BE1005921A4 - Utilisation en therapeutique des antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht3. - Google Patents

Utilisation en therapeutique des antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht3. Download PDF

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Karl-Heinz Buchheit
Keith Arnold Dixon
Gunther Engel
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Sandoz Sa
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Abstract

L'utilisation en thérapeutique des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale, de l'embolie pulmonaire ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Utilisation en thérapeutique des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3
La présente invention a pour objet de nouvelles applications thérapeutiques et de nouveaux modes d'administration des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques   5HT3.   



   En particulier, l'invention concerne de nouvelles applications thérapeutiques et de nouveaux modes d'administration des esters et amides d'acides carboxyliques carbocycliques ou hétérocycliques, mono-ou bicycliques, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides ou de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, et des imidazolylcarbazoles, par exemple les imidazolylméthyl-carbazoles. Ces composés sont désignés ci-après les composés de l'invention. 



   Les esters, les amides et les imidazolyl-carbazoles mentionnés ci-dessus présentent en général une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT3 qui peut ne pas avoir été mise en évidence auparavant. Dans la présente demande de brevet, ces composés sont décrits comme étant des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 (désignés auparavant récepteurs M). 



  Certains de ces composés sont décrits par exemple dans les brevets belges   n    897.117, 900.425 et 901.274, où il est indiqué qu'ils peuvent être utilisés dans le traitement de la migraine, de l'arrhythmie et des troubles induits par la sérotonine. 



   D'autres composés sont décrits par exemple dans les deman- 
 EMI1.1 
 des de brevet européen n  13138A, 250444A et 214772A et dans la demande de brevet britannique n  2153821A. 



   La demanderesse a trouvé maintenant de nouvelles applications thérapeutiques et de nouveaux modes d'administration fort intéressants pour ces composés. 



   Selon un premier aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un ester ou d'un amide d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, par exemple d'un alcool ou d'une amine cycliques dans lesquels un atome du cycle est un atome d'azote, ou d'un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 ou d'un imidazolyl-carbazole, pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la séro- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 tonine sur la fonction nasale, de l'embolie pulmonaire ou pouraugmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale. 



   L'invention a également pour objet les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou de l'embolie pulmonaire ou pour augmenter la vigilance, l'utilisation des composés de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à de telles applications, ainsi qu'une composition pharmaceutique contenant les composés de l'invention en association avec des véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables, et destinée à de telles applications. 



   Dans un groupe de composés, l'ester ou l'amide est un ester ou un amide d'un alcool ou d'une amine cycliques, dans lesquels un atome du cycle est un atome d'azote. 



   Dans un sous-groupe de composés, l'hétérocycle est un hétérocycle bicyclique, de préférence aromatique. 



   Dans un autre groupe de composés, l'ester ou l'amide ou l'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 est un ester ou un amide d'un acide carboxylique hétérocyclique bicyclique d'un pipéridinol ou d'une   pipéridylamine   contenant un pont alkylène, ou un ester ou un amide d'un acide benzoïque substitué d'un pipéridinol ou d'une pipéridylamine contenant un pont alkylène, avec la condition que dans chaque amide dérivé d'un acide benzoïque, le pont al- 
 EMI2.1 
 kylène du cycle pipéridyle soit lié à l'atome d'azote cyclique et à un atome de carbone cyclique. 



  Dans un autre groupe de composés, l'ester, l'amide, l'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 ou l'imidazolyl- carbazole est un composé de formule   A-B-C-D (I)   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 dans laquelle A représente un reste répondant à l'une des formules suivantes :

   
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 ou 
 EMI4.1 
 dans lesquelles la valence libre dans les formules II, IIa, IIb, IIc, IIe ou IV, est située sur l'un ou l'autre des deux cycles, 
 EMI4.2 
 X-Y représente-CH=CH-,-O-CH-ou-N=CH-, Z représente-CH2-,-NR3-,-0-ou-S-, Ri et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en   Cl-C4,   di-(alkyl en   CI-C4) -amino,   mercapto ou alkylthio en   CI-C4,   R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en   Cl-C4,   acyle, alcényle en C3-CS, aryle ou arylalkyle, et 
 EMI4.3 
 les symboles R4 à R7 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en Cl-C4, di- (alkyl en CI-C4) -amino, alcoxy en Cl-C4, alkyle en CI-C4,

   alcanoylamino en C1-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle, B représente -CO- ou -SO2-, C représente -O-, -NH- ou une liaison, D représente un groupe de formule 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 (VIII) ou (IX) dans lesquelles n signifie 2,3 ou 4, et   Rg   représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle en C3-C5 ou aralkyle, la liaison se trouvant en position 3 ou
4 dans la formule VIII, lorsque B représente CO, D peut en plus représenter un groupe de formule 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 formules dans lesquelles t signifie 1 ou 2 et R8 est tel que défini précédemment, 
 EMI6.1 
 formule dans laquelle la liaison se trouve en position 3 (*) ou 
 EMI6.2 
 4 [*] 
 EMI6.3 
 dans laquelle 1 signifie 2 ou 3, 
 EMI6.4 
 dans laquelle Z représente un groupe alcoxy en   CI-C4,

     
 EMI6.5 
 dans laquelle les symboles Rg à R12   représentent indépendamment l'hydrogène   ou un groupe alkyle en   CI-C4,   m signifie 0,1 ou 2, et n, o et p signifient indépendamment 0 ou 1, 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 dans laquelle q signifie 2 ou 3, R13 et R14 représentent indépendamment un groupe alkyle en C1-C4, 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 dans laquelle la liaison se trouve en position 3 ou 4, 
 EMI7.5 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 ou 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 où Rg est tel que défini précédemment, sous forme de base libre, sous forme de sels d'addition d'acides ou sous forme de sels d'ammonium quaternaires, ou un composé de formule la 
 EMI8.5 
 
 EMI8.6 
 dans laquelle R15 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Clo.

   cycloalkyle en C3-C9, alcényle en C3-C6, phényle ou (phényl)-alkyle en Cl-C3 et l'un des symboles Rit, R17 et Ris représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6, cycloalkyle en Cs-Cy, alcényle en C2-C6 ou (phényl)-alkyle en Cl-C3 et les autres symboles représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   Dans un sous-groupe de composés de formule I, A représente un reste de formule II, III, IV ou V, R3 est autre qu'un groupe acyle, C   représente-0-ou-NH-et   D représente un reste répondant à l'une des formules VI à XVIII, D ne pouvant représenter un groupe de formule VI lorsque A est un reste de formule III, B représente CO et C représente NH. 



   Dans un autre groupe de composés de formule I, A représente un reste de formule III 
 EMI9.1 
 dans laquelle la valence libre peut se trouver dans n'importe lequel des deux cycles,   X'représente-CH2-,-NRs-,-O-,-S-,   Ri'et   R2',   indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydro- gène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, alcoxy en
Cl-C4, hydroxy, amino, alkylamino en Cl-C4,   di- (alkyl   en   Cl-C4)-amino,   mercapto ou alkylthio en Cl-C4, et R3' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, ou bien A représente un reste de formule III' 
 EMI9.2 
 dans laquelle les symboles   R4'à     Ry',   indépendamment les uns des autres, repré- sentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro,

   alkylamino en C1-C4, dialkyl en   C1-C4) -amino,   alcoxy en
C1-C4, alkyle en C1-C4, alcanoylamino en C1-C4 ou pyrrolyle, 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 B   représente-0-ou-NH-,   D représente un reste de formule IV' 
 EMI10.1 
 dans laquelle n signifie 2,3 ou 4, et Rg'représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C7, alcényle en   C3-CS   ou aralkyle, ou bien un reste de formule V' 
 EMI10.2 
 D devant représenter un groupe de formule V'lorsque A représente un groupe de formule III et B représente un groupe-NH-. 



   Dans un autre groupe de composés de formule I, A représente un reste de formule II ou III, B   signifie-CO-,   C signifie   - 0-ou-NH-et   D représente un reste de formule VII, IX, X, XI ou XIII à XXV, ou bien A représente un reste de formule IIa, IIb, IIc, 
 EMI10.3 
 IId, lIe, IV ou V et B, C et D sont tels que définis précédemment. 



   Les composés préférés comprennent : l'ester endo-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2.   1Joctane-3-ylique   de l'acide   indole-3-yl-carboxylique,   (désigné ci-après composé E), 
 EMI10.4 
 l'ester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3. 1J-nonane-3-ylique de l'acide benzo[b]thiophène-3-yl-carboxylique, l'ester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3. 1]-nonane-3-ylique de l'acide 5-fluoro-l-méthyl-indole-3-yl-carboxylique, la 1, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthy1-3-L (2-méthy1-lH-imidazo1e-l-y1)]méthyl-4H-carbaz0l-4-one (désignée ci-après composé H) et 'thyl esignee ci-apres compo e m le   9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.   3.   1]-nonane-3a-yl-amide   de l'acide 1-méthyl-imidazole-3-yl-carboxylique. 

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   D représente de préférence un groupe de formule VI ou VIII. 



   Un groupe préféré de composés de formule I comprend ceux dans lesquels A représente un reste de formule II où Ri et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en   CI-C4   ou alcoxy, Ri se trouvant en position 4 ou 5, R3 représente l'hydrogène ou un groupe acétyle ou alkyle en C1-C4 et la valence libre se trouve en position 3,4 ou 5. 



   La présente invention concerne également de nouveaux composés de formule Ib 
 EMI11.1 
 dans laquelle 1) A'représente un reste de formule II dans laquelle   Ri,   R2 et Z sont tels que définis précédemment, C'représente un groupe -O- ou -NH- et D' représente un groupe de formule XIX dans la- quelle q, R13 et R14 sont tels que définis précédemment ; 2) A'représente un reste de formule III dans laquelle R4 et R6 représentent chacun   1 1 hydrogène,   et   R5   et R7 représentent cha- cun le chlore, C'représente un   groupe-0-et D'représente   un groupe de formule VI dans laquelle n signifie 3 et   Rg   est tel que défini précédemment ou de formule VIII ;

   3) A'représente un reste de formule II dans laquelle   Ri,   R2 et Z sont tels que définis précédemment, C'représente un groupe   - 0-et D'représente   un groupe de formule XX dans laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4 ; 4) A'représente un reste de formule lia dans laquelle   Ri,   R2 et
Z sont tels que définis précédemment, C'représente un groupe 
 EMI11.2 
 - NH-ou-CH-et D'représente un groupe de formule VI dans laquelle Rg est tel que défini précédemment, ou de formule VIII dans laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4 ;

   

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 5) A'représente un reste de formule IIb dans laquelle   Ri,   R2 et
Z sont tels que définis précédemment, C'représente un groupe   - 0-et D'représente   un groupe de formule VI dans laquelle   Rg   est tel que défini précédemment ; 6) A'représente un reste de formule IIc dans laquelle   Ri,   R2 et
Z sont tels que définis précédemment, C'représente un groupe   - 0-et D'représente   un groupe de formule VI dans laquelle   Rg   est tel que défini précédemment ; 7) A'représente un reste de formule IId, C'représente un groupe   - 0-et D'représente   un groupe de formule VI ;

   8) A'représente un reste de formule II dans laquelle   Ri,   R2 et Z sont tels que définis précédemment, C'représente un groupe   - NCH3- et DI représente   un groupe de formule VI dans laquelle   Rg   est tel que défini précédemment ; 9) A'représente un reste de formule II dans laquelle   Ri,   R2 et Z sont tels que définis précédemment, C'représente un groupe   - 0-et D'représente   un groupe de formule XXI ; 10) A'représente un reste de formule III dans laquelle les sym- boles R4 à R7 sont tels que définis précédemment,   C'repré-   sente un   groupe-NH-et D'représente   un groupe de formule
XXII dans laquelle   Rg   est tel que défini précédemment ;

   11) A'représente un reste de formule II dans laquelle Ri repré- sente un groupe 6-hydroxy-, 6-méthoxy-ou 5-méthyle, R2 repré- sente   1 1 hydrogène   et Z un   groupe-NH-, C'représente   un groupe   - 0- et D'représente   un groupe de formule VI dans laquelle   Rg   est tel que défini précédemment ; 12) A'représente un reste de formule II dans laquelle   Ri,   R2 et Z sont tels que définis précédemment, C'représente une liaison et D'représente un groupe de formule VI dans laquelle   Rg   est tel que défini précédemment ;

   13) A'représente un reste de formule II dans laquelle   Ri,   R2 et Z sont tels que définis précédemment, C'représente un groupe   - 0-et D'représente   un groupe de formule XXIII dans laquelle   Rg   est tel que défini précédemment ; 

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 14) A'représente un reste de formule II dans laquelle   Ri,     R   et Z sont tels que définis précédemment, C'représente un groupe   - 0-et D'représente   un groupe de formule XXII dans laquelle
R8 est tel que défini précédemment ; 15) A'représente un reste de formule lIe dans laquelle Z est tel que défini précédemment, C'représente un   groupe-0-et   D're- présente un groupe de formule VI dans laquelle   Rg   est tel que défini précédemment ;

   16) A'représente un reste de formule II dans laquelle   Ri,   R2 et Z sont tels que définis précédemment, C'représente une liaison et D'représente un groupe de formule XXIVa dans laquelle R8 est tel que défini précédemment ; 17) A'représente un reste de formule II dans laquelle   Ri,     R   et Z sont tels que définis précédemment, C'représente une liaison et D'représente un groupe de formule XXIVb dans laquelle R8 est tel que défini précédemment ; 18) A'représente un reste de formule II dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment, Z représente un groupe
N-acyle, C'représente un   groupe-0-et   D'représente un groupe de formule VI dans laquelle R8 est tel que défini pré- cédemment ;

   19) A'représente un reste de formule II dans laquelle Ri repré- sente un groupe hydroxy, R2 représente   1 1 hydrogène   et Z repré- sente un   groupe-NH-, C'représente   un   groupe-CHz"et   D're- présente un groupe de formule VI dans laquelle   Rg   est tel que défini précédemment, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides ou de sels d'ammonium quaternaires. 



   Pour préparer les composés de formule Ib   (A'-CO-C'-D')   telle que définie précédemment, on procède comme suit : 

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 a) pour préparer un composé de formule Ib, dans laquelle C're- présente un   groupe -0- ou -NH-,   on fait réagir un composé de formule XXX 
A'-COOH XXX dans laquelle A'est tel que défini précédemment, ou l'un de ses dérivés réactifs, ou bien un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, avec un composé approprié de formule XXXI   H-C'-D'XXXI   dans laquelle C'et D'sont tels que définis précédemment, ou un précurseur de ce composé, ou bien b) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle   C'repré-   sente un   groupe-CH-,

     on fait réagir un composé de formule
XXXII 
A'-Mg-Hal XXXII dans laquelle A'est tel que défini précédemment, et
Hal signifie le chlore, le brome ou l'iode, avec un composé approprié de formule XXXIII 
C1CO-CH2-D'XXXIII dans laquelle D'est tel que défini précédemment, sous forme de base libre ou sous une forme protégée sous les conditions d'une réaction de Grignard, et on élimine tout groupe protecteur présent, 

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 c) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle C'repré- sente une liaison directe, on fait réagir un composé de for- mule XXXII telle que définie précédemment, avec un composé ap- proprié de formule XXXIV   Cl-CO-DI XXXIV   dans laquelle D'est tel que défini précédemment, sous les conditions d'une réaction de Grignard, d)

   pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle C'repré- sente un   groupe-NCHg-,   on fait réagir un composé de formule
XXX telle que définie précédemment avec un composé approprié de formule XXXI telle que définie précédemment et dans la- quelle C'représente un groupe-NCH3-, e) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle Z repré- sente un groupe   N-acyle,   on acyle un composé approprié de for- mule I dans laquelle A représente un reste de formule II, Z représente un groupe-NH-, B représente un groupe-CO-, C re- présente un   groupe -0- et 0   est tel que défini précédemment, et on récupère le composé de formule Ib sous forme de base libre, de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire. 



   Les réactions peuvent être effectuées selon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit dans les brevets cités précédemment ou en procédant de manière analogue à celle utilisée pour des composés connus. Les procédés peuvent en général être effectués dans des solvants inertes, par exemple à des températures comprises entre environ-30 C et environ 200 C avec des produits de réaction classiques. 



   Les composés de formule Ib dans laquelle C'représente un   groupe -0- ou -NH- (c'est-à-dire   les groupes 1 à 7, 9 à 11,13 à 15 et 18), sont préparés avantageusement selon le procédé a), par exemple comme décrit dans le brevet belge   n    897.117. 

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   Les composés de formule Ib dans laquelle C'représente un   groupe-CH' (c'est-à-dire   les groupes 4 et 19), sont convenablement préparés selon le procédé b), par exxemple comme décrit dans le brevet belge   n    903.984. 



   Les composés de formule Ib dans laquelle C'représente une liaison directe (c'est-à-dire les groupes 12,16 et 17), peuvent être convenablement préparés selon le procédé c), par exemple comme décrit dans le brevet belge ne 903. 984. 



   Les composés de formule Ib dans laquelle C'représente un   groupe -NCH3- (c'est-à-dire   le groupe 8), peuvent être convenablement préparés selon le procédé d) qui peut être mis en oeuvre de la même manière que le procédé a). On peut obtenir les produits de départ en faisant réagir l'amine libre correspondante avec l'ester éthylique de l'acide chloroformique et en réduisant le produit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 



   Les composés de formule Ib dans laquelle Z représente un groupe N-acyle   (c'est-à-dire   le groupe 18), peuvent être convenablement préparés, par exemple, par réaction d'un composé tel que décrit dans le brevet belge   n    897.117 avec un agent d'acylation comme l'anhydride acétique ou le chlorure de benzyl. 



   Les composés résultants peuvent être transformés selon les méthodes habituelles en sels d'addition d'acides ou en sels d'ammonium quaternaires. 



   Des exemples de chacun de ces groupes sont donnés ci-après. 



   L'activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT3 du composé préféré ICS 205-930 (ester endo-8-méthyl-8-   aza-bicyclo[3.   2.   1]octane-3-ylique   de l'acide   indole-3-yl-carboxy-   lique) sur le nerf vague du lapin, le coeur du lapin et sur l'iléum du cobaye a été décrite par P. Donatsch et coll., dans Br. J. Pharmacol. (1984), 81,348, ainsi que son application topique chez l'homme comme premier antagoniste sérotoninergique   5HT3.   Dans le brevet belge n* 897.117, il est également précisé que les composés décrits peuvent être utilisés comme anti-psychotiques. 

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   La demanderesse a trouvé maintenant, notamment sur la base d'études éthologiques et d'essais endocrinologiques, que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, y compris les phobies liées au stress dû aux conditions sociales et le retrait du milieu social, les troubles affectifs, les psychoses, en particulier les troubles dépressifs maniaques, et qu'ils favorisent les comportements sociaux orientés vers l'approche lors du traitement des troubles du comportement dus au stress. 



   Les composés de l'invention augmentent également la vigilance, par exemple chez les personnes âgées. 



   On a examiné les effets des composés de l'invention sur le comportement social des souris. Ces composés améliorent nettement le comportement social des animaux dans les situations de stress provoquant normalement une inhibition des interactions sociales. 



  Ainsi, sous des conditions de lumière inversées, on a créé des situations d'environnement non familier, des contacts avec des adversaires étrangers agressifs, une compétition pour l'obtention de nourriture ; les observations ont été effectuées au cours de la phase d'obscurité. Sous de telles conditions, les sujets non traités présentent un faible comportement social au niveau des activités d'approche mais par contre une forte tendance à la fuite, en particulier une ambivalence dépressive et un comportement d'esquive. Les anxiolytiques comme le diazepam réduisent le comportement ambivalent et peuvent favoriser le comportement social.

   Chez les souris privées de nourriture et exposées à la lumière blanche, certains anti-dépresseurs, par exemple le bupropion et l'impramine, de même qu'un anxiolytique typique comme le bupropion ainsi que les composés de l'invention, favorisent les comportements sociaux orientés vers l'approche. 

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  Essai de l'intrus Essai A
Une souris mâle étrangère (intrus), placée pendant 6 minutes dans la cage d'une souris mâle isolée, est attaquée par cette dernière et répond par des schémas défensifs variés groupés sous le terme général de"fuite". La fuite et les activités de défense qui lui sont associées l'emportent sur la tendance de l'intrus à s'approcher de son attaquant, de sorte que l'ensemble du comportement comprend des formes sociales d'ambivalence. 



   Les benzodiazépines administrées par voie orale aux intrus provoquent une atténuation de ces activités de défense et une amélioration du comportement social orienté vers l'approche (A. K. 



  Dixon Triangle 1982,21, 95-105 ; M. Krisak, Br. J. Pharmacol. 1975, 55,141-150), comme l'investigation, l'agression et les activités d'accouplement. 



   Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à des groupes de 8 paires de souris, 1 heure avant la confrontation, à une dose d'environ 0,1 à environ 10 mg/kg. La fréquence et la durée du comportement social et non social des souris ont été enregistrés selon les techniques éthologiques. Dans cet essai, les composés de l'invention intensifient l'activité sociale des animaux après administration aux doses indiquées. 



   Dans cet essai, le composé E administré à la dose de 1 mg/kg augmente la fréquence (d'environ 60 à 80) et la durée (d'environ 90 à 120 secondes) de l'interaction sociale. 



  Essai B
On procède de manière analogue à celle décrite à l'essai A mais en utilisant une grande cage (59 x 38, 5 x 20 cm) qui permet une plus grande liberté de mouvement, de sorte que les éléments comportementaux défensifs peuvent être mieux différenciés des activités sociales impliquant l'approche. Les composés de l'invention ont été administrés aux intrus par voie intrapéritonéale 45 minutes avant la confrontation à des doses comprises entre environ 0,01 et environ 100 mg/kg. 

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   Dans cet essai, les composés de l'invention favorisent nettement les activités sociales orientées vers l'approche. Ils atténuent également le comportement d'esquive, une forme particulière de la fuite. Le composé E administré à la dose de 1 pg/kg améliore de 40% 8 éléments comportementaux de l'activité sociale orientée vers l'approche. Le composé E atténue également le comportement d'esquive. Le composé H, administré à la même dose que le composé E, améliore 3 éléments comportementaux de l'activité sociale d'environ 40%. Son effet sur le comportement d'esquive était moindre. 



  Il a cependant intensifié le comportement d'exploration de la cage indiquant un effet stimulant. 



  Compétition pour la nourriture Essai C
On procède comme pour l'essai A excepté qu'on contraint des souris mâles OF-1 privées de nourriture pendant 6 heures à entrer en compétition pendant 6 minutes pour une seule boule de nourriture. Le composé de l'invention est administré à une dose comprise entre environ 0,01 et 1 mg/kg 1 ou 2 heures avant la confrontation. On enregistre les fréquences et les durées des activités sociales (K. Hausamann, A. K. Dixon, Physio. Behav. 1982,28, 743-745). 



   Dans cet essai, les benzodiazépines intensifient davantage le comportement d'alimentation que les interactions sociales. Les anti-dépresseurs peuvent accroître de telles activités sociales. 



  Les composés de l'invention intensifient davantage le comportement social orienté vers l'approche que le comportement d'alimentation. 



   Administré par voie orale à une dose de 0,1 mg/kg 2 heures avant la confrontation, le composé E provoque une augmentation, par rapport aux témoins, de la fréquence (54%) et de la durée (321%) des interactions sociales. Par contre, la fréquence d'alimentation n'augmente que de 4% et sa durée de 55%. 

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  Posture étirée d'attente Essai D
Des souris placées dans un nouvel environnement sur une plate-forme surélevée qui ne leur est pas familière adoptent des postures étirées caractéristiques appelées SAP (Stretched Attend Postures) qui sont les signes d'une situation conflictuelle ambivalente. Les médicaments ayant un effet anxiolytique supposé comme les benzodiazépines, les barbituriques et la buspirone, réduisent la fréquence des SAP (H. P Käsermann, Psychopharmacology 1986,89, 31-37). 



   Administrés par voie orale à une dose comprise entre environ 0,1 et 10 mg/kg 2 heures avant l'essai, les composés de l'invention réduisent la durée des SAP lorsque les souris sont placées isolement sur la plate-forme pendant 2 minutes. 



   En ce qui concerne le composé E administré à raison de 0,1 mg/kg, les durées étaient semblables à celles observées avec le clobazam à une dose identique, et l'effet était moindre à des doses plus élevées. 



  Taux de corticostérone (profil endocrinologique)
Des souris placées dans un nouvel environnement, par exemple à la suite d'un transfert d'une pièce à une autre sur un charriot, présentent une augmentation des taux plasmatiques de corticostérone symptomatique de troubles dus au stress. Ces taux sont réduits par les benzodiazépines et les barbituriques (Lahti R. A., Borsulm C., Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11 : 596-603) ; G. Le Fur et   coll.,   J. Pharm. Exp. Ther. 211 : 305-308). Les composés de l'invention provoquent une réduction des taux plasmatiques après administration par voie orale à des doses comprises entre environ 0,1 et environ 10 mg/kg.

   Le composé E réduit les taux plasmatiques de corticostérone induits par le stress, à des doses comprises entre environ 1 et 10 mg/kg administrées par voie orale, alors que des doses plus faibles d'environ 0,1 à environ 0,3 mg/kg augmentent le taux plasmatique basal de cette hormone. Ce profil est analogue à celui observé avec le diazepam. 

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   Les résultats de ces essais montrent que les composés de l'invention favorisent le comportement social orienté vers l'approche dans les situations de stress. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, par exemple lorsqu'on désire traiter le retrait du milieu social, les troubles affectifs et autres maladies provoquées par le stress. 



   L'augmentation des taux de corticostérone suggère également que les composés de l'invention augmentent la vigilance, indiquant par conséquent une utilisation potentielle de ces composés contre les troubles de la vigilance, par exemple les troubles de la sénescence. 



   Les composés de l'invention peuvent être administrés de façon analogue aux produits connus, par exemple le bupropion. On a trouvé que le composé préféré E et le bupropion favorisent nettement les interactions sociales sous des conditions de stress. Par exemple, le composé E augmente de 54% la fréquence moyenne des interactions sociales dans l'essai de compétition pour la nourriture   c) à   la dose de 0,01 mg/kg, alors que le bupropion provoque une augmentation de 179% à la dose de 2,5 mg/kg. Le composé E est indiqué pour l'utilisation dans le traitement des troubles psychiques dus au stress à une dose quotidienne par voie orale comprise entre 0,1 mg et 50 mg. 



   Les composés de l'invention à l'exception (i) des composés de formule 1 dans laquelle A représente un reste de formule II ou III, B représente un groupe CO, C   représente -0- ou -NH- et D   représente un groupe de formule VI, VIII et XII et (ii) des composés de formule Ib, possèdent également un effet anxiolytique, et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des états d'anxiété. 



   L'utilisation des composés de formule I dans laquelle (i) A représente un reste de formule II ou III et B représente un groupe-CO-, C   représente-0-ou-NH-et D   représente un groupe de formule VII, IX, X, XI et XIII à XXV, et (ii) A représente un reste de formule IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IV ou V comme anxiolytique ou 

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 pour la fabrication d'un médicament à activité anxiolytique fait également partie de la présente invention. 



   Pour ces indications, les doses appropriées varieront évidemment en fonction, par exemple, du composé utilisé, du sujet, du mode d'administration et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cependant, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose journalière comprise entre environ 0,1 et environ 50 mg, avantageusement en doses fractionnées jusqu'à quatre fois par jour. 



   Selon un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'esters ou d'amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire, en tant qu'antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, pour la fabrication d'un médicament approprié pour le traitement des troubles psychiques provoqués par la sérotonine, notamment les troubles suivants : l'anxiété, le retrait du milieu social, les troubles affectifs, les psychoses et autres maladies dues au stress et les troubles de la vigilance, par exemple les troubles de la sénescence. 



   Les composés préférés comprennent les composés suivants :   Tester endo-8-méthyl-8-aza-bicyclo [3.   2.   1J0ctane-3-ylique   de l'acide indole-3-yl-carboxylique [désigné ci-après composé   E]   ; 
 EMI22.1 
 - l'ester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3. 1Jnonane-3-ylique de l'acide benzo[b]thiophène-3-yl-carboxylique [désigné ci-après composé   F]   ;   Tester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo [3.   3.   1]nonane-3-ylique   de l'acide 5-fluoro-1-méthyl-indole-3-yl-carboxylique [désigné ci-après composé   G]   ; la 1, 2,3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazole-1- 
 EMI22.2 
 yl) -méthyl]-4H-carbazol-4-one [désignée ci-après composé H] ;

   1e 9-méthyl-9-aza-bicyclo- [3. 3. 1Jnonane-3a-yl-amide de l'acide I-méthyl-indazol-3-yl-carb0xylique [désigné ci-après composé 1], 

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 et en particulier le composé E. 



   Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou, lorsque cela est possible, sous forme de sels d'addition d'acides ou de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et sont généralement connus. Ils présentent le même ordre d'activité que la base libre correspondante. Les compositions pharmaceutiques contiennent un composé de l'invention, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. 



   Les composés de l'invention peuvent être administrés selon l'une quelconque des voies d'administration habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. 



   Les véhicules et les diluants pharmaceutiquement acceptables appropriés pour l'administration par voie orale comprennent les polyéthylèneglycols, la polyvinylpyrrolidone, le mannitol, le lactose, etc., les agents de granulation et les agents de désintégration comme l'amidon et l'acide alginique, les liants comme l'acide stéarique et la gélatine, les lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les suspensions peuvent contenir des agents de conservation comme le p-hydroxy-benzoate d'éthyle, des agents de suspension comme la méthylcellulose, des agents tensio-actifs, etc. Pour les formes à administrer par voie parentérale, les compositions sont de préférence des solutions aqueuses tamponnées (pH compris entre 4 et 5). 



   On a en outre trouvé que les composés de l'invention peuvent être administrés par voie nasale et présentent un profil de résorption particulièrement intéressant. 

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   De plus, les composés de l'invention augmentent la résorption nasale ou la biodisponibilité d'autres principes actifs comme les peptides, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie nasale. 



   Les composés de l'invention sont en outre utiles dans le traitement de la rhinite et des troubles des fonctions nasales induits par la sérotonine, comme il ressort de l'inhibition des sécrétions nasales après l'administration des composés de l'invention. 



   Le test peut être effectué comme suit : la biodisponibilité et le profil pharmacocinétique des composés de l'invention peuvent être déterminés selon les méthodes classiques, par exemple sur des mammifères comme les singes rhésus et les humains. La concentration en composé de l'invention dans le plasma sanguin après administration d'une dose comprise entre environ 0,01 et environ 10 mg/kg dans chaque narine, par exemple 7,5 mg dans le cas du composé E, localement sur la muqueuse nasale, par exemple sous forme de spray, peut être déterminée selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode radioimmunologique de dosage ou la méthode HPLC. Les composés de l'invention sont absorbés rapidement, par exemple en l'espace de 10 minutes environ. 



   Même après environ 5 à 10 minutes après l'administration, on peut détecter 200 ng de composé E dans 1 ml de plasma. Lorsque le composé de l'invention est administré par voie orale, cette concentration de principe actif dans le plasma est atteinte seulement après environ 30 à 40 minutes. La biodisponibilité générale des composés de l'invention sur une période de 6 heures est la même pour l'administration par voie nasale que pour l'administration par voie orale. 



   Les sécrétions nasales sont également inhibées. De plus, lorsque les composés de l'invention sont administrées par exemple à des doses comprises entre 0,01 et 10 mg/kg avec une dose thérapeutiquement efficace d'un autre composé, par exemple un peptide comme la calcitonine de saumon, ils améliorent l'absorption de ce compo- 
 EMI24.1 
 sé. 

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   Dans le cas par exemple du composé E (15 mg) et de la calcitonine de saumon (100 UI), dont la moitié de la dose est appliquée dans chaque narine, la biodisponibilité de la calcitonine de saumon (AUC jusqu'à 2 heures) est augmentée de 0,08   UI)/ml/h   à 1,632 m UI/ml/h chez le singe rhésus. 



   Pour les indications relatives à la rhinite et aux troubles de la fonction nasale provoqués par la sérotonine, la dose appropriée variera évidemment en fonction par exemple du composé de l'invention utilisé, du patient, du mode d'administration et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cependant, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composé de l'invention par voie orale à une dose journalière comprise entre environ 5 et environ 300 mg, par exemple en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour, par exemple à raison d'environ 40 mg par voie orale lorsqu'il s'agit du composé E. 



   Lorsqu'un composé de l'invention est administré en association avec un autre principe actif, la dose appropriée variera évidemment en fonction, par exemple, du composé de l'invention et de l'autre principe actif utilisé, du patient, du mode d'administration et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. 



  D'une manière générale cependant, on obtient des résultats satisfaisants avec des doses quotidiennes comprises entre environ la moitié à un dixième de la dose habituelle de l'autre principe actif. Il est indiqué d'administrer le composé de l'invention à raison d'environ la moitié à un dixième de la dose habituelle. 



   Pour le traitement de la rhinite et des troubles de la fonction nasale provoqués par la sérotonine, et pour la co-administration avec un autre principe actif, par exemple un peptide, les composés de l'invention peuvent être administrés par l'une quelconque des voies habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. L'application locale par voie nasale est préférée. 

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   Pour l'administration par voie nasale, la dose appropriée variera évidemment en fonction, par exemple, du composé de l'invention utilisé, du patient, et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cependant, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose, par manipulation, de l'ordre d'environ 0,01 à environ 1 mg convenablement administrée par exemple à raison de jusqu'à 4 doses par jour. 



   Ainsi, pour le traitement des troubles gastro-intestinaux ou le traitement d'intervalle de la migraine, il est indiqué d'administrer un composé de l'invention par voie nasale à une dose comprise entre 0,13 et 0,4 mg/kg de poids corporel, c'est-à-dire environ 10 à 30 mg ou 1 à 3 vaporisations nasales par patient. Pour le traitement de l'arrhythmie, le composé de l'invention sera administré à une dose environ dix fois supérieure,   c'est-à-dire   entre 1,3 et 4 mg par kilo de poids corporel, c'est-à-dire 100 à 300 mg ou entre 10 et 30 vaporisations nasales par patient. 



   Le composé E est le composé préféré pour le traitement de la rhinite et l'administration par voie nasale. 



   Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie nasale sous n'importe quelle forme pharmacologiquement active, par exemple sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire. 



   L'administration par voie nasale constitue un mode d'administration simple donnant rapidement des résultats, qui peut être appliqué facilement par le patient lui-même, par exemple par administration d'une forme liquide destinée à l'administration par voie nasale, par exemple un spray nasal ou une solution sous forme de gouttes à administrer à l'aide d'un dispositif pour la pulvérisation nasale, ou bien par insertion d'une éponge gélatineuse ou d'un lyophilisat imbibé de substance active, ou encore par pulvérisation dans les narines d'une forme galénique sous forme de poudre. 

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   Les composés de l'invention peuvent être présents dans la forme liquide pour l'administration par voie nasale en une proportion de 1 à 30%, de préférence de 5 à 20%, en particulier de 10 à 15% (poids/volume). 



   La présente invention concerne également une composition liquide pour l'administration par voie nasale, contenant 1) un composé de l'invention 2) un agent de conservation, en particulier le chlorure de benzalkonium, et 3) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour l'application sur la muqueuse nasale. 



   La proportion de chlorure de benzalkonium dans la composition de l'invention est de préférence comprise entre environ 0,002 et environ 0,02, en particulier environ 0,01% (poids/volume) de la composition totale. 



   Conformément à l'invention, les compositions mentionnées plus haut peuvent être appliquées sur la muqueuse nasale, par exemple sous forme de gouttes ou de spray. Toutefois, comme décrit ciaprès, elles sont plus préférablement administrées sous forme de spray, c'est-à-dire sous forme de gouttelettes finement dispersées. Une autre possibilité de mettre les compositions liquides pour l'administration par voie nasale mentionnées précédemment en contact avec la muqueuse nasale consiste à imbiber une éponge gélatineuse (SPONGOSTAN) ou un lyophilisat avec le composé de l'invention et d'introduire ensuite l'éponge dans les narines. 



   Le diluant ou véhicule liquide utilisé est de préférence l'eau (pour usage pharmaceutique). Plus préférablement, il s'agit d'une solution aqueuse saline. Les compositions liquides de l'invention sont formulées pour permettre l'administration par voie nasale. Pour cette raison, elles peuvent aussi contenir, par exemple, de faibles quantités de toute substance ou excipient supplémentaire quelconque désiré, par exemple des agents de conservation ou par exemple des stimulants de la fonction ciliaire tels que la caféine. 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 



   Les compositions liquides de l'invention destinées à l'application par voie nasale ont de préférence un pH compris entre 5,5 et 6. 



   Les compositions liquides pour l'administration par voie nasale doivent également présenter une isotonicité et une viscosité appropriées. Leur pression osmotique est de préférence comprise entre environ 260 et environ 380 mOsm/litre. La viscosité désirée des compositions de l'invention dépendra de la forme particulière d'administration, à savoir des gouttes nasales ou un spray nasal. 



  Pour les gouttes nasales, une viscosité appropriée est comprise entre environ 2 et environ 40 x   10-3   Pa. S. Pour un spray nasal, la viscosité sera avantageusement inférieure à 2 x 10-3 Pa. S. 



   Si on le désire, les compositions liquides pour l'administration par voie nasale peuvent aussi contenir d'autres composants, en particulier des agents tensio-actifs classiques pharmaceutiquement acceptables. A cet égard, et selon un autre aspect de la présente invention, on a trouvé que l'utilisation d'agents tensioactifs pour l'administration par voie nasale des composés de l'invention, augmente la résorption de ces derniers à travers la muqueuse nasale et améliore la biodisponibilité initiale.

   Il s'agira de préférence d'un agent tensio-actif non ionique, par exemple les éthers polyoxyalkyléniques d'alcools supérieurs, en particulier ceux répondant à la formule générale 
 EMI28.1 
 dans laquelle RO représente un reste d'un alcool supérieur, spécialement un alcanol supérieur ou un alkylphénol tels que l'alcool laurique ou   cétylique,   ou un reste stérolique, en particulier du lanostérol, du   dihydrocholestérol   ou du cholestérol, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers.

   Les éthers polyoxyalkyléniques préférés pour une utilisation selon l'invention sont 

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 les éthers polyoxyéthyléniques et polyoxypropyléniques,   c'est-à-   dire dans lesquels n signifie 2 ou 3 dans la formule ci-dessus, en particulier les éthers de polyoxyéthylèneglycol et de polyoxypropylèneglycol de l'alcool laurique, cétylique et du cholestérol, ainsi que les mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers. 



   Les polyéthers particulièrement appropriés pour l'utilisation selon l'invention sont ceux dans lesquels le nombre moyen des séquences dans le reste polyoxyalkylène, représenté par x dans la formule ci-dessus, est compris entre 4 et 75, avantageusement entre 8 et 30, en particulier entre 16 et 26. Ces polyéthers peuvent être obtenus selon les méthodes connues. Un grand nombre de ces produits sont disponibles sur le marché et commercialisés, par exemple, par la société Amerchol sous la marque   SolulanO,   par les sociétés KAO Soap, ICI et Atlas sous les marques   EmalexUp, BrijOet Laureth,   et par la société Croda sous la marque   Cetomacrogol#.   



   Comme exemples d'éthers polyoxyalkyléniques appropriés, on peut citer : (POE = éther polyoxyéthyléniques ; POP = éther polyoxypropylénique ; x = nombre moyen de séquences dans le reste POE/POP). 



  1. Ethers de cholestérol : 1. 1 Solulan (R) C-24-POE, x-24 2. Ethers d'alcools lanoliniques : 2.1 Solulan (R) 16 - POE, x = 16 2.2 Solulan (R)   25 - POE, x 2 2S   2.3 Solulan (R)   75-POE,   x = 75 2.4 Solulan (R)   PB-10-PPE, x =-10   
 EMI29.1 
 2. 5 Solulan (R) 98-POE, x-10-partiellement acétylé 2. 6 Solulan (R) 97-POE, x =-9-entièrement acêtylê 3. Ethers de l'alcool laurique : 3.1 Emalex (R) 709/Laureth (R) 9-POE, x-9 3.2 Laureth (R)   4/Brij   (R) 30-POE, x-4 3.3 Laureth (R)   23/Brij (R) 35-POE, x-23   

 <Desc/Clms Page number 30> 

 4.

   Ethers de l'alcool cétylique : 4. 1   Cetomacrogc (R)-POE, x =-20 S 24   
Les alcools lanoliniques sont aussi connus comme alcools gras de la laine et sont un mélange de cholestérol, de dihydrocholestérol et de lanostérol. 



   Les polyéthers que l'on préfère utiliser dans les compositions de l'invention sont les éthers   polyoxyéthyléniques   du cholestérol, c'est-à-dire ceux répondant à la formule indiquée précédemment, dans laquelle n signifie 2 et RO représente un reste de cholestérol, en particulier les polyéthers dans lesquels le nombre de séquences dans le reste polyoxyéthylénique est compris entre 16 et 26, et est plus préférablement d'environ 24. 



   De préférence, ces éthers ne contiennent aucune impureté, en particulier provenant d'autres éthers polyoxyalkyléniques. Ils contiennent de préférence au moins 75%, plus préférablement au moins 85%, et tout particulièrement au moins 90% en poids d'éther   polyoxyéthylénique   du cholestérol à l'état pur. 



   Lorsqu'un agent tensio-actif est utilisé, par exemple un éther polyoxyalkylénique, la quantité présente dans les compositions de l'invention variera en fonction de l'agent tensio-actif particulier choisi, du mode d'administration choisi, par exemple des gouttes ou un spray, et de l'effet désiré. En général, la quantité d'agent tensio-actif est comprise entre environ 2,0 et environ 200 mg/ml (de préférence jusqu'à environ 100, spécialement jusqu'à environ 20), avantageusement entre environ 5 et environ 30 (de préférence jusqu'à environ 15), et est tout particulièrement d'environ 10 mg/ml. 



   Pour une administration par voie nasale, les compositions liquides de l'invention sont mises de préférence dans un flacon muni de moyens permettant l'application sur la muqueuse nasale de la composition, par exemple un dispositif pour la pulvérisation par voie nasale. 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 



   De tels dispositifs sont connus et comprennent ceux qui sont appropriés pour l'administration de compositions liquides sous forme de gouttelettes ou de spray sur la muqueuse nasale. Etant donné que la dose de principe actif délivrée doit être aussi exacte que possible, on préfère généralement l'utilisation de dispositifs délivrant un spray avec lesquels il est possible de contrôler exactement la quantité administrée. 



   De tels dispositifs comprennent par exemple les dispositifs de pulvérisation, par exemple les pulvérisateurs à pompe et les bombes aérosols. Dans ce dernier cas, le dispositif contient une composition de l'invention ainsi qu'un propulseur approprié pour l'application par voie nasale. Le dispositif de pulvérisation comprend un système de pulvérisation approprié permettant l'application de la composition sur la muqueuse nasale ; de tels systèmes sont bien connus des spécialistes. 



   Le flacon, par exemple le dispositif de pulvérisation par voie nasale, peut contenir suffisamment de composition pour fournir une dose unique ou des doses multiples, par exemple pour plusieurs jours ou semaines. Les doses délivrées correspondent de préférence à celles indiquées précédemment. 



   Les dispositifs tels que définis précédemment sont de préférence des dispositifs de pulvérisation pour l'administration par voie nasale. De préférence, ils permettent d'administrer la composition qu'ils contiennent en doses uniques d'environ 0,05 à environ 0,15 ml, par exemple d'environ 0,1 ml. 



   Pour préparer une composition liquide destinée à l'administration par voie nasale et comprenant 1) un composé de l'invention 2) un agent de conservation, en particulier le chlorure de benzalkonium, et 3) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour l'application sur la muqueuse nasale, ainsi éventuellement qu'un agent tensio-actif approprié pour l'application sur la muqueuse na- sale, 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 on mélange intimement les composants et, si nécessaire, on introduit la composition obtenue dans un dispositif de pulvérisation muni d'un système de pulvérisation qui permet d'appliquer la composition obtenue sur la muqueuse nasale. On peut également imbiber une éponge (SPONGOSTAN) avec la composition obtenue et insérer l'éponge dans les narines. 



   La stabilité des compositions de l'invention peut être déterminée selon les méthodes habituelles. 



   Les compositions de l'invention contenant du chlorure de   benzalkonium   sont stables vis à vis de la contamination par des microbes, comme il résulte des essais classiques, tels que ceux décrits par S. Urban et coll., dans Zbl. Bakt. Hyg. I. Abt. Orig. B. 1972, 478-484 (1981) et S. Urban dans Acta Pharm. Technol. 22,247-253 (1976). Par exemple, le nombre de cellules de bactéries classiques, à savoir E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 et les mycètes classiques tels que Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 et Pen. stechii ATCC 10499, est réduit à 0,1% ou moins dans les 24 heures qui suivent l'inoculation des compositions de l'invention. 



   Dans un essai de stabilité, la composition de l'exemple 5 ci-après a été stockée à   300C   pendant 3 mois sous atmosphère d'azote dans un récipient en verre. On a ajouté des bactéries telles que Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 et les mycètes Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 et Pen. stechii ATCC 10499 pour obtenir un nombre de cellules d'environ 2 x 105 organismes dans le liquide inoculé. En l'espace de 2 heures, le nombre de cellules était passé à moins de 0,1% et 4 semaines plus tard, aucune cellule ne pouvait être détectée. 



   On obtient également de bons résultats lorsque les composés de l'invention sont administrés sous une forme galénique, par exemple une poudre qui est introduite par pulvérisation dans les narines. 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 



   Les composés de l'invention autres que les composés de formule I dans laquelle A représente le reste 3,   5-dichlorophényle,   B représente CO, C représente 0 et D représente le reste tropanyle, exercent un effet antagoniste sur le réflex dépresseur pulmonaire chez les animaux. 



   L'activité des composés de l'invention peut être observée chez les lapins respirant spontanément qui sont anesthésiés par perfusion continue de pentobarbital de sodium. Les deux nerfs vagues sont intacts et la pression artérielle, les battements du coeur, la respiration et le nombre des plaquettes sont normaux. 



   L'embolie pulmonaire est provoquée en injectant dans l'atrium droit de 6 animaux 1 mg de perles de Sephadex G-25 mises en suspension dans 0,2 ml de dextrane (6%) à des intervalles de 1 minute. 



   Un traitement préalable avec les composés de l'invention par voie intraveineuse à une dose comprise entre 0,1 et 1 mg/kg entraîne une diminution du taux de mortalité et une amélioration des paramètres cardiovasculaires et de réflexes respiratoires. 



   Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'embolie pulmonaire. 



   Pour cette indication, la dose appropriée variera évidemment en fonction, par exemple, du composé de l'invention utilisé, du patient, du mode d'administration choisi et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cependant, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose quotidienne de l'ordre d'environ 5 à environ 50 mg, avantageusement en doses fractionnées jusqu'à quatre fois par jour, de préférence par voie parentérale. 



   Les composés de l'invention sont administrés de préférence sous la forme d'une composition pharmaceutique, par exemple comme décrit précédemment. 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 



   Pour le traitement de l'embolie pulmonaire, les composés de l'invention peuvent être administrés par l'une quelconque des voies utilisées habituellement, en particulier par voie entérale (si cela est approprié), de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale (si cela est approprié), par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, ou par voie nasale. 



   Les composés de l'invention inhibent également les vomissements provoqués par une thérapie cancéreuse chez les animaux comme le montre des essais classiques, par exemple une inhibition des vomissements provoqués par la cis-platinine (10 mg/kg par voie intraveineuse) chez les furets à une dose comprise entre environ 0,005 et environ 0,5 mg/kg administrée par voie intraveineuse. 



   De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement d'autres troubles gastro-intestinaux provoqués par la sérotonine, par exemple comme décrit dans les essais mentionnés dans la demande de brevet européen   no 189002   pour un même ordre d'activité. 



   Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des troubles résultant de mouvements péristaltiques accrus dans les intestins et de troubles intestinaux provoqués par l'activation des récepteurs 5HT3, y compris la diarrhée, par exemple la diarrhée sécrétante, la diarrhée induite par des germes, la diarrhée cholériforme, la diarrhée du voyageur et la diarrhée psychogène, la maladie de Crohn, le syndrome du colon spastique et de l'intestin irritable.

   Les composés de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement de troubles dus à une hypersécrétion des intestins, par exemple à la suite d'une inflammation telle que celle résultant d'une gastrite, d'un ulcère de l'estomac, d'une dyskinésie biliaire, d'une appendicite, d'une colite ulcéreuse et de troubles dus au syndrome carcinoïde provoquant une augmentation de la sécrétion de sérotonine. 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 



   Les composés de l'invention peuvent en outre être utilisés dans le traitement des troubles résultant d'une diminution des mouvements péristaltiques dans l'estomac et/ou des troubles de l'estomac provoqués par l'activation des récepteurs 5HT3, y compris les troubles provoqués par un ralentissement de la vidange gastrique, y compris le traitement des troubles de la motilité oesophagienne, de l'achalasie, de l'hernie hiatale, de l'insuffisance cardiale, du reflux gastro-oesophagien et gastro-duodénal, de l'hypotonie stomacale et de l'hyperplasie du pylore. 



   De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de la schizophrénie, de la manie et de l'anxiété. 



   Pour toutes ces indications, les composés de l'invention peuvent être administrés de la même manière que pour les indications relatives à la rhinite, ou comme décrit dans la demande de brevet européen   n    189002. 



   En ce qui concerne la toxicité et la tolérance, des essais peuvent être effectués selon les méthodes classiques avec les composés de l'invention afin de déterminer les doses maximales. 



   Les essais de toxicité peuvent être effectués par exemple sur des rats et des chiens, par exemple sur une période de 26 semaines. On n'a constaté aucune toxicité sur l'intestin après administration par voie orale du composé E pendant 26 semaines à des 
 EMI35.1 
 chiens à une dose quotidienne de 5 à 20 mg/kg et à des rats à une dose quotidienne comprise entre 16 et 45 mg/kg. D'autres composés de l'invention peuvent présenter le même ordre de tolérance. Chez des personnes volontaires, des doses uniques allant jusqu'à 150 mg ont été bien tolérées sans effets secondaires notables. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 



  Exemple 1 : Comprimés à administrer par voie orale e 
Des comprimés contenant les composants tels que spécifiés ci-dessous et préparés selon les méthodes classiques, peuvent être utilisés pour les indications mentionnées précédemment. 
 EMI36.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Composé <SEP> E <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> chlorhydrate <SEP> 16,9 <SEP> mg
<tb> (correspondant <SEP> à <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base <SEP> libre)
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 1,2 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 12,0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 92,8 <SEP> mg
<tb> Silice <SEP> 0,6 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,5 <SEP> mg
<tb> Poids <SEP> d'un <SEP> comprimé <SEP> 125,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI36.3 
 Exemple 2 : Gélules à administrer par voie orale e a r voie orale 
Des gélules contenant les composants tels que spécifiés ci-dessous et préparées selon les méthodes classiques, peuvent être utilisées pour les indications mentionnées précédemment. 



    1-méthyl-N- (endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo-13-3. 11-nonane-3-yl-amide   de l'acide   indole-3-yl-carboxylique   sous forme de chlorhydrate 
 EMI36.4 
 
<tb> 
<tb> (correspondant <SEP> à <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base <SEP> libre) <SEP> 16,9 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 28, <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> Silice <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Poids <SEP> pour <SEP> une <SEP> gélule <SEP> 50,1 <SEP> mg
<tb> 
 Exemple 3 : Solution injectable à administrer par voie intraveineuse
On prépare selon les méthodes habituelles une solution injectable à administrer à une dose de 10 mg par jour. 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 
<tb> 
<tb> 



  A <SEP> B <SEP> C
<tb> mg <SEP> mg <SEP> mg
<tb> Composé <SEP> E <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb> chlorhydrate <SEP> 1, <SEP> 131) <SEP> 2,2562) <SEP> 11,2823)
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> (99 <SEP> à <SEP> 100%) <SEP> * <SEP> 1,2 <SEP> 0,6 <SEP> 0,6
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 3. <SEP> H20* <SEP> 1,8 <SEP> 3,18 <SEP> 3,18
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 8 <SEP> 7,5 <SEP> 6,5
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection <SEP> qsp <SEP> 1,0 <SEP> ml
<tb> 
 1) = 1 mg de base libre, 2) = 2 mg de base libre, 3) = 10 mg de base libre. 



  Valeur de pH = 4, 3 ; * tampon utilisé 1/30 molaire. 



  Exemple 4 : Gélule à administrer par voie orale
Des gélules de 5 et 15 mg (respectivement A et B) contenant les composants tels que spécifiés ci-dessous et préparées selon les méthodes classiques, peuvent être utilisées pour les indications mentionnées précédemment (2 à 4 fois par jour pour A et une fois par jour dans le cas de B). 
 EMI37.2 
 
<tb> 
<tb> 



  A <SEP> mg <SEP> B <SEP> mg
<tb> Composé <SEP> E <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de
<tb> chlorhydrate <SEP> 5,641 <SEP> 16,92
<tb> Lactose <SEP> 200 <SEP> mesh <SEP> 85,429 <SEP> 79,29
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> mesh <SEP> 84,43 <SEP> 79,29
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 120,00 <SEP> 120,00
<tb> Silice <SEP> 1,5 <SEP> 1,5
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3,0 <SEP> 3,0
<tb> 300 <SEP> mg <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> 
 
Des gélules contenant d'autres quantités de principe actif peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
 EMI38.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> :

   <SEP> Composition <SEP> liquide <SEP> à <SEP> appliquer <SEP> sur <SEP> la <SEP> muqueuse <SEP> nasale
<tb> Composants <SEP> Quantité
<tb> Ester <SEP> endo-8-méthyl-8-azabicyclo[3. <SEP> 2. <SEP> l]octane-3-ylique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> indole-3-ylcarboxylique. <SEP> HCl <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzalkonium <SEP> 0,1 <SEP> mg
<tb> NaCl <SEP> (solution <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 0,9%) <SEP> 0,6 <SEP> ml
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 0,4 <SEP> ml
<tb> 
 
On filtre la solution obtenue (par exemple à travers un filtre de 0,2   m)   et on la verse dans un dispositif pour pulvérisation nasale ou bien on imbibe une mousse gélatineuse (SPONGOSTAN) avec la solution.

   La solution est administrée par exemple pour le traitement de la rhinite, de l'embolie pulmonaire ou pour améliorer la résorption d'autres principes actifs. 
 EMI38.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Exemple <SEP> 6 <SEP> : <SEP> Composition <SEP> liquide <SEP> à <SEP> appliquer <SEP> sur <SEP> la <SEP> muqueuse <SEP> nasale
<tb> Composants <SEP> Quantité
<tb> 1-méthyl-N-endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo-
<tb> [3. <SEP> 3. <SEP> 1]nonane-3-yl-amide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> indole-
<tb> 3-yl-carboxylique <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzalkonium <SEP> 0,1 <SEP> mg
<tb> NaCl <SEP> (solution <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 0,9%) <SEP> 0,83 <SEP> ml
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 0,17 <SEP> ml
<tb> 
 
On filtre la solution obtenue (par exemple à travers un filtre de 0,2   Mm)   et on la verse dans un dispositif pour pulvérisation nasale, ou bien on imbibe une mousse gélatineuse (SPONGOSTAN) avec la solution. On administre la solution pour les mêmes indications que celles données à l'exemple 5. 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 



   Les principes actifs des exemples 1 à 6 peuvent être remplacés par les composés de formule 1 suivants dans lesquels : 
 EMI39.1 
 
<tb> 
<tb> n <SEP> (VI)
<tb> A=II <SEP> B= <SEP> -CO- <SEP> D <SEP> =
<tb> No. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> Position <SEP> # <SEP> Conf. <SEP> VIII <SEP> (pos.) <SEP> R8
<tb> du <SEP> CO
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   <SEP> CH3
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   <SEP> CH3
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 EMI40.1 
 
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 EMI42.1 
 
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   <SEP> Formule <SEP> II,
<tb> B <SEP> = <SEP> -CO- <SEP> Position <SEP> Formule <SEP> XVIII
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<tb> Formule <SEP> III, <SEP> B <SEP> =-CO-Formule <SEP> XVIII
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 <Desc/Clms Page number 45> 

 
 EMI45.1 
 
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<tb> No. <SEP> A <SEP> = <SEP> groupe <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X---Y <SEP> Z <SEP> B <SEP> Position <SEP> C <SEP> D <SEP> = <SEP> groupe <SEP> Position <SEP> Conf.

   <SEP> n <SEP> R8
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<tb> 
<tb> D <SEP> = <SEP> groupe
<tb> No. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> position <SEP> C <SEP> Conf.

   <SEP> de <SEP> formule <SEP> q <SEP> R13 <SEP> R14 <SEP> F <SEP> = <SEP> (  <SEP> C)
<tb> du <SEP> CO
<tb> 113 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH <SEP> 2 <SEP> NH <SEP> - <SEP> XIX <SEP> 2 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 133-134
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<tb> (D c.)
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<tb> 121 <SEP> H <SEP> 3-CH3 <SEP> NH <SEP> 5 <SEP> NH <SEP> - <SEP> XIX <SEP> 2 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 106-107
<tb> 122 <SEP> H <SEP> H <SEP> NCH3 <SEP> 5 <SEP> NH <SEP> - <SEP> XIX <SEP> 2 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 139-140 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 
 EMI47.1 
 
<tb> 
<tb> n <SEP> (VI)
<tb> No. <SEP> A <SEP> = <SEP> III, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> D <SEP> =
<tb> R4 <SEP> RI <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> C <SEP> Conf.

   <SEP> (VIII)(pos.) <SEP> R8 <SEP> F <SEP> = <SEP> (  <SEP> C)
<tb> 123 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> (VI) <SEP> CH3 <SEP> 170-171
<tb> (Malonate)
<tb> 124 <SEP> H <SEP> C1 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 0 <SEP> - <SEP> (VIII) <SEP> 3-159-160
<tb> (Malonate)
<tb> No. <SEP> A <SEP> = <SEP> II, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> Position
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> du <SEP> CO <SEP> C <SEP> Conf. <SEP> D <SEP> = <SEP> (XX) <SEP> (pos.) <SEP> F= <SEP> (  <SEP> C)
<tb> 124 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 2R*, <SEP> 3S* <SEP> (XX) <SEP> 3 <SEP> 230-232 <SEP> (Dec.)
<tb> 125 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 2S*, <SEP> 3S* <SEP> (XX) <SEP> 3 <SEP> 270-272 <SEP> (Dec. <SEP> )
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 
 EMI48.1 
 
<tb> 
<tb> (VIII) <SEP> (pos.)
<tb> No.

   <SEP> A <SEP> = <SEP> lIa, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> Position <SEP> D <SEP> =
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> du <SEP> CO <SEP> C <SEP> n <SEP> (VI) <SEP> Rg <SEP> F <SEP> = <SEP> (  <SEP> C)
<tb> 127 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH <SEP> 5 <SEP> NH <SEP> (VIII) <SEP> 3--271-272
<tb> 128 <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> CH2 <SEP> 2 <SEP> (VI) <SEP> H <SEP> 279-281
<tb> A <SEP> = <SEP> IIb, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> n <SEP> (VI)
<tb> 129 <SEP> H <SEP> H--3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> (VI) <SEP> CH3 <SEP> 248-250 <SEP> (Déc.)
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> A <SEP> = <SEP> Ile, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> D <SEP> = <SEP> n <SEP> (VI)
<tb> 130 <SEP> H <SEP> H--3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> (VI) <SEP> CH3 <SEP> 112-113
<tb> 131 <SEP> H <SEP> H--3 <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> (VI) <SEP> CH3 <SEP> Décrit <SEP> dans
<tb> la <SEP> demande <SEP> de
<tb> brevet <SEP> européen <SEP> n  <SEP> 200.

   <SEP> 444
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 
 EMI49.1 
 
<tb> 
<tb> No. <SEP> A <SEP> = <SEP> IId, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> Position <SEP> (VIII) <SEP> (pos.)
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> du <SEP> CO <SEP> C <SEP> D <SEP> = <SEP> R8 <SEP> F <SEP> = <SEP> (  <SEP> C)
<tb> n(VI)
<tb> 132---2 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> (VI) <SEP> CH3 <SEP> 242-243
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> 133 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> (VI) <SEP> CH <SEP> 233-234
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> A <SEP> = <SEP> II, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO
<tb> 134 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> NCH3 <SEP> 3 <SEP> (VI) <SEP> CH <SEP> 247-248
<tb> (Hydrogêno-oxalatc)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
 EMI50.1 
 
<tb> 
<tb> No. <SEP> A= <SEP> II, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> Position
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> du <SEP> CO <SEP> C <SEP> Conf.

   <SEP> D <SEP> F <SEP> = <SEP> (0 <SEP> C)
<tb> 135 <SEP> H <SEP> H <SEP> S <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 9s <SEP> (XXI) <SEP> 176
<tb> 136 <SEP> H <SEP> H <SEP> S <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 9r <SEP> (XXI) <SEP> 125
<tb> No. <SEP> A <SEP> = <SEP> III, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO
<tb> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> C <SEP> Conf. <SEP> D <SEP> R8 <SEP> F <SEP> = <SEP> (0 <SEP> C)
<tb> 137 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> NH <SEP> MESO <SEP> (XXII) <SEP> CH3 <SEP> 232-234 <SEP> (Déc.)
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 
 EMI51.1 
 
<tb> 
<tb> No. <SEP> A <SEP> = <SEP> II, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> Position
<tb> Rl <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> du <SEP> CO <SEP> C <SEP> Conf.

   <SEP> D <SEP> = <SEP> n <SEP> (VI) <SEP> R8 <SEP> F <SEP> = <SEP> (  <SEP> C)
<tb> 138 <SEP> 6-OCH3 <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> MESO <SEP> 2 <SEP> (VI) <SEP> CH <SEP> 243-244
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> 139 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> MESO <SEP> 2 <SEP> (VI) <SEP> CH3 <SEP> 290 <SEP> (Dec.)
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> 140 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> MESO <SEP> 2 <SEP> (VI) <SEP> CH3 <SEP> 284-286 <SEP> (Déc.)
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> 141 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3-MESO <SEP> 2 <SEP> (VI) <SEP> CH <SEP> 278-280 <SEP> (Dec.)
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> A <SEP> = <SEP> II, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> 0 <SEP> =
<tb> 142 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> ENDO <SEP> (XXIII) <SEP> CH3 <SEP> 274-276 <SEP> (Déc.)
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> A <SEP> = <SEP> II,

   <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> D <SEP> =
<tb> 143 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> MESO <SEP> (XXII) <SEP> CH3 <SEP> 262-263 <SEP> (Déc.)
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 
<tb> 
<tb> No. <SEP> A <SEP> = <SEP> IIe, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> position
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Z <SEP> Position <SEP> C <SEP> Conf.

   <SEP> D <SEP> = <SEP> n(VI) <SEP> R8 <SEP> F <SEP> = <SEP> (  <SEP> C)
<tb> du <SEP> CO <SEP> 
<tb> 144- <SEP> -NH <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> (VI) <SEP> CH3 <SEP> 181-184
<tb> (Malonate)
<tb> A <SEP> = <SEP> II, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO <SEP> D <SEP> =
<tb> 145 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> - <SEP> - <SEP> (XXIVa) <SEP> CH3 <SEP> 221-223
<tb> D <SEP> =
<tb> 146 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> - <SEP> - <SEP> (XXIVb) <SEP> CH3 <SEP> 230
<tb> D <SEP> = <SEP> n <SEP> (VI)
<tb> 147 <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> ENDO <SEP> 2 <SEP> (VI) <SEP> CH3 <SEP> 170-171
<tb> N-C-CH3
<tb> 148 <SEP> 6-OH <SEP> H <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> CH2 <SEP> MESO <SEP> 2 <SEP> (VI) <SEP> H <SEP> > <SEP> 280
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 
<tb> 
<tb> No.

   <SEP> A <SEP> = <SEP> III, <SEP> B <SEP> = <SEP> CO
<tb> Position
<tb> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> du <SEP> CO <SEP> C <SEP> Conf. <SEP> D <SEP> = <SEP> XXI
<tb> 149 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> - <SEP> NH <SEP> - <SEP> XXV <SEP> Décrit <SEP> dans <SEP> la
<tb> demande <SEP> de-brevet <SEP> européen
<tb> n  <SEP> 94 <SEP> 742
<tb> 
 Composa de formule Ia dans laquelle 150 R15 = CH3, R16 = CH3 et R17 et R18 = H décrit dans la demande F   =229-230  C   de brevet britannique n 2153821A Les composés ci-dessus caractérises par leur point de fusion sont nouveaux (sauf indication contraire). 



  Ces composes. peuvent   astre   obtenus selon les procédés décrits dans les brevets belges n  897. 117 et   SQ3.   984 ainsi que selon les exemples de référence suivants : 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 
Exemple de référence pour la préparation du composé   nO 147.   
 EMI54.1 
 



  Ester 8-méthyl-8-azabicycloF3. 2. 1J0ctane-3a-ylique de l'acide 1-acétyl-1H-indole-3-carboxylique 
On dissout à   300C   2,84 g d'ester   8-méthyl-8-azabicyclo-     [3. 2. 1Joctane-3a-ylique   de l'acide   1H-indole-3-carboxylique   dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 0 C et on y ajoute goutte à goutte 5,9 ml de butyllithium en l'espace de 15 minutes. Il se produit une réaction légèrement exothermique. On agite le mélange à 0 C pendant 1 heure, puis on le refroidit   à -10OC   et on y ajoute goutte à goutte une solution de 0,75 ml de chlorure d'acétyle dans 4 ml de tétrahydrofuranne.

   On agite le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on le répartit entre une solution aqueuse 2N de carbonate du sodium et de   CH2C12.   



  On évapore la phase organique, ce qui donne le composé du titre, F = 170-171 C (CH2C12/C2H50H). 



   Exemple de référence pour la préparation du composé   no 113. 



  N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]indole-2-carboxamide  
A une suspension de 4,83 g d'acide   indole-2-carboxylique   et de 3,8 g de   N-hydroxy-succinimide   dans 60 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute à la température ambiante une solution de 6,8 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 30 ml d'éther diéthylique anhydre, ce qui fait rapidement monter la température à 33*C. La suspension passe en solution et de l'urée précipite. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, on le filtre et on lave le filtrat avec de l'acétonitrile.

   Au filtrat, on ajoute 
 EMI54.2 
 goutte à goutte 8, 5 ml (60mM) de diéthylaminoéthylamine, ce qui fait monter la température de 20 à   28OC.   On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain et on le répartit entre une solution aqueuse IN de carbonate de sodium et du CH2Cl2. On évapore la phase organique, ce qui donne le composé du titre, F = 133-134 C   (CH2C12/hexane).   

 <Desc/Clms Page number 55> 

 



   Exemple de référence pour la préparation du composé   n  141.   
 EMI55.1 
 



  3ss- (indole-3-yl-carbonyl) -8-méthyl-8-aza-bicyclo[3, 2. 1Joctane a) 3-ch1oro-8-méthy1-8-aza-bcyc1o [3. z octane A une solution de 95 g de pseudotropine dans 420 ml de CHC13 anhydre, on ajoute goutte à goutte à OOC 195 ml de chlorure de thionyle en l'espace de 20 minutes. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures, on le laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante, et on le chauffe à 60-65OC pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange avec du CH2C12 à un volume d'environ 100 à 150 ml et on le verse sur de l'eau glacée. 



  On ajoute une solution aqueuse de NaOH à 35% à pH 11, puis de la neige carbonique à pH 10. Après extraction avec du CH2Cl2 et distillation des extraits (seconde fractions 97-98OC), on obtient le composé du titre. b) cy !] 9lµlTsthy18azabcyc1o [321] octane u---------------- 
A une solution de 18,16 g de KCN dans 28 ml de   H20,   on ajoute une solution de 42 g du composé obtenu à l'étape a) dans 90 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à   80 C.   On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 22 heures. On évapore le mélange à environ 1/4 de son volume dans un évaporateur rotatif, puis on le rend alcalin avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec de l'éther.

   La distillation du résidu donne le composé du titre sous environ 0,4 mm Hg à   85 C.   
 EMI55.2 
 c) 3-méthoxycarbonl-8-méthyl-8-aza-bicycloC3. 2. 1] octane c) iT !] 9Y99"YliµiT !] Y. : iµi L3. 2. l] octane 
A 30 g du composé obtenu à l'étape b) dans 300 ml de méthanol et 3,7 ml d'eau, on introduit en l'espace d'une heure du HCl gazeux, ce qui fait monter la température à   600   (refroidissement). 



  On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. La suspension blanche obtenue est filtrée, et le filtrat est concentré, rendu alcalin avec du carbonate de potassium à pH 10 et extrait avec de l'éther (3 fois). La phase éthérée est lavée avec de l'eau et évaporée, ce qui donne le composé du titre, sous forme d'une huile ; point d'ébullition =   72-74OC/0,   13-0,15 mm Hg. 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 d)   3-carboxy-8-méthy1-8-aza-bicyclo [3. 2. l] octane  
On traite par portion une solution de 25,2 g du composé obtenu à l'étape c) dans 20 ml de méthanol par 70 ml d'une solution aqueuse 2N de NaOH en l'espace de 30 minutes (pH final de 13,2). On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le traite avec la même quantité de HCl 2N à un pH de 5,8.

   On chromatographie le mélange réactionnel sur environ 300 ml d'amberlite TR 120 (forme H+) en utilisant 10% de NH3 comme éluant, ce qui donne le composé du titre (recristallisé dans un mélange 
 EMI56.1 
 éthanol/hexane), F = 222-2240 (décomp.). e) 3-ch1oro-carbony1-8-méthy1-8-aza-bicyc1oE3. 2.

   Hoctane 
A une solution de 4,22   g   du composé obtenu à l'étape d) dans 50 ml de CH2Cl2, on ajoute goutte à goutte à environ 150C 2,8 ml de chlorure d'oxalyle dilué dans 5 ml de   CH2C12.   On agite la suspension blanche résultante pendant 30 minutes à la température ambiante, on la dilue avec 50 ml d'hexane, on la filtre et on la 
 EMI56.2 
 lave avec un mélange 1 : 2 de CH2C12 et d'hexane, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre ; décomposition à partir de 205OC. ) lil !] 9l3carbonYj) 8 ; methy8 ; azabcycoE321octane A un réactif de Grignard préparé à partir de 1, 44 g de ma- gnésium, 3,75 ml d'iodure de méthyle et 55 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte à la température d'ébullition une solution de 3,51 g d'indole dans 20 ml d'éther anhydre.

   On chauffe au reflux le mélange gris argent résultant pendant 1 heure, puis on le refroidit à   OOC   et on le traite par portion avec 6,72   g   du chlorhydrate du composé de l'étape e), sous réaction légèrement exothermique. Une résine précipite. On laisse le mélange revenir à la température ambiante, à la suite de quoi la résine se solidifie. Après avoir laissé reposer jusqu'au lendemain, on ajoute de l'eau et du   CH2C12.   On agite jusqu'à obtention d'une suspension blanche, que l'on extrait avec du   CH2C12   (3 fois). On extrait la phase aqueuse avec du   CH2C12   et 10 à 15% de C2H50H (5 fois).

   On dissout les ex- 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 traits évaporés (environ 5 g) dans du   CHC   + 10% de   CH30H   et on filtre (résidu d'environ 2 g). On chromatographie la solution sur 250 g de gel de silice KG 004 en utilisant du CH2Cl2 + 10% de C2H50H comme éluant, ce qui donne le composé du titre (800 mg). On recristallise ensemble dans un mélange H20/C2H50H le résidu et les 800 mg du composé obtenu par chromatographie, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre, F =   278-280oC   (décomposition). 



   Exemple de référence pour la préparation du composé   nO 148.   
 EMI57.1 
 



  (6-hydroxyindole-3-yl) - (8-aza-bicyclo[3. 2. 1]octane-3ss-ylmethyl) -cétone a)Esteréthyliquede1'acide 8-benzy1-8-aza-bicyc1o3. 2. 1]octane-36acetgue octane-3ss-acétigue 
A 14 g de 3-éthoxy-carbonyl-méthylène-8-benzyl-8-aza-   bicyclo[3.   2. 1octane dans 300 ml de NH3 aqueux et 100 ml de toluène   à -40oC,   on ajoute 2,5 g de sodium. Après 5 minutes, on décompose le mélange bleu résultant avec du   NH4Cl   solide et on distille le NH3.

   Après addition d'eau, on extrait le mélange avec du   CH2Cl   et on le chromatographie sur du gel de silice avec un mélange 1 : 8 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. b) Ester éthylique de l'acide 8-aza-bicyclo[3.2.1]-octane- 
 EMI57.2 
 36acetgue 3ss-acétigue A une solution de 8, 4 9 du composé obtenu à l'étape a) dans 350 ml de   C2H50H,   on ajoute 1 g de Pd/C et on hydrogène le mélange pendant 4 heures.

   On filtre le mélange et on   l'évapore,   ce 
 EMI57.3 
 qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. c) Ester éthylique deacde 8benzyoxycarbony8azabcyco - Y.---------------- [3. 2. 1] octane-3ss-acetigue 
On traite 5,7 g du composé obtenu à l'étape b), 100 ml de toluène et 7,5 ml de triéthylamine par 12,3 ml d'ester benzylique 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 de l'acide chloroformique. On chauffe le mélange pendant 3 heures à 50 C, puis on le verse dans 200 ml de HCl 0,1 N et on l'extrait à trois reprises avec du CH2Cl2.

   On sèche la phase organique sur 
 EMI58.1 
 Na2504 et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. d) Acide 8-benzyloxycarbonyl-8-aza-bicyclo (3. 2. 1octane- 36-acét-ique 3n-acétiqu 
On dissout 9,1 g du composé obtenu à l'étape c) dans 60 ml d'éthanol, on traite par 60 ml d'une solution aqueuse 2N de NaOH et on chauffe au reflux pendant une 1 heure. Après avoir éliminé l'éthanol par distillation, on acidifie la phase aqueuse restante par addition d'acide tartrique à 10% et on l'extrait avec du CH2Cl2.

   Les phases organiques combinées sont séchées et évaporées, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une mousse jaunâtre. 
 EMI58.2 
 e) Chgrurede1acde8benzy1gxycarbgny18azabcycgE32l e) 12rr¯¯1 : çl¯ê : DlQçrQD1 : ê : : lsSlQ : hg1J :  S'] Ê''l929"ë 
On traite une solution de 7,3 g du composé obtenu à l'étape d) dans 60 ml de CHC13 par 4,4 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux pendant 2 heures.

   On traite ensuite la solution plusieurs fois par du toluène et on   l'évapore,   ce qui donne le 
 EMI58.3 
 composé du titre. composé du titre. f) i2 : ! b121 : : 11 : iê : 1r2ll : ê : : lçl ! 2 : [3. 2. 11-octane : q : ïl : Télbïll : Eétone i22i. liTY. iliS  
A de l'iodure de méthyl-magnésium préparé à partir de 1,6 ml d'iodure de méthyle et 630 mg de magnésium dans 80 ml d'éther, on ajoute à la température ambiante 1,5   g   de 6-méthoxy-indole 
 EMI58.4 
 dans 70 ml d'éther. On chauffe le mélange pendant 2 heures à la température de reflux, puis on le refroidit à OOC et on ajoute 3, 2 g du composé obtenu à l'étape e) dans 50 ml de toluène.

   On 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 agite le mélange réactionnel pendant 2 heures, on le verse dans de l'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait à trois reprises avec du   CHCt.   On lave les phases de CH2Cl2 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on les chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange 1 :   10 > 1   : 1 d'acétate d'éthyle et d'hexane comme éluant, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une mousse incolore. 
 EMI59.1 
 g) (6-hydroxyindo1e-3-y1)- (8-aabcycoE3. 2. l] octane 36-yl-mehyceone 3ss-yl-méthyl)-cétone 
On traite à -78 C 300 mg du composé obtenu à l'étape d) dans 30 ml de   CH2C12   par une solution de 0,8 ml de tribromure de bore dans 10 ml de CH2Cl2.

   Après avoir agité pendant 1 heure à   - 78OC   et 2 heures et demie à 0 C, on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait trois fois le mélange avec du n-butanol. On évapore la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange de CH2C12/CH30H/NH3 aqueux (95 : 5 : 1 > 85 : 15 : 1), ce qui donne le composé du titre sous la forme de cristaux incolores, F >   2800C.

Claims (24)

REVENDICATIONS 1. - L'utilisation des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la coadministration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
1]- octane-3ss-yl-méthyl) -cétone, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire.
1]nonane-3a-ylique de l'acide thiophényl-3-carboxylique - l'ester 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2. 1]octane-3a-ylique de l'acide l-acétyl-lH-indolyl-3-carboxylique - le 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3. Hnonane-3-y1-méthy1-amide de l'acide IH-indolyl-3-carboxylique - l'ester 3-aza-adamantane-9-ylique de l'acide 9r-benzothiophênyl-3-carboxylique - l'ester 3-aza-adamantane-9-ylique de l'acide 9s-benzothiophényl-3-carboxylique le 7-diméthyl-(laH, 3a, 5H) -aza-bicyclo[3. 3. l3nonane-3-y1-amide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-benzoïque Tester (laH, 5aH)-8-méthyl-8-aza-bicycloE3. 2. 1]octane-3-ylique de l'acide 6-méthoxy-lH-indolyl-3-carboxylique Tester (laH, 5aH)-8-méthyl-8-aza-bicyclo [3. 2. l] octane-3-ylique de l'acide 6-hydroxy-lH-indolyl-3-carboxylique le 36- (indole-3-yl-carbonyl)-8-méthyl-8-aza-bicycloC3. 2. 1octane l'ester 6, 6, 9-trìméthyl-9-aza-bìcyclo[3. 3.
1Jnonane-3-ylìque de l'acide IH-indolyl-3-carboxylique l'ester 7, 7, 9-triméthyl-9-aza-bicycloE3. 3. 1Jnonane-3-ylique de l'acide IH-indolyl-3-carboxylique - l'ester 8-méthyl-8-aza-bìcyclo[3. 2. 1Joctane-3-ylique de l'acide 5-méthoxy-6-fluoro-indolyl-3-carboxylique - le 3-méthyl-3, 9-diaza-bicyclo[3. 3. 1]nonane-3-yl-amide de l'acide IH-indolyl-3-carboxylique le 9-méthyl-3, 9-diaza-bicyclo3. 3. 1Jnonane-3-yl-amide de l'acide 1H-indolyl-3-carboxylique <Desc/Clms Page number 75> - l'ester (laH, 5aH) -8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2. 1Joctane-3a- ylique de l'acide 5-méthyl-indolyl-3-carboxylique la (6-hydroxyindole-3-yl)- (8-aza-bicycloL3. 2. 1]octane-3ss-yl- méthyl)-cétone, et ta (6-méthoxy-2, 3-dihydroindole-3-yl) - (8-aza-bicyclo[3. 2.
2]octane-3-ylique de l'acide 3,5dichloro-benzoïque EMI73.4 - l'ester 2-méthyl-l-aza-bicyclo [2. 2. 2Joctane-3-ylique de l'acide (2R*, 3S*) -lH-indolyl-3-carboxylique - l'ester 2-méthyl-1-aza-bicyclo[2. 2. 2]octane-3-ylique de l'acide (2S*, 3S*) -lH-indolyl-3-carboxylique le l-aza-bicyclo [2. 2. 2]octane-3-yl-amide de l'acide 3RS- (2, 3- dihydro-lH-indol-5-yl-carboxylique <Desc/Clms Page number 74> EMI74.1 - l'ester 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2. 1]octane-3a-ylique de l'acide 2-méthyl-indazol-3-carboxylique - l'ester 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2. 1]octane-3a-ylique de l'acide I-méthyl-indazol-3-carboxylique - l'ester 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3. 1]nonane-3a-ylique de l'acide thiophényl-2-carboxylique l'ester 9-méthyl-9-aza-bicycloE3. 3.
2.-Les antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provo- qués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
3) A'représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C' représente -O- et D' représente un groupe de formule XX telle que définie à la revendication 10 et dans laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4 ; 4) A'représente un reste de formule lia telle que définie à la revendication 10, C'représente-NH-ou-CH-et D'représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10, ou de formule VIII telle que définie à la revendication 10 dans laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4 ; 5) A'représente un reste de formule IIb telle que définie à la revendication 10, C'représente -0- et D'représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10 ;
3.-L'utilisation des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
4.-L'utilisation des esters et des amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, et des imidazolyl-carbazoles, pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la coadministration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par-voie nasale. <Desc/Clms Page number 61>
5.-Les esters et amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, et les imidazolyl-carbazoles, pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provo- qués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
6) A'représente un reste de formule IIc telle que définie à la revendication 10, C' représente -O- et D' représente un reste de formule VI telle que définie à la revendication 10 ; 7) A'représente un reste de formule IId telle que définie à la revendication 10, C'représente-O-et D'représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10 ; 8) A'représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C'représente-NCHg-et D'représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10 ; 9) A'représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C' représente -O- et D' représente un groupe de formule XXI telle que définie à la revendication 10 ;
<Desc/Clms Page number 72> 10) A'représente un reste de formule III telle que définie à la revendication 10, C'représente-NH-et D'représente un groupe de formule XXII telle que définie à la revendication 10 ; 11) A'représente un reste de formule II selon la revendication EMI72.1 10 et dans laquelle Ri représente un groupe 6-hydroxy-, 6-méthoxy- ou 5-méthyle, R2 représente l'hydrogène et Z représente un groupe -NH-, C'représente -0- et D'représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10 ; 12) A'représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C'représente une liaison et D'représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10 ;
6.-L'utilisation des esters et des amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, et des imidazolyl-carbazoles, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
7.-L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des troubles psychiques dus au stress.
8.-L'utilisation selon l'une quelconque des revendica- EMI61.1 tions 1 à 6, pour l'administration par voie nasale.
9.-L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la co-administration par voie nasale avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier.
10.-L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'ester ou l'amide ou l'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 est un composé de formule I A-B-C-D (I) <Desc/Clms Page number 62> EMI62.1 dans laquelle A représente un reste répondant à l'une des formules suivantes :
EMI62.2 <Desc/Clms Page number 63> ou EMI63.1 dans lesquelles la valence libre dans les formules II, lIa, IIb, IIc, lIe ou IV, est située sur l'un ou l'autre des deux cycles, X-Y représente -CH=CH-, -O-CH2Z représente-CH2-,-NR3-,-0-ou-S-, Ri et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en CI-C4, di- (alkyl en CI-C4) -amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, acyle, alcényle en C3-C5, aryle ou arylalkyle, et les symboles R4 à R7 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di- (alkyl en C1-C4)
-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, alcanoylamino en C1-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle, B représente -CO- ou -SO2-, C représente -O-, -NH- ou une liaison, D représente un groupe de formule EMI63.2 <Desc/Clms Page number 64> dans lesquelles n signifie 2, 3 ou 4, et Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C7, alcényle en C3-Cs ou aralkyle, la liaison se trouvant en position 3 ou 4 dans la formule VIII, lorsque B représente CO, D peut en plus représenter un groupe de formule EMI64.1 <Desc/Clms Page number 65> formules dans lesquelles t signifie 1 ou 2 et Rg est tel que défini précédemment, EMI65.1 formule dans laquelle la liaison se trouve en position 3 (*)
ou EMI65.2 4 [*] EMI65.3 EMI65.4 dans laquelle 1 signifie 2 ou 3, EMI65.5 EMI65.6 dans laquelle Z représente un groupe alcoxy en Cl-C4, EMI65.7 dans laquelle les symboles Rg à R12 représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, m signifie 0, 1 ou 2, et n, o et p signifient indépendamment 0 ou 1, <Desc/Clms Page number 66> EMI66.1 EMI66.2 dans laquelle q signifie 2 ou 3, R13 et R14 représentent indépendamment un groupe alkyle en CI-C4, EMI66.3 EMI66.4 dans laquelle la liaison se trouve en position 3 ou 4, EMI66.5 <Desc/Clms Page number 67> EMI67.1 où R8 est tel que défini précédemment, sous forme de base libre, sous forme de sels d'addition d'acides ou sous forme de sels d'ammonium quaternaires,
ou un composé de formule la EMI67.2 dans laquelle Ras représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cio, cyclo- alkyle en C3-C9, alcényle en C3-C6, phényle ou (phényl)-alkyle EMI67.3 en Cl-C3 et l'un des symboles R16, R17 et R18 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyl en C3-C7, alcényle en C2-C6 ou (phényl)-alkyle en C1-C3 et les autres symboles représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. <Desc/Clms Page number 68>
11. - L'utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que A représente dans la formule I un reste de formule II' EMI68.1 dans laquelle la valence libre peut se trouver dans n'importe lequel des deux cycles, X' représente -CH2-, -NR3'-, -O-, -S-, R1' et R2', indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydro- gène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en CI-C4, di- (alkyl en CI-C4) -amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, et R3'représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, ou bien A représente un reste de formule III' EMI68.2 dans laquelle les symboles R4'à R7', indépendamment les uns des autres, repré- sentent l'hydrogène,
un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en CI-C4, di-(alkyl en CI-C4) -amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, alcanoylamino en CI-C4 ou pyrrolyle, B représente -O- ou -NH-, D représente un reste de formule IV' EMI68.3 <Desc/Clms Page number 69> dans laquelle signifie 2,3 ou 4, et Rg'représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Cl, alcényle en Cs-Cs ou aralkyle, ou bien un reste de formule V EMI69.1 0 devant représenter un groupe de formule V'lorsque A représente un reste de formule III et B représente un groupe-NH-.
12.-L'utilisation selon l'une quelconque des revendica- EMI69.2 tions 1 à 9, caractérsée en ce que l'ester, l'amide ou l'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 est choisi parmi l'ester endo-8-méthy' !-8-aza-bicyc1oL3. 2. l] octane-3-y1ique de l'acide indole-3-yl-carboxylique, l'ester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo- [3. 3. 1]nonane-3-ylique de l'acide benzo [blthiophène-3-yl-carboxylique, l'ester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3. 1Jnonane-3-ylique de l'acide 5-fluoro-1-méthyl-indole-3-yl-carboxylique, la 1,2, 3,9- tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazole-1-yl)-méthyl]-4H- carbazole-4-one et le 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3.
1Jnonane-3a-yl- amide de l'acide 1-méthyl-indazole-3-yl-carboxylique, ou un sel d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ces composés.
13) A'représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C'représente -0- et D'représente un groupe de formule XXIII telle que définie à la revendication 10 ; 14) A'représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, CI représente -0- et D'représente un groupe de formule XXII telle que définie à la revendication 10 ; 15) A'représente un reste de formule lIe telle que définie à la revendication 10, C'représente -0- et D'représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10 ; 16) A'représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C'représente une liaison et D'représente un groupe de formule XXIVa telle que définie à la revendica- tion 10 ;
13.-Une composition pharmaceutique contenant un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, ou un ester ou un amide d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, ou un imidazolyl-carbazole, ou un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 10 à 12, en association avec des véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables, ladite composition pharmaceutique étant destinée au traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la <Desc/Clms Page number 70> vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
14.-Une composition destinée à l'administration par voie nasale et comprenant un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, ou un ester ou un amide d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, ou un imidazolyl-carbazole ou un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 10 à 12.
15.-Une composition liquide pour l'administration par voie nasale, caractérisée en ce qu'elle contient 1) un composé tel que spécifié à la revendication 14, 2) un agent de conservation, et 3) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour l'application sur la muqueuse nasale.
16.-Une composition nasale selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce qu'elle contient un autre principe actif.
17) A'représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C'représente une liaison et D'représente un groupe de formule XXIVb telle que définie à la revendica- tion 10 ; <Desc/Clms Page number 73> 18) AI représente un reste de formule II selon la revendication 10 et dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 10 et Z représente un groupe N-acyle, C'repré- EMI73.1 sente-0-et D'représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10 ;
17.-L'utilisation des esters et amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, autre qu'un compo- sé de formule A-B-C-D dans laquelle A est un groupe 3,5-dichlorophényle, B signifie CO, C signifie 0 et D signifie un reste tropanyle, pour le traitement de l'embolie pulmonaire.
18.-L'utilisation des esters et amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, autre qu'un composé de formule A-B-C-D dans laquelle A est un groupe 3,5-dichlorophényle, B est un groupe CO, C signifie 0 et D est un groupe tropanyle, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'embolie pulmonaire.
19) A'représente un reste de formule II selon la revendication 10 et dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, R2 repré- sente l'hydrogène et Z représente un groupe-NH-, C'repré- sente-CH-et D'représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides ou de sels d'ammonium quaternaires. EMI73.2
19.-Les composés de formule Ib A'-CO-C'-D' (Ib) <Desc/Clms Page number 71> 1) A'représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C' représente -O- ou -NH- et D' représente un groupe de formule XIX telle que définie à la revendication EMI71.1 10 ; 2) A'représente un reste de formule III selon la revendication 10 et dans laquelle R4 et R6 représentent chacun l'hydrogène et R5 et R7 représentent chacun le chlore, CI représente -0- et D'représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10 et dans laquelle n signifie 3 et Rg est tel que défini à la revendication 10, ou un groupe de formule VIII telle que définie à la revendication 10 ;
20.-Un composé selon la revendication 19, choisi parmi 1e N-C2- (N, N-d'iéthy1am'ino) éthy1] indo1y1-2-carboxamide le N-[2- (N, N-diéthylamino) éthyl] indolyl-3-carboxamide le N-[2- (N, N-diéthylamino) éthyl] indolyl-4-carboxamide 1e N-C2- (N, N-diéthy1amino) éthy1] indo1y1-6-carboxamide le N-L2- (N, N-diéthylamino) éthyl] indolyl-7-carboxamide l'ester 2-(N,N-diéthylamino)éthylique de l'acide 5-indolylcarboxylique EMI73.3 - le N-[2- (N, N-diéthylamino) éthyl]-3-bromoindolyl-5-carboxamide - le N-[2- (N, N-diéthylamino) éthylJ-3-iodoindolyl-5-carboxamide le N-[2- (N, N-diéthylamino) éthyl]-3-méthylindolyl-5-carboxamide le N-[2- (N, N-diéthylamino) éthyl]-1-méthylindolyl-5-carboxamide - l'ester 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3. 1Jnonane-3-ylique de l'acide 3, 5-dichloro-benzoïque l'ester l-aza-bicycloE2. 2.
21.-L'utilisation d'un composé de formule I selon la revendication 10 et dans laquelle (i) A représente un reste de formule II ou III et B représente-CO-, C représente-0-ou-NH-et D représente un groupe de formule VII, IX, X, XI et XIII à XXV, et EMI75.1 (ii) A représente un reste de formule IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IV ou V, comme anxiolytique.
22.-L'utilisation d'un composé de formule I selon la revendication 10 et dans laquelle (i) A représente un reste de formule II ou III et B représente-CO-, C représente-0-ou-NH-et D représente un groupe de formule VII, IX, X, XI et XIII à XXV, et EMI75.2 (ii) A représente un reste de formule IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IV ou V, pour la fabrication d'un médicament à activité anxiolytique.
23.-L'utilisation des esters et amides d'un acide carbo- xylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono-ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire, en tant qu'antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, pour la fabrication d'un médicament approprié pour le traitement des troubles psychiques provoqués par la sérotonine.
24.-L'utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que les troubles psychiques provoqués par la sérotonine sont l'anxiété, le retrait du milieu social, les troubles affectifs, les psychoses et autres maladies dues au stress et les troubles de la vigilance.
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