomorcapsaicin, piperine, preferably trans-piperine, glucosinolates, preferably based on non-volatile mustard oils, more preferably based on p-hydroxybenzylseal oil, methyl mercaptose oil or methylsulfonyl mustard oil, and compounds derived from these ingredients.
  • the dosage form obtained according to the invention the plant parts of the corresponding Scharfstoffhrogen in an amount of 0.01 to 30 wt .-%, particularly preferably 0.1 to 0.5 wt .-%, each based on the total weight of the administration unit.
  • a dosage unit obtained according to the invention is preferably from 0.001 to 0.005% by weight, based on the total weight of the administration unit.
  • Another possibility in the inventively obtained dosage form to prevent abuse is to add at least one viscosity-increasing agent as another abuse-preventing component (b) of the dosage form, in one with the help of a necessary Minimum amount of an aqueous liquid, preferably as an aqueous extract obtained from the dosage form forms a gel which is hardly safely applied and preferably remains visually distinguishable when introduced into a further amount of an aqueous liquid.
  • Visual distinctness within the meaning of the present invention means that the, active ingredient-containing gel formed with the aid of a necessary minimum quantity of aqueous liquid when introduced preferably by means of an injection needle, remains insoluble in a further quantity of aqueous liquid at 37 9 C substantially and continuously and can not be dispersed in a simple manner so that a parenteral, especially intravenous, safe application is possible.
  • the duration of visual distinctness is at least one minute, preferably at least 10 minutes.
  • the increase in viscosity of the extract causes its Nadelnellkeit or sprayability difficult or even impossible. If the gel remains visually distinguishable, it means that the gel obtained, when introduced into a further quantity of aqueous liquid, e.g. by injection into blood, initially preserved in the form of a largely continuous thread, which, although divided by mechanical action into smaller fragments, but can not be so dispersed or even dissolved that a parenteral, especially intravenous, application is safely possible. In combination with at least one optionally present component (a) to (e), this additionally leads to unpleasant burning, vomiting, bad taste and / or visual deterrence.
  • the active ingredient is mixed with the viscosity-increasing agent and suspended in 10 ml of water at a temperature of 25 ° C. If a gel forms which satisfies the conditions mentioned above, the corresponding one is suitable Viscosity-increasing agents for additional abuse prevention or prevention in the dosage forms obtained according to the invention.
  • the component (b) added are preferably one or more viscosity-increasing agents are used which are selected from the group comprising microcrystalline cellulose with 11 wt .-% carboxymethylcellulose sodium (Avicel ® RC 591), carboxymethylcellulose sodium (Blanose ®, CMC-Na C300P ®, Frimulsion BLC-5 ®, Tylose C300 P ®), polyacrylic acid (Carbopol ® 980 NF 1 Carbopol ® 981), locust bean flour (Cesagum ® LA-200, Cesagum ® LID / 150, Cesagum ® LN-1), pectins, preferably from citrus fruits or apples (Cesapectin ® HM medium Rapid Set), waxy maize starch (C * gel 04201 ®), sodium alginate (Frimulsion ALG (E401) ®), guar flour (Frimulsion BM ®, Poly
  • Xanthans are particularly preferred.
  • the designations in brackets are the trade names under which the respective materials are marketed. In general, an amount of from 0.1 to 20% by weight, more preferably from 0.1 to 15% by weight, based on the total weight of the dosage form, of the said viscosity-increasing agent is sufficient to satisfy the conditions mentioned above.
  • the viscosity-increasing agents of component (b), if provided, are in the dosage form obtained according to the invention preferably in amounts of> 5 mg per administration unit, i. per dosage unit.
  • component (b) those viscosity-increasing agents are used which form a gel during the extraction from the dosage form with the necessary minimum quantity of aqueous liquid, which includes air bubbles.
  • the resulting gels are characterized by a cloudy appearance, by which the potential In addition, visually warned abusers and his parenteral administration is held.
  • Component (C) may also optionally serve as an additional viscosity-increasing agent that forms a gel with the aid of a necessary minimum amount of an aqueous liquid.
  • the dosage form obtained according to the invention for prevention and protection against abuse may comprise component (c), namely one or more antagonists for the active substance or substances with abuse potential, the amount of antagonists preferably being spatially separate from the other constituents of the dosage form obtained according to the invention and have no effect when used as intended.
  • Suitable antagonists for preventing the abuse of the active compounds are known per se to those skilled in the art and can be present as such or in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in the form of corresponding physiologically compatible compounds, in particular in the form of their salts or solvates in the dosage form according to the invention.
  • an antagonist is preferably selected from the group comprising naloxone, naltrexone, nalmefene, nalid, nalmexone, nalorphine or naluphine, in each case optionally in the form of a corresponding physiologically tolerated compound, in particular in form a base, a salt or solvate used.
  • the corresponding antagonists if provided with the component (c), in an amount of> 1 mg, more preferably in an amount of 3 to 100 mg, most preferably in an amount of 5 to 50 mg per Dosage form, ie used per dosing unit.
  • the antagonist is preferably a neuroleptic, preferably at least one compound selected from the group consisting of haloperidol, promethacin, fluophenocin, perphenazine, levomepromazine, thioridazine, perazine, chlorpromazine, chlorprotheaxin, Zucklopantexol, flupentexole, Prithipendyl, Zotepin, Penperidol, Piparmerone, Melperol and Bromperidol.
  • haloperidol promethacin, fluophenocin, perphenazine, levomepromazine, thioridazine, perazine, chlorpromazine, chlorprotheaxin, Zucklopantexol, flupentexole, Prithipendyl, Zotepin, Penperidol, Piparmerone, Melperol and Bromperidol.
  • the dosage form obtained according to the invention preferably comprises these antagonists in a customary therapeutic dosage known to the person skilled in the art, more preferably in a quantity doubled or tripled compared to the usual dosage per dosage unit.
  • the combination for further prevention and safeguarding of the dosage form according to the invention against abuse includes the component (d), it may have at least one emetic, which are preferably present in a spatially separate arrangement of the other components of the dosage form according to the invention and when used as intended no effect should unfold in the body.
  • Suitable emetics for the additional prevention of the abuse of an active ingredient are known per se to those skilled in the art and can be used as such or in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in each case in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of their salts or solvates in the inventively obtained Dosage form available.
  • the dosage form obtained according to the invention may preferably be an emetic based on one or more ingredients of Radix Ipecacuanhae (Brechwurzel), preferably based on the ingredient emetine, into consideration, as described for example in "Pharmaceutical Biology - Drugs and their Ingredients" by Prof. Dr. med. Hildebert Wagner, 2nd Edited Edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York 1982. The corresponding literature description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.
  • the dosage form obtained according to the invention as component (d) may comprise the emetic emetic, preferably in an amount of> 3 mg, more preferably> 10 mg and most preferably in an amount of> 20 mg per dosage form, ie dosage unit.
  • Apomorphine may also be used as emetic as additional abuse protection, preferably in an amount of preferably> 3 mg, more preferably> 5 mg and very particularly preferably> 7 mg per dosage unit.
  • the dosage form obtained according to the invention contains component (e) as a further abuse-preventing excipient
  • component (e) as a further abuse-preventing excipient
  • the use of such a dye in particular in an attempt to extract the active ingredient for parenteral, preferably intravenous administration, results in intensive coloring of a corresponding aqueous solution which may lead to deterrence of the potential abuser.
  • an oral abuse which is usually initiated via an aqueous extraction of the drug can be prevented by this color.
  • Suitable dyes and the amounts required for the necessary deterrent effect can be found in WO 03/015531, wherein the corresponding disclosure is intended to be part of the present disclosure and is hereby incorporated by reference.
  • the dosage form obtained according to the invention contains the component (f) as an additional abuse-preventing adjuvant, the oral and / or nasal abuse is additionally prevented by this addition of at least one bitter substance as a result of the deterioration in taste of the dosage form.
  • bittering agents are aromatic oils, preferably peppermint oil, eucalyptus oil, bitter almond oil, menthol, fruit flavorings, preferably flavorings of lemons, oranges, limonene, grapefruit or mixtures thereof, and / or denatonium benzoate (Bitrex®). Particularly preferred is denatonium benzoate.
  • the solid dosage form obtained according to the invention is suitable not only for oral but also for vaginal or rectal use, but preferably for oral administration. Preferably, it is not film-shaped.
  • the dosage form according to the invention may be in multiparticulate form, preferably in cylindrical form, in the form of microtablets, microcapsules, micropellets, granules, spheroids, pearls or pellets, optionally filled into capsules or pressed into tablets, preferably for oral administration.
  • the multiparticulate forms preferably have a size or size distribution in the range from 0.1 to 3 mm, particularly preferably in the range from 0.5 to 2 mm.
  • the usual auxiliaries (B) may also be used to formulate the dosage form.
  • the dosage form obtained according to the invention is in the form of a tablet, a capsule or in the form of an oral osmotic therapeutic system (OROS), preferably if at least one further anti-abuse component (a) - (f) is present.
  • OROS oral osmotic therapeutic system
  • the components (c) and / or (d) and / or (f) are present in the dosage form obtained according to the invention, it must be ensured that they are formulated or dosed so small that they are practically nonexistent if the dosage form is used as intended can affect the patient or the effectiveness of the drug impairing effect.
  • the dosage form obtained according to the invention contains component (d) and / or (f), the dosage should be selected so that no adverse effect is caused by normal oral administration. However, if the intended dosage is exceeded in an abuse, nausea or nausea or bad taste is caused.
  • the particular amount of component (d) and / or (f), which is still tolerated by the patient in the case of normal oral administration, can be determined by a person skilled in the art by simple preliminary tests.
  • the dosage form obtained according to the invention has at least 2 of components (c) and (d) or (f), these can each be present in the same or in different subunits (Y). If present, all components (c) and (d) and (f) are preferably present in one and the same subunit (Y).
  • Subunits for the purposes of the present invention are solid formulations which, in addition to customary auxiliaries known to the person skilled in the art, comprise the active substance (s), at least one polymer (C) and the optionally present component (D) and optionally at least one of the optionally present components (a) and / or (b) and / or (e) or in each case at least one polymer (C) and optionally (D) and the antagonist (s) and / or the emetic (s) and / or the component (e) and / or the component (f) and optionally at least one of the optionally present components (a) and / or (b). It is important to ensure that each of the subunits mentioned are formulated according to the methods of the invention indicated above.
  • a significant advantage of the separate formulation of the active ingredients of the components (c) or (d) or (f) in subunits (X) and (Y) of the dosage form produced according to the invention is that when used as intended, the components (c) and / or (d) and / or (f) are practically not released when ingested and / or in the body, or are released only in such small quantities that they do not affect the patient or the therapeutic effect, or pass through the body be delivered to the patient only at such release sites on which a sufficient for their effectiveness absorption is not given.
  • the components (c) and / or (d) and / or (f) are practically not released in the patient's body during normal application of the dosage form or are not perceived by the patient.
  • such a dosage form prepared according to the invention which has the components (c) and / or (e) and / or (d) and / or (f) in subunits (Y), for the purpose of improper ingestion of the active ingredient and to obtain a powder which is extracted with a suitable extractant, in addition to the active ingredient, the respective component (c) and / or (e) and / or (f) and / or (d) in a mold obtained in which they can not be easily separated from the active ingredient, so that it unfolds during administration of the manipulated dosage form, especially in oral and / or parenteral administration, their effect on ingestion and / or in the body and additionally one of the component (c) and / or (d) and / or (f) causes a corresponding negative effect on the abuser or an attempt to extract the active ingredient by deterring the coloring and so the misuse of the dosage form prevented.
  • composition according to the invention of a dosage form in which a spatial separation of the active substance (s) from components (c), (d) and / or (e), preferably by formulation in different subunits, can be carried out in a variety of ways , Wherein the respective subunits in the dosage form may each be in any spatial arrangement to each other, provided that the above conditions for the release of the components (c) and / or (d) are met.
  • the optional component (s) (a) and / or (b) may also be present in the respective subunits (X) and (Y) as well as in the form of independent subunits (X) and ( Y) corresponding subunits can be formulated in the dosage form according to the invention, as long as the assurance of the dosage form against abuse as well as the release of active ingredient in the intended application by the nature of the formulation is not impaired and the polymer (C) and optionally (D) with formulated and the formulation is carried out according to the methods given above to achieve the necessary hardness.
  • the subunits (X) and (Y) are in multiparticulate form, with microtablets, microcapsules, micropellets, granules, spheroids, beads or pellets being preferred, and for both the subunit (X) and ( Y) the same shape, ie Design is chosen so that no separation of the subunits (X) of (Y), z. B. by mechanical selection, is possible.
  • the multiparticulate forms preferably have a size in the range of 0.1 to 3 mm, preferably 0.5 to 2 mm.
  • the subunits (X) and (Y) in multiparticulate form can also preferably be filled into a capsule or pressed into a tablet, wherein the respective end formulations are such that the subunits (X) and (Y) are also retained in the resulting dosage form ,
  • the respective multiparticulate subunits (X) or (Y) of identical shape should also not be visually distinguishable from each other, so that they can not be separated from each other by simple sorting by the abuser. This can be ensured, for example, by applying identical coatings, which can also take over other functions in addition to this leveling function, such. As the retardation of one or more drugs or an enteric equipment of the respective subunits.
  • the multiparticulate subunits can also be formulated as a slurry or as a suspension in pharmaceutically acceptable suspension media as an oral dosage form.
  • the subunits (X) and (Y) are each arranged in layers relative to one another.
  • the layered subunits (X) and (Y) are preferably arranged vertically or horizontally in the dosage form prepared according to the invention, wherein in each case one or more layered subunits (X) and one or more layered subunits (Y) may be present in the dosage form, so that in addition to the preferred Schichtfplgen (X) - (Y) or (X) - (Y) - (X) any other layer sequences come into consideration, optionally in combination with layers containing the components (a) and / or (b ).
  • a dosage form prepared according to the invention in which the subunit (Y) forms a core which is completely enveloped by the subunit (X), it being possible for a separating layer (Z) to be present between these layers.
  • a corresponding structure is preferably also suitable for the multiparticulate forms mentioned above, in which case both subunits (X) and (Y) and any separating layer (Z), if present, which must satisfy the hardening requirement according to the invention are formulated in one and the same multiparticulate form are.
  • the subunit (X) forms a core which is enveloped by the subunit (Y), the latter having at least one channel leading from the core to the surface of the dosage form.
  • the dosage form produced according to the invention may each have one or more, preferably one, optionally swellable separating layer (Z) for the spatial separation of the subunit (X) of (Y).
  • the dosage form prepared according to the invention has the layered subunits (X) and (Y) as well as an optionally present separating layer (Z) in an at least partially vertical or horizontal arrangement, it is preferably in the form of a tablet or a laminate.
  • the free surface of the subunit (Y) completely and possibly at least a portion of the free surface of the subunit (s) (X) and optionally at least a portion of the free surface of the optionally present separation layer (s) (Z) be coated with at least one of the release of the component (c) and / or (e) and / or (d) and / or (f) preventing barrier layer (Z ').
  • the barrier layer (Z ') must also meet the hardness requirements of the invention.
  • an embodiment of the dosage form prepared according to the invention which has a vertical or horizontal arrangement of the layers of the subunits (X) and (Y) and at least one push layer (p) arranged therebetween and optionally a separating layer (Z) all the free surfaces of the layer structure consisting of the subunits (X) and (Y), the push layer and the optional release layer (Z) are provided with a semipermeable coating (E) suitable for a release medium, i. H. usually a physiological fluid, permeable, is substantially impermeable to the active ingredient and to component (c) and / or (d) and / or (f), and wherein said coating (E) in the region of subunit (X) at least one Having opening to release the drug.
  • a semipermeable coating (E) suitable for a release medium i. H. usually a physiological fluid, permeable, is substantially impermeable to the active ingredient and to component (c) and / or (d) and / or (f)
  • a corresponding administration form is known to the person skilled in the art, for example, under the name of the oral osmotic therapeutic system (OROS), as well as suitable materials and methods for its production, inter alia from US 4,612,008, US 4,765,989 and US 4,783,337.
  • OROS oral osmotic therapeutic system
  • suitable materials and methods for its production inter alia from US 4,612,008, US 4,765,989 and US 4,783,337.
  • the corresponding descriptions are hereby incorporated by reference and are considered part of the disclosure.
  • the subunit (X) of the dosage form prepared according to the invention has the form of a tablet, its web and possibly one of the two base surfaces with a barrier layer containing component (c) and / or (d) and / or (f) (Z ') is covered.
  • the materials which have the respective required properties are known per se to the person skilled in the art.
  • the subunit may be of conventional, the skilled person known materials, provided that it contains at least one polymer (C) and optionally (D) to fulfill the curing condition and was prepared according to the invention.
  • the materials of the subunits should be selected such that a release of the respective component (c) and / or (d) is virtually excluded from the subunit (Y).
  • the materials listed below can be used for this purpose, which are also suitable for the construction of the barrier layer.
  • Preferred materials are those selected from the group comprising alkylcelluloses, hydroxyalkylcelluloses, glucans, scleroglucans, mannans, xanthans, copolymers of poly [bis (p-carboxyphenoxy) propane and sebacic acid, preferably (under the name Polifeprosan 20 ® on the market) in a molar ratio of 20:80 acrylic acid carboxymethyl celluloses, cellulose ethers, cellulose esters, nitro celluloses, polymers based on (meth) and esters thereof, polyamides, polycarbonates, polyalkylenes, polyalkylene glycols, polyalkylene oxides, Polyalkylene terephthalates, polyvinyl alcohols, polyvinyl ethers, polyvinyl esters, halogenated polyvinyls, polyglycolides, polysiloxanes and polyurethanes and their Copoiymeren.
  • Particularly suitable materials may be selected from the group comprising methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, cellulose acetate, low, medium or high molecular weight cellulose propionate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, carboxymethylcellulose, cellulose triacetate, sodium cellulose sulfate, polymethylmethacrylate, polyethylmethacrylate , Polybutyl methacrylate, polyisobutyl methacrylate, polyhexyl methacrylate, polyisodecyl methacrylate, polylauryl methacrylate, polyphenyl methacrylate, polymethyl acrylate, polyisopropyl acrylate, polyisobutyl acrylate, polyoctate decyl acrylate, polyethylene, low density polyethylene, high density polyethylene, polypropylene, polyethylene glycol, poly
  • Particularly suitable copolymers may be selected from the group comprising copolymers of butyl methacrylate and isobutyl methacrylate, copolymers of methyl vinyl ether and maleic acid of increased molecular weight, copolymers of methyl vinyl ether and monoethyl maleate, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride and copolymers of vinyl alcohol and vinyl acetate.
  • barrier layer Further materials which are particularly suitable for formulating the barrier layer are starch-filled polycaprolactone (WO98 / 20073), aliphatic polyesteramides (DE 19 753 534 A1, DE 19 800 698 A1, EP 0 820 698 A1), aliphatic and aromatic polyester urethanes (DE 19822979), Polyhydroxyalkanoates, in particular polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates), casein (DE 4309528), polylactides and Copolylactides (EP 0 980 894 A1).
  • WO98 / 20073 starch-filled polycaprolactone
  • aliphatic polyesteramides DE 19 753 534 A1, DE 19 800 698 A1, EP 0 820 698 A1
  • aliphatic and aromatic polyester urethanes DE 19822979
  • Polyhydroxyalkanoates in particular polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates
  • casein DE 4309528
  • polylactides and Copolylactides EP 0 980 8
  • the abovementioned materials may be used with further customary auxiliaries known to the person skilled in the art, preferably selected from the group comprising plasticizers, lubricants, antioxidants, such as, for example, For example, glycerol monostearate, semisynthetic triglyceride derivatives, semisynthetic glycerides, hydrogenated castor oil, glycerol palmitostearate, glycerol behenate, polyvinylpyrrolidone, gelatin, magnesium stearate, stearic acid, sodium stearate, talc, sodium benzoate, boric acid and colloidal silica, fatty acids, substituted triglycerides, glycerides, polyoxyalkylene glycols, polyalkylene glycols and their derivatives blended become.
  • plasticizers e.glycerol monostearate, semisynthetic triglyceride derivatives, semisynthetic glycerides, hydrogenated castor
  • the dosage form prepared according to the invention has a separating layer (Z '), this, like the uncoated subunit (Y), may preferably consist of the materials described above for the barrier layer.
  • the release of the active substance or component (c) and / or (d) from the respective subunit can also be controlled via the thickness of the separating layer.
  • the dosage form prepared according to the invention has a controlled release of the active ingredient. It is preferably suitable for twice daily administration to patients.
  • the dosage form prepared according to the invention may comprise at least partially in a further retarded form one or more active substances with potential for abuse, the retardation being able to be achieved with the aid of customary materials and methods known to the person skilled in the art, for example by embedding the active substance in a retarding matrix or by the application of one or more retarding coatings.
  • the release of active ingredient must, however, be controlled such that the abovementioned conditions are fulfilled in each case, for example, if the active ingredient or the active ingredients are properly completely released during application of the dosage form before the component (c) and / or (d) which may be present is used. have an adverse effect can.
  • the addition of retarding materials must not impair the necessary hardness.
  • the controlled release from the dosage form obtained according to the invention is preferably achieved by embedding the active ingredient in a matrix.
  • the excipients serving as matrix materials control the release of active ingredient.
  • Matrix materials may be, for example, hydrophilic, gel-forming materials, from which the drug release occurs mainly by diffusion, or be hydrophobic materials, from which the drug release occurs mainly by diffusion from the pores in the matrix.
  • hydrophilic materials which are known to the person skilled in the art.
  • the hydrophilic matrix materials used are preferably polymers, more preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins. Very particular preference is given to using as matrix materials ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, poly (meth) acrylic acid and / or derivatives thereof, such as their salts, amides or esters.
  • hydrophobic materials such as. hydrophobic polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, fatty alcohols or corresponding esters or ethers or mixtures thereof.
  • Mono- or diglicerides of C 12 -C 30 fatty acids and / or C 12 -C 30 fatty alcohols and / or waxes or mixtures thereof are particularly preferably used as hydrophobic materials.
  • hydrophilic and hydrophobic materials are also possible to use mixtures of the abovementioned hydrophilic and hydrophobic materials as matrix materials.
  • components (C) and, if present, component (D) which serve to achieve the breaking strength of at least 500 N required according to the invention can also already serve as additional matrix materials.
  • the dosage form prepared according to the invention may preferably also have an enteric coating which dissolves depending on the pH of the release environment.
  • an enteric coating which dissolves depending on the pH of the release environment.
  • the enteric coating dissolves at a pH of between 5 and 7.5.
  • component (C) or (D) To check whether a material can be used as component (C) or (D), the material is dissolved in a tablet form with the aid of a solvent for component (C) or (D) and after removal of the solvent at temperatures below the softening point of the material is compressed into a tablet of diameter 10 mm and height 5 mm with a force of 150 N.
  • FIG. 1 shows the measurement of the breaking strength of a tablet, in particular the adjusting device (6) of the tablet (4) used for this purpose before and during the measurement.
  • a tablet in particular the adjusting device (6) of the tablet (4) used for this purpose before and during the measurement.
  • the 2-piece jigs can each be moved horizontally outwards or inwards on the pressure plate on which they are mounted.
  • the breaking strength is determined according to the listed measuring method for the determination of the breaking strength, tablet forms other than tablets being likewise tested.
  • the indicated amount of BHT was dissolved in ethanol (96%) to give a 7.7% (m / m) ethanolic solution. This was first mixed with the 150 g of polyethylene oxide in a high speed mixer for 30 minutes and then the remaining amount of polyethylene oxide was added and stirred again for 30 minutes. The mass is at 4O 0 C for 12 h dried.
  • the divided, dried masses were pressed in each case with the aid of an eccentric press type EK 0 to tablets.
  • the tabletting tool had a diameter of 10 mm and a radius of curvature of 8 mm.
  • the breaking strength of the tablets was determined by the method described above. When the force of 500 N force no break occurred. The tablets could not be crushed either with a hammer or with the help of a mortar and pestle.
  • the in vitro release of the active ingredient from the tablets was determined in the Blattrckenerapparatur with sinker according to Pharm. Eur.
  • the temperature of the release medium was 37 ° C. and the speed of rotation of the stirrer was 75 min -1 .
  • the release medium used was 600 ml intestinal juice pH 6.8
  • the amount of active ingredient released in the dissolution medium at a time was determined spectrophotometrically.
  • the powder mixture was first prepared.
  • the granulated mixture was dried for 24 hours at 4O 0 C and after screening with a sieve (Fa. Frewitt type GLA-ORV-A) pressed mg with 1 mm openings to tablets with a weight of 450.2.
  • a type EK 0 eccentric press was used with a round tableting tool with a diameter of 10 mm and a radius of curvature of 8 mm. These tablets were dried at 7O 0 C for 1 hour.
  • the breaking strength of the tablets was determined by the method given above. When the force of 500 N force no break occurred. The tablet could not be crushed either with a hammer or with the help of a mortar and pestle.
  • the in vitro release of the active ingredient from the tablets was determined in the Blattrckenerapparatur with sinker according to Pharm. Eur.
  • the temperature of the release medium was 37 0 C and the speed of rotation of the stirrer 75 min '1 .
  • the release medium used was 600 ml intestinal juice pH 6.8. The in each case at a time in the solvent released amount of active ingredient was determined spectrophotometrically.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform enthaltend neben einem oder mehreren Wirkstoffen mit Missbrauchspotential sowie ggf. physiologisch verträglichen Hilfsstoffen mindestens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C) mit einer Bruchfestigkeit von mindestens 500 N, wobei die Formulierungsmischung mit einem Lösungsmittel für das Polymer (C) zumindest in solchen Mengen versetzt wird, dass die Formulierungsmischung zumindest gleichmäßig befeuchtet wird., ggf. die zumindest befeuchtete Masse in Teilmassen aufteilt, trocknet und zur Darreichungsform formt.

Description

Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten
Darreichungsform
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten festen Darreichungsform, in dem man zu einer Formuiierungsmischung enthaltend neben einem oder mehreren Wirkstoffen mit Missbrauchspotential (A) sowie ggf. physiologisch verträglichen Hilfsstoffen (B) und mindestens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C), das eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist,
a) ein Lösungsmittel für das Polymer (C) zumindest in solchen Mengen zugibt, dass die Formulierungsmischung gleichmäßig befeuchtet wird, b) gegebenenfalls die so zumindest befeuchtete Masse auf Teilmassen verteilt, c) die Masse(n) trocknet und d) zu der Darreichungsform formt
Eine Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen weist neben einer ausgezeichneten Wirksamkeit auf ihrem betreffenden Anwendungsgebiet auch ein Missbrauchspotential auf, d.h. sie können von einem Missbraucher eingesetzt werden, um Wirkungen herbeizuführen, die nicht ihrem Bestimmungszweck entsprechen.
So werden beispielsweise Opiate, die eine exzellente Wirksamkeit bei der Bekämpfung von starken bis sehr starken Schmerzen zeigen, von Missbrauchem häufig zum Einleiten rauschartiger, euphorisierender Zustände verwendet.
Um Missbrauch zu ermöglichen, werden die entsprechenden Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln vom Missbraucher zerkleinert, z. B. gemörsert, der Wirkstoff aus dem so erhaltenen Pulver mit Hilfe einer vorzugsweise wässrigen Flüssigkeit extrahiert und die resultierende Lösung, ggf. nach Filtration durch Watte oder Zellstoff, parenteral, insbesondere intravenös, appliziert. Bei dieser Art der Verabreichung kommt es zu einem gegenüber der oralen, missbräuchlichen Applikation noch zusätzlich beschleunigten Anfluten des Wirkstoffes mit dem vom Mißbraucher gewünschten Ergebnis, nämlich dem Kick. Dieser Kick wird auch erreicht, wenn die gepulverte Darreichungsform nasal appliziert, d. h. geschnupft wird.
Da retardierte, orale Darreichungsformen, die Wirkstoffe mit Mißbrauchspotential enthalten, üblicherweise selbst bei einer oralen Einnahme von missbräuchlich hohen Mengen nicht zu dem vom Mißbraucher gewünschten Kick führen, werden auch diese zum Missbrauch zerkleinert und extrahiert.
Zur Verhinderung des Missbrauchs wurde in dem US-A- 4,070,494 vorgeschlagen, der Darreichungsform ein quellbares Mittel zuzusetzen. Dieses quillt bei der Zugabe von Wasser zur Extraktion des Wirkstoffes auf und bewirkt, dass das vom Gel separierte Filtrat nur eine geringe Menge an Wirkstoff enthält.
Ein entsprechender Ansatz zur Verhinderung des parenteralen Missbrauchs liegt • auch der in der WO 95/20947 offenbarten Mehrschichttablette zugrunde, die den Wirkstoff mit Missbrauchspotential und mindestens einen Gelbildner jeweils in unterschiedlichen Schichten getrennt aufweist.
Ein weiterer Ansatz zur Verhinderung des parenteralen Missbrauchs wird in der WO 03/015531 A2 offenbart. Dort wird eine Darreichungsform enthaltend ein analgetisches Opioid und einen Farbstoff als aversives Mittel beschrieben. Die Farbe, die durch unzulässige Manipulation der Darreichungsform freigesetzt wird, soll den Mißbraucher davon abhalten, diese manipulierte Darreichungsform zu verwenden.
Eine weitere bekannte Möglichkeit zur Erschwerung des Missbrauchs besteht darin, der Darreichungsform Antagonisten der Wirkstoffe, wie z. B. Naloxon oder Naltexon im Fall von Opioiden, oder Verbindungen, die zu physiologischen Abwehrreaktionen führen, wie z. B. Raolix Ipecacuama = Brechwurz, der Darreichungsform zuzusetzen. Da aber nach wie vor in den meisten Fällen für den Missbrauch eine Pulverisierung der Darreichungsform notwendig ist, war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Darreichungsformen enthaltend Wirkstoffe mit Missbrauchspotential zur Verfügung zu stellen, die bei bestimmungsgemäßer Applikation die gewünschte, vorzugsweise therapeutische Wirkung gewährleisten, aus denen aber die Wirkstoffe nicht durch einfaches Pulverisieren in eine zum Missbrauch geeignete Form übergeführt werden können.
Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung des erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer festen Darreichungsform mit zumindest vermindertem Missbrauchspotential dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zu einer Formulierungsmischung enthaltend wenigstens einen Wirkstoff mit Missbrauchspotential (A) und wenigstens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C), das eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist, ein Lösungsmittel für das Polymer (C) zumindest in solchen Mengen zugibt, dass die Formulierungsmischung gleichmäßig befeuchtet wird,
" b) gegebenenfalls die so Zumindest befeuchtete Masse' auf Teilmassen verteilt, c) die Masse(n) trocknet und d) zu der Darreichungsform formt.
Durch den Einsatz von Polymeren mit der angegebenen Mindestbruchfestigkeit (gemessen, wie in der Anmeldung angegeben), vorzugsweise in solchen Mengen, dass auch die Darreichungsform eine solche Mindestbruchfestigkeit von mindestens 500 N, vorzugsweise mindestens 1000 N, aufweist, gelingt es, ein Pulverisieren der Darreichungsform mit üblichen Mitteln zu verhindern und damit den anschließenden Missbrauch erheblich zu erschweren bzw. zu unterbinden.
Ohne ausreichende Zerkleinerung ist nämlich eine parenteral, insbesondere intravenöse, gefahrlose Applikation nicht möglich oder die Extraktion des Wirkstoffes daraus dauert für den Missbraucher zu lange bzw. ein Kick bei missbräuchlicher, oralen Einnahme erfolgt nicht, da keine spontane Freisetzung passiert.
Unter einer Zerkleinerung wird erfindungsgemäß die Pulverisierung der Darreichungsform mit üblichen Mitteln, die einem Missbraucher üblicherweise zur Verfügung stehen, wie z. B. ein Mörser und Pistill, ein Hammer, ein Schlegel oder andere gebräuchliche Mittel zum Pulverisieren unter Krafteinwirkung verstanden, wobei ein gegebenenfalls anfallender Feinanteil (Teilchengröße gleich oder kleiner 0,3 mm) von 5 Gew.-% nicht überschritten werden darf.
Die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform kann auch nicht bei tiefen Temperaturen, beispielsweise unterhalb von -25^C, -400C oder sogar in flüssigem Stickstoff, mit diesen Methoden zerkleinert werden.
Die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform, vorzugsweise eine pharmazeutische Darreichungsform, ist daher zur Verhinderung des parenteralen, nasalen und/oder oralen Missbrauchs von Wirkstoffen, vorzugsweise von pharmazeutischen Wirkstoffen, mit Missbrauchspotential geeignet.
Wirkstoffe, vorzugsweise pharmazeutische Wirkstoffe mit Missbrauchspoteηtial sind dem Fachmann ebenso wie deren einzusetzende Mengen und Verfahren zu deren Herstellung bekannt und können als solche, in Form ihrer dementsprechenden Derivate, insbesondere Ester, Ether oder Amide oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer entsprechenden Salze oder Solvate, als Racemate oder Stereoisomere in der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform vorliegen. Die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform kann mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform nur einen bestimmten Wirkstoff.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform eignet sich insbesondere zur Verhinderung des Missbrauchs wenigstens eines pharmazeutischen Wirkstoffs, der ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Opioide, Tranquillantien, vorzugsweise Benzodiazepine, Barbiturate, Stimulantien und weitere Betäubungsmittel. Ganz besonders eignet sich die erfindungsgemäße Darreichungsform zur Verhinderung des Mißbrauchs eines Opioids, Tranquillanz oder eines anderen Betäubungsmittels, das ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend N-{1-[2-(4-Ethyl- 5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl]-4-methoxymethyl-4-piperidyl}propionanilid (Alfentanil), 5,5-Diallylbarbitursäure (Allobarbital), Allylprodin, Alphaprodin, 8-Chlor-1-methyl-6- phenyl-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]-benzodiazepin (Alprazolam), 2- Diethylaminopropiophenon (Amfepramon), (±)-α-Methylphenethylamin (Amfetamin), 2-(α-Methy!phenethylamino)-2-phenylacetonitril (Amfetaminil), 5-Ethyl-5- isopentylbarbitursäure (Amobarbital), Anileridin, Apocodein, 5,5-Diethylbarbitursäure (Barbital), Benzylmorphin, Bezitramid, 7-Brom-5-(2-pyridyl)-1 H-1 ,4-benzodiazepin- 2(3W)-on (Bromazepam), 2-Brom-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2- /|[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin (Brotizolam), 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epopxy- 7α[(S)-1 -hydroxy-1 ,2,2-trimethyl-propyl]-6-methoxy-6,14-encfo-ethanomorphinan-3-ol (Buprenorphin), 5-Butyl-5-ethylbarbitursäure (Butobarbital), Butorphanol, (7-Chlor- 1 ,3-dihydro-1 -methyl-2-oxo-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-3-yl)-dimethyl-carbamat (Camazepam), (1 S,2S)-2-Amino-1-phenyl-1-propanol (Cathin / D- Norpseudoephedrin), 7-Chlor-Λ/-methyl-5-phenyl-3H-1 ,4 — benzodiazepin-2-ylamin-4- oxid (Chlordiazepoxid), 7-Clor-1 -methyl-5-phenyl-1 H- 1 ,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)- dion (Clobazam), 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitro-1 H-1 ,4-benzodiazepin-2(3/^)-on (Clonazepam), Clonitazen, 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1 HA ,A- benzodiazepin-3-carbonsäure (Clorazepat), 5-(2-Chlorphenyl)-7-ethyl-1~methyl-1 H- thieno[2,3-e][1 ,4]diazepin-2(3/-/)-on (Clotiazepam), 10-ChIoM 1b-(2chlorphenyl)- 2,3,7,11 b-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1 ,4]benzodiazepin-6(5H)-on (Cloxazolam), (-)- Methyl-[3ß-benzoyloxy-2ß(1 αH,5α/-/)-tropancarboxylat] (Cocain), 4,5α-Epoxy-3- methoxy-17-methyl-7-morphinen-6α-ol (Codein), 5-(1 -Cyclohexenyl)-5- ethylbarbitursäure (Cyclobarbital), Cyclorphan, Cyprenorphin, 7-Chlor-5-(2- chlorphenyl)-1 H-1 ,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Delorazepam), Desomorphin, Dextromoramid, (+)-(1 -Benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-1 -phenylpropyl)propionat (Dextropropoxyphen), Dezocin, Diampromid, Diamorphon, 7-ChIoM -methyl-5- phenyl-1 H-1 ,4-benzodiatepin-2(3H)-on (Diazepam), 4,5α-Epoxy-3-methoxy-17- methyl-6α-morphinanol (Dihydrocodein), 4,5α-Epoxy-17-methyl-3,6a-morphinandiol (Dihydromorphin), Dimenoxadol, Dimephetamol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, (6aR,1 Oa/ϊfJ-β.β.θ-Trimethyl-S-pentyl-θa^^JOa- tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-ol (Dronabinol), Eptazocin, 8-Chlor-6-phenyl-4H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin (Estazolam), Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethyl-[7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1 HA ,4 benzodiazepin-3-carboxy!at] (Ethylloflazepat), 4,5α-Epoxy-3-ethoxy-17-methyl-7- morphinen-6α-ol (Ethylmorphin), Etonitazen, 4,5α-Epoxy-7α-(1 -hydroxy-1- methylbutyl)-6-methoxy-17-methyl-6,14-endσ-etheno-morphinan-3-ol (Etorphin), N- Ethyl-3-phenyl-8,9,10-trinorbornan-2-ylamin (Fencamfamin), 7-[2-(α- Methylphenethylamino)ethyl]-theophyllin) (Fenetyllin), 3-(α- Mθthylphenθthylamino)propionitril (Fenproporex), Λ/-(1 -Phenethyl-4- piperidyl)propionanilid (Fentanyl), 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1 -methyl-1 HA A- benzodiazepin-2(3W)-on (Fludiazepam), 5-(2-Fluorphenyl)-1 -methyl-7-nitro-1 HA ,A- benzodiazepin-2(3/-/)-on (Flunitrazepam), 7-Chlor-1 -(2-diethylaminoethyl)-5-(2- fluorphenyl)-1 HA ,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Flurazepam), 7-Chlor-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluorethyl)-1 HA ,4-benzodiazepin-2(3/-0-on (Halazepam), 10-Brom-11b-(2- fluorphenyl)-2,3,7,11 b-tetrahydro[1 ,3]oxazolo[3,2-d][1 ,4]benzodiazepin-6(5H)-on (Haloxazolam), Heroin, 4,5α-Epoxy-3-methoxy-17-methyl-6-morphinanon (Hydrocodon), 4,5α-Epoxy-3-hydroxy-17-methyl-6-morphinanon (Hydromorphon), Hydroxypethidin, Isomethadon, Hydroxymethylmorphinan, 11-Chlor-8,12b-dihydro- 2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-[1 ,3]oxazino[3,2-d][1 ,4]benzodiazepin-4,7(6H)-dion (Ketazolam), 1 -[4-(3-Hydroxyphenyl)-1 -methyl-4-piperidyl]-1 -propanon (Ketobemidon), (3S,6S)-6-Dimethylamino-4,4-diphenylheptan-3-ylacetat (Levacetylmethadol (LAAM)), (-)-6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon (Levomethadon), (-)-17-Methyl-3-morphinanol (Levorphanol), Levophenacylmorphan, Lofentanil, 6-(2-Chlorphenyl)-2-(4-methyl-1-piperazinylmethylen)-8-nitro-2H- imidazo[1,2-a][1 ,4] benzodiazepin-1 (4H)-on (Loprazolam), 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)- 3-hydroxy-1 H-1 ,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Lorazepam), 7-Ch!or-5-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-1 -methyl-1 HA ,4-benzodiazepin-2(3HJ-on (Lormetazepam), 5-(4- Chlorphenyl)-2,5-dihydro-3H-imidazo[2,1 -a]isoindol-5-ol (Mazindol), 7-Chlor-2,3- dihydro-1-methyl-5-phenyl-1 HA ,4-benzodiazepin (Medazepam), Λ/-(3-Chlorpropyl)-α- methylphenethylamin (Mefenorex), Meperidin, 2-Methyl-2- propyltrimethylendicarbamat (Meprobamat), Meptazinol, Metazocin, Methylmorphin, N,α-Dimethylphenethylamin (Metamfetamin), (±)-6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3- heptanon (Methadon), 2-Methyl-3-o-tolyl-4(3fV)-chinazolinon (Methaqualon), Methyl- [2-phenyl-2-(2-piperidyl)acetat] (Methylphenidat), 5-Ethyl-1 -methyl-5- phenylbarbitursäure (Methylphenobarbital), 3,3-Diethyl-5-methyl-2,4-piperidindion (Methyprylon), Metopon, 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[1 ,5- a][1 ,4]benzodiazepin (Midazolam), 2-(Benzhydrylsulfinyl)acetamid (Modafinil), 4,5α- Epoxy-17-methyl-7-morphinen-3,6a-diol (Morphin), Myrophin, (±)-frans-3-(1 ,1- Dimethylheptyl)-7,8,10,1 Oα-tetrahydro-1 -hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo [h, αflpyran-9(6αH)-on (Nabilon), Nalbuphen, Nalorphin, Narcein, Nicomorphin, 1-Methyl- 7-nitro-5-phenyl-1 HA ,4-benzodiazepin-2(3/V)-on (Nimetazepam), 7-Nitro-5-phenyl- 1 HA ,4-benzodiazepin-2(3 /V)-on (Nitrazepam), 7-Chlor-5-phenyl-1 HA ,4- benzodiazepin-2(3H)-on (Nordazepam), Norlevorphanol, 6-Dimethylamino-4,4- diphenyl-3-hexanon (Normethadon), Normorphin, Norpipanon, der geronnene Saft der zur Art Papaver somniferum gehörenden Pflanzen (Opium), 7-Chlor-3-hydroxy-5- phenyl-1 HA ,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Oxazepam), {cis-trans)A O-Chlor-2,3,7,11 b- tetrahydro-2-methyl-11b-phenyloxazolo[3,2-d][1 ,4] benzodiazepin-6-(5H)-on (Oxazolam), 4,5α-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-6-morphinanon (Oxycodon), Oxymorphon, Pflanzen und Pflanzenteile der zur Art Papaver somniferum (einschließlich der Unterart setigerum) gehörenden Pflanzen (Papaver somniferum), Papaveretum, 2-lmino-5-phenyl-4-oxazoiidinon (Pernolin), 1,2,3,4,5,6- Hexahydro-6, 11 -dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol (Pentazocin), 5-Ethyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure (Pentobarbital), Ethyl-(1-methyl- 4-phenyl-4-piperidincarboxylat) (Pethidin), Phenadoxon, Phenomorphan, • Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Pholcodein, 3-Methyl-2-phenylmorpholin (Phenmetrazin), 5-Ethyl-5-phenylbarbitursäure (Phenobarbital), α,α- Dimethylphenethylamin (Phentermin), 7-Chlor-5-phenyl-1-(2-propinyl)-1 HA ,A- benzodiazepin-2(3/V)-on (Pinazepam), α-(2-Piperidyl)benzhydrylalkohol (Pipradrol), 1 '-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)[1 ,4'-bipiperidin]-4'-carboxamid (Piritramid), 7-Chlor-1 - (cyclopropylmethyl)-5-phenyl-1 HA ,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Prazepam), Profadol, Proheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, N-(1-Methyl-2-piperidinoethyl)-N- (2-pyridyl)propionamid, Methyl{3-[4-methoxycarbonyl-4-(/V- phenylpropanamido)piperidino]propanoat} (Remifentanil), S-sec^Butyl-δ- ethylbarbitursäure (Secbutabarbital), 5-Allyl-5-(1 -methylbutyl)-barbitursäure (Secobarbital), Λ/-{4-Methoxymethyl-1 -[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidyl}propionanilid (Sufentanil), 7-Chlor-2-hydroxy-methyl-5-phenyl-1 H-1 ,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Temazepam), 7-Chlor-5-(1 -cyclohexenyl)-1 -methyl-1 HA ,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Tetrazepam), Ethyl-(2-dimethylamino-1 -phenyl-3-cyclohexen-1 -carboxylat) (Tilidin (eis und trans)), Tramadol, 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -methyl-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3- a][1 ,4]benzodiazepin (Triazolam), 5-(1-Methylbutyl)-5-vinylbarbitursäure (Vinylbital), (1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol, (1 R, 2R, 4S)-2- [Dimethylamino)methyl-4-(p-fluorbenzyloxy)-1 -(m-methoxyphenyl)cyclohexanol, (1 R, 2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol, (1 S, 2S)-3(3-Dimethylamino-1 - ethyl-2-methyl-propyl)-phenol, (2R, 3R)-1 -Dimethylamino-3(3-Methoxy-phenyl)-2- methyl-pentan-3-ol, (1 RS, 3RS, 6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1 ,3-diol, vorzugsweise als Racemat, 3-(2-Dimethylaminomethyl-1 - hydroxy-cyclohexyl)-phenyl 2-(4-isobutyl-phenyl)-propionat, 3-(2- Dimethylarninomethyl-i-hydroxy-cyclohexyOpheny^-Cβ-methoxy-naphthalen^-yl)- propionat, 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1 -enyl)-phenyl 2-(4-isobutyl-phenyl)- propionat, 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1 -enyl)-phenyl 2-(6-methoxy- naphthalen-2-yl)-propionat, (RR-SS)-2-Acetoxy-4-trifluoromethyl-benzoesäure 3-(2- dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester, (RR-SS)-2-Hydroxy-4- trifluoromethyl-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-prienyl ester, (RR-SS)-4-Chloro-2-hydroxy-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1 - hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester, (RR-SS)-2-Hydroxy-4-methyl-benzoesäure 3-(2- dimethylaminomethyl-1 -hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester, (RR-SS)-2-Hydroxy-4- methoxy-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl-ester, (RR-SS)-2-Hydroxy-5-nitro-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1 -hydroxy- cyclohexyl)-phenyl ester, (RR-SS)-2',4'-Difluoro-3-hydroxy-biphenyl-4-carbonsäure 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester sowie entsprechende stereoisomere Verbindungen, jeweils deren entsprechende Derivate, insbesondere Amide, Ester oder Ether, und jeweils deren physiologisch verträgliche Verbindungen, insbesondere deren Salze und Solvate, besonders bevorzugt Hydrochloride.
Die erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsformen eignen sich insbesondere zur Verhinderung des Missbrauchs eines Opioiden Wirkstoffes ausgewählt aus der Gruppe umfassend Oxycodon, Hydromorphon, Morphin, Tramadol und deren physiologisch verträgliche Derivate oder Verbindungen, vorzugsweise deren Salze und Solvate, vorzugsweise deren Hydrochloride.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsformen insbesondere zur Verhinderung des Missbrauchs eines Opioiden Wirkstoffes ausgewählt aus der Gruppe umfassend (1 R, 2R)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2- methyl-propyl)-phenol, (2R, 3R)-1 -Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol, (1 RS, 3RS5 6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexane-1 ,3-diol, (1 R, 2R)-3-(2-Dimethylaminonethyl-cyclohexyl)-phenol, deren physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise Hydrochloride, physiologisch verträgliche Enantiomere, Stereoisomere, Diastereomere und Racemate und deren physiologisch verträglichen Derivate, vorzugsweise Ether, Ester oder Amide.
Diese Verbindungen bzw. deren Herstellungsverfahren sind in der EP-A-693475 bzw. EP-A-780369 beschrieben. Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Zur Erzielung der notwendigen Bruchfestigkeit wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren mindestens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C) mit einer Bruchfestigkeit, gemessen nach der in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Methode, von mindestens 500 N eingesetzt. Bevorzugt wird hierfür mindestens ein Polymeres ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyalkylenoxide, vorzugsweise Polymethylenoxid, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid; Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polycarbonat, Polystyrol, Polyacrylat, deren Copolymerisate und Mischungen aus mindestens zwei der genannten Polymeren eingesetzt. Bevorzugt sind hochmolekulare, thermoplastische Polyalkylenoxide. Besonders bevorzugt sind hochmolekulare Polyethylenoxide mit einem Molekulargewicht von mindestens 0,5 Mio., vorzugsweise mindestens 1 Mio. bis 15 Mio., bestimmt durch rheologische Messungen. Diese Polymeren weisen eine Viskosität bei 25 °G von 4500 bis 17600 cP, gemessen an einer 5 Gew.% wässrigen Lösung mit Hilfe eines Brookf ield Viskosimeter, Model RVF (Spindel Nr. 2 / Rotationsgeschwindigkeit 2 rpm), von 400 bis 4000 cP, gemessen an einer 2 Gew.% wässrigen Lösung mit Hilfe des genannten Viskosimeters (Spindel Nr. 1 bzw. 3 / Rotationsgeschwindigkeit 10 rpm) bzw. von 1650 bis 10000 cP, gemessen an einer 1 Gew.% wässrigen Lösung mit Hilfe des genannten Viskosimeters (Spindel Nr. 2 /Rotationsgeschwindigkeit 2 rpm) auf.
Die Polymeren werden bevorzugt als Pulver eingesetzt. Sie sollen in Wasser löslich sein. Des weiteren können zusätzlich zur Erzielung der notwendigen Bruchfestigkeit bei den erfindungsgemäßen Verfahren mindestens ein natürliches oder synthetisches Wachs (D) mit einer Bruchfestigkeit, gemessen nach der in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Methode, von mindestens 500 N eingesetzt werden. Bevorzugt sind Wachse mit einem Erweichungspunkt von mindestens 60O. Besonders bevorzugt sind Camaubawachs und Bienenwachs. Ganz besonders bevorzugt ist Camaubawachs. Camaubawachs ist ein natürliches Wachs, das aus den Blättern der Carnaubapalme gewonnen wird und einen Erweichungspunkt von wenigstens 8O0C aufweist. Beim zusätzlichen Einsatz der Wachskomponente wird diese zusammen mit wenigstens einem Polymeren (C) in solchen Mengen eingesetzt, dass die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist.
Vorzugsweise wird die Komponente (C) in einer Menge von 20 bis 99,9 Gew.%, besonders bevorzugt von wenigstens 30 Gew.%, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 40 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform, eingesetzt.
Als Hilfsstoffe (B) können die üblichen für die Formulierung von festen Darreichungsformen bekannten Hilfsstoffe verwendet werden. Vorzugsweise sind dies Weichmacher, wie Triacetin und Polyethylenglykol, Hilfsstoffe, die Wirkstofffreisetzung beeinflussend, vorzugsweise hydrophobe oder hydrophile, vorzugsweise hydrophile Polymere, ganz besonders bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, und/oder Antioxidantien. Vorzugsweise werden als hydrophile Matrixmaterialien Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden als Matrixmaterialien Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcelluiose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Derivate, wie deren Salze, Amide oder Ester eingesetzt. Als Antioxidantien eignen sich Ascorbinsäure, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Salze der Ascorbinsäure, Monothioglyzerin, phosphorige Säure, Vitamin C, Vitamin E und dessen Derivate, Natriumbisulfit, besonders bevorzugt Butylhydroxytoluol (BHT) oder Butylhydroxyanisol (BHA) und α-Tocopherol. Das Antioxidanz wird vorzugsweise in Mengen von 0,01 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 0,03 bis 5 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform, eingesetzt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wenigstens ein Wirkstoff mit Missbrauchspotential (A), wenigstens ein Polymeres (C) und gegebenenfalls ein Wachs (D), gegebenenfalls mindestens eine der nachfolgend aufgeführten gegebenenfalls vorhandenen weiteren missbrauchsverhindernden Komponenten (a) bis (f) und gegebenenfalls vorhandene Hilfsstoffe (B), wie Antioxidantien, Weichmacher und/oder retardierende Hilfsstoffe unter Zugabe eines Lösungsmittels für das Polymere (C) zu der Darreichungsform verarbeitet.
Dazu werden die Komponenten (A), (B), (C) und die ggf. vorhandene Komponente (D) sowie ggf. mindestens eine der ggf. vorhandenen weiteren missbrauchsverhindernden Komponenten (a) bis (f) gemischt oder, wenn notwendig separat unter Zugabe der Komponente (C) und gegebenenfalls der Komponente (D) gemischt und die resultierende Formulierungsmischung bzw. die resultierenden Formulierungsmischungen nach Zugabe des Lösungsmittels und ggf. nach einer Granulierung zu der Darreichungsform geformt.
Die Mischung der Komponenten (A), (B), (C) und ggf. (D) sowie bzw. der ggf. vorhandenen weiteren Komponenten (a) bis (f) mit der Komponenten (C) und der ggf. vorhandenen Komponente (D) erfolgt ggf. jeweils in einem dem Fachmann bekannten Mischgerät. Das Mischgerät kann beispielsweise ein Wälzmischer, Schüttelmischer, Schermischer oder Zwangsmischer sein.
Die Zugabe des Lösungsmittels für das Polymere (C) erfolgt zumindest in solchen Mengen, das die Formulierungsmischung gleichmäßig befeuchtet wird.
Als Lösungsmittel für das Polymere (C) eignen sich vorzugsweise wässrige Lösungsmittel, wie Wasser, Mischungen von Wasser und aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise Alkoholen mit Ci bis C6, Estern, Ethern, Kohlenwasserstoffen, besonders bevorzugt destilliertes Wasser, allein oder in Mischung mit kurzkettigen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol zu wässrigen Alkohollösungen.
Die Zugabe des Lösungsmittels erfolgt vorzugsweise durch Rühren. Anschließend wird die gleichmäßig befeuchtete Masse getrocknet. Die Trocknung erfolgt vorzugsweise unter Wärmeeinwirkung bei Temperaturen, bei denen eine Verfärbung der Masse ausgeschlossen werden kann. Durch einfache Vorversuchte ist diese Temperatur feststellbar.
Vor oder nach der Trocknung kann die Masse auf Teilmassen aufgeteilt werden, die vorzugsweise jeweils der Masse einer Einheit der Darreichungsform entsprechen. Die entsprechend getrockneten Massen werden dann zu der Darreichungsform geformt.
Vorzugsweise geschieht dies unter Einsatz von Tablettenpressen.
Es ist auch möglich, die Befeuchtung der Formulierungsmischung so durchzuführen, dass vor der Zugabe des Lösungsmittels die Formulierungsmischung, vorzugsweise in Formen auf Teilmassen verteilt, in einem flüssigen Dispergierungsmittel unter Rühren zu dispergieren und dann das Lösungsmittel zuzugeben. Die Polymerkomponente (C) ist in dem Dispergiermittel nicht löslich, das mit dem Lösungsmittel mischbar sein muss.
Als Dispergiermittel eignen sich vorzugsweise hydrophile Lösungsmittel, wie aliphatische Alkohole, Ketone, Ester. Kurzkettige Alkohole werden bevorzugt eingesetzt.
Alternativ kann die Befeuchtung der Formulierungsmischung auch so erfolgen, dass das Lösungsmittel als Schaum in die Formulierungsmischung eingearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird ein solcher Schaum des Lösungsmittels mit Hilfe hochtouriger Mixer, vorzugsweise unter Zugabe üblicher Schaumstabilisatoren, hergestellt. Beispielsweise eignen sich als Stabilisatoren hydrophile Polymere wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose. Vorzugsweise wird auch der Schaum unter Rühren in die Formulierungsmischung eingearbeitet, wodurch vorzugsweise eine granulierte Masse erhalten wird.
Die granulierte Masse wird vor oder nach ihrer Aufteilung in Teilmassen, die vorzugsweise der Masse einer Einheit der Darreichungsform entspricht, getrocknet und anschließend zur Darreichungsform geformt.
Die Trocknung und Formung kann vorzugsweise wie vorstehend angegeben erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass zu der Formulierungsmischung soviel Lösungsmittel zugegeben wird, dass eine formbare Paste entsteht.
Eine solche Paste kann vor oder nach ihrer Trocknung, die wie vorstehend aufgeführt, durchgeführt werden kann, in Teilmassen aufgeteilt werden und die getrockneten Massen gegebenenfalls nach einer weiteren Verteilung jeweils auf eine Masse entsprechend der Masse einer Einheit der Darreichungsform zur Darreichungsform geformt oder umgeformt werden.
Dabei ist es möglich, die Teilmassen in Form von Strängen auszubilden, die mit Hilfe eines Siebes oder eines Strangformers erzeugt werden können. Die getrockneten Stränge werden vorzugsweise vereinzelt und zur Darreichungsform geformt. Diese Formung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer Tablettenpresse, unter Einsatz von Formwalzen oder mit Walzen ausgerüsteten Formbändern.
Es ist auch möglich, die Paste zu einem flächenförmigen Gebilde zu verarbeiten und aus dem getrocknete Gebilde die Darreichungsform zu stanzen.
Vorteilhafterweise wird die Paste mit Hilfe eines Extruders verarbeitet, wobei je nach Gestaltung der Extrusionsdüse diese Stränge oder flächenförmige Gebilde erzeugt werden, die durch Abschlagen oder Schneiden bzw. Stanzen vereinzelt werden. Die vereinzelten Teilmassen können, wie vorstehend ausgeführt, zu der Darreichungsform geformt oder verformt werden. Entsprechende Vorrichtungen sind dem Fachmann bekannt.
Dabei kann das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.
Es ist auch möglich, zu der Formulierungsmischung soviel Lösungsmittel zuzugeben, dass zumindest die Polymerkomponente (C) gelöst wird. Eine solche Lösung oder Dispersion/Suspension wird vorzugsweise zu einem flächenförmigen Gebilde verarbeitet, wobei bevorzugt ein Extruder mit einer Flachdüse zum Einsatz kommt oder die Lösung auf eine flächenförmige, ebene Unterlage ausgegossen wird.
Nach Trocknung, wie vorstehend angegeben, können aus den flächenförmigen Gebilden die Darreichungsformen durch Stanzen oder Kalandrieren erhalten werden. Es ist auch möglich, die Lösung, wie vorstehend angegeben, zu Strängen zu verarbeiten und diese, bevorzugt nach ihrer Trocknung, zu vereinzeln und zur Darreichungsform zu formen.
Alternativ kann die Lösung auch in solchen Teilmengen aufgeteilt werden, dass sie nach dem Trocknen jeweils der Masse einer Einheit der Darreichungsform entspricht, wobei vorzugsweise dafür bereits Formen entsprechend der Form einer Einheit der Darreichungsform eingesetzt werden.
Sofern die Lösung in beliebige Teilmengen aufgeteilt wird, können die Teilmengen nach dem Trocknen gegebenenfalls wieder vereinigt und zu der Darreichungsform geformt werden, wie z. B. in eine Kapsel abgefüllt oder zu einer Tablette verpresst werden.
Vorzugsweise werden die mit Lösungsmittel versetzten Formulierungsmischungen bei Temperaturen von 2O0C bis 4O0C verarbeitet, wobei außer bei der Trocknung zur Entfernung des Lösungsmittels und des ggf. vorhandenen Dispergierungsmittels keine höheren Temperaturen angewendet werden. Gegebenenfalls kann nach der Formgebung zur Darreichungsform nochmals eine Trocknung entsprechend der vorstehend beschriebenen Trocknung erfolgen. Wie bereits ausgeführt, kann die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform in multipartikulärer Form, bevorzugt in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikropellets, Granulaten, Sphäroiden, Perlen oder Pellets, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst, vorzugsweise zur oralen Verabreichung, vorliegen. Vorzugsweise weisen die multipartikulären Formen eine Größe bzw. Größenverteilung im Bereich von 0,1 bis 3 mm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 2 mm auf. Je nach gewünschter Darreichungsform werden ggf. auch die üblichen Hilfsstoffe (B) zur Formulierung der Darreichungsform mitverwendet.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene Darreichungsformen zeichnen sich dadurch aus, dass sie aufgrund ihrer Härte von mindestens 500 N mit Hilfe von üblichen, einem Missbraucher zur Verfügung stehenden Zerkleinerungsmitteln, wie Mörser und Pistill, nicht zu pulverisieren sind. Ein oraler, parenteraler, insbesondere intravenöser oder nasaler Missbrauch ist dadurch praktisch ausgeschlossen. Um jedoch jeden möglichen Missbrauch der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsformen vorzubeugen, können diese Darreichungsformen in einer bevorzugten Ausführungsform als Hilfsstoffe (B) weitere Missbrauchs-erschwerende bzw. -verhindernde Mittel enthalten.
So kann die erfindungsgemäß hergestellte, gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform, die neben einem oder mehreren Wirkstoffen mit Missbrauchspotential (A), mindestens einem härtebildenden Polymer (C) und ggf. mindestens einen Wachs (D) noch wenigstens eine der nachfolgenden Komponenten (a)-(e) als Hilfsstoffe (B) aufweisen:
(a) wenigstens einen den Nasen- und/oder Rachenraum reizenden Stoff,
(b) wenigstens ein Viskositätserhöhendes Mittel, das in einem mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge an einer wässrigen Flüssigkeit aus der Darreichungsform gewonnenen Extrakt ein Gel bildet, welches vorzugsweise beim Einbringen in eine weitere Menge einer wässrigen Flüssigkeit visuell unterscheidbar bleibt, (c) wenigstens einen Antagonisten für jeden der Wirkstoffe mit Missbrauchspotential,
(d) wenigstens ein Emetikum.
(e) wenigstens einen Farbstoff als aversives Mittel
(f) wenigstens einen Bitterstoff
Die Komponenten (a) bis (f) sind jeweils für sich allein zusätzlich zur Sicherung der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform gegen Missbrauch geeignet. So eignet sich die Komponente (a) bevorzugt zur Sicherung gegen nasalen, oralen und/oder parenteralen, vorzugsweise intravenösen, Missbrauch, die Komponente (b) bevorzugt gegen parenteralen, besonders bevorzugt intravenösen und/oder nasalen Missbrauch, die Komponente (c) bevorzugt gegen nasalen und/oder parenteralen, besonders bevorzugt intravenösen, Missbrauch, die Komponente (d) vorzugsweise gegen parenteralen, besonders bevorzugt intravenösen, und/oder oralen und/oder nasalen Missbrauch, die Komponente (e) als visuelles Abschreckungsmittel gegen oralen oder parenteralen Missbrauch und die Komponente (f) gegen oralen oder nasalen Missbrauch. Durch die erfindungsgemäße Mitverwendung von wenigstens einer der vorstehend genannten Komponenten, gelingt es, bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Darreichungsformen noch effektiver den Missbrauch vorzubeugen.
Beispielsweise kann die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform auch zwei oder mehrere der Komponenten (a)-(f) in einer Kombination aufweisen, vorzugsweise (a), (b) und ggf. (c) und/oder (f) und/oder (e) bzw. (a), (b) und ggf. (d) und/oder (f) und/oder (e).
In einer weiteren Ausführungsform kann die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform sämtliche Komponenten (a)-(f) aufweisen.
Sofern die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform eine Missbrauchs- verhindemde Komponente (a) umfasst, kommen als den Nasen- und/oder Rachenraum reizende Stoffe erfindungsgemäß sämtliche Stoffe in Betracht, die bei entsprechender Applikation über den Nasen- und/oder Rachenraum eine Reaktion des Körpers hervorrufen, die entweder für den Missbraucher so unangenehm ist, dass er die Applikation nicht weiter fortsetzen will oder kann, z.B. ein Brennen, oder die auf physiologische Art und Weise einer Aufnahme des entsprechenden Wirkstoffes entgegenwirken, z.B. über eine vermehrte nasale Sekretbildung oder Niesen. Diese üblicherweise den Nasen- und/oder Rachenraum reizenden Stoffe können auch bei parenteraler, insbesondere intravenöser, Applikation ein sehr unangenehmes Gefühl bis hin zu unerträglichen Schmerzen verursachen, so dass der Missbraucher die Einnahme nicht länger fortsetzen will oder kann.
Besonders geeignete, den Nasen- und/oder Rachenraum reizende Stoffe sind solche Stoffe, die ein Brennen, einen Juckreiz, einen Niesreiz, eine vermehrte Sekretbildung oder eine Kombination mindestens zweier dieser Reize verursachen. Entsprechende Stoffe und deren üblicherweise einzusetzenden Mengen sind dem Fachmann an sich bekannt oder können durch einfache Vorversuche ermittelt werden.
Der den Nasen- und/oder Rachenraum reizende Stoff der Komponente (a) basiert vorzugsweise auf einem oder mehreren Inhaltsstoffen oder einem oder mehreren Pflanzenteilen wenigstens einer Scharfstoffdroge.
Entsprechende Scharfstoffdrogen sind dem Fachmann an sich bekannt und werden beispielsweise in "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" von Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2., bearbeitete Auflage, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart- New York, 1982, Seiten 82 ff., beschrieben. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Unter Darreichungseinheit wird eine separate bzw. separierbare Dosiseinheit, wie z. B. eine Tablette oder eine Kapsel, verstanden.
Vorzugsweise kann der erfindungsgemäßen Darreichungsform als Komponente (a) einer oder mehrere Inhaltsstoffe wenigstens einer Scharfstoffdroge, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (Pfeffer), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma und Zingiberis Rhizoma, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer) und Piperis nigri Fructus (Pfeffer), hinzugefügt werden.
Bei den Inhaltsstoffen der Scharfstoffdrogen handelt es sich bevorzugt um o- Methoxy(Methyl)-phenol-Verbindungen, Säureamid-Verbindungen, Senföle oder Sulfidverbindungen oder um davon abgeleiteten Verbindungen.
Besonders bevorzugt ist wenigstens ein Inhaltsstoff der Scharfstoffdrogen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Myristicin, Elemicin, Isoeugenol, α- Asaron, Safrol, Gingerolen, Xanthorrhizol, Capsaicinoiden, vorzugsweise Capsaicin, Capsaicin- Derivate, wie N-vanillyl -9E-octadecenamid, Dihydrocapsaicin, Nordihydrocapsaicin, Homocapsaicin, Norcapsaicin, und Nomorcapsaicin, Piperin, vorzugsweise trans-Piperin, Glucosinolaten, vorzugsweise auf Basis von nichtflüchtigen Senfölen, besonders bevorzugt auf Basis von p-Hydroxybenzylsenföl, Methylmercaptosenföl oder Methylsulfonylsenföl, und von diesen Inhaltsstoffen abgeleiteten Verbindungen.
Vorzugsweise kann die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform die Pflanzenteile der entsprechenden Scharfstoffdrogen in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungseinheit, enthalten.
Kommen ein oder mehrere Inhaltsstoffe entsprechender Scharfstoffdrogen zum Einsatz, beträgt deren Menge in einer erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungseinheit bevorzugt 0,001 bis 0,005 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungseinheit.
Eine weitere Möglichkeit bei der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform gegen Missbrauch vorzubeugen, besteht darin, wenigstens ein Viskositätserhöhendes Mittel als weitere Missbrauchs-verhindemde Komponente (b) der Darreichungsform zuzusetzen, das in einem mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge an einer wässrigen Flüssigkeit, vorzugsweise als ein aus der Darreichungsform gewonnenes wässriges Extrakt, ein Gel bildet, das kaum gefahrlos applizierbar ist und vorzugsweise beim Einbringen in eine weitere Menge einer wässrigen Flüssigkeit visuell unterscheidbar bleibt.
Visuelle Unterscheidbarkeit im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass das mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge an wässriger Flüssigkeit gebildete, Wirkstoff-haltige Gel beim Einbringen vorzugsweise mit Hilfe einer Injektionsnadel, in eine weitere Menge wässriger Flüssigkeit von 379C im wesentlichen unlöslich und zusammenhängend bleibt und nicht auf einfache Weise so dispergiert werden kann, dass eine parenterale, insbesondere intravenöse, gefahrlose Applikation möglich ist. Vorzugsweise beträgt die Dauer der visuellen Unterscheidbarkeit wenigstens eine Minute, vorzugsweise mindestens 10 Minuten.
Die Viskositätserhöhung des Extrakts führt dazu, dass dessen Nadelgängigkeit bzw. Spritzbarkeit erschwert oder sogar unmöglich gemacht wird. Sofern das Gel visuell unterscheidbar bleibt, bedeutet dies, dass das erhaltene Gel beim Einbringen in eine weitere Menge wässriger Flüssigkeit, z.B. durch Einspritzen in Blut, zunächst in Form eines weitgehend zusammenhängenden Fadens erhalten bleibt, der zwar durch mechanische Einwirkung in kleinere Bruchstücke zerteilt, nicht aber so dispergiert oder sogar gelöst werden kann, dass eine parenterale, insbesondere intravenöse, Applikation gefahrlos möglich ist. In Kombination mit mindestens einer ggf. vorhandenen Komponente (a) bis (e) führt dies zusätzlich zu unangenehmen Brennen, Erbrechen, schlechtem Geschmack und/oder zur visuellen Abschreckung.
Eine intravenöse Applikation eines entsprechenden Gels würde daher mit großer Wahrscheinlichkeit zur Verstopfung von Gefäßen, verbunden mit schweren gesundheitlichen Schäden des Missbrauchers führen.
Zur Überprüfung, ob ein Viskositätserhöhendes Mittel als Komponente (b) zur Anwendung in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform geeignet ist, wird der Wirkstoff mit dem Viskositätserhöhenden Mittel gemischt und in 10 ml Wasser bei einer Temperatur von 25 °C suspendiert. Bildet sich hierbei ein Gel, welches den obenstehend genannten Bedingungen genügt, eignet sich das entsprechende Viskositätserhöhende Mittel zur zusätzlichen Missbrauchs-Vorbeugung bzw. - Verhinderung bei den erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsformen.
Sofern der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform die Komponente (b) hinzugefügt wird, kommen vorzugsweise eine oder mehrere Viskositätserhöhende Mittel zum Einsatz, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend mikrokristalline Cellulose mit 11 Gew.-% Carboxymethylcellulose-Natrium (Avicel® RC 591), Carboxymethylcellulose-Natrium (Blanose®, CMC-Na C300P®, Frimulsion BLC-5®, Tylose C300 P®), Polyacrylsäure (Carbopol® 980 NF1 Carbopol® 981), Johannisbrotkernmehl (Cesagum® LA-200, Cesagum® LID/150, Cesagum® LN-1), Pektine, vorzugsweise aus Citrusfrüchten oder Äpfeln (Cesapectin® HM Medium Rapid Set), Wachsmaisstärke (C*Gel 04201®), Natriumalginat (Frimulsion ALG (E401)®), Guarkernmehl (Frimulsion BM®, Polygum 26/1-75®), lota-Carrageen (Frimulsion D021®), Karaya Gummi, Gellangummi (Kelcogel F®, Kelcogel LT100®), Galaktomannan (Meyprogat 150 ®), Tarakernmehl (Polygum 43/1®), Propylenglykoalginat (Protanal-Ester SD-LB®), ,
Natrium-Hyaluronat, Tragant, Taragummi (Vidogum SP 200®), fermentiertes Polysaccharid- Welan Gurrt (K1A96), Xanthan-Gummi (Xantural 180®). Xanthane sind besonders bevorzugt. Die in Klammern angegebenen Bezeichnungen sind die Handelsnamen, unter denen die jeweiligen Materialien am Markt geführt sind. Im allgemeinen ist eine Menge von 0,1 bis 20 Gew.%, besonders bevorzugt 0,1 bis 15 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform, der/des genannten Viskositätserhöhenden Mittels ausreichend, um die vorstehend genannten Bedingungen zu erfüllen.
Die Viskositätserhöhenden Mittel der Komponente (b), sofern vorgesehen, liegen in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform bevorzugt in Mengen von > 5 mg pro Darreichungseinheit, d.h. pro Dosiereinheit vor.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kommen als Komponente (b) solche Viskositätserhöhenden Mittel zum Einsatz, die bei der Extraktion aus der Darreichungsform mit der notwendigen Mindestmenge an wässriger Flüssigkeit ein Gel bilden, das Luftblasen einschließt. Die so erhaltenen Gele zeichnen sich durch ein trübes Erscheinungsbild aus, durch das der potentielle Missbraucher zusätzlich optisch gewarnt und von dessen parenteraler Applikation abgehalten wird.
Die Komponente (C) kann auch gegebenenfalls als zusätzliches Viskositätserhöhendes Mittel dienen, das mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge einer wässrigen Flüssigkeit, ein Gel bildet.
Es ist auch möglich, die Viskositätserhöhenden Mittel und die übrigen Bestandteile in räumlich voneinander getrennter Anordnung in der erfindungsgemäße erhaltenen Darreichungsform zu formulieren.
Des weiteren kann die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform zur Vorbeugung und Sicherung gegen Missbrauch die Komponente (c) aufweisen, nämlich einen oder mehrere Antagonisten für den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe mit Missbrauchspotential, wobei die Antagonistenmenge vorzugsweise räumlich getrennt von den übrigen Bestandteilen der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform vorliegen und keine Wirkung bei bestimmungsgemäßer Verwendung entfalten.
Geeignete Antagonisten zur Verhinderung des Missbrauchs der Wirkstoffe sind dem Fachmann an sich bekannt und können als solche oderjn Form entsprechender Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate in der erfindungsgemäßen Darreichungsform vorliegen.
Sofern der in der Darreichungsform vorliegende Wirkstoff ein Opioid ist, kommt als Antagonist bevorzugt ein Antagonist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Naloxon, Naltrexon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin oder Naluphin, jeweils ggf. in Form einer entsprechenden physiologisch verträglichen Verbindung, insbesondere in Form einer Base, eines Salzes oder Solvates, zum Einsatz. Vorzugsweise werden die entsprechenden Antagonisten, sofern eine Ausrüstung mit der Komponente (c) vorgesehen ist, in einer Menge von > 1 mg, besonders bevorzugt in einer Menge von 3 bis 100 mg, ganz besonders bevorzugt in einer Menge von 5 bis 50 mg auf pro Darreichungsform, d.h. pro Dosiereinheit eingesetzt. Weist die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform als Wirkstoff ein Stimulanz auf, ist der Antagonist bevorzugt ein Neuroleptikum, vorzugsweise wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Haloperidol, Promethacin, Fluophenozin, Perphenazin, Levomepromazin, Thioridazin, Perazin, Chlorpromazin, Chlorprotheaxin, Zucklopantexol, Flupentexol, Prithipendyl, Zotepin, Penperidol, Piparmeron, Melperol und Bromperidol.
Vorzugsweise weist die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform diese Antagonisten in einer üblichen, dem Fachmann bekannten therapeutischen Dosierung, besonders bevorzugt in einer gegenüber der üblichen Dosierung verdoppelten bis verdreifachten Menge pro Dosiereinheit auf.
Sofern die Kombination zur weiteren Vorbeugung und Sicherung der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform gegen Missbrauch die Komponente (d) mitumfasst, kann sie wenigstens ein Emetikum aufweisen, das vorzugsweise in einer räumlich getrennten Anordnung von den übrigen Komponenten der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform vorliegen und bei bestimmungsgemäßer Anwendung keine Wirkung im Körper entfalten sollte.
Geeignete Emetika zur zusätzlichen Verhinderung des Missbrauchs eines Wirkstoffs sind dem Fachmann an sich bekannt und können als solche oder in Form entsprechender Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform vorliegen.
In der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform kann bevorzugt ein Emetikum auf Basis eines oder mehrerer Inhaltsstoffe von Radix Ipecacuanhae (Brechwurzel), vorzugsweise auf Basis des Inhaltsstoffes Emetin, in Betracht, wie sie z.B. in „Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" von Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2., bearbeitete Auflage, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York 1982 beschrieben werden. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Vorzugsweise kann die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform als Komponente (d) das Emetikum Emetin aufweisen, bevorzugt in einer Menge von > 3 mg, besonders bevorzugt > 10 mg und ganz besonders bevorzugt in einer Menge von > 20 mg pro Darreichungsform, d. h. Dosiereinheit.
Ebenfalls bevorzugt kann als Emetikum Apomorphin als zusätzliche Missbrauchssicherung zum Einsatz kommen, vorzugsweise in einer Menge von vorzugsweise > 3 mg, besonders bevorzugt > 5 mg und ganz besonders bevorzugt > 7 mg pro Dosiereinheit.
Sofern die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform die Komponente (e) als weiteren missbrauchsverhindemden Hilfsstoff enthält, so wird durch den Einsatz eines solchen Farbstoffes, insbesondere bei dem Versuch, den Wirkstoff für eine parenterale, vorzugsweise intravenöse Applikation, zu extrahieren, eine intensive Farbgebung einer entsprechenden wässrigen Lösung hervorgerufen, die zur Abschreckung beim potentiellen Missbraucher führen kann. Auch ein oraler Missbrauch, der üblicherweise über eine wässrige Extraktion des Wirkstoffes eingeleitet wird, kann durch diese Farbgebung verhindert werden. Geeignete Farbstoffe sowie die für die notwendige Abschreckungswirkung erforderlichen Mengen sind der WO 03/015531 zu entnehmen, wobei die entsprechende Offenbarung als Teil der vorliegenden Offenbarung gelten soll und hiermit als Referenz eingeführt wird.
Sofern die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform als zusätzlichen Missbrauchs-verhindernden Hilfsstoff die Komponente (f) enthält, so wird durch diesen Zusatz von wenigstens einem Bitterstoff durch die damit eintretende Geschmacksverschlechterung der Darreichungsform der orale und/oder nasale Missbrauch zusätzlich verhindert.
Geeignete Bitterstoffe sowie die für den Einsatz wirksamen Mengen sind der US- 2003/0064099 A1 zu entnehmen, deren entsprechende Offenbarung als Offenbarung der vorliegenden Anmeldung gelten soll und hiermit als Referenz eingeführt wird. Vorzugsweise eignen sich als Bitterstoffe Aromaöle, vorzugsweise Pfefferminzöl, Eukalyptusöl, Bittermandelöl, Menthol, Fruchtaromastoffe, vorzugsweise Aromastoffe von Zitronen, Orangen, Limonen, Grapefruit oder Mischungen davon, und/oder Denatonium-Benzoat (Bitrex®). Besonders bevorzugt ist Denatonium-Benzoat.
Die erfindungsgemäß erhaltene, feste Darreichungsform eignet sich nicht nur zur oralen, sondern auch zur vaginalen oder rektalen Anwendung, vorzugsweise aber zur oralen Einnahme. Vorzugsweise ist sie nicht filmförmig. Die erfindungsgemäße Darreichungsform kann in multipartikulärer Form, bevorzugt in zylindrischer Form, in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikropellets, Granulaten, Sphäroiden, Perlen oder Pellets, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst, vorzugsweise zur oralen Verabreichung, vorliegen. Vorzugsweise weisen die multipartikulären Formen eine Größe bzw. Größenverteilung im Bereich von 0,1 bis 3 mm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 2 mm auf. Je nach gewünschter Darreichungsform werden ggf. auch die üblichen Hilfsstoffe (B) zur Formulierung der Darreichungsform mitverwendet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform in Form einer Tablette, einer Kapsel oder in Form eines oralen osmotischen therapeutischen Systems (OROS) vor, vorzugsweise wenn mindestens noch eine weitere missbrauchsverhindemde Komponente (a) - (f) vorhanden ist.
Sofern die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform vorhanden sind, ist darauf zu achten, dass sie so formuliert oder so gering dosiert sind, dass sie bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform praktisch keine den Patienten oder die Wirksamkeit des Wirkstoffs beeinträchtigende Wirkung entfalten können.
Sofern die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform die Komponente (d) und/oder (f) enthält, ist die Dosierung so zu wählen, dass bei bestimmungsgemäßer oraler Applikation keine negative Wirkung hervorgerufen wird. Wird jedoch die vorgesehene Dosierung bei einem Missbrauch überschritten, wird Übelkeit bzw. Brechreiz bzw. schlechter Geschmack hervorgerufen. Die jeweilige Menge der Komponente (d) und/oder (f), die vom Patienten bei bestimmungsgemäßer oraler Applikation noch toleriert wird, kann vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Sofern aber unabhängig von der praktisch nicht möglichen Pulverisierbarkeit der erfindungsgemäß hergestellten, weiteren Darreichungsform zur Sicherung der Darreichungsform der Einsatz der Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) vorgesehen ist, sollten diese Komponenten bevorzugt in einer so hohen Dosierung zum Einsatz kommen, dass sie bei einer missbräuchlichen Applikation der Darreichungsform eine intensive negative Wirkung beim Missbraucher hervorrufen. Dies gelingt vorzugsweise durch eine räumliche Trennung zumindest des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe von den Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f), wobei bevorzugt der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe in wenigstens einer Untereinheit (X) und die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) in wenigstens einer Untereinheit (Y) vorliegen, und wobei die Komponenten (c), (d) und (f) bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform bei Einnahme und/oder im Körper nicht ihre Wirkung entfalten und die übrigen Formulierungskomponenten insbesondere die Komponente ( C) und ggf. (D) identisch sind.
Sofern die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform wenigstens 2 der Komponenten (c) und (d) bzw. (f) aufweist, können diese jeweils in derselben oder in verschiedenen Untereinheiten (Y) vorliegen. Vorzugsweise liegen, sofern vorhanden, alle Komponenten (c) und (d) und.(f) in ein- und derselben Untereinheit (Y) vor.
Untereinheiten im Sinne der vorliegenden Erfindung sind feste Formulierungen, die jeweils neben üblichen, dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen den (die) Wirkstoff(e), mindestens ein Polymer (C) und die gegebenenfalls vorhandene Komponente (D) und gegebenenfalls wenigstens eine der gegebenenfalls vorhandenen Komponenten (a) und/oder (b) und/oder (e) bzw. jeweils wenigstens ein Polymer ( C) und gegebenenfalls (D) und den (die) Antagonist(en) und/oder das Emetikum (die Emetika) und/oder die Komponente (e) und/oder die Komponente (f) und gegebenenfalls wenigstens eine der gegebenenfalls vorhandenen Komponenten (a) und/oder (b) enthalten. Dabei ist darauf zu achten, dass jede der genannten Untereinheiten nach den vorstehend angegebenen, erfindungsgemäßen Verfahren formuliert werden. Ein wesentlicher Vorteil der getrennten Formulierung der Wirkstoffe von den Komponenten (c) bzw. (d) bzw. (f) in Untereinheiten (X) und (Y) der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform besteht darin, dass bei ihrer bestimmungsgemäßen Applikation die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) bei Einnahme und/oder im Körper praktisch nicht freigesetzt werden oder nur in so geringen Mengen freigesetzt werden, dass sie keine den Patienten oder den Therapieerfolg beeinträchtigende Wirkung entfalten oder bei der Passage durch den Körper des Patienten nur an solchen Freisetzungsorten abgegeben werden, an denen eine für ihre Wirksamkeit ausreichende Resorption nicht gegeben ist. Vorzugsweise werden die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform im Körper des Patienten praktisch nicht freigesetzt oder vom Patienten nicht wahrgenommen.
Der Fachmann versteht, dass diese vorstehend genannten Bedingungen in Abhängigkeit von den jeweils eingesetzten Komponenten (c), (d) und/oder (f) sowie der Formulierung der Untereinheiten bzw. der Darreichungsform variieren können. Die für die jeweilige Darreichungsform optimale Formulierung kann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Entscheidend ist, däss die jeweiligen Untereinheiten das Polymer (C) und gegebenenfalls die Komponente (D) enthalten und in der vorstehend angegebenen Weise formuliert und erfindungsgemäß hergestellt wurden.
Sollte es den Missbrauchern wider Erwarten gelingen, eine solche erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform, welche die Komponenten (c) und/oder (e) und/oder (d) und/oder (f) in Untereinheiten (Y) aufweist, zum Zwecke der missbräuchlichen Einnahme des Wirkstoffes zu zerkleinern und ein Pulver zu erhalten, das mit einem geeigneten Extraktionsmittel extrahiert wird, wird neben dem Wirkstoff auch die jeweilige Komponente (c) und/oder (e) und/oder (f) und/oder (d) in einer Form erhalten, in der sie von dem Wirkstoff nicht auf einfache Weise zu separieren ist, so dass sie bei der Applikation der manipulierten Darreichungsform, insbesondere bei oraler und/oder parenteraler Verabreichung, ihre Wirkung bei Einnahme und/oder im Körper entfaltet und zusätzlich eine der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) entsprechende negative Wirkung beim Missbraucher hervorruft oder ein Versuch, den Wirkstoff zu extrahieren durch die Farbgebung abschreckt und so den Missbrauch der Darreichungsform verhindert. Die erfindungsgemäße Formulierung einer Darreichungsform, in der eine räumliche Trennung des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe von den Komponenten (c), (d) und/oder (e), vorzugsweise durch Formulierung in verschiedenen Untereinheiten erfolgt ist, kann in vielfältiger Art und Weise erfolgen, wobei die entsprechenden Untereinheiten in der Darreichungsform jeweils in beliebiger räumlicher Anordnung zueinander vorliegen können, sofern die vorstehend genannten Bedingungen für die Freisetzung der Komponenten (c) und/oder (d) erfüllt sind.
Der Fachmann versteht, dass die ggf. auch vorliegenden Komponente(n) (a) und/oder (b) bevorzugt sowohl in den jeweiligen Untereinheiten (X) und (Y) als auch in Form von eigenständigen, den Untereinheiten (X) und (Y) entsprechenden Untereinheiten in der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform formuliert , werden können, so lange die Sicherung der Darreichungsform gegen den Missbrauch wie auch die Wirkstofffreisetzung bei bestimmungsgemäßer Applikation durch die Art der Formulierung nicht beeinträchtig werden und das Polymer (C) und gegebenenfalls (D) mit formuliert und die Formulierung gemäß den vorstehend angegebenen Verfahren zur Erzielung der notwendigen Härte durchgeführt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform liegen die Untereinheiten (X) und (Y) in multipartikulärer Form vor, wobei Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikropellets, Granulaten, Sphäroiden, Perlen oder Pellets bevorzugt sind und sowohl für die Untereinheit (X) als auch (Y) dieselbe Form, d.h. Gestaltung gewählt wird, damit keine Separierung der Untereinheiten (X) von (Y), z. B. durch mechanische Auslese, möglich ist. Die multipartikulären Formen weisen bevorzugt eine Größe im Bereich von 0,1 bis 3 mm, vorzugsweise 0,5 bis 2 mm auf.
Die Untereinheiten (X) und (Y) in multipartikulärer Form können auch bevorzugt in eine Kapsel abgefüllt oder zu einer Tablette verpresst werden, wobei die jeweiligen Endformulierungen dergestalt erfolgen, dass die Untereinheiten (X) und (Y) auch in der resultierenden Darreichungsform erhalten bleiben. Die jeweiligen multipartikulären Untereinheiten (X) bzw. (Y) mit identischer Formgebung sollten auch nicht visuell voneinander unterscheidbar sein, damit sie vom Missbraucher nicht durch einfaches Sortieren voneinander separiert werden können. Dies kann beispielsweise durch das Aufbringen identischer Überzüge gewährleistet werden, die neben dieser Egalisierungsfunktion auch weitere Funktionen übernehmen können, wie z. B. die Retardierung eines oder mehrerer Wirkstoffe oder eine magensaftresistente Ausrüstung der jeweiligen Untereinheiten.
Die multipartikulären Untereinheiten können auch als Slurry oder als Suspension in pharmazeutisch unbedenklichen Suspensionsmedien als orale Darreichungsform formuliert werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Untereinheiten (X) und (Y) jeweils schichtförmig zueinander angeordnet.
Bevorzugt sind hierfür die schichtförmigen Untereinheiten (X) und (Y) in der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform vertikal oder horizontal zueinander angeordnet, wobei jeweils auch eine oder mehrere schichtförmige Untereinheiten (X) und eine oder mehrere schichtförmige Untereinheiten (Y) in der Darreichungsform vorliegen können, so daß neben den bevorzugten Schichtenfplgen (X)-(Y) bzw. (X)- (Y)-(X) beliebige andere Schichtenfolgen in Betracht kommen, ggf. in Kombination mit Schichten enthaltend die Komponenten (a) und/oder (b).
Ebenfalls bevorzugt ist eine erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform, in der die Untereinheit (Y) einen Kern bildet, der von der Untereinheit (X) vollständig umhüllt wird, wobei zwischen diesen Schichten eine Trennschicht (Z) vorhanden sein kann. Ein entsprechender Aufbau eignet sich bevorzugt auch für die vorstehend genannten multipartikulären Formen, wobei dann beide Untereinheiten (X) und (Y) sowie eine ggf. vorhandene Trennschicht (Z), die der erfindungsgemäßen Härteanforderung genügen muss, in ein- und derselben multipartikulären Form formuliert sind. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform bildet die Untereinheit (X) einen Kern, der von der Untereinheit (Y) umhüllt wird, wobei letztere wenigstens einen Kanal aufweist, der von dem Kern an die Oberfläche der Darreichungsform führt. Zwischen einer Schicht der Untereinheit (X) und einer Schicht der Untereinheit (Y) kann die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform jeweils eine oder mehrere, vorzugsweise eine, ggf. quellbare Trennschicht (Z) zur räumlichen Trennung der Untereinheit (X) von (Y) aufweisen.
Sofern die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform die schichtförmigen Untereinheiten (X) und (Y) sowie eine ggf. vorhandene Trennschicht (Z) in einer zumindest teilweise vertikalen oder horizontalen Anordnung aufweist, liegt sie bevorzugt in Form einer Tablette oder eines Laminats vor.
Hierbei kann in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die freie Oberfläche der Untereinheit (Y) vollständig und ggf. zumindest ein Teil der freien Oberfläche der Untereinheit(en) (X) und ggf. zumindest ein Teil der freien Oberfläche der ggf. vorhandenen Trennschicht(en) (Z) mit wenigstens einer die Freisetzung der Komponente (c) und/oder (e) und/oder (d) und/oder (f) verhindernden Barriereschicht (Z') überzogen sein. Auch die Barriereschicht (Z') muss die erfindungsgemäßen Härtevoraussetzungen erfüllen.
Ebenfalls besonders bevorzugt ist eine Ausführungsform der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform, die eine vertikale oder horizontale Anordnung der Schichten der Untereinheiten (X) und (Y) und wenigstens eine dazwischen angeordnete Push-Schicht (p) sowie ggf. eine Trennschicht (Z) aufweist, in der sämtliche freie Oberflächen des aus den Untereinheiten (X) und (Y), der Push- Schicht und der ggf. vorhandenen Trennschicht (Z) bestehenden Schichtaufbaus mit einem semipermeablen Überzug (E) ausgerüstet sind, der für ein Freisetzungsmedium, d. h. üblicherweise eine physiologische Flüssigkeit, durchlässig, für den Wirkstoff und für die Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) im wesentlichen undurchlässig ist, und wobei dieser Überzug (E) im Bereich der Untereinheit (X) wenigstens eine Öffnung zur Freisetzung des Wirkstoffes aufweist.
Eine entsprechende Darreichungsform ist dem Fachmann beispielsweise unter der Bezeichnung orales osmotisches therapeutisches System (OROS), ebenso wie geeignete Materialien und Verfahren zu dessen Herstellung, u.a. aus US 4,612,008, US 4,765,989 und US 4,783,337 bekannt. Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat die Untereinheit (X) der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform die Form einer Tablette, deren Steg und ggf. eine der beiden Grundflächen mit einer die Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) enthaltenden Barriereschicht (Z') bedeckt ist.
Der Fachmann versteht, dass die bei der erfindungsgemäßen Formulierung der Darreichungsform jeweils zum Einsatz kommenden Hilfsstoffe der Untereinheit(en) (X) bzw. (Y) sowie ggf. der vorhandenen Trennschicht(en) (Z) und/oder der Barriereschicht(en) (Z') in Abhängigkeit von deren Anordnung in der Darreichungsform, der Applikationsart sowie in Abhängigkeit von dem jeweiligen Wirkstoff der ggf. vorhandenen Komponenten (a) und/oder (b) und/oder (e) und der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) variieren. Die Materialien, die über die jeweils erforderlichen Eigenschaften verfügen sind, dem Fachmann an sich bekannt.
Sofern die Freisetzung der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) aus der Untereinheit (Y) der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform mit Hilfe einer Umhüllung, vorzugsweise einer Barriereschicht, verhindert wird, kann die Untereinheit aus üblichen, dem Fachmann bekannten Materialien bestehen, sofern sie wenigstens ein Polymer (C) und gegebenenfalls (D) zur Erfüllung der Härtebedingung enthält und erfindungsgemäß hergestellt wurde.
Ist eine entsprechende Barriereschicht (Z') zur Verhinderung der Freisetzung der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) nicht vorgesehen, sind die Materialien der Untereinheiten so zu wählen, dass eine Freisetzung der jeweiligen Komponente (c) und/oder (d) aus der Untereinheit (Y) praktisch ausgeschlossen ist. Bevorzugt können hierzu die nachstehend aufgeführten Materialien zum Einsatz kommen, die auch für den Aufbau der Barriereschicht geeignet sind.
Bevorzugte Materialien sind solche, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Glucanen, Skleroglucanen, Mannanen, Xanthanen, Copolymeren aus Poly[bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebacinsäure, vorzugsweise in einem Molverhältnis von 20:80 (unter der Bezeichnung Polifeprosan 20® am Markt geführt), Carboxymethylcellulosen, Celluloseethern, Celluloseestem, Nitrocellulosen, Polymeren auf Basis von (Meth)acrylsäure sowie deren Estern, Polyamiden, Polycarbonaten, Polyalkylenen, Polyalkylenglykolen, Polyalkylenoxiden, Polyalkylenterephtalate, Polyvinylalkohole, Polyvinylether, Polyvinylester, halogenierte Polyvinyle, Polyglykolide, Polysiloxane sowie Polyurethane und deren Copoiymeren.
Besonders geeignete Materialien können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (von niederem, mittlerem oder erhöhtem Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphtalat, Carboxymethylcellulose, Cellulosetriacetat, Natrium-Cellulosesulfat, Polymethylmethacrylat, Polyethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyisobutylmethacrylat, Polyhexylmethacrylat, Polyisodecylmethacryiat, Polylaurylmethacrylat, Polyphenylmethacrylat, Polymethylacrylat, Polyisopropylacrylat, Polyisobutylacrylat, Polyoctatdecylacrylat, Polyethylen, Polyethylen niederer Dichte, Polyethylen hoher Dichte, Polypropylen, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyethylenterephtalat, Polyvinylalkohol, Polyvinylisobutylether, Polyvinylacetat und Polyvinylchlorid.
Besonders geeignete Copolymere können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Copolymere aus Butylmethacrylat und Isobutylmethacrylat, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäure mit erhöhtem Molekulargewicht, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäuremonoethylester, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid sowie Copolymere aus Vinylalkohol und Vinylacetat.
Weitere, zur Formulierung der Barriereschicht besonders geeignete Materialien sind Stärke gefülltes Polycaprolacton (WO98/20073), aliphatische Polyesteramide (DE 19 753 534 A1, DE 19 800 698 A1, EP 0 820 698 A1), aliphatische und aromatische Polyesterurethane (DE 19822979), Polyhydroxyalkanoate, insbesondere Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvaleriate), Casein (DE 4309528), Polylactide und Copolylactide (EP 0 980 894 A1). Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Ggf. können die vorstehend genannten Materialien mit weiteren üblichen, dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Weichmacher, Gleitmittel, Antioxidantien, wie z. B. Glycerinmonostearat, halbsynthetische Triglyceridderivate, halbsynthetische Glyceride, hydriertes Rizinusöl, Glycerinpalmitostearat, Glycerinbehenat, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearat, Talkum, Natriumbenzoat, Borsäure und kolloidalem Silica, Fettsäuren, substituierte Triglyceride, Glyceride, Polyoxyalkylenglykole, Polyalkylenglykole und deren Derivate abgemischt werden.
Sofern die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform eine Trennschicht (Z') aufweist, kann diese, ebenso wie die nicht umhüllte Untereinheit (Y) vorzugsweise aus den vorstehend, für die Barriereschicht beschriebenen Materialien bestehen. Der Fachmann versteht, daß auch über die Dicke der Trennschicht die Freisetzung des Wirkstoffes bzw. der Komponente (c) und/oder (d) aus der jeweiligen Untereinheit gesteuert werden kann.
Die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform weist eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes auf. Sie eignet sich dabei vorzugsweise für eine 2x tägliche Verabreichung an Patienten.
Die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform kann einen oder mehrere Wirkstoffe mit Missbrauchspotential zumindest teilweise in einer darüber hinaus retardierten Form aufweisen, wobei die Retardierung mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Materialien und Verfahren erzielt werden kann, beispielsweise durch Einbetten des Wirkstoffes in eine retardierende Matrix oder durch das Aufbringen eines oder mehrerer retardierender Überzüge. Die Wirkstoffabgabe muss aber so gesteuert sein, daß die vorstehend genannten Bedingungen jeweils erfüllt sind, z.B. das bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe praktisch komplett freigesetzt wird, bevor die ggf. vorhandenen Komponente (c) und/oder (d) eine beeinträchtigende Wirkung entfalten können. Außerdem darf durch die Zugabe von retardierenden Materialien keine Beeinträchtigung der notwendigen Härte erfolgen.
Die kontrollierte Freisetzung aus der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform wird vorzugsweise durch Einbettung des Wirkstoffes in eine Matrix erzielt. Die als Matrixmaterialien dienenden Hilfsstoffe kontrollieren die Wirkstofffreisetzung. Matrixmaterialien können beispielweise hydrophile, gelbildende Materialien sein, woraus die Wirkstofffreisetzung hauptsächlich durch Diffusion erfolgt, oder hydrophobe Materialien sein, woraus die Wirkstofffreisetzung hauptsächlich durch Diffusion aus den Poren in der Matrix erfolgt.
Als Matrixmaterialien können physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise werden als hydrophile Matrixmaterialien Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden als Matrixmaterialien Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Derivate, wie deren Salze, Amide oder Ester eingesetzt.
Ebenfalls bevorzugt sind Matrixmaterialien aus hydrophoben Materialien, wie . hydrophoben Polymeren, Wachsen, Fetten, langkettigen Fettsäuren, Fettalkoholen oder entsprechenden Estern oder Ethern oder deren Gemische. Besonders bevorzugt werden als hydrophobe Materialien Mono- oder Digliceride von C12-C30- Fettsäuren und/oder C12-C30-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische eingesetzt.
Es ist auch möglich, Mischungen der vorstehend genannten hydrophilen und hydrophoben Materialien als Matrixmaterialien einzusetzen.
Des weiteren können auch die Komponenten (C) und ggf. vorhandene Komponente (D), die zur Erzielung der erfindungsgemäß notwendigen Bruchfestigkeit von mindestens 500 N dienen, bereits als zusätzliche Matrixmaterialien dienen. T/EP2006/001025
34
Sofern die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform zur oralen Applikation vorgesehen ist, kann sie bevorzugt auch einen magensaftresistenten Überzug aufweisen, der sich in Abhängigkeit vom pH-Wert der Freisetzungsumgebung auflöst. Durch diesen Überzug kann erreicht werden, dass die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform den Magentrakt unaufgelöst passiert und der Wirkstoff erst im Darmtrakt zur Freisetzung gelangt. Vorzugsweise löst sich der magensaftresistente Überzug bei einem pH-Wert zwischen 5 und 7,5 auf.
Entsprechende Materialien und Verfahren zur Retardierung von Wirkstoffen sowie zum Aufbringen magensaftresistenter Überzüge sind dem Fachmann beispielsweise aus „Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" von Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1. Auflage, 1998, Medpharm Scientific Publishers bekannt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Methode zur Bestimmung der Bruchfestigkeit
Zur Überprüfung, ob ein Material als Komponente (C) oder (D) eingesetzt werden kann, wird das Material in einer Tablettenform mit Hilfe eines Lösungsmittels für die Komponente (C) oder (D) gelöst und nach Entfernung des Lösungsmittels bei Temperaturen unterhalb des Erweichungspunktes des Materials zu einer Tablette mit einem Durchmesser von 10 mm und einer Höhe von 5 mm mit einer Kraft von 150 N verpresst.
Mit so hergestellten Tabletten wird gemäß der Methode zur Bestimmung der Bruchfestigkeit von Tabletten, veröffentlicht im Europäischen Arzneibuch 1997, Seite 143, 144, Methode Nr. 2.9.8. unter Einsatz der nachstehend aufgeführten Apparatur die Bruchfestigkeit bestimmt. Als Apparatur für die Messung wird eine Zwick Materialprüfmaschine „Zwick Z 2.5", Materialprüfmaschine Fmax 2.5 kN mit einem Traversenweg von max. 1150 mm, der durch einen Aufbau mit Hilfe einer Säule und einer Spindel einzustellen ist, einen freien Arbeitsraum nach hinten von 100 mm und einer zwischen 0,1 bis 800 mm /min. einstellbaren Prüfgeschwindigkeit und einer Software: testControl eingesetzt. Es wird ein Druckstempel mit schraubbaren 25
35
Einsätzen und einem Zylinder (Durchmesser 10 mm), ein Kraftaufnehmer, Fmax. 1 kN, Durchmesser 8 mm, Klasse 0.5 ab 10 N, Klasse 1 ab 2 N nach ISO 7500-1 , mit Hersteller-Prüfzertifikat M nach DIN 55350-18 (Zwick-Bruttokraft Fmax 1 ,45 kN) zur Messung eingesetzt (alles Apparaturen der Firma Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Deutschland) mit der Bestell-Nr. BTC-FR 2.5 TH. D09 für die Prüfmaschine, der Bestell-Nr. BTC-LC 0050N. P01 für den Kraftaufnehmer, der Bestell-Nr. BO 70000 S06 für die Zentriervorrichtung.
Figur 1 zeigt die Messung der Bruchfestigkeit einer Tablette, insbesondere die dafür eingesetzte Justierungsvorrichtung (6) der Tablette (4) vor und während der Messung. Darzu wird die Tablette (4) zwischen der oberen Druckplatte (1 ) und der unteren Druckplatte (3) der nicht dargestellten Vorrichtung zur Kraftaufbringung mit Hilfe von zwei 2-teiligen Einspannvorrichtungen, die jeweils mit der oberen bzw. unteren Druckplatte nach Einstellung des zur Aufnahme und zur Zentrierung der zu messenden Tablette notwendigen Abstands (5) fest verbunden (nicht dargestellt) werden. Zur Einstellung des Abstands (5) können die 2-teiIigen Einspannvorrichtungen jeweils auf der Druckplatte, auf der sie gelagert sind, horizontal nach außen oder innen bewegt werden.
Ais bruchfest bei einer bestimmten Krafteinwirkung werden auch die Tabletten eingestuft, bei denen kein Bruch feststellbar , aber ggf. eine plastische Verformung der Tablette durch die Krafteinwirkung erfolgt ist.
Bei den erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsformen wird die Bruchfestigkeit nach der aufgeführten Meßmethode zur Bestimmung der Bruchfestigkeit bestimmt, wobei von Tabletten abweichenden Darreichungsformen ebenso geprüft werden.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein. Beispiele Beispiel 1
Figure imgf000037_0001
Die angegebene BHT-Menge wurde in Ethanol (96%) gelöst, so dass man eine 7,7%-ige (m/m) ethanolische Lösung erhält. Diese wurde zunächst mit dem 150 g Polyethylenoxid in einem Schnellmischer für 30 Minuten gemischt und dann die restliche Menge Polyethylenoxid hinzugegeben und erneut für 30 Minuten gerührt. Die Masse wird bei 4O0C für 12 h getrocknet.
Alle weiteren Komponenten wurden zugesetzt und in einem Freifallmischer für 15 Minuten gemischt. Die Pulvermischung wurde auf Formen, die jeweils einen Durchmesser von 13 mm und einer Tiefe von 6 mm verteilt. Mit Hilfe einer Kanülenspritze wurde die Mischung jeweils in 0,5 ml Ethanol 96% suspendiert und anschließend jeweils mit 0,5 ml dest. Wasser versetzt. Nach 24 Stunden Quellzeit wurde die gequollene Masse 24 h bei 4O0C getrocknet.
Die aufgeteilten, getrockneten Massen wurden jeweils mit Hilfe einer Ekzenterpresse vom Typ EK 0 zu Tabletten verpresst. Das Tablettierwerkzeug hatte einen Durchmesser von 10 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm. Die Bruchfestigkeit der Tabletten wurde nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt. Bei der Krafteinwirkung von 500 N trat kein Bruch auf. Die Tabletten konnten weder mit einem Hammer noch mit Hilfe von Mörser und Pistill zerkleinert werden.
Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffs aus den Tabletten wurde in der Blattrührerapparatur mit Sinker nach Pharm. Eur. bestimmt. Die Temperatur des Freisetzungsmediums betrug 370C und die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers 75 min"1. Als Freisetzungsmedium wurde 600 ml Darmsaft pH 6,8 verwendet. Die jeweils zu einem Zeitpunkt im Lösungsmedium freigesetzte Menge an Wirkstoff wurde spektralphotometrisch bestimmt.
Figure imgf000038_0001
Beispie! 2
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Wie in Beispiel 1 angegeben, wurde zunächst die Pulvermischung hergestellt.
Zur Herstellung des Schaums wurde die angegebene Menge Hypromellose in dest. Wasser gelöst. Anschließend wurde mit einem Hochleistungsdispergiergerät, (IKA Ultraturax 25 Basic) ein Schaum hergestellt, indem zunächst 2 Minuten mit Stufe 1 , dann 2 Minuten mit Mischergranulator bei Stufe 2 und schließlich 3 Minuten bei Stufe 3 gerührt wurde. In einem Mischer (Kenwood major classic 25 Basic) wurde der Pulvermischung unter ständigem Rühren der Schaum langsam zugegeben.
Anschließend wurde die granulierte Mischung 24 Stunden lang bei 4O0C getrocknet und nach Siebung mit einem Sieb (Fa. Frewitt Typ GLA-A-ORV) mit 1 mm Öffnungen zu Tabletten mit einem Gewicht von 450,2 mg verpresst. Hierzu wurde eine Ekzenterpresse vom Typ EK 0 mit einem runden Tablettierwerkzeug mit einem Durchmesser von 10 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm verwendet. Diese Tabletten wurden 1 Stunde lang bei 7O0C getrocknet.
Die Bruchfestigkeit der Tabletten wurde nach der vorstehend angegebenen Methode bestimmt. Bei der Krafteinwirkung von 500 N trat kein Bruch auf. Die Tablette konnte weder mit einem Hammer noch mit Hilfe von Mörser und Pistill zerkleinert werden.
Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffs aus den Tabletten wurde in der Blattrührerapparatur mit Sinker nach Pharm. Eur. bestimmt. Die Temperatur des Freisetzungsmediums betrug 370C und die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers 75 min'1. Als Freisetzungsmedium wurde 600 ml Darmsaft pH 6,8 verwendet. Die jeweils zu einem Zeitpunkt im Lösungsmedium freigesetzte Menge an Wirkstoff wurde spektralphotometrisch bestimmt.
Figure imgf000040_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer festen Darreichungsform mit zumindest vermindertem Missbrauchspotential, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zu einer Formulierungsmischung enthaltend wenigstens einen Wirkstoff mit Missbrauchspotential (A) und wenigstens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C), das eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist, ein Lösungsmittel für das Polymer (C) zumindest in solchen Mengen zugibt, dass die Formulierungsmischung gleichmäßig befeuchtet wird b) gegebenenfalls die so zumindest befeuchtete Masse auf Teilmassen verteilt, c) die Masse(n) trocknet und d) zu der Darreichungsform formt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die getrockneten Teilmassen jeweils der Masse einer Einheit der Darreichungsform entsprechen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierungsmischung vor der Zugabe des Lösungsmittels bereits in einem flüssigen Dispergierungsmittel, in dem die Polymerkomponente (C) nicht löslich ist, dispergiert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierungsmasse vor oder nach ihrer Dispergiemng bereits in Teilmassen jeweils entsprechend der Masse einer Einheit der Darreichungsform aufgeteilt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel und das Dispergierungsmittel miteinander mischbar sind.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel als Schaum in die Formulierungsmischung eingearbeitet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Schaum mit Hilfe von Schaumstabilisatoren stabilisiert ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die mit dem Lösungsmittelschaum granulierte Masse getrocknet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die getrocknete, granulierte Masse auf Teilmassen verteilt wird, die jeweils der Masse einer Einheit der Darreichungsform entsprechen und zu der Darreichungsform formt.
10.Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass zu der Formulierungsmischung soviel Lösungsmittel zugegeben wird, dass eine formbare Paste erhalten wird.
11.Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Paste vor oder nach ihrer Trocknung in Teilmassen aufgeteilt wird und die getrockneten Massen gegebenenfalls nach einer weiteren Verteilung jeweils auf eine Masse entsprechend der Masse einer Einheit der Darreichungsform zur Darreichungsform geformt oder umgeformt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Teilmassen die Form von Strängen aufweisen.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Stränge mit Hilfe eines Siebes oder eines Strangformers erzeugt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet ,dass die getrockneten Stränge vereinzelt und zur Darreichungsform geformt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Formung mit Hilfe einer Tablettenpresse erfolgt.
16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die getrockneten Stränge mit Hilfe von Formwalzen oder mit Walzen ausgerüsteten Formbändern zur Darreichungsform geformt werden.
17. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Paste zu einem flächenförmigen Gebilde verarbeitet und getrocknet wird, aus dem die Darreichungsform ausgestanzt wird.
18. Verfahren nach den Ansprüchen 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet ,dass das Verfahren mit Hilfe eines Extruders durchgeführt wird.
19. Verfahren nach den Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass zu der Formulierungsmischung soviel Lösungsmittel zugegeben wird, dass zumindest die Polymerkomponente (C) gelöst wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung zu einem flächenförmigen Gebilde verarbeitet wird.
21.Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das flächenförmige Gebilde mit Hilfe eines Extruders mit Flachdüse oder durch Ausgießen der Lösung auf eine flächenförmige, ebene Unterlage erhalten wird.
22. Verfahren nach Anspruch 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass aus dem getrockneten, flächenförmigen Gebilde die Darreichungsform durch Stanzen geformt oder Kalandrieren erhalten wird.
23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung in solchen Teilmengen aufgeteilt wird, dass sie nach dem Trocknen jeweils der Masse einer Einheit der Darreichungsform entsprechen.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilmengen in Formen entsprechend der Form einer Einheit der Darreichungsform abgefüllt werden.
25. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung in beliebige Teilmengen aufgeteilt wird, die nach dem Trocknen gegebenenfalls wieder vereinigt zu der Darreichungsform geformt werden.
PCT/EP2006/001025 2005-02-04 2006-02-06 Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform Ceased WO2006082097A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2006800038549A CN101111232B (zh) 2005-02-04 2006-02-06 防止滥用的给药剂型的制备方法
JP2007553555A JP5265201B2 (ja) 2005-02-04 2006-02-06 乱用に対して保護された投薬形の製造方法
CA002595979A CA2595979A1 (en) 2005-02-04 2006-02-06 Process for the production of an abuse-proofed dosage form
HK07113637.5A HK1108370B (en) 2005-02-04 2006-02-06 Method for the production of a tamper-proof form of administration
EP06706680.3A EP1845955B1 (de) 2005-02-04 2006-02-06 Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform
IL185017A IL185017A (en) 2005-02-04 2007-08-02 Method for the production of a tamper-proof form of administration

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005005449.8 2005-02-04
DE102005005449A DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2005-02-04 Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006082097A1 true WO2006082097A1 (de) 2006-08-10

Family

ID=36218706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/001025 Ceased WO2006082097A1 (de) 2005-02-04 2006-02-06 Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform

Country Status (11)

Country Link
US (6) US20060188447A1 (de)
EP (1) EP1845955B1 (de)
JP (1) JP5265201B2 (de)
CN (1) CN101111232B (de)
AR (1) AR054222A1 (de)
CA (1) CA2595979A1 (de)
DE (1) DE102005005449A1 (de)
IL (1) IL185017A (de)
PE (1) PE20061204A1 (de)
TW (1) TWI449540B (de)
WO (1) WO2006082097A1 (de)

Cited By (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
WO2011009602A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
WO2011095314A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8114384B2 (en) 2004-07-01 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US8114383B2 (en) 2003-08-06 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
WO2012028317A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US8192722B2 (en) 2003-08-06 2012-06-05 Grunenthal Gmbh Abuse-proof dosage form
WO2013017234A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013017242A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
WO2013050539A2 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
WO2013072395A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013127830A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
WO2013167735A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Grünenthal GmbH Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
US8815289B2 (en) 2006-08-25 2014-08-26 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
WO2015091352A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile manufactured by co-extrusion
US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
WO2016124530A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising a polyethylene glycol graft copolymer
WO2016170094A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
WO2016170093A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
WO2016170096A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
WO2017178658A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
WO2018007507A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Grünenthal GmbH Reinforced pharmaceutical dosage form
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
WO2018024709A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
WO2018029327A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Grünenthal GmbH Tamper resistant formulation of ephedrine and its derivatives
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
WO2019073028A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Grünenthal GmbH DOSAGE FORMS WITH MODIFIED RELEASE, DISSUASIVE FROM ABUSE
WO2019154948A1 (en) 2018-02-09 2019-08-15 Grünenthal GmbH Tamper resistant formulation of ephedrine and its derivatives comprising a conversion inhibitor
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
EP3698776A1 (de) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform mit sofortiger freisetzung und widerstand gegen lösungsmittelextraktion
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
WO2021219576A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Multiparticulate dosage form containing eva copolymer and additional excipient
WO2021219577A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Dosage form comprising hot-melt extruded pellets containing eva copolymer and gliding agent
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11505625B2 (en) 2017-08-04 2022-11-22 Basell Polyolefine Gmbh Polymerization process including discharging polyolefin particles from a gas-phase polymerization reactor
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form
US12161754B2 (en) 2017-12-20 2024-12-10 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
ES2653568T3 (es) 2004-06-12 2018-02-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
WO2007056142A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Theraquest Biosciences, Llc Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use therefor
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
CA2671197A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
DE102007025858A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer Arzneimitteldarreichungsform
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
DE102007039043A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Grünenthal GmbH Sternverteiler
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2011079074A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Acura Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for deterring misuse, abuse, and diversion
PL2826467T3 (pl) 2010-12-22 2018-01-31 Purdue Pharma Lp Zamknięte, zabezpieczone przed manipulowaniem formy dozowania o kontrolowanym uwalnianiu
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
KR101511014B1 (ko) * 2011-05-03 2015-04-13 에스에이치엘 그룹 에이비 주사기 용기를 제조하기 위한 몰드 어셈블리 및 방법
US9730885B2 (en) 2012-07-12 2017-08-15 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
PE20151301A1 (es) 2013-02-05 2015-09-16 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmaceuticas resistentes a la manipulacion indebida
WO2014145195A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cerovene, Inc. Pharmaceuticals comprising a ph-dependent component and ph-raising agent
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
CA2938699A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
CA2941315C (en) * 2016-08-12 2018-03-06 Api Labs Inc. High thebaine poppy and methods of producing the same
JP6131379B1 (ja) * 2016-12-28 2017-05-17 森下仁丹株式会社 ４，５−エポキシモルヒナン誘導体含有製剤
EP3473246A1 (de) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Missbrauchshemmende formulierungen mit sofortiger freisetzung

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999044591A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Alza Corporation Extended release dosage form
US20030068392A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Richard Sackler Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
WO2004026262A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
WO2005016314A1 (de) * 2003-08-06 2005-02-24 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
WO2005102286A1 (de) 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform

Family Cites Families (572)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA722109A (en) 1965-11-23 W. Mock Henry Extrusion of ethylene oxide polymers
US2524855A (en) 1950-10-10 Process for the manufacture of
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US2987445A (en) 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3370035A (en) 1961-06-23 1968-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilization of polyalkylene oxide
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
GB1147210A (en) 1965-06-30 1969-04-02 Eastman Kodak Co Improvements in or relating to vitamins
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3806603A (en) * 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
CH503520A (de) 1969-12-15 1971-02-28 Inventa Ag Verfahren zum Vermahlen von körnigen Materialien, insbesondere von Kunststoffgranulaten, bei tiefen Temperaturen
DE2210071A1 (de) * 1971-03-09 1972-09-14 PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen
US3865108A (en) * 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3966747A (en) 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US4014965A (en) * 1972-11-24 1977-03-29 The Dow Chemical Company Process for scrapless forming of plastic articles
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
US4002173A (en) * 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
JPS603286B2 (ja) 1977-03-03 1985-01-26 日本化薬株式会社 定速溶出性製剤
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
DE2822324C3 (de) * 1978-05-22 1981-02-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
US4200704A (en) * 1978-09-28 1980-04-29 Union Carbide Corporation Controlled degradation of poly(ethylene oxide)
NO793297L (no) 1978-10-19 1980-04-22 Mallinckrodt Inc Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon
US4215104A (en) 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4258027A (en) 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
CH648754A5 (en) 1979-08-16 1985-04-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical slow release tablet
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
JPS56169622A (en) 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4473640A (en) 1982-06-03 1984-09-25 Combie Joan D Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis
US4462941A (en) 1982-06-10 1984-07-31 The Regents Of The University Of California Dynorphin amide analogs
US4427778A (en) * 1982-06-29 1984-01-24 Biochem Technology, Inc. Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making
US4485211A (en) 1982-09-15 1984-11-27 The B. F. Goodrich Company Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation
US4427681A (en) * 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4603143A (en) 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US5082668A (en) * 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
US4690814A (en) * 1985-06-17 1987-09-01 The Standard Oil Company Process for the production of hydrogen
US4774092A (en) 1985-06-24 1988-09-27 Ici Australia Limited Ingestible capsules
EP0328775B1 (de) 1985-06-28 1993-10-20 Carrington Laboratories, Inc. Verfahren zur Herstellung von Aloe-Erzeugnissen, Erzeugnisse und Zusammensetzungen dazu
US4992279A (en) * 1985-07-03 1991-02-12 Kraft General Foods, Inc. Sweetness inhibitor
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
DE3689650T2 (de) 1985-12-17 1994-05-26 United States Surgical Corp Bioresorbierbare Polymere von hohem Molekulargewicht und Implantate davon.
US5229164A (en) * 1985-12-19 1993-07-20 Capsoid Pharma Gmbh Process for producing individually dosed administration forms
US4711894A (en) 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US5198226A (en) * 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
AU7077287A (en) 1986-03-31 1987-10-08 Union Carbide Corporation Alkylene oxide polymerisation catalyst
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
US4667013A (en) 1986-05-02 1987-05-19 Union Carbide Corporation Process for alkylene oxide polymerization
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE34990E (en) 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
CA1335748C (en) 1986-09-25 1995-05-30 Jeffrey Lawrence Finnan Crosslinked gelatins
US5227157A (en) 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
WO1988003408A1 (en) 1986-11-10 1988-05-19 Biopure Corporation Extra pure semi-synthetic blood substitute
US4892889A (en) * 1986-11-18 1990-01-09 Basf Corporation Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin
JPH0831303B2 (ja) 1986-12-01 1996-03-27 オムロン株式会社 チツプ型ヒユ−ズ
DE3868077D1 (de) * 1987-01-14 1992-03-12 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
US4892778A (en) * 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5051261A (en) 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
ATE84963T1 (de) 1987-12-17 1993-02-15 Upjohn Co Dreifach gekerbte arzneimitteltablette.
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4954346A (en) 1988-06-08 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) * 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH0249719A (ja) 1988-08-11 1990-02-20 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末
GB8820327D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5139790A (en) 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US4957668A (en) 1988-12-07 1990-09-18 General Motors Corporation Ultrasonic compacting and bonding particles
US5190760A (en) * 1989-07-08 1993-03-02 Coopers Animal Health Limited Solid pharmaceutical composition
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) * 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
EP0449775A3 (en) 1990-03-29 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents
SU1759445A1 (ru) 1990-06-15 1992-09-07 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени капсулированных гидрофобных веществ
FR2664851B1 (fr) 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
EP0477135A1 (de) 1990-09-07 1992-03-25 Warner-Lambert Company Kaubare kugelige überzogene Mikrokapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
JP3073054B2 (ja) 1991-07-11 2000-08-07 住友精化株式会社 アルキレンオキシド重合体の製造方法
EP0662320B1 (de) 1991-08-30 2001-05-30 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Trockene gelzusammensetzung
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
EP0664118B1 (de) * 1991-10-04 1999-08-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Tablette mit verzögerter freisetzung
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
EP0615438B1 (de) 1991-12-05 1996-07-24 Mallinckrodt Veterinary, Inc. Glasartige kohlenhydratenmatrize zur verabreichung von heilmitteln mit verzögerter wirkstoffabgabe
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
SG43179A1 (en) 1991-12-18 1997-10-17 Warner Lambert Co A process for the prepatation of a solid dispersion
US5225417A (en) 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage form comprising a porous network of matrix forming material which disperses rapidly in water
AU4316393A (en) 1992-05-22 1993-12-30 Godecke Aktiengesellschaft Process for preparing delayed-action medicinal compositions
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
DE4229085C2 (de) 1992-09-01 1996-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh Längliche, teilbare Tablette
KR100355130B1 (ko) 1992-09-18 2003-01-30 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 하이드로겔서방성정제
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
RU2128499C1 (ru) 1992-12-23 1999-04-10 Сайтек С.Р.Л. Способ получения фармацевтических форм с контролированным высвобождением действующего вещества и формы, полученные данным способом
GB2273874A (en) 1992-12-31 1994-07-06 Pertti Olavi Toermaelae Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5914132A (en) 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Sustained release dosage unit forms containing morphine and a method of preparing these sustained release dosage unit forms
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
EP1442745A1 (de) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Oral anzuwendende opioidhaltige Zusammensetzungen mit verlängerter Wirkung
EP0654263B1 (de) 1993-11-23 2002-01-23 Euro-Celtique S.A. Verfahren zur Herstellung einer Arzneizusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
AU1266895A (en) 1993-12-20 1995-07-10 Procter & Gamble Company, The Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate
IL112106A0 (en) 1993-12-22 1995-03-15 Ergo Science Inc Accelerated release composition containing bromocriptine
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
DE69530973T2 (de) 1994-02-16 2004-05-19 Abbott Laboratories, Abbott Park Verfahren zur herstellung feinteiliger pharmazeutischer formulierungen
SE9503924D0 (sv) * 1995-08-18 1995-11-07 Astra Ab Novel opioid peptides
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69524214T3 (de) 1994-05-06 2008-05-15 Pfizer Inc. Azithromycin enthaltende arzneiverabreichungsformen mit gesteuerter wirkstoffabgabe
DE19509807A1 (de) 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IT1274879B (it) * 1994-08-03 1997-07-25 Saitec Srl Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo.
JP3285452B2 (ja) 1994-08-11 2002-05-27 サンスター株式会社 歯磨組成物
US5837790A (en) 1994-10-24 1998-11-17 Amcol International Corporation Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
DE19522899C1 (de) 1995-06-23 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats
US5759583A (en) 1995-08-30 1998-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices
US6007843A (en) 1995-09-29 1999-12-28 Lam Pharmaceuticals Corp. Sustained release delivery system
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US6355656B1 (en) * 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
US5908850A (en) 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
PT914097E (pt) * 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
US6461644B1 (en) * 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US20020114838A1 (en) * 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
NZ330774A (en) 1996-04-05 1999-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmaceutical composition having angiotensin ii antagonistic activity or salt thereof with an insulin-sensitivity increasing compound and postprandial hyperglycemia in diabetes mellitus and antagonistic activity and increased insulin-sensitivity
US5817343A (en) * 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
NZ333182A (en) 1996-06-06 2000-03-27 Bifodan As Enteric coating comprising alginic acid and a water soluble binding agent for an oral preparation
PT1014941E (pt) 1996-06-26 2009-07-08 Univ Texas Formulação farmacêutica extrudível por termofusão
JP3148256B2 (ja) 1996-07-08 2001-03-19 エドワード メンデル カンパニー．，インコーポレーテッド 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス
DE19629753A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
NL1003684C2 (nl) 1996-07-25 1998-01-28 Weterings B V H Inrichting voor het afgeven van een vloeistof.
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
EP0950689B1 (de) 1996-11-05 2004-10-06 NOVAMONT S.p.A. Biologiscgh abbaure Polymerzusammensetzungen, die Stärke und ein thermoplastisches Polymer enthalten
US5991799A (en) 1996-12-20 1999-11-23 Liberate Technologies Information retrieval system using an internet multiplexer to focus user selection
DE19705538C1 (de) 1997-02-14 1998-08-27 Goedecke Ag Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE19710213A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
DE19710009A1 (de) 1997-03-12 1998-09-24 Knoll Ag Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
US6139770A (en) 1997-05-16 2000-10-31 Chevron Chemical Company Llc Photoinitiators and oxygen scavenging compositions
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
ATE302597T1 (de) 1997-06-06 2005-09-15 Depomed Inc Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
US6306438B1 (en) 1997-07-02 2001-10-23 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
JP2003525828A (ja) 1997-09-10 2003-09-02 アライドシグナル インコーポレイテッド ジルコニアをベースとする構造材料の湿式法による射出成形
US6009390A (en) 1997-09-11 1999-12-28 Lucent Technologies Inc. Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition
DE59803468D1 (de) * 1997-11-28 2002-04-25 Knoll Ag Verfahren zur herstellung von lösungsmittelfreien nicht-kristallinen biologisch aktiven substanzen
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
US6344535B1 (en) * 1997-12-03 2002-02-05 Bayer Aktiengesellschaft Polyether ester amides
CN1204890C (zh) 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
DE19800689C1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Deloro Stellite Gmbh Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6322811B1 (en) 1998-02-06 2001-11-27 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Alkylene oxide polymer compositions
DE69918233T2 (de) 1998-03-05 2005-02-24 Mitsui Chemicals, Inc. Polymilchsäure zusammensetzung und daraus hergestellter film
US6090411A (en) 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6110500A (en) 1998-03-25 2000-08-29 Temple University Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics
KR20010042419A (ko) * 1998-04-02 2001-05-25 조셉 제이. 스위니 낮은 ｋ 유전체를 에칭하는 방법
DK1067910T3 (da) 1998-04-03 2004-10-04 Egalet As Komposition med styret afgivelse
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6333087B1 (en) 1998-08-27 2001-12-25 Chevron Chemical Company Llc Oxygen scavenging packaging
DE19841244A1 (de) 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
GT199900148A (es) 1998-09-10 2001-02-28 Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas.
US6268177B1 (en) * 1998-09-22 2001-07-31 Smithkline Beecham Corporation Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase
WO2000023073A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
ES2141688B1 (es) 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
EP1005863A1 (de) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Dosisformen mit gesteuerter Wirkstofffreigabe enthaltend ein kurzer wirkung Hypnotikum oder einem Salz davon
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6238697B1 (en) 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
WO2000040205A2 (en) 1999-01-05 2000-07-13 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
EP1070504A4 (de) 1999-02-04 2004-03-10 Nichimo Kk Substanzen zur vorbeugung von arteriosklerose, immunverstärkende substanzen, wirbeltiere die mit diesen substanzen gefüttert werden und deren eier
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6375963B1 (en) * 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US6384020B1 (en) 1999-07-14 2002-05-07 Shire Laboratories, Inc. Rapid immediate release oral dosage form
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
EP1204406A2 (de) 1999-07-29 2002-05-15 Roxane Laboratories, Inc. Opioidhaltige formulierung mit verzögerter freisetzung
ES2262528T3 (es) 1999-08-04 2006-12-01 Astellas Pharma Inc. Composiciones medicinales estables para administracion oral que utilizan oxidos de hierro.
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
US6198226B1 (en) * 1999-08-18 2001-03-06 Astronics Corporation Low-noise drive circuit for electroluminescent lamp, and electroluminescent lamp assembly comprising same
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
CA2388560A1 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Grunenthal Gmbh Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE19960494A1 (de) 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
ES2160534B1 (es) 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
SI2283842T1 (sl) 2000-02-08 2015-07-31 Euro-Celtique S.A. Oralne formulacije opioidnih agonistov, varne pred zlorabo
US20020015730A1 (en) * 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6572887B2 (en) 2000-05-01 2003-06-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Polysaccharide material for direct compression
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
AU2001274947B2 (en) * 2000-05-23 2006-08-17 Acorda Therapeutics, Inc. Nrg-2 nucleic acid molecules, polypeptides, and diagnostic and therapeutic methods
JP4696210B2 (ja) * 2000-06-07 2011-06-08 トーアエイヨー株式会社 イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤及びその製造方法
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
AU2001292993A1 (en) 2000-09-25 2002-04-08 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
CN1466422A (zh) 2000-09-27 2004-01-07 抗微生物剂
AU2001294902A1 (en) 2000-09-28 2002-04-08 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
AU2002227383B2 (en) 2000-10-30 2004-07-08 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
WO2002035991A2 (en) 2000-10-30 2002-05-10 The Board Of Regents, The University Of Texas System Spherical particles produced by a hot-melt extrusion/spheronization process
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
JP2002265592A (ja) 2001-03-07 2002-09-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd アルキレンオキシド重合体の製造方法
WO2002071860A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 L.A. Dreyfus Co. Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients
JP3967554B2 (ja) 2001-03-15 2007-08-29 株式会社ポッカコーポレーション フラボノイド化合物及びその製造方法
US20020132395A1 (en) 2001-03-16 2002-09-19 International Business Machines Corporation Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body
EP1241110A1 (de) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Ausgabeeinheit für sauerstoff-empfindlichen Medikamenten
WO2002085335A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Nostrum Pharmaceuticals Inc. A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
US20020187192A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
EP1385898B1 (de) 2001-05-01 2006-05-31 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend polyalkylenoxide mit verringerten mengen an ameisensäure und ameisensäurederivaten
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US6852891B2 (en) 2001-05-08 2005-02-08 The Johns Hopkins University Method of inhibiting methaphetamine synthesis
EP1387673B1 (de) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
ATE345112T1 (de) 2001-05-11 2006-12-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US6623754B2 (en) 2001-05-21 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Dosage form of N-acetyl cysteine
US7125561B2 (en) 2001-05-22 2006-10-24 Euro-Celtique S.A. Compartmentalized dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
US7968119B2 (en) 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030008409A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-09 Spearman Steven R. Method and apparatus for determining sunlight exposure
KR20030034171A (ko) 2001-07-06 2003-05-01 엔도 파마슈티걸즈, 인크. 옥시모르폰 제어 방출 제형
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
DK1404331T3 (da) 2001-07-06 2008-01-28 Penwest Pharmaceuticals Co Sustained release-formuleringer af oxymorphon
JP2003020517A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Calp Corp 複合繊維用樹脂組成物
DK1416842T3 (da) 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
US6883976B2 (en) * 2001-07-30 2005-04-26 Seikoh Giken Co., Ltd. Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
IL160217A0 (en) 2001-08-06 2004-07-25 Euro Celtique Sa Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
AU2002319774B2 (en) 2001-08-06 2005-04-21 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
AU2002321879A1 (en) 2001-08-06 2003-03-03 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
JP3474870B2 (ja) * 2001-08-08 2003-12-08 菱計装株式会社 昇降機
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030059467A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Pharmaceutical composition comprising doxasozin
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
US20030068276A1 (en) * 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
US20050019399A1 (en) 2001-09-21 2005-01-27 Gina Fischer Controlled release solid dispersions
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
WO2003026743A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
WO2003028698A2 (de) 2001-09-26 2003-04-10 Steffens Klaus-Juergen Verfahren und vorrichtung zur herstellung von granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen wirkstoff
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
MXPA04002973A (es) 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Formas de dosis de liberacion modificada.
WO2003031546A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 The Procter & Gamble Company Aqueous compositions for treating a surface
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
JP2003125706A (ja) 2001-10-23 2003-05-07 Lion Corp 口中清涼製剤
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
TWI312285B (en) * 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
WO2003037244A2 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Therics, Inc. System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing
WO2003039561A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
AU2002366638A1 (en) 2001-12-06 2003-06-23 Scolr Pharma, Inc. Isoflavone composition for oral delivery
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
AUPS044502A0 (en) 2002-02-11 2002-03-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel catalysts and processes for their preparation
US20040033253A1 (en) 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
US20030158265A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Ramachandran Radhakrishnan Orally administrable pharmaceutical formulation comprising pseudoephedrine hydrochloride and process for preparing the same
US20030190343A1 (en) 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
US6572889B1 (en) 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
LT2425821T (lt) 2002-04-05 2017-07-25 Euro-Celtique S.A. Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono
DE10217232B4 (de) 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
US6960617B2 (en) 2002-04-22 2005-11-01 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
MXPA04010769A (es) 2002-04-29 2005-07-05 Alza Corp Metodos y formas de dosificacion para suministro controlado de oxicodona.
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
AU2003234395B2 (en) 2002-05-13 2008-01-24 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid solid dosage form
CA2487786A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Alza Corporation Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004004693A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
MY136318A (en) 2002-07-25 2008-09-30 Pharmacia Corp Sustained-release tablet composition
US7388068B2 (en) 2002-08-21 2008-06-17 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers
WO2004017947A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Phoqus Pharmaceuticals Limited Use of an aqueous solution of citric acid and a water-soluble sugar like lactitol as granulation liquid in the manufacture of tablets
US20040052844A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
UA81265C2 (en) 2002-09-17 2007-12-25 Wyeth Corp Granulate formulation of the rapamycin ester cci-779 and process for the preparation thereof
JP4195447B2 (ja) 2002-09-20 2008-12-10 エフ エム シー コーポレーション ミクロ結晶性セルロースを含有する化粧品用組成物
WO2004026308A1 (en) 2002-09-21 2004-04-01 Shuyi Zhang Sustained release compound of acetamidophenol and tramadol
JP2004143071A (ja) 2002-10-23 2004-05-20 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 薬物含有複合粒子の製造方法および薬物含有複合粒子
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
AU2003275855B2 (en) 2002-10-25 2009-04-23 Paladin Labs (Barbados) Inc. Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20050186139A1 (en) 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20040091528A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
US7018658B2 (en) 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US20040121003A1 (en) 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7442387B2 (en) * 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
MXPA05009757A (es) 2003-03-13 2005-12-05 Controlled Chemicals Inc Conjugados de oxicodona con menor potencial de abuso y duracion de accion extendida.
DE602004014747D1 (de) 2003-03-26 2008-08-14 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
JP5501553B2 (ja) 2003-04-21 2014-05-21 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 同時押出逆作用剤粒子を含有する改変防止剤形およびその製造工程
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
BRPI0409945A (pt) 2003-04-30 2006-04-25 Purdue Pharma Lp forma de dosagem resistente à alteração
JP2004354981A (ja) 2003-05-06 2004-12-16 Fuji Photo Film Co Ltd 画像パターン記録方法
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
CN1473562A (zh) 2003-06-27 2004-02-11 辉 刘 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法
US20050015730A1 (en) * 2003-07-14 2005-01-20 Srimanth Gunturi Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
PT1842533E (pt) 2003-08-06 2013-05-17 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem protegida contra abuso
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
RU2339365C2 (ru) 2003-08-06 2008-11-27 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
US20050063214A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Daisaburo Takashima Semiconductor integrated circuit device
MXPA06003392A (es) 2003-09-25 2006-06-08 Euro Celtique Sa Combinacion farmaceutica de hidrocodona y naltrexona.
BRPI0414941A (pt) 2003-09-30 2006-11-07 Alza Corp dispositivo de distribuição de agente ativo acionado osmoticamente proporcionando um perfil de liberação ascendente
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20060009478A1 (en) * 2003-10-15 2006-01-12 Nadav Friedmann Methods for the treatment of back pain
KR20060108690A (ko) 2003-10-29 2006-10-18 알자 코포레이션 1일 1회 경구용의 서방성 옥시코돈 제형
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
JP2007513147A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法
EP1691892B1 (de) 2003-12-09 2007-02-28 Euro-Celtique S.A. Coextrudierte sicherheits-dosierform mit einem wirkstoff und einem adversen mittel und herstellungsverfahren dafür
WO2005060942A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
AU2004312082A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Alza Corporation, Inc. Novel drug compositions and dosage forms
WO2005079752A2 (en) 2004-02-11 2005-09-01 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
GB0403100D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Particulates
EP1718258B1 (de) 2004-02-23 2009-03-25 Euro-Celtique S.A. Missbrauchsichere transdermale abgabevorrichtung für opioide, enthaltend opioidantagonist in form von mikrokügelchen
TWI365880B (en) * 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
US20050220877A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
DE102004019916A1 (de) 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
US20050271594A1 (en) 2004-06-04 2005-12-08 Groenewoud Pieter J Abuse resistent pharmaceutical composition
TWI547431B (zh) * 2004-06-09 2016-09-01 史密斯克萊美占公司 生產藥物之裝置及方法
ES2291780T3 (es) 2004-06-28 2008-03-01 Grunenthal Gmbh Formas cristalinas del clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.
ITMI20041317A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
AR053304A1 (es) 2004-07-01 2007-05-02 Gruenenthal Gmbh Formas farmaceuticas orales protegidas frente al abuso con liberacion controlada de (1r,2r)-3-(3 dimetilamino-1-etil-2metil-propil)fenol y procedimiento para su produccion.
PL1765298T3 (pl) 2004-07-01 2013-01-31 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania stałej postaci dawkowania, która jest zabezpieczona przez nadużywaniem, wykorzystujący wytłaczarkę z przekładnią planetarną
CA2572491A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse
BRPI0513608A (pt) 2004-07-27 2008-05-13 Unilever Nv composição para o cuidado dos cabelos, processo para a preparação de uma composição para o cuidado dos cabelos e método para o tratamento dos cabelos
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20060068009A1 (en) 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US7426948B2 (en) 2004-10-08 2008-09-23 Phibrowood, Llc Milled submicron organic biocides with narrow particle size distribution, and uses thereof
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
DK1849470T4 (en) 2005-01-26 2024-04-02 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Cancerlægemiddel, som indeholder alpha, alpha, alpha-trifluorthymidin og thymidin-phosphorylase-inhibitor
KR100905511B1 (ko) 2005-01-28 2009-07-01 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 알코올 저항성 제형
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2889810A1 (fr) 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
KR20070104447A (ko) 2005-02-10 2007-10-25 라이프사이클 파마 에이/에스 페노피브레이트 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타제 억제제의 고정용량 배합물을 포함하는 안정한 약학 조성물
US20060194759A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Eidelson Stewart G Topical compositions and methods for treating pain and inflammation
EP1695700A1 (de) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Darreichungsform enthaltend Oxycodon und Naloxon
PT1861405E (pt) 2005-03-04 2009-07-27 Euro Celtique Sa Método de diminuír a quantidade de cetonas insaturadas em alfa-beta numa composição de opiáceos
US20060204575A1 (en) 2005-03-11 2006-09-14 Hengsheng Feng Amphetamine formulations
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
WO2006105615A1 (en) 2005-04-08 2006-10-12 Ozpharma Pty Ltd Buccal delivery system
NZ585116A (en) 2005-05-10 2011-12-22 Novartis Ag Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds e.g. metformin hydrochloride
NZ563846A (en) 2005-06-03 2010-03-26 Egalet As A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
WO2007005716A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
BRPI0612802A2 (pt) * 2005-07-07 2010-11-30 Farnam Co Inc composições farmacêuticas de liberação sustentada para medicamentos extremamente hidrossolúveis
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
AU2006275476A1 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
US20070048373A1 (en) 2005-08-30 2007-03-01 Cima Labs Inc. Dried milled granulate and methods
JP5118973B2 (ja) 2005-10-14 2013-01-16 学校法人北里研究所 新規ジヒドロシュードエリスロマイシン誘導体
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US8329744B2 (en) 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
DE102005058569B4 (de) 2005-12-08 2010-07-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
RU2433817C2 (ru) 2006-01-21 2011-11-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Лекарственная форма и способ для доставки вызывающих зависимость лекарственных веществ
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
EP1813276A1 (de) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Manipulationssichere Dosierformen
FR2897267A1 (fr) 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
ZA200807571B (en) * 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
WO2007103286A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Spherics, Inc. Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations
JP5695296B2 (ja) 2006-03-02 2015-04-01 マリンクロッド エルエルシー 低レベルのアルファ，ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−６−オン生成物の製造方法
CN101489756B (zh) 2006-03-24 2013-08-07 奥克思利尤姆国际控股公司 热熔挤出层压材料的制备方法
CN101484142B (zh) 2006-03-24 2013-06-05 奥克思利尤姆国际控股公司 包含对碱性不稳定的药物的稳定组合物
US20070224637A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Mcauliffe Joseph C Oxidative protection of lipid layer biosensors
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
WO2007138466A2 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Wockhardt Ltd Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and tramadol combination
US20070292508A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Balchem Corporation Orally disintegrating dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
SI2484346T1 (sl) 2006-06-19 2017-05-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
CN101091721A (zh) 2006-06-22 2007-12-26 孙明 阿胶新剂型的制备方法
EP2043613A1 (de) 2006-07-14 2009-04-08 Fmc Corporation Feste form
JP4029109B1 (ja) 2006-07-18 2008-01-09 タマ生化学株式会社 ビタミンｅとプロリンの複合体粉末及びその製造方法
CA2671197A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) * 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
KR101400824B1 (ko) * 2006-09-25 2014-05-29 후지필름 가부시키가이샤 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법
EP2079453A1 (de) 2006-10-10 2009-07-22 Penwest Pharmaceuticals Co. Robuste formulierungen mit verzögerter freisetzung
US20080085304A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
CA2673511A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
DE102006062120A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Grünenthal GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung zur Aknebehandlung
EP2104493A2 (de) 2007-01-16 2009-09-30 Egalet A/S Verwendung i) eines polyglycols und n) einer wirkstoffsubstanz zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung i) zur abschwächung des risikos alkoholbedingten dose-dumpings und/oder ii) zur reduzierung des risikos eines medikamentenmissbrauchs
WO2008094877A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
CN100579525C (zh) 2007-02-02 2010-01-13 东南大学 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法
CN101057849A (zh) 2007-02-27 2007-10-24 齐齐哈尔医学院 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法
CA2678367C (en) 2007-03-02 2014-07-08 Farnam Companies, Inc. Sustained release compositions using wax-like materials
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP1980245A1 (de) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Gefriergetrocknete pharmazeutische Zweischicht-Zusammensetzungen sowie Methoden zur Herstellung und Verwendung derselben
US20080260836A1 (en) 2007-04-18 2008-10-23 Thomas James Boyd Films Comprising a Plurality of Polymers
ES2963291T3 (es) 2007-04-26 2024-03-26 Sublimity Therapeutics Ltd Fabricación de múltiples minicápsulas
US20110020408A1 (en) 2007-05-17 2011-01-27 Ranbaxy Laboratories Limited multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
WO2009005803A1 (en) 2007-07-01 2009-01-08 Joseph Peter Habboushe Combination tablet with chewable outer layer
BRPI0721940A2 (pt) 2007-07-20 2014-03-18 Abbott Gmbh & Co Kg Formulações de analgésicos opióides confinados e não-opióides
WO2009034541A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
HUE032012T2 (en) 2007-09-13 2017-08-28 Cima Labs Inc Anti-Abuse Drug Products
EP2211760A4 (de) 2007-10-17 2013-09-18 Axxia Pharmaceuticals Llc Polymer-arzneiabgabesysteme und thermoplastische extrusionsverfahren zur herstellung dieser systeme
MX2010005680A (es) 2007-11-23 2010-12-21 Protect Pharmaceutical Corp Composiciones de tapentadol.
EP2067471B1 (de) 2007-12-06 2018-02-14 Durect Corporation Orale arzneimitteldosierformen
BRPI0820770A2 (pt) 2007-12-12 2015-06-16 Basf Se Sal solúvel em água polimérico de medicamentos, forma de administração sólida, e, método para produzir sais solúveis em água poliméricos de medicamentos.
EP2219612A4 (de) 2007-12-17 2013-10-30 Paladin Labs Inc Formulierung mit gesteuerter freisetzung und missbrauchsschutz
TWI454288B (zh) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
KR100970665B1 (ko) 2008-02-04 2010-07-15 삼일제약주식회사 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제
CN101969931A (zh) 2008-03-05 2011-02-09 万能药生物有限公司 包含霉酚酸的调节释放药物组合物及其方法
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2100598A1 (de) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalationszusammensetzung enthaltend Aclidinium zur Behandlung von Asthma sowie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung
TWI519322B (zh) 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
ES2599031T3 (es) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización
PT2309987E (pt) * 2008-07-03 2012-12-13 Novartis Ag Processo para granulação por fusão
JP2010062141A (ja) * 2008-08-04 2010-03-18 Komatsu Ltd 極端紫外光源装置
CA2734646C (en) 2008-08-20 2016-06-28 James W. Mcginity Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates
FR2936709B1 (fr) 2008-10-02 2012-05-11 Ethypharm Sa Comprimes alcoolo-resistants.
WO2010044842A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
AU2009320181B2 (en) * 2008-10-27 2015-08-27 Alza Corporation Extended release oral acetaminophen/tramadol dosage form
RU2011123377A (ru) 2008-11-14 2012-12-20 Портола Фармасьютиклз, Инк. ТВЕРДАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИОНИЗИРУЕМЫХ АГЕНТОВ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХСЯ НИЗКОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ В ВОДЕ ПРИ НИЗКИХ ЗНАЧЕНИЯХ pН, И СПОСОБЫ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ
EP2379111B1 (de) 2008-12-12 2013-03-20 Paladin Labs Inc. Narkotische arzneimittelformulierungen mit verringertem missbrauchspotential
US8486449B2 (en) 2008-12-16 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
NZ594071A (en) 2009-01-26 2013-01-25 Egalet Ltd Controlled release formulations comprising morphine sulphate for continuous treatment of pain
ES2607209T3 (es) 2009-02-06 2017-03-29 Egalet Ltd. Composiciones farmacéuticas resistentes al abuso
JP5619130B2 (ja) 2009-03-18 2014-11-05 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ ＲｏｅｈｍＧｍｂＨ 中性ビニルポリマーおよび賦形剤を含むコーティングを使用するエタノールの影響に対する耐性を有する制御放出性医薬組成物
EP2246063A1 (de) 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. GnRH Analoge enthaltende Retardformulierungen
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
BR112012001466A2 (pt) * 2009-07-22 2020-08-11 Grünenthal GmbH forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem
ES2534908T3 (es) 2009-07-22 2015-04-30 Grünenthal GmbH Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente
EP3064064A1 (de) 2009-09-30 2016-09-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur abschreckung vor missbrauch
EP2535114A4 (de) 2009-11-13 2015-11-18 Moriroku Chemicals Company Ltd Feinpulverherstellungsverfahren und in diesem verfahren hergestelltes feinpulver
US9320742B2 (en) 2009-12-01 2016-04-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal testosterone device and delivery
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
EP2544667B1 (de) 2010-03-09 2018-11-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Alkoholresistente enterale pharmazeutische zusammensetzungen
EP3064199B1 (de) 2010-04-02 2023-12-20 Buzzz Pharmaceuticals Limited Missbrauchssichere transdermale formulierungen von opiat-agonisten und -agonist-antagonisten
US9884022B2 (en) 2010-04-07 2018-02-06 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
GB201006200D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
US10463633B2 (en) 2010-04-23 2019-11-05 Kempharm, Inc. Therapeutic formulation for reduced drug side effects
US20130059010A1 (en) 2010-05-14 2013-03-07 Ethypharm Alcohol-resistant oral pharmaceutical form
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
ES2534847T3 (es) 2010-09-02 2015-04-29 Grünenthal GmbH Forma de dosificación inviolable que comprende un polímero aniónico
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
WO2012061779A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Drug formulations
US20120231083A1 (en) 2010-11-18 2012-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sustained release cannabinoid medicaments
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
JP2014505736A (ja) 2011-02-17 2014-03-06 キューアールエックスファーマ リミテッド 固体投薬形態の乱用を防止するための技術
EP3685827A1 (de) 2011-03-04 2020-07-29 Grünenthal GmbH Wässrige pharmazeutische formulierung von tapentadol zur oralen verabreichung
PT2701693T (pt) 2011-04-29 2017-11-16 Gruenenthal Gmbh Tapentadol para prevenção e tratamento de depressão e ansiedade
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
HRP20170864T1 (hr) 2011-06-01 2017-08-25 Fmc Corporation Čvrsti dozni oblici s kontroliranim oslobađanjem
EP2726065A4 (de) 2011-06-30 2014-11-26 Neos Therapeutics Lp Missbrauchssichere arzneiformen
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
JP6063462B2 (ja) 2011-07-29 2017-01-18 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤
CN103732216A (zh) 2011-08-16 2014-04-16 默沙东公司 无机基质和有机聚合物组合用于制备稳定的无定形分散体的用途
FR2979242A1 (fr) 2011-08-29 2013-03-01 Sanofi Sa Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone
CA2850853A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
KR20140096062A (ko) 2011-11-17 2014-08-04 그뤼넨탈 게엠베하 약리학적 활성 성분, 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제, 폴리알킬렌 옥사이드 및 음이온성 중합체를 포함하는 탬퍼-저항성 경구 약제학적 투여형
ES2603278T3 (es) 2011-12-09 2017-02-24 Purdue Pharma Lp Formas farmacéuticas de dosificación que comprenden poli (epsilon-caprolactona) y óxido de polietileno
JP2013155124A (ja) 2012-01-30 2013-08-15 Moriroku Chemicals Co Ltd 医薬品の原末及びその製造方法
EP2819657A1 (de) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Manipulationssichere pharmazeutische darreichungsform mit nichtionischem tensid
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
TW201722406A (zh) 2012-03-02 2017-07-01 羅德製藥公司 抗破壞性立即釋出型調製劑類
EP2838536B1 (de) 2012-04-18 2017-08-09 Mallinckrodt LLC Pharmazeutische zusammensetzungen mit unmittelbarer freisetzung und missbrauchssicheren eigenschaften
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
JP2015516406A (ja) 2012-05-11 2015-06-11 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 亜鉛を含む熱成形された不正使用防止医薬剤形
CA2880163A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Acura Pharmaceuticals, Inc. Stabilization of one-pot methamphetamine synthesis systems
BR112015001371A8 (pt) 2012-08-27 2022-07-05 Evonik Industries Ag Composição farmacêutica ou nutracêutica resistente ao suco gástrico com resistência contra a influência de etanol
JP6161701B2 (ja) 2012-08-27 2017-07-12 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ 徐放特性及びエタノールの影響に対する耐性を有する医薬又は栄養補助組成物
JP5775223B2 (ja) 2012-09-05 2015-09-09 テイカ製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用造粒物
CA2888278A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Isa Odidi Oral drug delivery formulations
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
CA2903200A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Mallinckrodt Llc Compositions comprising an opioid and an additional active pharmaceutical ingredient for rapid onset and extended duration of analgesia that may be administered without regard to food
US10420729B2 (en) 2013-03-15 2019-09-24 R.P. Scherer Technologies, Llc Abuse resistant capsule
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2817728A1 (en) 2013-05-31 2014-11-30 Pharmascience Inc. Abuse deterrent immediate release formulation
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015048597A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Daya Drug Discoveries, Inc. Prevention of illicit methamphetamine manufacture from pseudoephedrine using food flavor excipients
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
US10744131B2 (en) 2013-12-31 2020-08-18 Kashiv Biosciences, Llc Abuse-resistant drug formulations
CA2938699A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
US20160089439A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Satara Pharmaceuticals, LLC Prevention of Illicit Manufacutre of Methamphetamine from Pseudoephedrine Using Food Flavor Excipients
US20170112766A1 (en) 2015-04-24 2017-04-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999044591A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Alza Corporation Extended release dosage form
US20030068392A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Richard Sackler Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
WO2004026262A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
WO2005016314A1 (de) * 2003-08-06 2005-02-24 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
WO2005102286A1 (de) 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform

Cited By (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US8309060B2 (en) 2003-08-06 2012-11-13 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8114383B2 (en) 2003-08-06 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US8420056B2 (en) 2003-08-06 2013-04-16 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US8192722B2 (en) 2003-08-06 2012-06-05 Grunenthal Gmbh Abuse-proof dosage form
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US8323889B2 (en) 2004-07-01 2012-12-04 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US8114384B2 (en) 2004-07-01 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form
US10675278B2 (en) 2005-02-04 2020-06-09 Grünenthal GmbH Crush resistant delayed-release dosage forms
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US9095615B2 (en) 2006-08-25 2015-08-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9486413B2 (en) 2006-08-25 2016-11-08 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US11964056B1 (en) 2006-08-25 2024-04-23 Purdue Pharma L.P Tamper resistant dosage forms
US11938225B2 (en) 2006-08-25 2024-03-26 Purdue Pharm L.P. Tamper resistant dosage forms
US11904055B2 (en) 2006-08-25 2024-02-20 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US10076498B2 (en) 2006-08-25 2018-09-18 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US10076499B2 (en) 2006-08-25 2018-09-18 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US11826472B2 (en) 2006-08-25 2023-11-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9775808B2 (en) 2006-08-25 2017-10-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US8815289B2 (en) 2006-08-25 2014-08-26 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US8821929B2 (en) 2006-08-25 2014-09-02 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US8834925B2 (en) 2006-08-25 2014-09-16 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US8846086B2 (en) 2006-08-25 2014-09-30 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US8894987B2 (en) 2006-08-25 2014-11-25 William H. McKenna Tamper resistant dosage forms
US8894988B2 (en) 2006-08-25 2014-11-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US8911719B2 (en) 2006-08-25 2014-12-16 Purdue Pharma Lp Tamper resistant dosage forms
US11304909B2 (en) 2006-08-25 2022-04-19 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US11304908B2 (en) 2006-08-25 2022-04-19 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9084816B2 (en) 2006-08-25 2015-07-21 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9095614B2 (en) 2006-08-25 2015-08-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9775811B2 (en) 2006-08-25 2017-10-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9101661B2 (en) 2006-08-25 2015-08-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9775809B2 (en) 2006-08-25 2017-10-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9775810B2 (en) 2006-08-25 2017-10-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US11298322B2 (en) 2006-08-25 2022-04-12 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US12280152B2 (en) 2006-08-25 2025-04-22 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US12396955B2 (en) 2006-08-25 2025-08-26 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9775812B2 (en) 2006-08-25 2017-10-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9486412B2 (en) 2006-08-25 2016-11-08 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US12246094B2 (en) 2006-08-25 2025-03-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9492393B2 (en) 2006-08-25 2016-11-15 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9492389B2 (en) 2006-08-25 2016-11-15 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9492392B2 (en) 2006-08-25 2016-11-15 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9492391B2 (en) 2006-08-25 2016-11-15 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9492390B2 (en) 2006-08-25 2016-11-15 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9545380B2 (en) 2006-08-25 2017-01-17 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9770416B2 (en) 2006-08-25 2017-09-26 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9770417B2 (en) 2006-08-25 2017-09-26 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9763886B2 (en) 2006-08-25 2017-09-19 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US9763933B2 (en) 2006-08-25 2017-09-19 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage forms
US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9750701B2 (en) 2008-01-25 2017-09-05 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
US10493033B2 (en) 2009-07-22 2019-12-03 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
WO2011009602A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
EP2662076A1 (de) 2009-07-22 2013-11-13 Grünenthal GmbH Oxidationsstabilisierte manipulationssichere Darreichungsform
EP2997965A1 (de) 2009-07-22 2016-03-23 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform für oxidationsempfindliche opioide
WO2011009603A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive oploids
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
WO2011095314A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
WO2012028317A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013017234A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10864164B2 (en) 2011-07-29 2020-12-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013017242A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013050539A2 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
WO2013072395A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013127830A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
WO2013167735A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Grünenthal GmbH Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
WO2015091352A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile manufactured by co-extrusion
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
WO2016124530A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising a polyethylene glycol graft copolymer
WO2016170094A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
WO2016170093A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
WO2016170096A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
WO2017178658A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
WO2018007507A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Grünenthal GmbH Reinforced pharmaceutical dosage form
WO2018024709A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
WO2018029327A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Grünenthal GmbH Tamper resistant formulation of ephedrine and its derivatives
US11505625B2 (en) 2017-08-04 2022-11-22 Basell Polyolefine Gmbh Polymerization process including discharging polyolefin particles from a gas-phase polymerization reactor
WO2019073028A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Grünenthal GmbH DOSAGE FORMS WITH MODIFIED RELEASE, DISSUASIVE FROM ABUSE
US12161754B2 (en) 2017-12-20 2024-12-10 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
WO2019154948A1 (en) 2018-02-09 2019-08-15 Grünenthal GmbH Tamper resistant formulation of ephedrine and its derivatives comprising a conversion inhibitor
EP3698776A1 (de) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform mit sofortiger freisetzung und widerstand gegen lösungsmittelextraktion
WO2021219577A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Dosage form comprising hot-melt extruded pellets containing eva copolymer and gliding agent
WO2021219576A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Multiparticulate dosage form containing eva copolymer and additional excipient

Also Published As

Publication number Publication date
US10729658B2 (en) 2020-08-04
TWI449540B (en) 2014-08-21
PE20061204A1 (es) 2006-12-15
CA2595979A1 (en) 2006-08-10
US20080311197A1 (en) 2008-12-18
EP1845955B1 (de) 2015-05-27
JP5265201B2 (ja) 2013-08-14
CN101111232B (zh) 2012-03-21
US20150091201A1 (en) 2015-04-02
HK1108370A1 (zh) 2008-05-09
IL185017A (en) 2016-05-31
EP1845955A1 (de) 2007-10-24
US20160367485A1 (en) 2016-12-22
US20150283086A1 (en) 2015-10-08
US20160367486A1 (en) 2016-12-22
US20060188447A1 (en) 2006-08-24
AR054222A1 (es) 2007-06-13
IL185017A0 (en) 2007-12-03
DE102005005449A1 (de) 2006-08-10
CN101111232A (zh) 2008-01-23
JP2008528653A (ja) 2008-07-31
TW200640500A (en) 2006-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1845955B1 (de) Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform
EP1859789B1 (de) Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
EP1740156B1 (de) Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform
EP1842533B1 (de) Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
EP1699440B1 (de) Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform
EP1765298B1 (de) Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
EP2131830B1 (de) Darreichungsform mit erschwertem missbrauch
EP1558257B1 (de) Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
DE102004020220A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
KR101160813B1 (ko) 남용 방지 제형
MXPA06001453A (en) Form of administration secured against misuse

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2729/KOLNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2595979

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680003854.9

Country of ref document: CN

Ref document number: 185017

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007553555

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006706680

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006706680

Country of ref document: EP