LU86950A1 - Utilisation en therapeutique des antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht3 - Google Patents

Utilisation en therapeutique des antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht3 Download PDF

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Moise Azria
Karl-Heinz Buchheit
Keith Arnold Dixon
Gunther Engel
Rudolf K A Giger
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Sandoz Sa
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Description

fr.jrv*.................... ...... .........
" · " V' f. r ij GRAND-Dl’CHh DH I l’XEMBÜL RG
** * BrevetN°... *·' '-· G \J 1- « . , u. .
ni U */\ Monsieur le Ministre ! du 2.41_ K\l-t..... de l'Économie et des Classes Moyennes I _.. _... , EâÎÊ Service de la Propriété Intellectuelle
1 _Z_ LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention yt·*··............................................................................................................................................................... u, I. Requête
La société dite: SANDOZ S.A., Lichtstrasse 35, CÏÏ-4002 Bâle, Suisse, ^ 2) représentée par Monsieur Louis EMRINGER, avocat, demeurant à Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire dépose!ntice vingt-quatre.......juillet 1900-quatre-vingt-sept __________ < 4, à Au . C C- heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d'un brevet d’invention concernant:
Utilisation en thérapeutique des antagonistes des .récepteurs (5) sérotoninergiques5HT3.
2. la description en langue ............... française de l’invention en trois exemplaires: 3................................... // planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 3 juillet. 1987 5. la délégation de pouvoir, datée de Bâle.......................... ............. le 20______juillet 1987 ; 6. le document d’ayant cause (autorisation); revendique)nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande(s) de ( 7) ....................................brevet........................................................................................ déposée(s) en (8) Grande-Bretagne......._........................................
le(9) 30.07.1986......sous.....le no,.......8618614 au nom de la déposante.....et à la.....Rép._____________ Fédérale.....d’Allemagne le 07.08.1986 sous le.no. P 3626703.1 au nom de (11) SANDOZ-PATENT-GMBH, Bumboldtstr. 3, D-7850 Lörrach, Allemagne élitiélisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 141, r U e.................................
......Albert.......Und en.......2652......Luxembourg............................ ....................... ............................. (12: sollicite(nt) la délivrance d'un brevet d’invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées.
avec ajournement de cette délivrance à ......................... ....... s ix.........................................................................................mois. (13 )
Le déposant / mandataire: ..... —^7 . JS , a.//................................. (14) c ' Π. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d'invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du:
Pr. le Ministre de l'Économie et des Classes Moyennes, à At „A>.C heures /c*^ pjjd.
s·", Le chef du service d^Ppropriété intellectuelle.
I t * j f\ / f\ K _V> <?/_/_ tXPULAI IONS RELATIV ES Al FO^VfHLAlRE DE DEPOT / ** / / \ Z*' -v / U *mî va lieu "Demande de cenjfjca’duô^ipif^Iiifc-.^fWi'vioâr à la demande de brevet pnncipaJ No.......du/.. " - < 21 inscrite tes nom. prenon. prc.tes.Mor f O J /1 adresse du demandeur, lorsque celui-ci est uiTtnaiculiefoti iesÄmomfnation sociale, fonde »undique adtessedu siesesocKür longue ie demandeur est une Dersonne moraL-i3«msenr£ i - > * *·< * REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet
En Grande Bretagne et en République Fédérale d'Allemagne Du 30 juillet 1986 et du 7 août 1986 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé I l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.
pour: Utilisation en thérapeutique des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques δΗΤ^.
- 1 - * 'f·
La présente invention a pour objet de nouvelles applications thérapeutiques et de nouveaux modes d’administration des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3.
En particulier, l’invention concerne de nouvelles applica-5 tions thérapeutiques et de nouveaux modes d’administration des esters et ami des d’acides carboxyliques carbocycliques ou hétérocycliques, mono- ou bicycliques, sous forme de base libre ou sous forme de sels d’addition d’acides ou de sels d’ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, et des imidazolyl-10 carbazoles, par exemple les imidazolylméthyl-carbazoles. Ces composés sont désignés ci-après les composés de l’invention.
Les esters, les amides et les imidazolyl-carbazoles mentionnés ci-dessus présentent en général une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT3 qui peut ne pas avoir été 15 mise en évidence auparavant. Dans la présente demande de brevet, ces composés sont décrits comme étant des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 (désignés auparavant récepteurs M). Certains de ces composés sont décrits par exemple dans les brevets belges ne 897.117, 900.425 et 901.274, où il est indiqué qu’ils 20 peuvent être utilisés dans le traitement de la migraine, de l’ar-rhythmie et des troubles induits par la sérotonine.
D’autres composés sont décrits par exemple dans les demandes de brevet européen n° 13138A, 250444A et 214772A et dans la demande de brevet britannique n° 2153821A.
25 La demanderesse a trouvé maintenant de nouvelles applica tions thérapeutiques et de nouveaux modes d’administration fort intéressants pour ces composés.
Selon un premier aspect, l’invention concerne l’utilisation d’un ester ou d’un ami de d’un acide carboxylique carbocyclique 30 ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d’un alcool ou d’une amine contenant de l’azote, par exemple d’un alcool ou d’une amine cycliques dans lesquels un atome du cycle est un atome d’azote, ou d’un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 ou d’un imidazolyl-carbazole, pour le traitement des troubles psychiques 35 dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la séro- - 2 - w *è·' y tonine sur la fonction nasale, de l'embolie pulmonaire ou pouraug-menter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
5 L'invention a également pour objet les composés de l'in vention pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou de l'embolie pulmonaire ou pour augmenter la vigilance, l'utilisation des compo-10 ses de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à de telles applications, ainsi qu'une composition pharmaceutique contenant les composés de l'invention en association avec des véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables, et destinée à de telles applications.
15 Dans un groupe de composés, l'ester ou l'amide est un es ter ou un amide d'un alcool ou d'une amine cycliques, dans lesquels un atome du cycle est un atome d'azote.
Dans un sous-groupe de composés, 1'hétérocycle est un hé-térocycle bicyclique, de préférence aromatique.
20 Dans un autre groupe de composés, l'ester ou l'amide ou l'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 est un ester ou un amide d'un acide carboxylique hétérocyclique bicyclique d'un pi-péridinol ou d'une pipéridylamine contenant un pont alkylène, ou un ester ou un amide d'un acide benzoïque substitué d'un pipéridinol 25 ou d'une pipéridylamine contenant un pont alkylène, avec la condition que dans chaque amide dérivé d'un acide benzoïque, le pont alkylène du cycle pipéridyle soit lié à l'atome d'azote cyclique et à un atome de carbone cyclique.
Dans un autre groupe de composés, Tester, l'amide, l'an-30 tagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HÏ3 ou l'imidazolyl-carbazole est un composé de formule A-B-C-D (I) * '4 '+ *Ρ ί » - 3 - dans laquelle A représente un reste répondant a Tune des formules suivantes: (II) (Ha) 10 ch3 15 (Ilb) (Ile) uf (Ild) (Ile) R5 (III) (IV) 30 - 4 - ’* - v - s 4 1 7 ou 1 ^ (V) 5 dans lesquelles la valence libre dans les formules II, lia, 11b, Ile, Ile ou IV, est située sur l'un ou l'autre des deux cycles, X-Y représente -CH=CH-, -O-CH2- ou -N=CH-, 10 Z représente -CH2-, -NR3-, -0- ou -S-,
Rl et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, ami no, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en Ci-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, « 15 R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, acyle, alcényle en C3-C5, aryle ou arylalkyle, et les symboles R4 a R7 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en Ci-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, 20 alcanoylamino en C1-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle, B représente -CO- ou -SO2-, C représente -0-, -NH- ou une liaison, D représente un groupe de formule 25 30 (VI) (vil)
A
' - 5 - ® y\ 5 (VIII) OU (IX) dans lesquelles n signifie 2, 3 ou 4, et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle 10 en C3-C5 ou aralkyle, la liaison se trouvant en position 3 ou 4 dans la formule VIII, lorsque B représente CO, D peut en plus représenter un groupe de formule <x> 20 ^JCH2}QM“Ra (XI)
25 / A
Os-Λ IC?2^2 /^"^8 VJ-i/ (xii) 30 ä-λ
<r&H
' (XIII)
, A
- 6 - formules dans lesquelles t signifie 1 ou 2 et Rg est tel que défini précédemment, 5 (XI»)
('KjchJA
10 (XV) formule dans laquelle la liaison se trouve en position 3 (*) ou 4 [*] ^(CH2)^Va8 (XVI) dans laquelle 1 signifie 2 ou 3, 20 / cïï^ ~Λ z-kV^a (xvii) dans laquelle Z représente un groupe alcoxy en C1-C4, 25 V /K10 / _y(CH2>a-c CH2)p \ (CH2)ci—(XVIII) 30 ^ dans laquelle les symboles Rg a R12 représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en (4-C4, m signifie 0, 1 ou 2, et 35 n, 0 et p signifient indépendamment 0 ou 1,
• * JL
- 7 -r13 -(CH2)q -<^ (XIX) r14 5 dans laquelle q signifie 2 ou 3,
Rl3 et Ri4 représentent indépendamment un groupe alkyle en C1-C4, ch3 dans laquelle la liaison se trouve en position 3 ou 4, 15 Γ^Ί JJjfJ (xxi)
H H
20 /X\ Ä n-r8 (XXII) 25 \H3C CH2/ 30 H3C7 N_R8 (XXIII) \ H2î\ / \ CH./ N_ - 8 - <mva)
5 /\ V
~N (CH?)o N-Rn \/ 2 3/ 8 (XXIVb) ou 10 ΖΖτ7 >ιί (XXV)
Zj où Rß est tel que défini précédemment, 15 sous forme de base libre, sous forme de sels d'addition d'acides ou sous forme de sels d'ammonium quaternaires, ou un composé de formule la 0 R17x=/R18 ” oAr *15 16 25 dans laquelle R15 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Cio» cyclo-alkyle en C3-C9, alcényle en C3-C6, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3 et l'un des symboles Ri6, Rl7 et Ris représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C7, 30 alcényle en C2-C6 ou (phényl)-alkyle en C1-C3 et les autres symboles représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4.
' * « - 9 -
Dans un sous-groupe de composés de formule I, A représente un reste de formule II, III, IV ou V, R3 est autre qu'un groupe acyle, C représente -0- ou -NH- et D représente un reste répondant à l'une des formules VI a XVIII, D ne pouvant représenter 5 un groupe de formule VI lorsque A est un reste de formule III, B représente CO et C représente NH.
Dans un autre groupe de composés de formule I, A représente un reste de formule ΙΓ 10 «-05k dans laquelle la valence libre peut se trouver dans n'importe le-15 quel des deux cycles, X' représente -CH2-, -NR3-, -0-, -S-,
Rl' et R2‘, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en 20 Ci-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, et R3* représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, ou bien A représente un reste de formule IIΓ 25 » h 30 dans laquelle les symboles R4' à R7‘, indépendamment les uns des autres, représentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en Ci-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, alcanoylamino en C1-C4 ou pyrrolyle, ‘ * ^ - 10 - B représente -0- ou -NH-,
D représente un reste de formule IV
s /wvQV„/N*Râ »»' \_v dans laquelle n signifie 2, 3 ou 4, et
10 R81 représente T hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle en C3-C5 ou aralkyle, ou bien un reste de formule V
D devant représenter un groupe de formule V lorsque A représente un groupe de formule III et B représente un groupe -NH-.
Dans un autre groupe de composés de formule I, A repré-20 sente un reste de formule II ou III, B signifie -CO-, C signifie -0- ou -NH- et D représente un reste de formule VII, IX, X, XI ou XIII a XXV, ou bien A représente un reste de formule Ha, Ilb, Ile, Ild, Ile, IV ou V et B, C et D sont tels que définis précédemment. Les composés préférés comprennent: 25 l'ester endo-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3-ylique de l'acide indole-3-yl-carboxylique, (désigné ci-après composé E), Tester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]-nonane-3-ylique de 1'acide benzo[b]thiophène-3-yl-carboxylique,
Tester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]-nonane-3-ylique de 30 l'acide 5-fluoro-l-méthyl-indole-3-yl-carboxylique, la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazole-l-yl)]-méthyl-4H-carbazol-4-one (désignée ci-après composé H) et le 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]-nonane-3a-yl-amide de l'acide l-méthyl-imidazole-3-yl-carboxylique.
VIII.
' * * - 11 - D représente de préférence un groupe de formule VI ou
Un groupe préféré de composés de formule I comprend ceux dans lesquels A représente un reste de formule II où Ri et R2 re-5 présentent indépendamment T hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou alcoxy, Ri se trouvant en position 4 ou 5, R3 représente T hydrogène ou un groupe acétyle ou alkyle en C1-C4 et la valence libre se trouve en position 3, 4 ou 5.
La présente invention concerne également de nouveaux com-10 posés de formule Ib A'-CO-C'-D’ Ib dans laquelle
15 1) A' représente un reste de formule II dans laquelle Ri, R2 et Z
sont tels que définis précédemment, C représente un groupe -0- ou -NH- et D' représente un groupe de formule XIX dans laquelle q, R13 et R14 sont tels que définis précédemment; 2) A' représente un reste de formule III dans laquelle R4 et Rß 20 représentent chacun l'hydrogène, et R5 et R7 représentent cha cun le chlore, C représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle n signifie 3 et Rß est tel que défini précédemment ou de formule VIII;
3) A1 représente un reste de formule II dans laquelle Ri, R2 et Z
25 sont tels que définis précédemment, C représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule XX dans laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4; 4) A' représente un reste de formule Ha dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C1 représente un groupe 30 -NH- ou -CH2“ et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle Rg est tel que défini précédemment, ou de formule VIII dans laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4; ' * φ - 12 - 5) A1 représente un reste de formule Ilb dans laquelle R]_, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C représente un groupe -0- et D1 représente un groupe de formule VI dans laquelle Rg est tel que défini précédemment; 5 6) A1 représente un reste de formule Ile dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C représente un groupe -0- et D1 représente un groupe de formule VI dans laquelle Rg est tel que défini précédemment; 7) A1 représente un reste de formule Ild, C représente un groupe 10 -0- et D1 représente un groupe de formule VI;
8) A1 représente un reste de formule II dans laquelle R]_, R2 et Z
sont tels que définis précédemment, C représente un groupe -NCH3- et D1 représente un groupe de formule VI dans laquelle Rg est tel que défini précédemment;
15 9) A1 représente un reste de formule II dans laquelle Rj, R2 et Z
sont tels que définis précédemment, C représente un groupe -0- et D1 représente un groupe de formule XXI; 10) A’ représente un reste de formule III dans laquelle les symboles R4 a R7 sont tels que définis précédemment, C repré- 20 sente un groupe -NH- et D1 représente un groupe de formule XXII dans laquelle Rg est tel que défini précédemment; 11) A1 représente un reste de formule II dans laquelle Ri représente un groupe 6-hydroxy-, 6-mêthoxy- ou 5-méthyle, R2 représente l'hydrogène et Z un groupe -NH-, C représente un groupe 25 -0- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle Rg est tel que défini précédemment; 12) A' représente un reste de formule II dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C représente une liaison et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle Rg est 30 tel que défini précédemment; 13) A' représente un reste de formule II dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C représente un groupe -0- et D1 représente un groupe de formule XXIII dans laquelle Rg est tel que défini précédemment; - 13 -
* I
* * 14) A' représente un reste de formule II dans laquelle Rj, R£ et Z sont tels que définis précédemment, C représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule XXII dans laquelle Rg est tel que défini précédemment; 5 15) A* représente un reste de formule Ile dans laquelle Z est tel que défini précédemment, C représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle Rg est tel que défini précédemment;
16) A' représente un reste de formule II dans laquelle Ri, R2 et Z
10 sont tels que définis précédemment, C représente une liaison et D' représente un groupe de formule XXIVa dans laquelle Rg est tel que défini précédemment; 17) A' représente un reste de formule II dans laquelle Rj, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C représente une liaison 15 et D' représente un groupe de formule XXIVb dans laquelle Rg est tel que défini précédemment; 18) A' représente un reste de formule II dans laquelle Rj et R2 sont tels que définis précédemment, Z représente un groupe N-acyle, C représente un groupe -0- et D' représente un 20 groupe de formule VI dans laquelle Rg est tel que défini pré cédemment; 19) A' représente un reste de formule II dans laquelle Ri représente un groupe hydroxy, R2 représente l'hydrogène et Z représente un groupe -NH-, C représente un groupe -CH2- et D' re- 25 présente un groupe de formule VI dans laquelle Rg est tel que défini précédemment, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides ou de sels d'ammonium quaternaires.
Pour préparer les composés de formule Ib (A'-CO-C'-D1) 30 telle que définie précédemment, on procède comme suit: ' « * - 14 -
a) pour préparer un composé de formule Ib, dans laquelle C représente un groupe -0- ou -NH-, on fait réagir un composé de formule XXX
5 A'-COOH XXX
dans laquelle A' est tel que défini précédemment, ou l'un de ses dérivés réactifs, ou bien un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif,
10 avec un composé approprié de formule XXXI
H-C'-D' XXXI
dans laquelle C et D' sont tels que définis précédemment, 15 ou un précurseur de ce composé, ou bien
b) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle C représente un groupe -CH2-, on fait réagir un composé de formule XXXII
20 A'-Mg-Hal XXXII
dans laquelle A' est tel que défini précédemment, et Hal signifie le chlore, le brome ou l'iode, avec un composé approprié de formule XXXIII 25
C1C0-CH2-D' XXXIII
dans laquelle D' est tel que défini précédemment, sous forme de base libre ou sous une forme protégée sous les 30 conditions d'une réaction de Grignard, et on élimine tout groupe protecteur présent, * - 15 - c) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle C représente une liaison directe, on fait réagir un composé de formule XXXII telle que définie précédemment, avec un composé approprié de formule XXXIV 5
C1-C0-D' XXXIV
dans laquelle D' est tel que défini précédemment, sous les conditions d'une réaction de Grignard, 10 d) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle C représente un groupe -NCH3-, on fait réagir un composé de formule XXX telle que définie précédemment avec un composé approprié de formule XXXI telle que définie précédemment et dans laquelle C représente un groupe -NCH3-, 15 e) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle Z représente un groupe N-acyle, on acyle un composé approprié de formule I dans laquelle A représente un reste de formule II, Z représente un groupe -NH-, B représente un groupe -CO-, C représente un groupe -0- et D est tel que défini précédemment, 20 et on récupère le composé de formule Ib sous forme de base libre, de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire.
Les réactions peuvent être effectuées selon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit dans les brevets cités précédemment ou en procédant de manière analogue a celle utilisée pour 25 des composés connus. Les procédés peuvent en général être effectués dans des solvants inertes, par exemple a des températures comprises entre environ -30°C et environ 200eC avec des produits de réaction classiques.
Les composés de formule Ib dans laquelle C représente un 30 groupe -0- ou -NH- (c'est-à-dire les groupes 1 à 7, 9 à 11, 13 à 15 et 18), sont préparés avantageusement selon le procédé a), par exemple comme décrit dans le brevet belge n° 897.117.
* Ä - 16 -
Les composés de formule Ib dans laquelle C représente un groupe -CH2- (c'est-à-dire les groupes 4 et 19), sont convenablement préparés selon le procédé b), par exxemple comme décrit dans le brevet belge n° 903.984.
5 Les composés de formule Ib dans laquelle C représente une liaison directe (c'est-a-dire les groupes 12, 16 et 17), peuvent être convenablement préparés selon le procédé c), par exemple comme décrit dans le brevet belge n° 903.984.
Les composés de formule ib dans laquelle C1 représente un 10 groupe -NCH3- (c'est-a-dire le groupe 8), peuvent être convenablement préparés selon le procédé d) qui peut être mis en oeuvre de la même manière que le procédé a). On peut obtenir les produits de départ en faisant réagir l'amine libre correspondante avec Tester éthylique de l'acide chloroformique et en réduisant le produit avec 15 de l'hydrure de lithium et d'aluminium.
Les composés de formule Ib dans laquelle Z représente un groupe N-acyle (c'est-à-dire le groupe 18), peuvent être convenablement préparés, par exemple, par réaction d'un composé tel que décrit dans le brevet belge n° 897.117 avec un agent d'acylation 20 comme l'anhydride acétique ou le chlorure de benzyle.
Les composés résultants peuvent être transformés selon les méthodes habituelles en sels d'addition d'acides ou en sels d'ammonium quaternaires.
Des exemples de chacun de ces groupes sont donnés ci-a- 25 près.
L'activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT3 du composé préféré ICS 205-930 (ester endo-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3-ylique de l'acide indole-3-yl-carboxy-lique) sur le nerf vague du lapin, le coeur du lapin et sur l'iléum 30 du cobaye a été décrite par P. Donatsch et col!., dans
Br.J.Pharmacol. (1984), 81, 348, ainsi que son application topique chez l'homme comme premier antagoniste sérotoninergique 5HT3. Dans le brevet belge n° 897.117, il est également précisé que les composés décrits peuvent être utilisés comme anti-psychotiques.
-1 * 3 - 17 -
La demanderesse a trouvé maintenant, notamment sur la base d'études éthologiques et d'essais endocrinologiques, que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, y compris les phobies liées au 5 stress dû aux conditions sociales et le retrait du milieu social, les troubles affectifs, les psychoses, en particulier les troubles dépressifs maniaques, et qu'ils favorisent les comportements sociaux orientés vers l'approche lors du traitement des troubles du comportement dus au stress.
10 Les composés de l'invention augmentent également la vigi lance, par exemple chez les personnes âgées.
On a examiné les effets des composés de l'invention sur le comportement social des souris. Ces composés améliorent nettement le comportement social des animaux dans les situations de stress 15 provoquant normalement une inhibition des interactions sociales. Ainsi, sous des conditions de lumière inversées, on a créé des situations d'environnement non familier, des contacts avec des adversaires étrangers agressifs, une compétition pour l'obtention de nourriture; les observations ont été effectuées au cours de la 20 phase d'obscurité. Sous de telles conditions, les sujets non traités présentent un faible comportement social au niveau des activités d'approche mais par contre une forte tendance à la fuite, en particulier une ambivalence dépressive et un comportement d'esquive. Les anxiolytiques comme le diazepam réduisent le comporte-25 ment ambivalent et peuvent favoriser le comportement social. Chez les souris privées de nourriture et exposées a la lumière blanche, certains anti-dépresseurs, par exemple le bupropion et l'impramine, de même qu'un anxiolytique typique comme le bupropion ainsi que les composés de l'invention, favorisent les comportements sociaux 30 orientés vers l'approche.
' < « - 18 -
Essai de l'intrus
Essai A
Une souris mâle étrangère (intrus), placée pendant 6 minutes dans la cage d'une souris mâle isolée, est attaquée par cette 5 dernière et répond par des schémas défensifs variés groupés sous le terme général de "fuite". La fuite et les activités de défense qui lui sont associées l'emportent sur la tendance de l'intrus à s'approcher de son attaquant, de sorte que l'ensemble du comportement comprend des formes sociales d'ambivalence.
10 Les benzodiazépines administrées par voie orale aux intrus provoquent une atténuation de ces activités de défense et une amélioration du comportement social orienté vers l'approche (A.K.
Dixon Triangle 1982, 21, 95-105; M. Krisak, Br.J.Pharmacol. 1975, 55, 141-150), comme l'investigation, l'agression et les activités 15 d'accouplement.
Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à des groupes de 8 paires de souris, 1 heure avant la confrontation, a une dose d'environ 0,1 â environ 10 mg/kg. La fréquence et la durée du comportement social et non social des souris 20 ont été enregistrés selon les techniques êthologiques. Dans cet essai, les composés de l'invention intensifient l'activité sociale des animaux après administration aux doses indiquées.
Dans cet essai, le composé E administré à la dose de 1 mg/kg augmente la fréquence (d'environ 60 â 80) et la durée 25 (d'environ 90 â 120 secondes) de l'interaction sociale.
Essai B
On procède de manière analogue â celle décrite à l'essai A mais en utilisant une grande cage (59 x 38,5 x 20 cm) qui permet une plus grande liberté de mouvement, de sorte que les éléments 30 comportementaux défensifs peuvent être mieux différenciés des activités sociales impliquant l'approche. Les composés de l'invention ont été administrés aux intrus par voie intrapéritonéale 45 minutes avant la confrontation â des doses comprises entre environ 0,01 et environ 100 mg/kg.
- 19 -
Dans cet essai, les composés de l'invention favorisent nettement les activités sociales orientées vers l'approche. Ils atténuent également le comportement d'esquive, une forme particulière de la fuite. Le composé E administré a la dose de 1 yg/kg améliore 5 de 40% 8 éléments comportementaux de l'activité sociale orientée vers l'approche. Le composé E atténue également le comportement d'esquive. Le composé H, administré a la même dose que le composé E, améliore 3 éléments comportementaux de l'activité sociale d'environ 40%. Son effet sur le comportement d'esquive était moindre.
10 II a cependant intensifié le comportement d'exploration de la cage indiquant un effet stimulant.
Compétition pour la nourriture Essai C
On procède comme pour l'essai A excepté qu'on contraint 15 des souris mâles OF-1 privées de nourriture pendant 6 heures à entrer en compétition pendant 6 minutes pour une seule boule de nourriture. Le composé de l'invention est administré à une dose comprise entre environ 0,01 et 1 mg/kg 1 ou 2 heures avant la confrontation. On enregistre les fréquences et les durées des activités 20 sociales (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol.Behav. 1982, 28, 743-745).
Dans cet essai, les benzodiazépines intensifient davantage le comportement d'alimentation que les interactions sociales. Les anti-dépresseurs peuvent accroître de telles activités sociales.
25 Les composés de l'invention intensifient davantage le comportement social orienté vers l'approche que le comportement d'alimentation.
Administré par voie orale à une dose de 0,1 mg/kg 2 heures avant la confrontation, le composé E provoque une augmentation, par rapport aux témoins, de la fréquence (54%) et de la durée (321%) 30 des interactions sociales. Par contre, la fréquence d'alimentation n'augmente que de 4% et sa durée de 55%.
* > - 20 -
Posture étirée d'attente Essai D
Des souris placées dans un nouvel environnement sur une plate-forme surélevée qui ne leur est pas familière adoptent des 5 postures étirées caractéristiques appelées SAP (Stretched Attend Postures) qui sont les signes d'une situation conflictuelle ambivalente. Les médicaments ayant un effet anxiolytique supposé comme les benzodiazépines, les barbituriques et la buspirone, réduisent la fréquence des SAP (H.P Käsermann, Psychopharmacology 1986, 89, 10 31-37).
Administrés par voie orale à une dose comprise entre environ 0,1 et 10 mg/kg 2 heures avant l'essai, les composés de l'invention réduisent la durée des SAP lorsque les souris sont placées isolément sur la plate-forme pendant 2 minutes.
15 En ce qui concerne le composé E administré à raison de 0,1 mg/kg, les durées étaient semblables ä celles observées avec le clobazam a une dose identique, et l'effet était moindre a des doses plus élevées.
Taux de corticostérone (profil endocrinologique) 20 Des souris placées dans un nouvel environnement, par exem ple à la suite d'un transfert d'une pièce à une autre sur un char-riot, présentent une augmentation des taux plasmatiques de corticostérone symptomatique de troubles dus au stress. Ces taux sont réduits par les benzodiazépines et les barbituriques (Lahti R.A., 25 Borsulm C., Res.Comm.Chem.Path.Pharm. 11: 596-603); G. Le Fur et col!., J.Pharm.Exp.Ther. 211: 305-308). Les composés de l'invention provoquent une réduction des taux plasmatiques après administration par voie orale à des doses comprises entre environ 0,1 et environ 10 mg/kg. Le composé E réduit les taux plasmatiques de corticosté-30 rone induits par le stress, à des doses comprises entre environ 1 et 10 mg/kg administrées par voie orale, alors que des doses plus faibles d'environ 0,1 à environ 0,3 mg/kg augmentent le taux plasmatique basal de cette hormone. Ce profil est analogue à celui observé avec le diazepam.
- 21 - r 1 ,
Les résultats de ces essais montrent que les composés de l'invention favorisent le comportement social orienté vers l'approche dans les situations de stress. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement des 5 troubles psychiques dus au stress, par exemple lorsqu'on désire traiter le retrait du milieu social, les troubles affectifs et autres maladies provoquées par le stress.
L'augmentation des taux de corticostérone suggère également que les composés de l'invention augmentent la vigilance, indi-10 quant par conséquent une utilisation potentielle de ces composés contre les troubles de la vigilance, par exemple les troubles de la sénescence.
Les composés de l'invention peuvent être administrés de façon analogue aux produits connus, par exemple le bupropion. On a 15 trouvé que le composé préféré E et le bupropion favorisent nettement les interactions sociales sous des conditions de stress. Par exemple, le composé E augmente de 54% la fréquence moyenne des interactions sociales dans l'essai de compétition pour la nourriture ’c) a la dose de 0,01 mg/kg, alors que le bupropion provoque une 20 augmentation de 179% à la dose de 2,5 mg/kg. Le composé E est indiqué pour l'utilisation dans le traitement des troubles psychiques dus au stress a une dose quotidienne par voie orale comprise entre 0,1 mg et 50 mg.
Les composés de l'invention a l'exception (i) des composés 25 de formule I dans laquelle A représente un reste de formule II ou III, B représente un groupe C0, C représente -0- ou -NH- et D représente un groupe de formule VI, VIII et XII et (il) des composés de formule Ib, possèdent également un effet anxiolytique, et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des états 30 d'anxiété.
L'utilisation des composés de formule I dans laquelle (i) A représente un reste de formule II ou III et B représente un groupe -C0-, C représente -0- ou -NH- et D représente un groupe de formule VII, IX, X, XI et XIII à XXV, et (ii) A représente un reste 35 de formule Ha, Ilb, Ile, Ild, Ile, IV ou V comme anxiolytique ou « » - 22 - pour la fabrication d'un médicament a activité anxiolytique fait également partie de la présente invention.
Pour ces indications, les doses appropriées varieront évidemment en fonction, par exemple, du composé utilisé, du sujet, du 5 mode d'administration et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cependant, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose journalière comprise entre environ 0,1 et environ 50 mg, avantageusement en doses fractionnées jusqu'à quatre fois par jour. 10 Selon un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisa tion d'esters ou d'amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique,et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire, en tant 15 qu'antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, pour la fabrication d'un médicament approprié pour le traitement des troubles psychiques provoqués par la sérotonine, notamment les troubles suivants: l'anxiété, le retrait du milieu social, les troubles affectifs, les psychoses et autres maladies dues au stress et les trou-20 blés de la vigilance, par exemple les troubles de la sénescence.
Les composés préférés comprennent les composés suivants: Tester endo-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3-ylique de l'acide indole-3-yl-carboxylique [désigné ci-après composé E]; Tester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-ylique de 25 l'acide benzo[b]thiophène-3-yl-carboxylique [désigné ci-après composé F];
Tester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-ylique de l'acide 5-fluoro-l-méthyl-indole-3-yl-carboxylique [désigné ci-après composé G]; 30 - la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazole-l- yl)-méthyl]-4H-carbazol-4-one [désignée ci-après composé H]; le 9-méthyl-9-aza-bicyclo-[3.3.1]nonane-3a-yl-amide de l'acide l-méthyl-indazol-3-yl-carboxylique [désigné ci-après composé Π, - 23 - * * et en particulier le composé E.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou, lorsque cela est possible, sous forme de sels d'addition d'acides ou de sels d'ammonium quaternaires pharma-5 ceutiquement acceptables. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et sont généralement connus. Ils présentent le même ordre d'activité que la base libre correspondante. Les compositions pharmaceutiques contiennent un composé de l'invention, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide 10 ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles.
Les composés de l'invention peuvent être administrés selon 15 Tune quelconque des voies d'administration habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables.
Les véhicules et les diluants pharmaceutiquement accepta-20 blés appropriés pour l'administration par voie orale comprennent les polyéthylèneglycol s, la polyvinylpyrrolidone, le mannitol, le lactose, etc., les agents de granulation et les agents de désintégration comme l'amidon et l'acide alginique, les liants comme l'acide stéarique et la gélatine, les lubrifiants comme le stéarate 25 de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les suspensions peuvent contenir des agents de conservation comme le p-hydroxy-benzoate d'éthyle, des agents de suspension comme la méthylcellulose, des agents tensio-actifs, etc. Pour les formes à administrer par voie parentérale, les compositions sont de préférence des solutions 30 aqueuses tamponnées (pH compris entre 4 et 5).
On a en outre trouvé que les composés de l'invention peuvent être administrés par voie nasale et présentent un profil de résorption particulièrement intéressant.
- 24 -
De plus, les composés de l'invention augmentent la résorption nasale ou la biodisponibilité d'autres principes actifs comme les peptides, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie nasale.
5 Les composés de l'invention sont en outre utiles dans le traitement de la rhinite et des troubles des fonctions nasales induits par la sérotonine, comme il ressort de l'inhibition des sécrétions nasales après l'administration des composés de l'invention.
10 Le test peut être effectué comme suit: la biodisponibilité et le profil pharmacocinétique des composés de l'invention peuvent être déterminés selon les méthodes classiques, par exemple sur des mammifères comme les singes rhésus et les humains. La concentration en composé de l'invention dans le plasma 15 sanguin après administration d'une dose comprise entre environ 0,01 et environ 10 mg/kg dans chaque narine, par exemple 7,5 mg dans le cas du composé E, localement sur la muqueuse nasale, par exemple sous forme de spray, peut être déterminée selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode radioimmunologique de dosage 20 ou la méthode HPLC. Les composés de l'invention sont absorbés rapidement, par exemple en l'espace de 10 minutes environ.
Même après environ 5 a 10 minutes après l'administration, on peut détecter 200 ng de composé E dans 1 ml de plasma. Lorsque le composé de l'invention est administré par voie orale, cette con-25 centration de principe actif dans le plasma est atteinte seulement après environ 30 a 40 minutes. La biodisponibilité générale des composés de l'invention sur une période de 6 heures est la même pour l'administration par voie nasale que pour l'administration par voie orale.
30 Les sécrétions nasales sont également inhibées. De plus, lorsque les composés de l'invention sont administrées par exemple à des doses comprises entre 0,01 et 10 mg/kg avec une dose thérapeutiquement efficace d'un autre composé, par exemple un peptide comme la calcitonine de saumon, ils améliorent l'absorption de ce compo-35 sé.
« * - 25 -
Dans le cas par exemple du composé E (15 mg) et de la calcitonine de saumon (100 UI), dont la moitié de la dose est appliquée dans chaque narine, la biodisponibilité de la calcitonine de saumon (AUC jusqu'à 2 heures) est augmentée de 0,08 UI)/ml/h à 5 1,632 m UI/ml/h chez le singe rhésus.
Pour les indications relatives à la rhinite et aux troubles de la fonction nasale provoqués par la sérotonine, la dose appropriée variera évidemment en fonction par exemple du composé de l'invention utilisé, du patient, du mode d'administration et de la 10 nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cependant, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composé de l'invention par voie orale à une dose journalière comprise entre environ 5 et environ 300 mg, par exemple en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour, par exemple à raison 15 d'environ 40 mg par voie orale lorsqu'il s'agit du composé E.
Lorsqu'un composé de l'invention est administré en association avec un autre principe actif, la dose appropriée variera évidemment en fonction, par exemple, du composé de l'invention et de l'autre principe actif utilisé, du patient, du mode d'adminis-20 tration et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cependant, on obtient des résultats satisfaisants avec des doses quotidiennes comprises entre environ la moitié à un dixième de la dose habituelle de l'autre principe actif. Il est indiqué d'administrer le composé de l'invention à rai-25 son d'environ la moitié à un dixième de la dose habituelle.
Pour le traitement de la rhinite et des troubles de la fonction nasale provoqués par la sérotonine, et pour la co-adminis-tration avec un autre principe actif, par exemple un peptide, les composés de l'invention peuvent être administrés par l'une quel-30 conque des voies habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. L'application locale par voie nasale est préférée.
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Pour l'administration par voie nasale, la dose appropriée variera évidemment en fonction, par exemple, du composé de l'invention utilisé, du patient, et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cependant, on obtient des 5 résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose, par manipulation, de l'ordre d'environ 0,01 à environ 1 mg convenablement administrée par exemple à raison de jusqu'à 4 doses par jour.
Ainsi, pour le traitement des troubles gastro-intestinaux 10 ou le traitement d'intervalle de la migraine, il est indiqué d'administrer un composé de l'invention par voie nasale à une dose comprise entre 0,13 et 0,4 mg/kg de poids corporel, c'est-à-dire environ 10 à 30 mg ou 1 à 3 vaporisations nasales par patient. Pour le traitement de 1'arrhythmie, le composé de l'invention sera adminis-15 tré à une dose environ dix fois supérieure, c'est-à-dire entre 1,3 et 4 mg par kilo de poids corporel, c'est-à-dire 100 à 300 mg ou entre 10 et 30 vaporisations nasales par patient.
Le composé E est le composé préféré pour le traitement de la rhinite et l'administration par voie nasale.
20 Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie nasale sous n'importe quelle forme pharmacologiquement active, par exemple sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire.
L'administration par voie nasale constitue un mode d'admi-25 nistration simple donnant rapidement des résultats, qui peut être appliqué facilement par le patient lui-même, par exemple par administration d'une forme liquide destinée à l'administration par voie nasale, par exemple un spray nasal ou une solution sous forme de gouttes à administrer à l'aide d'un dispositif pour la pulvérisa-30 tion nasale, ou bien par insertion d'une éponge gélatineuse ou d'un lyophilisât imbibé de substance active, ou encore par pulvérisation dans les narines d'une forme galénique sous forme de poudre.
- 27 - * * a
Les composés de l'invention peuvent être présents dans la forme liquide pour l'administration par voie nasale en une proportion de 1 à 30%, de préférence de 5 a 20%, en particulier de 10 a 15% (poids/volume).
5 La présente invention concerne également une composition liquide pour l'administration par voie nasale, contenant 1) un composé de l'invention 2) un agent de conservation, en particulier le chlorure de benzalkonium, et 10 3) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour l'application sur la muqueuse nasale.
La proportion de chlorure de benzalkonium dans la composition de l'invention est de préférence comprise entre environ 0,002 et environ 0,02, en particulier environ 0,01% (poids/volume) de la 15 composition totale.
Conformément à l'invention, les compositions mentionnées plus haut peuvent être appliquées sur la muqueuse nasale, par exemple sous forme de gouttes ou de spray. Toutefois, comme décrit ci-après, elles sont plus préférablement administrées sous forme de 20 spray, c'est-à-dire sous forme de gouttelettes finement dispersées. Une autre possibilité de mettre les compositions liquides pour l'administration par voie nasale mentionnées précédemment en contact avec la muqueuse nasale consiste a imbiber une éponge gélatineuse (SPONGOSTAN) ou un lyophilisât avec le composé de l'inven-25 tion et d'introduire ensuite l'éponge dans les narines.
Le diluant ou véhicule liquide utilisé est de préférence l'eau (pour usage pharmaceutique). Plus préférablement, il s'agit d'une solution aqueuse saline. Les compositions liquides de l'invention sont formulées pour permettre l'administration par voie na-30 sale. Pour cette raison, elles peuvent aussi contenir, par exemple, de faibles quantités de toute substance ou excipient supplémentaire quelconque désiré, par exemple des agents de conservation ou par exemple des stimulants de la fonction ciliaire tels que la caféine.
* I Λ - 28 -
Les compositions liquides de l'invention destinées à l'application par voie nasale ont de préférence un pH compris entre 5,5 et 6.
Les compositions liquides pour l'administration par voie 5 nasale doivent également présenter une isotonicité et une viscosité appropriées. Leur pression osmotique est de préférence comprise entre environ 260 et environ 380 mOsm/litre. La viscosité désirée des compositions de l'invention dépendra de la forme particulière d'administration, à savoir des gouttes nasales ou un spray nasal.
10 Pour les gouttes nasales, une viscosité appropriée est comprise entre environ 2 et environ 40 x 10-3 Pa.S. Pour un spray nasal, la viscosité sera avantageusement inférieure a 2 x 10-3 Pa.S.
Si on le désire, les compositions liquides pour l'administration par voie nasale peuvent aussi contenir d'autres composants, 15 en particulier des agents tensio-actifs classiques pharmaceutique-ment acceptables. A cet égard, et selon un autre aspect de la présente invention, on a trouvé que l'utilisation d'agents tensio-actifs pour l'administration par voie nasale des composés de l'invention, augmente la résorption de ces derniers à travers la mu-20 queuse nasale et améliore la biodisponibilité initiale. Il s'agira de préférence d'un agent tensio-actif non ionique, par exemple les éthers polyoxyalkyléniques d'alcools supérieurs, en particulier ceux répondant à la formule générale
R0 £(CH2)„-0 JxH
30 dans laquelle R0 représente un reste d'un alcool supérieur, spécialement un alcanol supérieur ou un alkylphénol tels que l'alcool laurique ou cétylique, ou un reste stérolique, en particulier du lanostérol, du dihydrocholestérol ou du cholestérol, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers. Les éthers polyoxy-35 alkyléniques préférés pour une utilisation selon l'invention sont * i - 29 - les éthers polyoxyéthylIniques et polyoxypropyléniques, c'est-à-dire dans lesquels n signifie 2 ou 3 dans la formule ci-dessus, en particulier les éthers de polyoxyéthylèneglycol et de polyoxy-propylèneglycol de l'alcool laurique, cétylique et du cholestérol, 5 ainsi que les mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers.
Les polyéthers particulièrement appropriés pour l'utilisation selon l'invention sont ceux dans lesquels le nombre moyen des séquences dans le reste polyoxyalkylène, représenté par x dans la formule ci-dessus, est compris entre 4 et 75, avantageusement entre 10 8 et 30, en particulier entre 16 et 26. Ces polyéthers peuvent être obtenus selon les méthodes connues. Un grand nombre de ces produits sont disponibles sur le marché et commercialisés, par exemple, par la société Amerchol sous la marque Solulan®, par les sociétés KAO Soap, ICI et Atlas sous les marques Emalex®, Brij® et Laureth®, 15 et par la société Croda sous la marque Cetomacrogol ®.
Comme exemples d'éthers polyoxyalkyléniques appropriés, on peut citer: (POE = éther polyoxyêthyléniques; POP = éther polyoxypropylénique; x = nombre moyen de séquences dans le reste POE/POP).
20 1. Ethers de cholestérol: 1.1 Solulan(R) 024 - POE, x * 24 2. Ethers d'alcools lanoliniques: 2.1 Solulan(R) 16 - POE, x * 16 25 2.2 Solulan (R) 25. - POE, x =* 25 2.3 Solulan(R) 75 - POE, x = 75 2.4 Solulan(R) PB-10 - PPE, x * 10 2Q 2.5 Solulan (R) 98 - POE, x * 10 - partiellement acétylé 2.6 Solulan (R) 97 - POE, x = 9 - entièrement acétylé 3. Ethers de l'alcool laurique: 3.1 Emalex(R) 709 / Laureth(R) 9 - POE, x * 9 3.2 Laureth(R) 4 / Brij(R) 30 - POE, x * 4 35 3.3 Laureth(R) 23 / Brij(R) 35 - POE, x » 23 - 30 - * * 4. Ethers de I1alcool cétylique; 4.1 Cetomacrogd (R) - POE, x * 20 ä 24
Les alcools lanoliniques sont aussi connus comme alcools 5 gras de la laine et sont un mélange de cholestérol, de dihydrocholestérol et de lanostérol.
Les polyéthers que l'on préfère utiliser dans les compositions de l'invention sont les éthers polyoxyéthyléniques du cholestérol, c'est-à-dire ceux répondant a la formule indiquée précédem-10 ment, dans laquelle n signifie 2 et RO représente un reste de cholestérol, en particulier les polyéthers dans lesquels le nombre de séquences dans le reste polyoxyéthylénique est compris entre 16 et 26, et est plus préférablement d'environ 24.
De préférence, ces éthers ne contiennent aucune impureté, 15 en particulier provenant d'autres éthers polyoxyalkyléniques. Ils contiennent de préférence au moins 75%, plus préférablement au moins 85%, et tout particulièrement au moins 90% en poids d'éther polyoxyéthylénique du cholestérol à l'état pur.
Lorsqu'un agent tensio-actif est utilisé, par exemple un 20 éther polyoxyalkylênique, la quantité présente dans les compositions de l'invention variera en fonction de l'agent tensio-actif particulier choisi, du mode d'administration choisi, par exemple des gouttes ou un spray, et de l'effet désiré. En général, la quantité d'agent tensio-actif est comprise entre environ 2,0 et environ 25 200 mg/ml (de préférence jusqu'à environ 100, spécialement jusqu'à environ 20), avantageusement entre environ 5 et environ 30 (de préférence jusqu'à environ 15), et est tout particulièrement d'environ 10 mg/ml.
Pour une administration par voie nasale, les compositions 30 liquides de l'invention sont mises de préférence dans un flacon muni de moyens permettant l'application sur la muqueuse nasale de la composition, par exemple un dispositif pour la pulvérisation par voie nasale.
4 A
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De tels dispositifs sont connus et comprennent ceux qui sont appropriés pour l'administration de compositions liquides sous forme de gouttelettes ou de spray sur la muqueuse nasale. Etant donné que la dose de principe actif délivrée doit être aussi exacte 5 que possible, on préfère généralement l'utilisation de dispositifs délivrant un spray avec lesquels il est possible de contrôler exactement la quantité administrée.
De tels dispositifs comprennent par exemple les dispositifs de pulvérisation, par exemple les pulvérisateurs a pompe et 10 les bombes aérosols. Dans ce dernier cas, le dispositif contient une composition de l'invention ainsi qu'un propulseur approprié pour l'application par voie nasale. Le dispositif de pulvérisation comprend un système de pulvérisation approprié permettant l'application de la composition sur la muqueuse nasale; de tels systèmes 15 sont bien connus des spécialistes.
Le flacon, par exemple le dispositif de pulvérisation par voie nasale, peut contenir suffisamment de composition pour fournir une dose unique ou des doses multiples, par exemple pour plusieurs jours ou semaines. Les doses délivrées correspondent de préférence 20 à celles indiquées précédemment.
Les dispositifs tels que définis précédemment sont de préférence des dispositifs de pulvérisation pour l'administration par voie nasale. De préférence, ils permettent d'administrer la composition qu'ils contiennent en doses uniques d'environ 0,05 a environ 25 0,15 ml, par exemple d'environ 0,1 ml.
Pour préparer une composition liquide destinée à l'administration par voie nasale et comprenant 1) un composé de l'invention 2) un agent de conservation, en particulier le chlorure de 30 benzalkonium, et 3) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour l'application sur la muqueuse nasale, ainsi éventuellement qu'un agent tensio-actif approprié pour l'application sur la muqueuse nasale, * < - 32 - on mélange intimement les composants et, si nécessaire, on introduit la composition obtenue dans un dispositif de pulvérisation muni d'un système de pulvérisation qui permet d'appliquer la composition obtenue sur la muqueuse nasale. On peut également imbiber 5 une éponge (SPONGOSTAN) avec la composition obtenue et insérer l'éponge dans les narines.
La stabilité des compositions de l'invention peut être déterminée selon les méthodes habituelles.
Les compositions de l'invention contenant du chlorure de 10 benzalkonium sont stables vis à vis de la contamination par des microbes, comme il résulte des essais classiques, tels que ceux décrits par S. Urban et coll., dans Zbl.Bakt.Hyg.I.Abt.Orig.B. 1972, 478-484 (1981) et S. Urban dans Acta Pharm. Techno!. 22, 247-253 (1976). Par exemple, le nombre de cellules de bactéries classiques, 15 a savoir E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 et les mycètes classiques tels que Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 et Pen. stechii ATCC 10499, est réduit à 0,1¾ ou moins dans les 24 heures qui suivent l'inoculation 20 des compositions de l'invention.
Dans un essai de stabilité, la composition de l'exemple 5 ci-après a été stockée a 30°C pendant 3 mois sous atmosphère d'azote dans un récipient en verre. On a ajouté des bactéries telles que Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538,
25 Strept. pyogenes ATCC 8668 et les mycètes Cand. albicans ATCC
10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 et Pen. stechii ATCC 10499 pour obtenir un nombre de cellules d'environ 2 x 105 organismes dans le liquide inoculé. En l'espace de 2 heures, le nombre de cellules était passé à moins de 0,1¾ et 4 se-30 maines plus tard, aucune cellule ne pouvait être détectée.
On obtient également de bons résultats lorsque les composés de l'invention sont administrés sous une forme galénique, par exemple une poudre qui est introduite par pulvérisation dans les narines.
' < i
V
- 33 -
Les composés de l'invention autres que les composés de formule I dans laquelle A représente le reste 3,5-dichlorophényle, B représente CO, C représente 0 et D représente le reste tropanyle, exercent un effet antagoniste sur le réflex dépresseur pulmonaire 5 chez les animaux.
L'activité des composés de l'invention peut être observée chez les lapins respirant spontanément qui sont anesthésiés par perfusion continue de pentobarbital de sodium. Les deux nerfs vagues sont intacts et la pression artérielle, les battements du 10 coeur, la respiration et le nombre des plaquettes sont normaux.
L'embolie pulmonaire est provoquée en injectant dans l'atrium droit de 6 animaux 1 mg de perles de Sephadex G-25 mises en suspension dans 0,2 ml de dextrane (6%) a des intervalles de 1 minute.
15 Un traitement préalable avec les composés de l'invention par voie intraveineuse a une dose comprise entre 0,1 et 1 mg/kg entraîne une diminution du taux de mortalité et une amélioration des paramètres cardiovasculaires et de réflexes respiratoires.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en 20 thérapeutique pour le traitement de l'embolie pulmonaire.
Pour cette indication, la dose appropriée variera évidemment en fonction, par exemple, du composé de l'invention utilisé, du patient, du mode d'administration choisi et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cepen-25 dant, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose quotidienne de l'ordre d'environ 5 à environ 50 mg, avantageusement en doses fractionnées jusqu'à quatre fois par jour, de préférence par voie parentérale.
Les composés de l'invention sont administrés de préférence 30 sous la forme d'une composition pharmaceutique, par exemple comme décrit précédemment.
- 34 - ^ . .
Pour le traitement de l'embolie pulmonaire, les composés de l'invention peuvent être administrés par l'une quelconque des voies utilisées habituellement, en particulier par voie entérale (si cela est approprié), de préférence par voie orale, par exemple 5 sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale (si cela est approprié), par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, ou par voie nasale.
Les composés de l'invention inhibent également les vomissements provoqués par une thérapie cancéreuse chez les animaux 10 comme le montre des essais classiques, par exemple une inhibition des vomissements provoqués par la cis-platinine (10 mg/kg par voie intraveineuse) chez les furets a une dose comprise entre environ 0,005 et environ 0,5 mg/kg administrée par voie intraveineuse.
De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés 15 dans le traitement d'autres troubles gastro-intestinaux provoqués par la sérotonine, par exemple comme décrit dans les essais mentionnés dans la demande de brevet européen n° 189002 pour un même ordre d'activité.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le 20 traitement des troubles résultant de mouvements péristaltiques accrus dans les intestins et de troubles intestinaux provoqués par l'activation des récepteurs 5HT3, y compris la diarrhée, par exemple la diarrhée sécrétante, la diarrhée induite par des germes, la diarrhée cholériforme, la diarrhée du voyageur et la diarrhée psy-25 chogène, la maladie de Crohn, le syndrome du colon spastique et de l'intestin irritable. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement de troubles dus a une hypersécrétion des intestins, par exemple a la suite d'une inflammation telle que celle résultant d'une gastrite, d'un ulcère de l'estomac, d'une 30 dyskinésie biliaire, d'une appendicite, d'une colite ulcéreuse et de troubles dus au syndrome carcinoïde provoquant une augmentation de la sécrétion de sérotonine.
- 35 - 5 ft
Les composés de l'invention peuvent en outre être utilisés dans le traitement des troubles résultant d'une diminution des mouvements péristaltiques dans l'estomac et/ou des troubles de l'estomac provoqués par l'activation des récepteurs 5HT3, y compris les 5 troubles provoqués par un ralentissement de la vidange gastrique, y compris le traitement des troubles de la motilité oesophagienne, de l'achalasie, de 1'hernie hiatale, de l'insuffisance cardiale, du reflux gastro-oesophagien et gastro-duodénal, de l'hypotonie stomacale et de l'hyperplasie du pylore.
10 De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de la schizophrénie, de la manie et de l'anxiété.
Pour toutes ces indications, les composés de l'invention peuvent être administrés de la même manière que pour les indica-15 tions relatives a la rhinite, ou comme décrit dans la demande de brevet européen n° 189002.
En ce qui concerne la toxicité et la tolérance, des essais peuvent être effectués selon les méthodes classiques avec les composés de l'invention afin de déterminer les doses maximales.
20 Les essais de toxicité peuvent être effectués par exemple sur des rats et des chiens, par exemple sur une période de 26 semaines. On n'a constaté aucune toxicité sur l'intestin après administration par voie orale du composé E pendant 26 semaines a des chiens a une dose quotidienne de 5 à 20 mg/kg et à des rats à une 25 dose quotidienne comprise entre 16 et 45 mg/kg. D'autres composés de l'invention peuvent présenter le même ordre de tolérance. Chez des personnes volontaires, des doses uniques allant jusqu'à 150 mg ont été bien tolérées sans effets secondaires notables.
Les exemples suivants illustrent la présente invention 30 sans aucunement en limiter la portée.
- 36 - * * *
A
Exemple 1: Comprimés a administrer par voie orale
Des comprimés contenant les composants tels que spécifiés ci-dessous et préparés selon les méthodes classiques, peuvent être utilisés pour les indications mentionnées précédemment.
5
Composé E sous forme de chlorhydrate 16,9 mg (correspondant à 15 mg de base libre)
Hydroxypropylcellulose 1,2 mg
Amidon de maïs 12,0 mg 10 Lactose 92,8 mg
Silice 0,6 mg
Stéarate de magnésium 1,5 mg
Poids d'un comprimé 125,0 mg 15 Exemple 2: Gélules a administrer par voie orale
Des gélules contenant les composants tels que spécifiés ci-dessous et préparées selon les méthodes classiques, peuvent être utilisées pour les indications mentionnées précédemment.
20 1-méthy1-N-(endo-9-méthyl-9-aza-bi cyclo-[3.3.l]-nonane-3-y1-ami de de l'acide indole-3-yl-carboxylique sous forme de chlorhydrate (correspondant a 15 mg de base libre) 16,9 mg
Lactose 28,7 mg
Silice 1,5 mg 25 Stéarate de magnésium _3_mç[
Poids pour une gélule 50,1 mg
Exemple 3: Solution injectable à administrer par voie intraveineuse
On prépare selon les méthodes habituelles une solution in-30 jectable à administrer a une dose de 10 mg par jour.
* * 4 - 37 - ABC mg mg mg
Composé E sous forme de chlorhydrate l,13l) 2,2562) 11,2823) 5 Acide acétique (99 à 100¾)* 1,2 0,6 0,6
Acétate de sodium 3. H2O* 1,8 3,18 3,18
Chlorure de sodium 8 7,5 6,5
Eau pour injection qsp 1,0 ml 10 1) = 1 mg de base libre, 2) = 2 mg de base libre, 3) = 10 mg de base libre.
Valeur de pH = 4,3; * tampon utilisé 1/30 molaire.
Exemple 4: Gélule a administrer par voie orale 15 Des gélules de 5 et 15 mg (respectivement A et B) conte nant les composants tels que spécifiés ci-dessous et préparées selon les méthodes classiques, peuvent être utilisées pour les indications mentionnées précédemment (2 à 4 fois par jour pour A et une fois par jour dans le cas de B).
20 A mg B mg
Composé E sous forme de chlorhydrate 5,641 16,92
Lactose 200 mesh 85,429 79,29 25 Lactose 100 mesh 84,43 79,29
Amidon de maïs 120,00 120,00
Silice 1,5 1,5
Stéarate de magnésium 3,0 3,0 30 300 mg 300 mg
Des gélules contenant d'autres quantités de principe actif peuvent être préparées selon les méthodes habituelles.
» » - 38 -
Exemple 5: Composition liquide a appliquer sur la muqueuse nasale _Composants_Quantité_ 5 Ester endo-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.13- octane-3-ylique de l'acide indole-3-yl-carboxylique. HCl 100 mg
Chlorure de benzalkonium 0,1 mg
NaCl (solution aqueuse à 0,9%) 0,6 ml 10 Eau distillée 0,4 ml
On filtre la solution obtenue (par exemple à travers un filtre de 0,2 pm) et on la verse dans un dispositif pour pulvérisation nasale ou bien on imbibe une mousse gélatineuse (SPONGOSTAN) 15 avec la solution. La solution est administrée par exemple pour le traitement de la rhinite, de l'embolie pulmonaire ou pour améliorer la résorption d'autres principes actifs.
Exemple 6: Composition liquide a appliquer sur la muqueuse nasale 20 _Composants_Quantité_ l-méthyl-N-endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo- [3.3.1]nonane-3-yl-amide de l'acide indole-25 3-yl-carboxylique 50 mg
Chlorure de benzalkonium 0,1 mg
NaCl (solution aqueuse à 0,9%) 0,83 ml
Eau distillée 0,17 ml 30 On filtre la solution obtenue (par exemple à travers un filtre de 0,2 jjîïi) et on la verse dans un dispositif pour pulvérisation nasale, ou bien on imbibe une mousse gélatineuse (SPONGOSTAN) avec la solution. On administre la solution pour les mêmes indications que celles données a l'exemple 5.
* * - 39 -
Les principes actifs des exemples 1 a 6 peuvent être remplacés par les composés de formule I suivants dans lesquels: η ( VI ) 5 A=II B= -CO- D =
No. R-, R« Z Position . X Conf. VIII (pos.) R0 ________du CO_8_ 1 H H NH 3 NH endo 3 (VI) CH3
2 5-F H NCH, 3 0 endo 3 (VI) H
10 J
3 H 2-C1 NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 4 H 2-0CH3 NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 5 H 3-J NH 40 endo 2 (VI) CH3 6 H H NH 4 0 endo 2 (VI) CH3 15 7 H H NH 4 0 endo 3 (VI) CH3 8 5-C1 H NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 9 4-0CH3 H NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 10 5-0CH3 H NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 Π H H NCH3 3 0 endo 2 (VI) CH3 20 12 H H NH 3 0 exo 2 (VI) CH3 13 5-F H NH 3 NH endo 2 (VI) CH3 14 H H NCH3 3 NH endo 2 (VI) CH3 15 H 2-CH3 NH 3 NH endo 2 (VI) CH3 16 H H NH 3 NH exo 2 (VI) CH3 25 17 H H NH 3 NH endo 2 (VI) CH3 18 5-C1 H NH 3 H endo 2 (VI) CH3 19 H H NH 3 0 endo 3 (VI) Bz 20 H H NCH3 3 0 endo 3 (VI) Bz 3Q 21 5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) Bz 22 H H S 3 0 endo 3 (VI) CH3 23 H H S 3 NH endo 3 (VI) CH3 24 H H 0 3 NH endo 3 (VI) CH3 25 H H 0 3 0 endo 3 (VI) CH3 35 26 H H CH2 3 NH endo 3 (VI) CH3 - 40 -
......X
η ( VI ) Α=ΙΙ, Β= -CO- Position D =
No. R] R2 Z du CO C Conf. VIIKpos.) Rg 5 27 H H NH 3 NH exo 4 (VI) CH3 28 H H NH 3 0 exo 4 (VI) CH3 29 H H NH 3 0 endo 3 (VI) CHg 30 H H NH 3 0 endo 2 (VI) n"C3H7 31 H H NH 3 0 exo 2 (VI) Bz 32 H H NH 3 0 endo 2 (VI) Bz
33 H H NH 3 0 endo 2 (VI) H
34 5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) H
35 H H NCHg 3 0 endo 3 (VI) H
36 H H NH 3 0 endo 3 (VI) H
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No. R5 Rg R7 C Conf. VIlKpos.) Rg 5 51 0CH3 H NHCH3 Cl 0 — VIII (3) 52 0CH3 H NH2 Cl 0 - 2 (VI) Bz
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59 0CH3 H NH2 HO exo 2 (VI) H
15 60 0CH3 H NH2 HO endo 2 (VI) CH3 61 0CH3 H N(CH3)2 H 0 endo 2 (VI) CH3 62 Cl H NH2 HO endo 2 (VI) CHg 63 0CH3 I NH2 HO endo 2 (VI) CH3 64 0CH3 I NHCH3 H 0 endo 3 (VI) CH3 20 65 0CH3 H NHCH3 H 0 endo 3 (VI) CHg 66 Cl H N02 HO endo 2 (VI) CH3 67 0CH3 H Br HO endo 2 (VI) CH3 68 H Cl H Cl 0 endo 3 (VI) CH3 69 0CH3 H 1-Pyrrolyl Cl 0 endo 2 (VI) CH3 25 70 0CH3 H 1-Pyrrolyl H 0 endo 2 (VI) CH3 71 0CH3 H NHCH3 Cl NH — VIII (3) 72 H Cl H Cl Cl - VIII (3) 73 0CH3 H NH2 Cl NH - VIII (3) - 42 - 1 m ^
No. Formule. II, B= -CO- Positiôn C Conf. D = groupe Rg R-| R£ Z du CO
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(z=och3)* 76 H H NH 3 0 (endo) (XVI) (r=3) CH3 77 H H NH 3 0 endo (XI) CH3 1Q 78 H H NH 3 0 (endo) (XVI) (r=2) CH3 79 H H NH 3-0 (exo) (XVI) (r=3) CH3 80 H H NH 3 0 endo (X) 81 H H NH 3 0 exo (XIII)(t=l) CH3 82 (-) H H NH 3 0 endo (XI) CH3 15 83 (+) H H NH 3 0 endo (XI) CH3 84 H H NH 3 0 endo (XII) CH3 85 H H NH 5 0 endo (XVII) CH- (z=och3)* 20 ( ) = cycle sous forme chaise * = (1s*, 3r*, 5R*, 6R*)
Bz pour Rq = benzyle 25 A=III, B= -CO- n(VI )
No. R. R_ R. R7 C Conf. D = R«
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Exemple de référence pour la préparation du composé n° 147.
Ester 8-méthy1-8-azabic,yclo[3.2.1]octane-3a-yligue de l'acide 1- acét.yl -1H- i ndol e-3-carbox.yl i que 5 On dissout a 30°C 2,84 g d'ester 8-méthyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octane-3a-ylique de l'acide lH-indole-3-carboxylique dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution a 0°C et on y ajoute goutte à goutte 5,9 ml de butyllithium en l'espace de 15 minutes. Il se produit une réaction légèrement exothermique. On agite 10 le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis on le refroidit a -10°C et on y ajoute goutte à goutte une solution de 0,75 ml de chlorure d'acétyle dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on le répartit entre une solution aqueuse 2N de carbonate du sodium et de CH2CI2· 15 On évapore la phase organique, ce qui donne le composé du titre, F = 170-171°C (CH2CI2/C2H5OH).
Exemple de référence pour la préparation du composé ne 113.
N-[2- (N ,N-di éth.yl ami no)éthyl 3i ndol e-2-carboxamide 20 A une suspension de 4,83 g d'acide indole-2-carboxylique et de 3,8 g de N-hydroxy-succinimide dans 60 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute à la température ambiante une solution de 6,8 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 30 ml d'éther diéthylique anhydre, ce qui fait rapidement monter la température à 33°C. La sus-25 pension passe en solution et de l'urée précipite. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, on le filtre et on lave le filtrat avec de 1'acétonitrile. Au filtrat, on ajoute goutte à goutte 8,5 ml (60mM) de diéthylaminoéthylami ne, ce qui fait monter la température de 20 à 28°C. On laisse reposer le mé-30 lange jusqu'au lendemain et on le répartit entre une solution aqueuse IN de carbonate de sodium et du CH2CI2. On évapore la phase organique, ce qui donne le composé du titre, F = 133-134°C (CH2Cl2/hexane).
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Exemple de référence pour la préparation du composé n° 141.
3ß-(i ndole-3-yl-carbonyl)-8-méthyl-8-aza-bi cyclo[3,2.1]octane a) 3-chloro-8-méthyl-8;aza-M^ 5 A une solution de 95 g de pseudotropine dans 420 ml de CHC13 anhydre, on ajoute goutte à goutte à 0°C 195 ml de chlorure de thionyle en l'espace de 20 minutes. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures, on le laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante, et on le chauffe a 60-65°C 10 pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange avec du CH2CI2 à un volume d'environ 100 à 150 ml et on le verse sur de l'eau glacée.
On ajoute une solution aqueuse de NaOH à 35¾ à pH 11, puis de la neige carbonique a pH 10. Après extraction avec du CH2CI2 et distillation des extraits (seconde fractions 97-98eC), on obtient le 15 composé du titre.
b) ^:2y^D2z§:ü?§ïby]z§:?^:biÇYi]°t3.2.1]octane A une solution de 18,16 g de KCN dans 28 ml de H2O, on ajoute une solution de 42 g du composé obtenu à l'étape a) dans 90 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à 80eC. On chauffe ensuite 20 le mélange au reflux pendant 22 heures. On évapore le mélange a environ 1/4 de son volume dans un évaporateur rotatif, puis on le rend alcalin avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec de l'éther. La distillation du résidu donne le composé du titre sous environ 0,4 mm Hg à 85°C.
25 c) 3-méthoxycarbonyl-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane A 30 g du composé obtenu à l'étape b) dans 300 ml de mé-thanol et 3,7 ml d'eau, on introduit en l'espace d'une heure du HCl gazeux, ce qui fait monter la température à 60° (refroidissement). On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 18 30 heures. La suspension blanche obtenue est filtrée, et le filtrat est concentré, rendu alcalin avec du carbonate de potassium a pH 10 et extrait avec de l'éther (3 fois). La phase éthérée est lavée avec de l'eau et évaporée, ce qui donne le composé du titre, sous forme d'une huile; point d'ébullition = 72-74eC / 0,13-0,15 mm Hg.
» / - 56 - d) 3-carboxy-8-méthyl-8:aza-bicyc]o[3z2.1]octane
On traite par portion une solution de 25,2 g du composé obtenu à l'étape c) dans 20 ml de méthanol par 70 ml d'une solution aqueuse 2N de NaOH en l'espace de 30 minutes (pH final de 13,2). On 5 laisse reposer le mélange a la température ambiante pendant 3 heures, puis on le traite avec la même quantité de HCl 2N à un pH de 5,8. On chromatographie le mélange réactionnel sur environ 300 ml d'amberlite TR 120 (forme H+) en utilisant 10% de NH3 comme éluant, ce qui donne le composé du titre (recristallisé dans un mélange 10 éthanol/hexane), F = 222-224° (décomp.).
e) ^-chloro-carbonyl-S-méthyl-S-aza-bicycloÇ^^lloctane
A une solution de 4,22 g du composé obtenu à l'étape d) dans 50 ml de CHgCl2> on ajoute goutte à goutte à environ 15°C
2,8 ml de chlorure d'oxalyle dilué dans 5 ml de CH2C12* On agite la 15 suspension blanche résultante pendant 30 minutes à la température ambiante, on la dilue avec 50 ml d'hexane, on la filtre et on la lave avec un mélange 1:2 de CH2CI2 et d'hexane, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre; décomposition a partir de 205°C.
f) 3j3-(indole^3-yl-carbonyl)-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane 20 A un réactif de Grignard préparé a partir de 1,44 g de ma gnésium, 3,75 ml d'iodure de méthyle et 55 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte à la température d'ébullition une solution de 3,51 g d'indole dans 20 ml d'éther anhydre. On chauffe au reflux le mélange gris argent résultant pendant 1 heure, puis on le re-25 froidit à 0°C et on le traite par portion avec 6,72 g du chlorhydrate du composé de l'étape e), sous réaction légèrement exothermique. Une résine précipite. On laisse le mélange revenir à la température ambiante, a la suite de quoi la résine se solidifie. Après avoir laissé reposer jusqu'au lendemain, on ajoute de l'eau et du 30 CH2CI2. On agite jusqu'à obtention d'une suspension blanche, que l'on extrait avec du CH2CI2 (3 fois). On extrait la phase aqueuse avec du CH2CI2 et 10 à 15% de C2H5OH (5 fois). On dissout les ex-
* <· V
- 57 - traits évaporés (environ 5 g) dans du CH2CI2 + 10¾ de CH3OH et on filtre (résidu d'environ 2 g). On chromatographie la solution sur 250 g de gel de silice KG 004 en utilisant du CH2C12 + 10¾ de C2H5OH comme éluant, ce qui donne le composé du titre (800 mg). On 5 recristallise ensemble dans un mélange H2O/C2H5OH le résidu et les 800 mg du composé obtenu par chromatographie, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre, F = 278-280eC (décomposition). Exemple de référence pour la préparation du composé n° 148.
10 ( 6-h.ydrox.yi ndol e-3-yl ) - (8- aza-bi cycl o[3.2.1 ]oct ane-3ß-yl - méthyl)-cétone a) Ester_éthylique_de_l^acide_8-benzyl-8-aza-bicyclo[3.2^1]-2ÇΧD§:3§:açétigue A 14 g de 3-éthoxy-carbonyl-méthylène-8-benzyl-8-aza-15 bicyclo[3.2.1]octane dans 300 ml de NH3 aqueux et 100 ml de toluène a -40eC, on ajoute 2,5 g de sodium. Après 5 minutes, on décompose le mélange bleu résultant avec du NH4CI solide et on distille le NH3. Après addition d'eau, on extrait le mélange avec du CH2C1 et on le chromatographie sur du gel de silice avec un mélange 1:8 20 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
b) Ester éthylique de Vacide 8-aza-biçyclo[3.2^1]-octane; 3B-acétigue A une solution de 8,4 g du composé obtenu à l'étape a) 25 dans 350 ml de C2H5OH, on ajoute 1 g de Pd/C et on hydrogène le mélange pendant 4 heures. On filtre le mélange et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
c) §ster_éthyligue_de_Vacide_8-benzyloxycarbonyl;8-aza-bicyclo- 30 On traite 5,7 g du composé obtenu a l'étape b), 100 ml de toluène et 7,5 ml de triéthylamine par 12,3 ml d'ester benzylique * * » - 58 - de l'acide chloroformique. On chauffe le mélange pendant 3 heures a 50°C, puis on le verse dans 200 ml de HCl 0,1 N et on l'extrait à trois reprises avec du CH2CI2- On sèche la phase organique sur Na2S04 et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous la 5 forme d'une huile incolore.
d) Acide_8-benzyloxyçarbony]:8-aza:bicyclo[3.2.1]octane: 3ß-acetigue
On dissout 9,1 g du composé obtenu a l'étape c) dans 60 ml d'éthanol, on traite par 60 ml d'une solution aqueuse 2N de NaOH et 10 on chauffe au reflux pendant une 1 heure. Après avoir éliminé l'éthanol par distillation, on acidifie la phase aqueuse restante par addition d'acide tartrique a 10¾ et on l'extrait avec du CH2CI2. Les phases organiques combinées sont séchées et évaporées, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une mousse jau-15 natre.
e) Çhlorure_de_l^acide_8;benzyloxycarbonyl:8-aza-bicyç]o-Ç3.2.1]-octane-3ß-acetigue
On traite une solution de 7,3 g du composé obtenu a l'étape d) dans 60 ml de CHC13 par 4,4 ml de chlorure de thionyle et 20 on chauffe au reflux pendant 2 heures. On traite ensuite la solution plusieurs fois par du toluène et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre.
f) [6-méthoxyindole-3-yl)-(8-benzyloxycarbonyl38-aza-bicycl0- 25 A de l'iodure de méthyl-magnésium préparé à partir de 1,6 ml d'iodure de méthyle et 630 mg de magnésium dans 80 ml d'éther, on ajoute à la température ambiante 1,5 g de 6-méthoxy-indole dans 70 ml d'éther. On chauffe le mélange pendant 2 heures à la température de reflux, puis on le refroidit à 0°C et on ajoute 30 3,2 g du composé obtenu a l'étape e) dans 50 ml de toluène. On * Λ y - 59 - agite le mélange réactionnel pendant 2 heures, on le verse dans de l'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait a trois reprises avec du CH2C12- On lave les phases de CH2CI2 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on les chromatographie sur du gel de si-5 lice en utilisant un mélange 1:10> 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane comme éluant, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une mousse incolore.
g) i^zlîy^oxyiôdole-S^ll^iS-aza^bicycloÇS.g.lJoctane-3B-yl-méthyl)-cétone 10 On traite à -78“C 300 mg du composé obtenu à l'étape d) dans 30 ml de CH2CI2 par une solution de 0,8 ml de tribromure de bore dans 10 ml de CH2CI2· Après avoir agité pendant 1 heure a -78°C et 2 heures et demie à 0°C, on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait trois fois le mélange avec du 15 n-butanol. On évapore la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange de CH2CI2/CH3OH/NH3 aqueux (95:5:1> 85:15:1), ce qui donne le composé du titre sous la forme de cristaux incolores, F > 280°C.

Claims (43)

1.- L'utilisation des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HÏ3 pour le traitement des troubles psychiques dus au 5 stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la coadministration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale. 10 2.- Les antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe ac-15 tif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
3. L'utilisation des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des 20 troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
4. L'utilisation des esters et des amides d'un acide car-25 boxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, et des imidazo-lyl-carbazoles, pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-30 administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale. ‘ · X > - 61 -
5.- Les esters et amides d'un acide carboxylique carbocy-clique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, et les imidazolyl-carbazoles, pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement des trou-5 blés psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale. 10 6.- L'utilisation des esters et des ami des d'un acide car boxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, et des imidazolyl-carbazoles, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des 15 troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
7. L'utilisation selon l'une quelconque des revendica-20 tions 1 à 6, pour le traitement des troubles psychiques dus au stress.
8. L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 a 6, pour l'administration par voie nasale.
9. L'utilisation selon l'une quelconque des revendica-25 tions 1 a 6, pour la co-administration par voie nasale avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier.
10. L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 a 9, caractérisée en ce que l'ester ou T amide ou l'antago- 30 niste des récepteurs sérotoninergiques 5HÎ3 est un composé de formule I A-B-C-D (I) * * X - 62 - dans laquelle A représente un reste répondant à Tune des formules suivantes: (Π) (lia) 10 p "'CTT1 -ifyV1 i-Qqf ch3 15 (Ilb) (Ile) & “CQO (Hd) (Ile) h 30 (III) (IV) * l - 63 - ou Ri-{pi V (V) 5 dans lesquelles la valence libre dans les formules II, Ha, Ilb, Ile, Ile ou IV, est située sur l'un ou l'autre des deux cycles, X-Y représente -CH=CH-, -O-CH2- ou -N=CH-, 10. représente -CH2-, -NR3-, -0- ou -S-, Rl et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, ami no, alkylamino en C1-C4, dî-(alkyl en Ci-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4,
15 R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, acyle, alcényle en C3-C5, aryle ou arylalkyle, et les symboles R4 a R7 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en Ci-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, 20 alcanoylamino en C1-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle, B représente -CO- ou -SO2-, C représente -0-, -NH- ou une liaison, D représente un groupe de formule 25 (VI) (VII) 30 ou (VIII) (IX) ί , - 64 - dans lesquelles η signifie 2, 3 ou 4, et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle en C3-C5 ou aralkyle, la liaison se trouvant en position 3 ou 5 4 dans la formule VIII, lorsque B représente CO, D peut en plus représenter un groupe de formule (X) 15 rV?/“aa (xi) * 20 /-7\ **ih,*-h (xii) i 25 {(€Μ*Ιΐ/Μ"*1 (XIII) 30 ' ' h - 65 - formules dans lesquelles t signifie 1 ou 2 et Rg est tel que défini précédemment, 5 ^' (XIV) <*») ίο c*î formule dans laquelle la liaison se trouve en position 3 (*) ou 4 [*] 15 /(ca-^Vt. yj-v · (xvi) dans laquelle 1 signifie 2 ou 3, 20 -(2"! (*»"> dans laquelle Z représente un groupe alcoxy en C1-C4,
25 V /lO /tav.“c\ (XVIH) -(CHj> -/>S 30 'lî dans laquelle les symboles Rg à R12 représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, m signifie 0, 1 ou 2, et 35 n, 0 et p signifient indépendamment 0 ou 1, / * * * - 66 - «π -(CH2)q -Ν<^ (XIX) r14 5 dans laquelle q signifie 2 ou 3, Rl3 et Rl4 représentent indépendamment un groupe alkyle en C1-C4, CH3\ te> dans laquelle la liaison se trouve en position 3 ou 4, "--B H H 20 ~\ /\ /-¾ (XXII) 25 //A 30 ---< H3C / .^¾ (XXIII) \ ^ / * * - 67 - /“^\ .^N^CH^N-Rg (XXIVa) 5 A-\ /^N (CH? U N-Rft \Z V (XXIVb) ou " 2>7 >li (XX*) h où Rg est tel que défini précédemment, 15 sous forme de base libre, sous forme de sels d'addition d'acides ou sous forme de sels d'ammonium quaternaires, ou un composé de formule la 20 ° (u) *15 Rl6 25 dans laquelle Rl5 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cio, cyclo-alkyle en C3-C9, alcényle en C3-C6, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3 et l'un des symboles Riß» Rl7 et Riß représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C7, 30 alcényle en C2-C6 ou (phényl)-alkyle en C3.-C3 et les autres symboles représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. * * - 68 -
11.- L'utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que A représente dans la formule I un reste de formule ΙΓ
5 Ri~f0ÇdK ii' dans laquelle la valence libre peut se trouver dans n'importe lequel des deux cycles,
10 X' représente -CH2-, -NR3'-, -0-, -S-, Rl' et R2', indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en Ci-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, et
15 R3' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, ou bien A représente un reste de formule III' - Vf *5 dans laquelle 25 les symboles R/j' a R7', indépendamment les uns des autres, représentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en Cl-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, alcanoylamino en C1-C4 ou pyrrolyle, B représente -0- ou -NH-, 30. représente un reste de formule IV tv' α * . - 69 - dans laquelle signifie 2, 3 ou 4, et Rg' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle en C3-C5 ou aralkyle, ou bien un reste de formule V 5 /-/ v ' D devant représenter un groupe de formule V lorsque A représente 10 un reste de formule III et B représente un groupe -NH-.
12. L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérsée en ce que l'ester, l'ami de ou l'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 est choisi parmi Tester endo-8-mêthyl-8-aza-bicyclo[3.2.13octane-3-ylique de l'acide 15 indole-3-yl-carboxylique, Tester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo- [3.3.1]nonane-3-ylique de l'acide benzo[b]thiophène-3-yl-carboxy- 1ique, Tester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-ylique de l'acide 5-fluoro-l-méthyl-indole-3-yl-carboxylique, la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazole-l-yl)-méthyl]-4H-20 carbazole-4-one et le 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3a-yl- amide de l'acide l-méthyl-indazole-3-yl-carboxylique, ou un sel d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutique-ment acceptable de ces composés.
13. Une composition pharmaceutique contenant un antago-25 niste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, ou un ester ou un amide d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, ou un imidazolyl-carbazole, ou un composé tel que spécifié a Tune quelconque des revendications 10 a 12, en association avec 30 des véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables, ladite composition pharmaceutique étant destinée au traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la • k - 70 - vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale.
14. Une composition destinée a l'administration par voie 5 nasale et comprenant un antagoniste des récepteurs sérotoninergi ques 5HT3, ou un ester ou un ami de d'un acide carboxylique carbocy-clique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, ou un imidazolyl-carbazole ou un composé tel que spécifié a l'une quelconque des revendications 10 a 10 12.
15. Une composition liquide pour l'administration par voie nasale, caractérisée en ce qu'elle contient 1. un composé tel que spécifié a la revendication 14, 2. un agent de conservation, et 15 3) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour l'application sur la muqueuse nasale.
16. Une composition nasale selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce qu'elle contient un autre principe actif.
17. L'utilisation des esters et amides d'un acide car-20 boxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, autre qu'un composé de formule A-B-C-D dans laquelle A est un groupe 3,5-dichloro-phényle, B signifie CO, C signifie 0 et D signifie un reste tropa-nyle, pour le traitement de l'embolie pulmonaire. 25 18.- L'utilisation des esters et amides d'un acide carbo xylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, autre qu'un composé de formule A-B-C-D dans laquelle A est un groupe 3,5-dichloro-phênyle, B est un groupe CO, C signifie 0 et D est un groupe tropa-30 nyle, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'embolie pulmonaire.
19,- Les composés de formule Ib
35 A'-CO-r-O' (H) * w - 71 -
1. A1 représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C représente -0- ou -NH- et D' représente un groupe de formule XIX telle que définie a la revendication 10; 5 2) A' représente un reste de formule III selon la revendication 10 et dans laquelle R4 et Rß représentent chacun l'hydrogène et R5 et R7 représentent chacun le chlore, C représente -0-et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10 et dans laquelle n signifie 3 et est 10 tel que défini à la revendication 10, ou un groupe de formule VIII telle que définie a la revendication 10;
3. A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C représente -0- et D' représente un groupe de formule XX telle que définie à la revendication 10 et dans 15 laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4;
4. A1 représente un reste de formule Ha telle que définie à la revendication 10, C représente -NH- ou -CH2- et D' représente un groupe de formule VI telle que définie a la revendication 10, ou de formule VIII telle que définie à la revendication 10 20 dans laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4;
5. A' représente un reste de formule Ilb telle que définie à la revendication 10, C représente -0- et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10;
6. A* représente un reste de formule Ile telle que définie à la 25 revendication 10, C représente -0- et D' représente un reste de formule VI telle que définie à la revendication 10;
7. A1 représente un reste de formule Ild telle que définie à la revendication 10, C représente -0- et D1 représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10; 30 8) A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C représente —NCH3- et D' représente un groupe de formule VI telle que définie a la revendication 10;
9. A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C représente -0- et D' représente un groupe 35 de formule XXI telle que définie à la revendication 10; ·* * *. - 72 -
10. A' représente un reste de formule III telle que définie à la revendication 10, C représente -NH- et D' représente un groupe de formule XXII telle que définie à la revendication 10; 5 11) A' représente un reste de formule II selon la revendication 10 et dans laquelle Ri représente un groupe 6-hydroxy-, 6-méthoxy- ou 5-méthyle, R 2 représente l'hydrogène et Z représente un groupe -NH-, C représente -0- et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10; 10 12) A' représente un reste de formule II telle que définie a la revendication 10, C représente une liaison et D' représente un groupe de formule VI telle que définie a la revendication 10;
13. A' représente un reste de formule II telle que définie à la 15 revendication 10, C1 représente -0- et D' représente un groupe de formule XXIII telle que définie à la revendication 10;
14. A' représente un reste de formule II telle que définie a la revendication 10, C représente -0- et D' représente un groupe 20 de formule XXII telle que définie a la revendication 10;
15. A' représente un reste de formule Ile telle que définie à la revendication 10, C représente -0- et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10;
16. A' représente un reste de formule II telle que définie à la 25 revendication 10, C représente une liaison et D' représente un groupe de formule XXIVa telle que définie à la revendication 10;
17. A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C1 représente une liaison et D' représente 30 un groupe de formule XXIVb telle que définie à la revendica tion 10; - 73 -
1. H i
18. A' représente un reste de formule II selon la revendication 10 et dans laquelle Ri et R2 ont les significations données à la revendication 10 et Z représente un groupe N-acyle, C représente -0- et D' représente un groupe de formule VI telle que 5 définie à la revendication 10;
19. A' représente un reste de formule II selon la revendication 10 et dans laquelle Ri représente un groupe hydroxy, R2 représente l'hydrogène et Z représente un groupe -NH-, C représente -CH2- et D' représente un groupe de formule VI telle que 10 définie à la revendication 10, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides ou de sels d'ammonium quaternaires.
20.- Un composé selon la revendication 19, choisi parmi le N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]indolyl-2-carboxamide 15 - le N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]indolyl-3-carboxamide le N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]indolyl-4-carboxamide le N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]indolyl-6-carboxamide le N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]indolyl-7-carboxamide l'ester 2-(N,N-diéthylamino)éthylique de l'acide 5-indolyl-20 carboxylique le N-C2-(N,N-di éthylami no)éthyl]-3-bromoi ndolyl-5-carboxami de le N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]-3-iodoindolyl-5-carboxamide 1e N-[2-(N,N-d i éthylami no)éthyl]-3-méthyli ndolyl-5-carboxami de 1e N-[2-(N,N-di éthylamino)éthyl]-l-méthyli ndolyl-5-carboxamide 25 - l'ester 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-ylique de l'acide 3,5-dichloro-benzoïque Tester l-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-ylique de l'acide 3,5-dichl oro-benzoïque Tester 2-méthyl-l-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-ylique de 30 l'acide (2R*,3S*)-lH-indolyl-3-carboxylique Tester 2-méthyl-l-aza-bicyc1o[2.2.2]octane-3-ylique de 1'acide (2S*,3S*)-lH-indolyl-3-carboxylique le l-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-yl-amide de l'acide 3RS-(2,3-dihydro-lH-indol-5-yl-carboxylique * * V«· ¢- - 74 - Tester 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3ot-ylique de T acide 2-méthyl-indazol-3-carboxyl ique Tester 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3a-ylique de 11 acide l-méthyl-indazol-3-carboxylique 5 - Tester 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3a-ylique de l'acide thiophényl-2-carboxylique Tester 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3a-ylique de 1'acide thiophényl-3-carboxylique Tester 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3a-ylique de 10 l'acide l-acétyl-lH-indolyl-3-carboxylique le 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-yl-méthyl-amide de 1'acide lH-indolyl-3-carboxylique Tester 3-aza-adamantane-9-ylique de l'acide 9r-benzo-thi ophényl-3-carboxyli que
15. Tester 3-aza-adamantane-9-ylique de l'acide 9s-benzo- thi ophényl-3-carboxyli que le 7-diméthyl-(laH,3a,5H)-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-yl-amide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-benzoïque Tester (laH,5o!H)-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3-ylique 20 de l'acide 6-méthoxy-lH-indolyl-3-carboxylique Tester (loiH,5aH)-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3-ylique de l'acide 6-hydroxy-lH-indolyl-3-carboxylique le 3ß-(indole-3-yl-carbonyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]-octane
25. Tester 6,6,9-triméthyl-9-aza-bicyclo[3.3.l]nonane-3-ylique de 1'acide lH-indolyl-3-carboxylique Tester 7,7,9-triméthyl-9-aza-bicycloC3.3.1]nonane-3-ylique de 1'acide lH-indolyl-3-carboxylique Tester 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3-ylique de 30 l'acide 5-méthoxy-6-fluoro-indolyl-3-carboxylique le 3-méthyl-3,9-diaza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-yl-ainide de 1'acide lH-indolyl-3-carboxylique le 9-méthyl-3,9-diaza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-yl-amide de 1'acide lH-indolyl-3-carboxylique Λ t, ' * - 75 - Tester (laH,5aH)-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3a-ylique de Tacide 5-méthyl-iridolyl-3-carboxylique la (6-hydroxyindole-3-yl)-(8-äza-bicyclo[3.2.1]octane-3ß-yl-méthyl)-cétone, et 5. la (6-méthoxy-2,3-dihydroihdôlé-3-yl)-(8-aza-bicyclo[3.2.1]- octane-3B-yl-méthyl)-cétorie, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire;
21.- L'utilisation d'un composé de formule I selon la re- 10 vendicatiori 10 et dans laquelle (i) A représente un resté de formule II ou III et B représenté -CO-, C représente -0- ou -NH- et D représente un groupe de formule VII, IX, X, XI et XIII a XXV, et (ii) A représente un reste de formule Ha, Ilb, Ile, Ild, Ile, IV ou V, comme anxiolytique. 15 22.- L'utilisation d'un composé de formule I selon la re vendication 10 et dans laquelle (i) A représente un reste de formule II ou III et B représente -CO-, C représente -0- ou -NH- et D représente un groupe de formule VII, IX, X, XI et XIII à XXV, et (ii) A représente un reste de formule Ha, Ilb, Ile, Ild, Ile, IV 20 ou V, pour la fabrication d'un médicament à activité anxiolytique.
23. L'utilisation des esters et amides d'un acide carbo-xylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammo- 25 nium quaternaire, en tant qu'antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, pour la fabrication d'un médicament approprié pour le traitement des troubles psychiques provoqués par la sérotonine. 24, - L'utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que les troubles psychiques'provoqués par la sérotonine sont 30 l'anxiété, le retrait du milieu social, les troubles affectifs,'les psychoses et autres maladies dues au stress et les'troublés delà vigilance.
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