SE504184C2 - Användning av vissa 3-HT3-antagonister för framställning av läkemedel - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 504 184 _ 3 _ erbjuder även ett förfarande för att behandla en patient med någon av användningarna, vilket omfattar att man till en patient i behov av sådan behandling administrerar en förening enligt uppfinningen.

Uppfinningen tillhandahåller även: i) Ett förfarande för framställning av en farmaceutisk komposi- tion anpassad för behandling av stressrelaterade psykiatriska Sjukdomar, för vigilanshöjning, för behandling av rinit, eller för serotonininducerade nasala sjukdomar eller lungembolism, vilket omfattar att man upparbetar en förening enligt uppfin- ningen med farmaceutiska bärare och spädningsmedel för framställ- ning av enhetsdosberedningar för nämnda indikationer. ii) Ett förfarande för framställning av en nasal komposition, vilket omfattar upparbetning av en förening enligt uppfinningen med någon lämplig nasal bärare och eventuellt införlivar ett ytaktivt medel och eventuellt fyller den bildade kompositionen i en nasal applikator. iii) Ett förfarande för framställning av en farmaceutisk komposi- tion, som har förbättrad biotillgänglighet, vilket omfattar upp- arbetning av en förening enligt uppfinningen, t.ex. en förening med formeln I eller Ia enligt definitionen nedan, med något annat aktivt medel, t.ex. en peptid, och om så önskas bereder den som en enhetsdosform.

I en grupp föreningar är estern eller amiden en ester eller amid av en cyklisk alkohol eller amin innehållande kväve som en ringatom.

I en undergrupp av föreningar är heterocykeln en bicyklisk heterocykel, företrädesvis aromatisk.

I en annan grupp av föreningar är estern eller amiden eller serotonin HT3-antagonisten en dikarbocyklisk eller heterocyklisk karboxylsyraester eller karboxylsyraamid av en piperidinol inne- hållande en alkylenbrygga, eller av piperidylamin innehållande en alkylenbrygga, eller av en ester, eller amid, av en substituerad bensoesyra, eller av en piperidinol eller piperidylamin innehål- lande en alkylenbrygga, med förbehållet att i varje bensoesyra- amid alkylenbryggan i piperidylringen är bunden till kväveatomen och till en cyklisk kolatom.

I en annan grupp av föreningar är estern eller amiden eller serotonin SHT3-antagonisten eller imidazolkarbazolen en förening med formeln I Å-B-C-D (lld) (III) 504 184 (I) (IV) där 5 10 15 där 20 där (V) den fria valensen är bunden till endera kondenserade ringen i formeln II, IIa, IIb, IIe eller IV, X-Y är -CH=CH-, -O-CH2- eller -N=CH-, Z är -CH2-, -NR3-, -O- eller -S-, Rl och R2 oberoende är väte, halogen, (Cl_4)alkyl, (C1_4)- alkoxi, hydroxi, amino, (C1_4)alkylamino, di(Cl_4)alkylamino, merkapto eller (Cl_4)alkyltio, (Cl_4)alkyl, arylalkyl, och R4 till R7 oberoende är väte, amino, nitro, (Cl_4)alkylamino, R3 är väte, acyl, (C}¿)alkenyl, aryl eller di(Cl_4)alkylamino, halogen, (Cl_4)alkoxi, (Cl_4)alkyl, (Cl_4- )alkanoylamino, pyrrolyl, sulfamoyl eller karbamoyl, B är -CO- eller -S02-, C är -O- eller -NH- eller en bindning, D är en grupp med formeln (vx) (VII) n är 2, 3 eller 4 R _ eller 8 N (VIII) (Ix) Ra är väte, (CLJ)alkyl, bindningen i formeln VIII är i 3- eller 4-ställning, (C}¿)alkenyl eller aralkyl och när B är CO D dessutom kan vara en grupp med formeln (X) 1"' 504 184 (XI) ^-<*°'_:_ z'::"°'a (XII) (x1II) där t är 1 eller 2, och Ra är såsom definierats ovan, 5 A43, mv, I Ll rcnf ['21 där bindningen är i ställning 3(*) eller 4[*], där l är 2 eller 3, 10 Pl| (xvII) där Z är (C¿_4)alkoxi, (XV) :Ä /nm ' aQI-'cï _! (xvnI) °(a2), /J I (Gl ) fl-(C) 2 ß /{. "11 u där R9 till Rlz oberoende är väte eller (C1_4)alkyl, m är 0, l eller 2 och 15 n, o, p oberoende är 0 eller l, 5 04 18 4 -(CH2)q -N/ (xIx) där q är 2 eller 3, RI3 och RI4 oberoende är (C1_4)alkyl, CH3 z (XX) J där bindningen är i 3- eller 4-ställning, (xxx) (xxrr) (xxI1I) Nu (cašh N-Ra 10 '*'" fÛH2)3 _N-R8 (xxlvb) (xxv) N ./_J 10 15 20 25 504 184 _ 7 _ och Ra är såsom definierats ovan, i form av fri bas, syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt, eller en förening med formeln Ia 0 Rik 'ha N (Ia) QLTLÖ/"Y *Is RW där Rls är väte, (C1_l0)alkyl, (C3_9)cykloalkyl, (C3_6)alkenyl, fenyl eller fenyl(Cl_3)alkyl och en av grupperna H16, RI7 och (C1_6)alkyl, (C3_7)cykloalkyl, (C2_6)alkenyl eller fenyl(C1_3)alkyl och de övriga oberoende är väte eller (Cl_4)alkyl.

I en undergrupp har föreningen formeln I, vari A är valt bland formlerna II, III, IV och V, -O- eller -NH- och D är valt bland formlerna VI till XVIII, med förbehållet att, när A är formel III, B är CO och C är NH, D inte är en grupp med formeln VI, Ria är väte, R3 är annat än acyl, C är i fri form, i form av syraadditionssalt eller i form av kvartärt ammoniumsalt.

I en ytterligare grupp av föreningar med formeln I' är A en grupp med formeln II' n' ' a där den fria bindningen kan vara belägen i godtycklig av ringar- na, x' är _CH2_, "NR3", -O-'y "S", R'l och R'2 oberoende av varandra är väte, halogen, (Cl_4)alkyl, (C1_4)alkoxi, amino, (Cl_4)alkylamino, di(Cl_4)- alkylamino, merkapto eller (Cl_4)alkyltio, och (Cl_4)alkyl, eller en grupp med formeln III' hydroxi, R'3 är väte, (C3_5)alkenyl, aryl eller aralkyl, 10 15 20 25 504 184 _ 3 _ I "r * ' III' - a a, 4 "s där R'4 till R'7 oberoende av varandra är väte, amino, nitro, (Cl_4)alkylamino, di(Cl_4)alkylamino, halogen, (Cl_4)alkoxi, (Cl_4)alkyl, (C1_4)alkanoylamino eller pyrrolyl, B betecknar -O- eller -NH-, D betecknar en grupp med formeln IV', "'27" "a IV' där 3 eller 4, och (C¿_7)alkyl, (C3_5)alkenyl eller aralkyl, eller en n är 2, R'8 är väte, grupp med formeln V', n / Wzlz V' med förbehållet att D betecknar en grupp med formeln V' när A är en grupp med formeln III och B är -NH-.

En ytterligare grupp innefattar formeln I, vari A är en grupp med formeln II eller III, där B är -CO-, C är -O- eller -NH- och D är en grupp med formeln VII, IX, X, XI eller någon av XIII till XXV eller A är en grupp med formeln IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IV eller V och B, C och D är såsom definierats ovan.

En annan grupp av föreningar med formeln I omfattar före- ningar, vari A har formeln II eller III, där R4 till R7 är annat än sulfamoyl eller karbamoyl, D är VI eller VIII, med förbehållet att D är VII när A är III och C är -NH-.

Föredragna föreningar inbegriper: Indol-3-yl-karboxylsyra-endo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.l]okt-3- yl-ester (nedan förening E) benso[b]tiofen-3-yl-karboxylsyra-endo-9-metyl-9-aza-bicyklo- [3.3.l]-non-3-yl-ester, 10 15 20 25 30 35 504 184 _ 9 _ 5-fluor-1-metyl-indol-3-yl-karboxylsyra-endo-9-metyl-9-aza-bi- cyklo[3.3.1]-non-3-yl-ester, 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-1-yl)metyl]- 4H-karbazol-4-on (nedan förening H), och l-metyl-indazol-3-yl-karboxylsyra-9-metyl-9-aza-bicyklo[3.3.l]- non-3a-yl-amid.

I en grupp av föreningar är föreningarna med formeln I en grupp med formeln II, speciellt där Z är NR3, O eller S.

I en annan grupp har föreningen med formeln I en grupp med formeln III. I en undergrupp är D VI. I en andra undergrupp är D VII. I en tredje undergrupp är D VIII. I en fjärde undergrupp är D IX. I en femte undergrupp är D X. I en sjätte undergrupp är D XI. I en sjunde undergrupp är D XII. I en åttonde undergrupp är D XIII. I en nionde undergrupp är D XIV. I en tionde undergrupp är D XV. I en elfte undergrupp är D XVI. I en tolfte undergrupp är D XVII. I en trettonde undergrupp är D XVIII.

D är företrädesvis VI eller VIII.

En föredragen grupp av föreningar innefattar en förening, vari A är en grupp med formeln II, vari Rl och R2 oberoende är väte, halogen, (CL4)alkyl eller -alkoxi; Rl är i 4- eller 5- ställning; R3 är väte, acetyl eller (C1_4)alkyl och motsvarande bindning är i 3-, 4- eller 5-ställning.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även nya föreningar med formeln Ib A'-CO-C'-D' Ib där 1) A' är en grupp med formeln II, vari RI, R2 och Z är såsom definierats ovan, C' är -O- eller -NH- och D' är en grupp med formeln XIX, vari q, R13 och R14 är såsom definierats ovan, 2) A' är en grupp med formeln III, vari R4 och R6 vardera är väte, och R5 och R7 vardera är klor, C' är -O- och D' är en av grupperna med formeln VI, vari n är 3 och R8 är såsom definierats ovan eller VIII, 3) A' är en grupp med formeln II, vari RI, R2 och Z vardera är såsom definierats ovan, C' är -O- och D' är en grupp med formeln XX, vari bindningen är i 3- eller 4-ställning, 10 15 20 25 30 35 504 184 4) 5) \D 10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) _10..

A' är en grupp med formeln IIa, vari Rl, R2 och Z är såsom definierats ovan, C' är -NH- eller -CH2- och D är en grupp med formeln VI, vari RB är såsom definierats ovan eller VIII, vari bindningen är i 3- eller 4-ställning, A' är en grupp med formeln IIb, vari R1, R2 och Z är såsom definierats ovan, C' är -O- och D är en grupp med formeln VI, vari RB är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln IIc, vari Rl, R2 och Z är såsom definierats ovan, C' är -O- och D' är en grupp med formeln VI, vari Rs är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln IId, C' är -O- och D' är en grupp med formeln VI, A' är en grupp med formeln II, vari Rl, R2 och Z är såsom definierats ovan, C' är -NCH3- och D' är en grupp med for- meln VI, vari R8 är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, vari Rl, R2 och Z är såsom definierats ovan, C' är -O- och D' XXI, A' är en grupp med formeln III, vari R4-R7 är en grupp med formeln är såsom definie- rats ovan, C' är -NH- och D' är en grupp med formeln XXII, vari Rs är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, vari RI är 6-hydroxi eller 6- _0- och D' är en grupp med formeln VI, vari RB är såsom defi- metoxi eller 5-metyl, R2 är väte och Z är -NH-, C' är nierats ovan, A' är en grupp med formeln II, vari Rl, R2 och Z är såsom definierats ovan, C' är en bindning och D' är en grupp med formeln VI, vari R8 är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, vari R1, R2 och Z är såson definierats ovan, C' är -O- och D' är en grupp med formeln XXIII, vari R8 är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, vari R1, R3 och Z är såsom definierats ovan, C' är -O- och D' är en grupp med formeln XXII, vari Ra är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln IIe, vari Z är såsom definierats ovan, C' är -O- och D' är en grupp med formeln VI, vari Ra är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, vari R1, R2 och Z är såsom definierats ovan, C' är en bindning och D' är en grupp med 10 15 20 25 30 35 17) 18) 19) 504 184 _ 11 _ formeln XXIVa, vari Rs är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, vari Rl, R2 och Z är såsom definierats ovan, C' är en bindning och D' är en grupp med formeln XXIVb, vari Ra är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, vari R1 och R2 är såsom defi- nierats ovan, Z är N-acyl, C' är -O- och D är en grupp med formeln VI, vari RB är såsom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, vari Rl är hydroxi, R2 är väte och Z är -NH-, <2' är -CH2- och D' formeln VI, vari R8 är såsom definierats ovan, är en grupp med i form av fri bas eller syraadditionssalt eller kvartärt ammo- niumsalt.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även ett förfarande för framställning av en förening' med formeln Ib A'-CO-C'-D' enligt definitionen ovan i form av fri bas eller syraadditions- salt eller kvartärt ammoniumsalt, vilket förfarande innefattar stegen att man: a) där där för framställning av en förening med formeln Ib, vari C' är -0- eller -NH-, låter en förening med formeln XXX A'-COOH XXX där A' är såsom definierats ovan, eller ett reaktivt derivat därav, eller en prekursor till syran eller det reaktiva derivatet, reagera med en lämplig förening med formeln XXXI H-C'-D' XXXI där C' och D' är såsom definierats ovan, eller med en prekursor till denna förening, eller för framställning av en förening med formeln Ib, vari C' är -CH2-, låter en förening med formeln XXXII A'-Mg-Hal XXXII A' är såsom definierats ovan, och Hal är klor, brom eller jod, reagera med en lämplig förening med formeln XXXIII CloC-CHZ-o' xxxIn, D' är såsom definierats ovan, i fri basform eller skyddad form under betingelser för en 504 184 10 15 20 25 30 35 _ 12 _ Grignard-reaktion och avlägsnar eventuellt förekommande skyddsgrupper, c) för framställning av en förening med formeln Ib, vari C' är en direkt bindning, låter en förening med formeln XXXII enligt definitionen ovan reagera med en lämplig förening med formeln XXXIV Cl-OC-D' XXXIV där D' är såsom definierats ovan, under betingelser för en Grignard-reaktion, d) för framställning av en förening med formeln Ib, vari C' är en -NCH3-grupp, låter en förening med formeln XXX enligt definitionen ovan reagera med en lämplig förening med for- meln XXXI, vari C' är -NCH3-, e) för framställning av en förening med formeln Ib, vari Z är N-acyl, acylerar en lämplig förening med formeln I, vari A är en förening med formeln II och Z är -NH-, B är -CO-, C är -O- och D är såsom definierats ovan, och utvinner föreningen med formeln Ib i form av fri bas, syraad- ditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt.

Reaktionerna kan utföras på konventionellt sätt, t.ex. som beskrivs i de ovan angivna patentpublikationerna eller analogt med kända föreningarf Förfarandena kan i allmänhet utföras i något inert lösningsmedel vid t.ex. från ca -30°C till ca 200°C med användning av konventionella reagenser.

Föreningar med formeln Ib, vari C' är -O- eller -NH- (dvs. grupper 1 till 7, 9 till 11, 13 till 15 och 18) framställs lämp- ligen med förfarandet a), t.ex. som beskrivs i belgiska patentet 897.117.

Föreningar med formeln Ib, vari C' är -CH2- (dvs. grupper 4 och 19) framställs lämpligen med förfarandet b), t.ex. som be- skrivs i belgiska patentet 903.984.

Föreningar med formeln Ib, vari C' är en direkt bindning (dvs. grupper 12, 16 och 17) kan lämpligen framställas med för- farandet c), t.ex. som beskrivs i belgiska patentet 903.984.

Föreningar med formeln Ib, vari C' är -NCH3- (dvs. gruppen 8) kan lämpligen framställas enligt förfarandet d), som lämpligen kan utföras såsom för förfarandet a). Utgångsmaterialen kan lämpligen framställas genom att motsvarande fria amin får reagera 10 15 20 25 30 35 504 184 _ 13 _ med klormyrsyra-etylester och reduktion av produkten med litium- aluminiumhydrid. gruppen 18) kan lämpligen framställas enligt förfarandet e) på konven- Föreningar med formeln Ib, vari Z är N-acyl (dvs. tionellt sätt, t.ex. genom acylering av en förening såsom be- skrivs i t.ex. belgiska patentet 897.117 med ett acyleringsmedel såsom ättiksyraanhydrid, bensylklorid.

De bildade föreningarna kan på konventionellt sätt överföras till syraadditionssaltform och åter till fri basform och även omvandlas till den kvartära ammoniumsaltformen på konventionellt sätt.

Exempel på var och en av dessa grupper beskrivs nedan.

Antagonisteffekten mot 5-HT3-receptorer hos den föredragna föreningen ICS 205-930 (indol-3-yl-karboxylsyra-endo-8-metyl-6- aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl-ester) på kaninvagus, kaninhjärta och marsvinsileum har beskrivits (P. Donatsch et al, Br. J. Pharma- col. 1984, 81, 348) och även dess topiska applicering på människa som den första 5-HT3-antagonisten.

I belgiska patentet 897.117 beskrevs även att de däri be- skrivna föreningarna är indicerade som antipsykotika.

Vi har nu funnit, t.ex. genom etologiska och endokrinclc- giska försök, att föreningarna enligt uppfinningen är användbara för behandling av stressrelaterade psykiatriska sjukdomar, dara- bland stressrelaterade sociala fobier och socialt tillbakaora- gande, affektiva störningar, psykoser, speciellt manodepress;\a sjukdomar, och främjar approach-orienterat beteende vid gen P stress stört beteende.

Föreningarna enligt uppfinningen ökar även vigilansen, t.rn inom geriatrin.

Försök har utförts beträffande effekterna av föreningarna enligt uppfinningen på approach-orienterat beteende hos moss Föreningarna ökar approach-orienterat beteende i stressitua- tioner, som normalt hämmar de sociala svaren. Sålunda skapades situationer inbegripande främmande omgivningar, kontakt med främ- mande aggressiva opponenter, konkurrens om födan under omvända ljusförhållanden, varvid observationerna utfördes under den mörka fasen. Under dessa betingelser uppvisar obehandlade gnagare höga flight-nivåer, speciellt depressiv ambivalens och flyktbeteende, men låga nivåer av socialt beteende involverande approach-aktivi- 10 15 20 25 30 35 504 184 _ 14 _ tet. och kan öka det sociala beteendet.

Anxiolytika som diazepam minskar det ambivalenta beteendet På möss som berövats sin föda under vitt ljus ökar vissa antidepressiva medel, t.ex. bupropion och impramin, men också typiska anxiolytika, t.ex. bupropion liksom föreningarna enligt uppfinningen det approach-orienterade sociala beteendet.

Inkräktartest Studie A En främmande hanmus (inkräktare), som under 6 minuter place- ras i buren hos en isolerad hane, angrips och svarar med defen- kollektivt känt som "flight". Flight och därmed sammanhängande defensiva aktiviteter tar över inkräktarens sivt flyktmönster, benägenhet att närma sig angriparen, så att mycket av beteendet inbegriper sociala former av ambivalens.

Inkräktare som får orala doser av bensodiazepiner visar mindre av dessa defensiva aktiviteter och mera approach-oriente- rat beteende (A.K. Dixon Triangle 1982, 21, 95-105; M. Krisak, Br. J. Pharmacol. 1975, åâ, 141-150), t.ex. undersökning, aggres- sion och sexuell aktivitet.

Föreningarna enligt uppfinningen administeras lh före mötet oralt med från ca 0,1 till ca 10 mg/kg. Grupper om 8 muspar används. Frekvensen och varaktigheten av socialt och icke-socialt beteende hos mössen registerades med användning av etologiska tekniker.

Föreningarna ökar den socialt orienterade aktiviteten.

Vid detta försök ökade testföreningen E i en dos av 1 mg/kg frekvensen (från ca. 60 till 80) interaktion (från ca 90 till 120 sekunder). och varaktigheten av social Studie B Studie A modifierades med användning av en stor bur (59 x 38,5 x 20 cm), som medgav större rörelsefrihet, så att försvars- elementen kunde separeras tydligare från de approach-orienterade sociala aktiviteterna. Föreningarna enligt uppfinningen gavs i.p. i doser från ca 0,01 till ca 100 mikrogram/kg 45 minuter före mötet.

Inkräktarna fick läkemedlet. Det befanns att föreningarna enligt uppfinningen klart främjade de approach-orienterade socia- 10 15 20 25 30 35 504 184 _15... la aktiviteterna. De minskade också flyktbeteendet, en speciell form av flight. Föreningen E, i en dos av 1 ng/kg, främjade vid detta försök 8 element av approach-orienterade sociala aktivite- ter med ca 40%. Föreningen E nünskade också flyktbeteendet.

Föreningen H i samma dos främjade 3 element av approach-oriente- rade sociala aktiviteter med ca 40%. Dess effekt på flyktbeteen- det var mindre. Den ökade dock burundersökningsbeteendet, vilket indikerar en stimulerande effekt.

Konkurrerande utfordring Studie C Vid detta försök tvingas 8 par av hanmöss OF-1, som inte fått mat på 6h, att under 6 minuter konkurrera om en enda foder- pellet. På grund av närheten mellan mössen undertrycks benägen- heten att äta av benägenheten att inte reagera socialt. Den ena partnern får en förening enligt uppfinningen i en oral dos från ca 0,01 till ca 1 mg/kg 1 eller 2h före mötet. Frekvensen och varaktigheten av de sociala aktiviteterna registrerades för båda djuren med hjälp av en hållnings- och timer-maskin (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol. Behav. 1982, 28, 743-745).

Vid detta försök ökar bensodiazepiner ätningsbeteendet mera än sociala interaktioner. Antidepressiva kan öka sådana sociala aktiviteter. Föreningarna enligt uppfinningen ökar det approach- orienterade sociala beteendet mer än ätandet.

Föreningen E, i en dos av 0,1 mg/kg p.o. given 2h före mötet, ökade frekvensen (54%) och varaktigheten (32l%) av sociala interaktioner i förhållande till kontrollerna. I motsats härtill ökade ätningsfrekvensen med endast 4% och dess varaktighet med 55%.

Sträckt beredskapshållning (SAP) (ingen konflikt) Möss placerade på en obekant upphöjd plattform i en ny miljö visar karakterstiska sträckta kroppshållningar kallade SAP, vilka betecknar ambivalens. Läkemedel som ger purativa anxiolytiska bensodiazepiner, barbiturater och buspiron, (H.P. reaktioner, t.ex.

Käsermann, Psychopharmacology minskar frekvensen av SAP 1986, 89, 31-37).

Föreningarna enligt uppfinningen, dos från ca 0,1 till ca 10 mg/kg 2h före försöket, minskar varak- adminstrerade p.o. i en 10 15 20 25 30 35 504 184 _16.. tigheten av SAP vid placering på plattformen under 2 minuter under förhållanden där inga andra möss finns närvarande.

Varaktigheten i fallet med förening E vid 0,1 mg/kg var liknande den som observerades med dobazam i samma dos och vid högre doser var effekten mindre.

Kortikosteronnivåer (Endokrinologisk profil) Möss som utsattes för en ny omgivning, t.ex. när de flytta- des från ett rum till ett annat på en vagn, uppvisar en ökning av plasmakortikosteron, som är typisk för stressrelaterade stör- ningar, vilka minskas av bensodiazepiner och barbiturater (Lahti R.A., Borsulm C., Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11: 596-603; G.

Le Fur et al., J. Pharm. Exp. Ther. 211: 305-308). observerades med föreningarna enligt uppfinningen i doser från ca En minskning 0,1 till 10 mg/kg p.o. Föreningen E minskar sålunda stressinduce- rad kortikosteron vid ca l till 10 mg/kg p.o., medan lägre doser från ca 0,1 till ca 0,3 mg/kg ökar basala plasmanivåer av detta hormon. Denna profil är analog med den som observerats med diaze- pam.

Sammantagna visar resultaten av dessa studier även att föreningarna enligt uppfinningen främjar approach-orienterat socialt beteende i stressituationer. Detta tyder på att före- ningarna enligt uppfinningen är användbara vid stressrelaterade t.ex. då det är önskvärt att behandla socialt tillbakadragnade, affektiva störningar och andra stress- psykiatriska sjukdomar, relaterade sjukdomar. Ökningen av kortikosteron tyder även på att föreningarna enligt uppfinningen ökar vigilansen och sålunda indicerar en potentiell användning av föreningarna vid vigilansstörningar, t.ex. geriatriska sjukdomar.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras på lik- nande sätt som kända standardpreparat, t.ex. bupropion. Den föredragna föreningen E och bupropion har befunnits ha en ut- präglad effekt för att främja social interaktion under stress- relaterade betingelser. Exempelvis ökade föreningen E nædel- frekvensen av sociala interaktioner vid det konkurrerande ut- fordringsförsöket c) med 54% vid 0,01 mg/kg, vilket kan jämföras med att bupropion framkallar en ökning av 179% vid 2,5 mg/kg. Det är indicerat att förening B skulle vara användbar vid behandling 10 15 20 25 30 35 504 184 _ 17 _ av stressrelaterade psykiatriska sjukdomar vid en oral dagsdos från 0,1 mg, som skulle kunna ökas upp till 50 mg.

Föreningar enligt uppfinningen, inklusive och exklusive (i) föreningar med formeln I, vari A är en grupp med formeln II eller III, B är CO, C är -O- eller -NH- VI, VIII och XII, och (ii) föreningar med formeln Ib, har också och D är en grupp med formeln en anxiolytisk effekt, vilken mera generella indikation också indiceras av de ovanstående försöken.

Användningen av föreningarna med formeln I, vari (i) A är en grupp med formeln II eller III och B är -CO-, C är -0- eller -NH- och D är en grupp med formeln VII, IX, X, XI och någon av XIII till XXV, och (ii) A är en grupp med formeln IIa, IIb, Ilc, Ild, Ile, IV eller V, som anxiolytikum eller vid framställning av ett därför tillgängligt läkemedel utgör också del av föreliggande uppfinning och visas också genom ovanstående försök.

För dessa indikationer kommer den lämpliga dosen, givetvis, att variera beroende på exempelvis den använda föreningen, pa- tienten, administreringssättet och karaktären och svårighets- graden av det tillstånd som skall behandlas. I allmänhet kan dock tillfredsställande resultat uppnås vid dagsdoser från ca 0,001 mg/kg till ca 50 mg/kg djurkroppsvikt. För människor ligger en indicerad dagsdos i intervallet från ca 0,1 mg till ca 50 mg av en förening enligt uppfinningen, som lämpligen administreras exempelvis i deldoser upp till fyra gånger dagligen.

I en ytterligare aspekt tillhandahåller föreliggande upp- finning användning av mono- eller bicykliska karbocykliska eller heterocykliska karboxylsyraestrar eller -amider av en cyklisk alkohol eller amin innehållande kväve som en ringatom, i form av fri bas eller syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt, som 5-HT3-antagonister vid famställning av ett läkemedel lämpligt for behandling av serotonininducerade psykiatriska sjukdomar, t.ex. någon av de följande: ångest, social tillbakadragenhet, affektiva störningar, psykoser och andra stressrelaterade sjukdomar, vigi- lansstörningar, t.ex. geriatriska sjukdomar.

Föredragna föreningar inbegriper: Indol-3-yl-karboxylsyra-endo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.l]okt-3- yl-ester (här kallad förening E). (ICS) Benso[b]tiofen-3-yl-karboxylsyra-endo-9-metyl-aza-bicyklo[3.3.l]- non-3-yl-ester (här kallad förening F). 10 15 20 25 30 35 504 184 _18- 5-Fluor-l-metyl-indol-3-yl-karboxylsyra-endo-9-metyl-9-aza-bi- cyklo[3.3.1]-non-3-yl-ester (här kallad förening G). l,2,3,9-Tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-1-yl)metyl]- (GR 38032F) l-Metyl-indazol-3-yl-karboxylsyra-9-metyl-9-aza-bicyklo[3.3.l]- 4H-karbazol-4-on (här kallad förening H). non-3a-yl-amid (här kallad förening I), och särskilt förening E.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i fri basform eller, när sådana kan bildas, i form av farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller i form av kvartärt ammonium- salt. Sådana salter kan framställas på konventionellt sätt och är allmänt kända. De uppvisar samma storleksordning av aktivitet som den fria basformen, och farmaceutiska kompositioner innefattar en förening enligt uppfinningen i form av fri bas eller farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt i kombination med farmaceutiska bärare eller spädningsmedel. Sådana kompositioner kan framställas på konventionellt sätt.

Föreningarna kan administreras på godtycklig konventionell väg, speciellt enteralt, företrädesvis oralt, t.ex. i form av tabletter eller kapslar, eller parenteralt, t.ex. i form av injicerbara lösningar eller suspensioner.

Lämpliga farmaceutiska bärare och spädningsmedel för oral administrering inbegriper polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, mannitol, laktos etc., granuleringsmedel och disintegreringsmedel såsom stärkelse och algininsyra, bindemedel såsom stearinsyra och gelatin, smörjmedel såsonlmagnesiumstearat, stearinsyra och talk.

Suspensioner kan innehålla konserveringsmedel såsom etyl-p-hyd- roxi-bensoat, suspendermedel såsom metylcellulosa, tensider etc.

För parenterala former är kompositionerna företrädesvis buffrade vattenlösningar (pH mellan 4 och 5).

Vi har dessutom funnit att föreningarna enligt uppfinningen kan administreras nasalt och har en speciellt intressant resorp- tionsprofil.

Dessutom ökar föreningarna enligt uppfinningen den nasala resorptionen eller biotillgängligheten hos andra aktiva medel såsom peptider, speciellt vid administrering den nasala vägen.

Föreningarna enligt uppfinningen är vidare användbara vid behandling av rinit och serotonininducerade nasala sjukdomar, såsom indikeras av en hämning av nasalsekretionen vid admini- 10 15 20 25 30 35 504 184 _ 19 _ strering av föreningarna enligt uppfinningen.

Testningen kan utföras på följande sätt: Biotillgängligheten och den farmakokinetiska profilen hos föreningarna enligt uppfinningen kan bestämmas på konventionellt sätt, t.ex. på däggdjur inklusive rhesusapa och människa. Kon- centrationerna av föreningarna enligt uppfinningen i blodplasma efter administrering av från ca 0,01 till ca 10 mg/kg i vardera 7,5 mg i fallet med föreningen E, lokalt på kan bestämmas på konven- näsborren, t.ex. nässlemhinnan, t.ex. tionellt sätt genom t.ex. radioimmunoassay- eller HPLC-metoder. som en spray, Föreningarna enligt uppfinningen absorberas snabbt, t.ex. inom loppet av ca 10 minuter.

Till och med ca 5 till 10 minuter efter nasal administrering kan 200 ng av föreningen indol-3-yl-karboxylsyra-endo-8-metyl- aza-bicyklo[3.2.l]0kt-3-yl-ester påvisas i 1 ml plasma. Vid oral administrering uppnås denna koncentration av aktiv ingrediens i plasmat först efter ca 30 till 40 minuter. Den generella biotill- gängligheten hos föreningarna enligt uppfinningen under en period om 6h är densamma för nasal administrering som för oral admi- nistrering.

Nasalsekrektion hämmas också. När föreningarna enligt upp- finningen administreras med t.ex. en dos från 0,01 till 10 mg/kg tillsammans med en terapeutiskt verksam dosering av någon annan förening, t.ex. en peptid såsom laxkalcitonin, ökar de dessutom absorptionen därav.

När exempelvis föreningen E (15 mg) och laxkalcitonin (100 IU) administreras med hälften i vardera näsborren ökar biotill- gängligheten av laxkalcitonin (AUC upp till 2h) från 0,08 IU/ml/h plasma till 1,632 IU/ml/h plasma på rhesusapa.

För indikationerna rinit och nasal serotoninducerad sjukdom kommer den lämpliga doseringen givetvis att bero på exempelvis den använda föreningen enligt uppfinningen, patienten, admi- nistreringssättet och karaktären och svårighetsgraden hos det tillstånd som behandlas. I allmänhet uppnås dock tillfredsstäl- lande resultat med dagsdoser från ca 0,01 mg/kg till ca 10 mg/kg djurkroppsvikt. För människa ligger en indicerad dagsdos för oral administrering i intervallet från ca 5 mg till ca 300 mg av en förening med formeln I, lämpligen administrerad i exempelvis deldoser upp till fyra gånger dagligen, t.ex. i intervallet ca 40 10 15 20 25 30 35 504 184 _ 20 _ mg p.o. i fallet med föreningen E.

När en förening enligt uppfinningen samadministreras med något annat aktivt medel kommer den lämpliga doseringen givetvis att variera beroende på exempelvis vilket aktivt medel av före- ningen enligt uppfinningen och vilket annat aktivt medel som används, på patienten, på administreringssättet och på karaktären och svårighetsgraden hos det tillstånd som behandlas. I allmänhet uppnås dock tillfredsställande resultat vid dagsdoser från ca hälften till 1/10 av den vanliga dosen av det andra aktiva med- let. Föreningen enligt uppfinningen kan administreras i en mängd från ca hälften till l/10 av den vanliga dosen.

Vid rinit och nasala serotonininducerade sjukdomar och för samadministrering med något annat aktivt medel, t.ex. en peptid, kan föreningarna enligt uppfinningen administreras på godtycklig konventionell väg, speciellt enteralt, företrädesvis oralt, t.ex. i form av tabletter eller kapslar, eller parenteralt, t.ex. i form av injicerbara lösningar eller suspensioner. Lokal applice- ring på nasal väg är att föredra.

För den nasala administreringsvägen kommer den lämpliga doseringen givetvis att bero på exempelvis vilken förening enligt uppfinningen som används, på patienten och på karaktären och svårighetsgraden hos det tillstånd som behandlas. I allmänhet uppnås dock tillfredsställande resultat på djur vid dagsdoser från ca 0,001 mg/kg till ca 10 mg/kg djurkroppsvikt. På människa ligger en indicerad dosering per aktivering i intervallet från ca 0,01 mg till ca 1 mg av en förening enligt uppfinningen, lämpli- gen administrerad i exempelvis doser upp till fyra gånger dagli- gen.

För gastrointestinala sjukdomar eller för migränprofylax ar en förening enligt uppfinningen sålunda indicerad att admi- nistreras till kroppen nasalt i en dosering av 0,13 till 0,4 mg/kg kroppsvikt, dvs. ca 10 till 30 mg eller l till 3 pumpningar på nasalsprayen per patient, och för att kontrollera arrytmi bör den ges i en dosering som är ca 10 gånger högre, dvs. från 1,3 till 4 mg/kg kroppsvikt eller 100 till 300 mg resp. 10 till 30 pumpningar av nasalsprayen per patient.

Föreningen EI är den föredragna föreningen för rinit och nasal administrering. Det är indicerat att föreningen enligt exemplet kan administreras i dagsdoser om ca 0,1 mg nasalt på 10 15 20 25 30 35 504 184 _21.. människa.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras nasalt i godtycklig farmakologiskt aktiv form, t.ex. i fri basform, i syraadditionssaltform eller i kvartär ammoniumsaltform.

Det nasala administreringssättet ger en enkel administre- ringsmetod, som snabbt ger resultat och lätt kan utföras av patienten själv, t.ex. genom administrering av en flytande form för nasal administrering, exempelvis en nässpray eller dropplös- ning med användning av en nasal applikator, eller genom att införa en gelatinös svamp eller lyofilisat lakad i den aktiva substansen, eller att blåsa den galeniska formen in i näsborrarna i pulverform.

I den flytande formen för nasal administrering kan före- ningarna enligt uppfinningen föreligga i en andel från 1 till 30%, speciellt 10 till 15% (vikt/- volym).

Föreliggande uppfinning tillhandahåller följaktligen även en företrädesvis 5 till 20%, flytande form för nasal administrering, vilken innehåller 1) en förening enligt uppfinningen 2) ett konserveringsmedel, speciellt bensalkoniumklorid, och 3) ett flytande spädningsmedel eller en bärare lämpad för applicering på nässlemhinnan.

Andelen bensalkoniumklorid i. kompositionerna enligt upp- finningen är företrädesvis ca 0,002 till ca 0,02, speciellt ca 0,01% (vikt/volym) av den totala kompositionen.

Enligt uppfinningen kan de ovannämnda administreringsfor- merna administreras till nässlemhinnan t.ex. som droppar eller som spray. Som beskrivs nedan administreras de dock företrädesvis som en spray, dvs. som findispergerade små droppar. Ett ytterli- gare möjligt sätt att föra den ovannämnda flytande formen för nasal administrering i kontakt med nässlemhinnan är att blöta en gelatinös svamp (SPONGOSTAN) eller lyofilisat med substansen och sedan sätta in svampen i näsborrarna.

Det flytande spädningsmedel eller den bärare som används är lämpligen vatten (farmaceutisk kvalitet). Särskilt föredragen är en vattenhaltig saltlösning. De flytande formerna för nasal administrering enligt uppfinningen bereds så att de medger nasal administrering. Med detta i åtanke kan de t.ex. också innehålla minimala mängder av ytterligare önskvärda komponenter eller 10 15 20 25 30 35 504 184 _22.. excipienter, t.ex. ytterligare konserveringsmedel eller t.ex. ciliära stimulantia såsom koffein.

De flytande formerna för nasal administrering enligt upp- finningen har företrädesvis ett pH-värde från 5,5 till 6.

De flytande formerna för nasal administrering bör dock också ha lämplig isotonicitet och viskositet. De har företrädesvis ett osmotiskt tryck av ca 260 till ca 380 mOsm/liter. Den önskade viskositeten hos kompositionerna enligt uppfinningen beror på den relevanta administreringsformen, t.ex. om man administrerar näsdroppar eller en nässpray. För näsdroppar är en viskositet från ca 2 till ca 40 x lO'3 Pa.S lämplig. För nässprayer är en viskositet mindre än 2 x l0'3 Pa.S lämplig.

Om så önskas kan de flytande formerna för nasal administre- ring även innehålla ytterligare komponenter, speciellt konven- tionella farmaceutiskt tillgängliga ytaktiva medel. I detta sammanhang och som en ytterligare aspekt av föreliggande upp- finning befanns det att användningen av ytaktiva föreningar vid nasal administrering av föreningarna enligt uppfinningen ökar deras resorption genom nässlemhinnan och förbättrar den initiala biotillgängligheten. I detta fall ges företräde åt non-joniska ytaktiva medel, exempelvis polyoxialkylenetrar av högre alkoho- ler, t.ex. med den allmänna formeln RO -{-( CHZ ) n-Oåflxl-I där RO betecknar resten av en högre alkanol, speciellt en högre alkanol såsom lauryl- eller cetylalkohol, eller av en alkylfenol eller en sterol, speciellt lanosterol, dihydrokolesterol eller kolesterol, liksom blandningar av två eller flera sådana etrar.

Föredragna polyoxialkylenetrar, som kan användas för föreliggande uppfinning, är polyoxietylen- och polyoxipropylenetrar (dvs. där n i ovannämnda formel är 2 eller 3), speciellt lauryl-, cetyl- eller kolesterylpolyoxietylen- och -polyoxipropylenetrar, liksom blandningar av tvâ eller flera sådana etrar.

Speciellt lämpliga polyetrar för användning enligt uppfin- ningen är sådana, i vilka medelvärdet av de återkommande enheter- na i polyoxialkylenkomponenten (x i ovanstående formel) ligger mellan 4 och 75, speciellt mellan 8 och 30 och särskilt mellan 16 och 26. Polyetrarna kan framställas enligt kända metoder. Ett stort urval av sådana produkter finns kommersiellt tillgängliga 10 15 20 25 30 504 184 _ 23 _ och säljs t.ex. av Amerchol under varunamnet Solulan®, av KAO Soap, ICI och Altas under varunamnen Emalex®, Brij® och Laureth® samt av Corda under varunamnet Cetomacrogol®.

Exempel på polyoxialkylenetrar, som är lämpliga att använda enligt uppfinningen, är uppräknade nedan (POE = polyoxietylen- etrar; POP = polyoxipropylenetrar; x = medelvärde av återkommande enheter i POE/POP-komponenten): l. Kolesteryletrar: 1.1 Solulan® C-24 - POE, x = 24 2. Etrar av lanolinalkoholer: 2.1 Solulan® 16 - POE, x = 16 2.2 Solulan® 26 - POE, x = 25 2.3 Solulan® 75 - POE, x = 75 2.4 Solulan® PB-10 - PPE, x = 10 2.5 Solulan® 98 - POE, x = 10 - partiellt acetylerad 2.6 Solulan® 97 - POE, x = 9 - helt acetylerad 3. Lauryletrar: 3.1 Emalex® 709/Laureth® 9 - POE, x = 9 3.2 Laureth® 4/Brij® 30 - POE, x = 4 3.3 Laureth® 23/Brij® 35 - POE, x = 23 4> Cetyletrar: 4.1 Cetomacrogol® - POE, x = 20 till 24 Lanolinalkoholer är också kända som ullfettalkoholer och är en blandning av kolesterol, dihydrokolesterol och lanosterol.

Föredragna polyetrar för användning enligt uppfinningen är kolesterylpolyoxietylenetrar, t.ex. polyetrar med ovanstående formel, vari n = 2 och RO är en kolesterylgrupp, speciellt poly- etrar där antalet återkommande enheter i polyoxietylenkomponenten är 16 till 26, speciellt ca 24.

Dessa polyetrar är företrädesvis fria från föroreningar och speciellt från andra polyoxialkylenetrar. De innehåller före- trädesvis minst 75%, särskilt minst 85% och speciellt minst 90% (vikt) av den rena kolesterylpolyoxietylenetern.

Om ett ytaktivt medel, t.ex. en polyoxialkyleneter används, 10 15 20 25 30 35 504 184 _24- kommer den i kompositionerna enligt uppfinningen förekommande mängden att bero på det speciellt använda ytaktiva medlet, admi- nistreringsformen (t.ex. droppar eller spray) och den önskade effekten.

I allmänhet ligger mängden ytaktivt medel mellan ca 2,0 och ca 200 (företrädesvis upp till ca 100, särskilt upp till ca 20), speciellt mellan ca 5 och ca 30 (företrädesvis upp till ca 15) och särskilt ca 10 mg/ml.

För nasal administrering placeras de flytande formerna för nasal administrering företrädesvis i en applikator, som är ut- rustad med en anordning som gör det möjligt att applicera kompo- sitionen på nässlemhinnan, t.ex. en nässprayapplikator.

Sådana applikatorer är kända som sådana och inbegriper de som är lämpade för administrering av flytande beredningar som droppar eller som en spray på nässlemhinnan. Eftersom doseringen av föreningarna enligt uppfinningen bör vara så exakt som möj- ligt, är det i allmänhet att föredra att använda sprayapplika- torer, i vilka det är möjligt att exakt kontrollera den admi- nistrerade mängden.

Lämpliga anordningar för administreringen är exempelvis finfördelningsanordningar såsom pumpdispensrar eller aerosol- behållare. I det senare fallet innehåller applikatorn en komposi- tion enligt uppfinningen liksom ett drivmedel, som är lämpligt att använda i en nässprayapplikator. Finfördelningsanordningen förses med någon lämplig sprayanordning, som gör det möjligt att applicera kompositionen på nässlemhinnan. Sådana anordningar är allmänt kända.

Behållaren, t.ex. en nässprayapplikator, kan innehålla en mängd av kompositionen, som är tillräcklig för en enda nasal dos eller för administrering av flera doser, t.ex. under en tid av flera dagar eller veckor. Mängden hos de enskilda doserna motsva- rar företrädesvis de ovannämnda doserna.

Applikatorer enligt definitionen ovan är företrädesvis sprayapplikatorer för nasal användning. De gör det företrädesvis möjligt att administrera den däri inneslutna kompositionen i enkeldoser om ca 0,05 till ca 0,15 ml, t.ex. ca 0,1 ml.

Lämpliga kompositioner, liksom de enskilda komponenterna 1, 2 och 3 för användning i en applikator, är de som tidigare har beskrivits. De för användningen lämpliga doseringarna motsvarar 10 15 20 25 30 35 504 184 _25- på liknande sätt de tidigare angivna doseringarna.

Uppfinningen hänför sig vidare till ett förfarande för framställning av en flytande form för nasal administrering, vilken innehåller 1) föreningar enligt uppfinningen, 2) ett konserveringsmedel, speciellt bensalkoniumklorid, och 3) ett flytande spädningsmedel eller en bärare, som är lämpade för administrering till nässlemhinnan, liksom eventuellt ett ytaktivt medel, som är lämpat för administrering till näs- slemhinnan, vilket kännetecknas av att komponenterna blandas samman intimt och den erhållna kompositionen, om så önskas, placeras i en applikator försedd med en sprayanordning, som gör det möjligt att administrera den sålunda erhållna kompositionen till nässlem- hinnan. Vidare kan en svamp (SPONGOSTAN) blötas med den erhållna kompositionen och den blöta svampen insättas i näsborrarna.

Stabiliteten hos kompositionen enligt uppfinningen kan bestämmas på vanligt sätt.

Kompositionerna enligt uppfinningen, som innehåller bensal- koniumklorid, är stabila gentemot förorening av mikroorganismer, t.ex. som standardtester såsom de beskrivna av S. Urban et al i Zbl. Bakt. Hyg. I Abt. Orig. B. 1972, 478-484 (1981) och S.

Urban, Acta Pharm. Technol. 22, 247-253 (1976).

Exempelvis minskar cellräkningen av standardbakterier, nämligen E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept pyogenes ATCC 8668 och standardsvampar Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, gillus niger ATCC 16404 och Pen. steckil ATCC 10499, till 0,1% eller mindre inom 24h efter att ha injicerats med kompositionen, Asper- såsom kan påvisas vid standardtester.

Vid ett stabilitetstest hölls nässpraykompositionen enligt följande Exempel 1 vid 30° i 3 månader under kväveatmosfär i en glasbehållare. Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 och svamparna Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 och Pen. stechii ATCC 10499 tillsattes tills man uppnådde en cellräkning av ca 2 x 105 organismer i den injicerade vätskan.

Inom 2h hade mikroorganismräkningen minskat till mindre än 0,1%.

Inom 4 veckor kunde mikroorganismerna inte längre påvisas. 10 15 20 25 30 35 504 184 _ 25 _ Lika gynnsamma resultat uppnås om föreningarna enligt upp- finningen administreras i en galenisk form, som föreligger som pulver och införs genom inblåsning i näsborrarna.

De föreningar enligt uppfinningen, som är andra än före- ningarna med formeln I, vari A är 3,5-diklorfenyl, B är CO, C är O och D är tropanyl, antagoniserar den pulmonara depressorref- lexen hos djur.

Föreningarnas effekt kan observeras hos kaniner med spontan andning, som anestetiseras genom kontinuerlig infusion av nat- riumpentobarbital. Båda vagi är intakta och systemin, det arte- riella blodtrycket, hjärtfrekvensen, andningshastigheten och blodplättsräkningen är normala.

Pulmonär embolism åstadkommes genom injicering av l mg Sephadex® G25-pärlor suspenderade i 0,2 ml dextran (6%) med 1 minuts intervall i höger atrium hos 6 djur.

Förbehandling med föreningarna enligt uppfinningen i.v. i en dos från 0,1 till l mg/kg åstadkommer en minskning av dödligheten och en förbättring av de kardiovaskulära och andningsreflexpara- metrar, som uppstår under utveckling av lungembolism.

För denna indikation kommer den lämpliga doseringen givetvis att bero på exempelvis den speciellt använda föreningen enligt uppfinningen, på värddjuret, på administreringssättet och på karaktären och svårighetsgraden hos det tillstånd som behandlas.

I allmänhet uppnås dock tillfredsställande resultat på djur vid dagsdoser från ca 0,1 mg/kg till ca 5 mg/kg djurkroppsvikt. För större däggdjur, exempelvis människa, ligger en indicerad dagsdos i intervallet från ca 5 mg till ca 50 mg av en förening enligt uppfinningen, lämpligen administrerad exempelvis i deldoser upp till fyra gånger dagligen, företrädesvis parenteralt.

Föreningarna administreras företrädesvis i form av en farma- ceutisk komposition, t.ex. såsom beskrivits ovan.

Föreningarna enligt uppfinningen kan för lungembolism admi- nistreras på godtycklig konventionell väg, speciellt enteralt (om så är lämpligt), företrädesvis oralt, t.ex. i form av tabletter eller kapslar, eller parenteralt (om så är lämpligt), t.ex. i form av injicerbara lösningar eller suspensioner, eller på nasal väg.

Föreningarna enligt uppfinningen hämmar även cancerterapi- inducerad emesi hos djur, såsom påvisas genom standardtester, 10 15 20 25 30 35 504 184 _27.. t.ex. en hämning av cisplatinin - inducerad emesi (10 mg/kg i.v.) eller på iller i en dos av från ca 0,005 till ca 0,5 mg/kg i.v.

Föreningarna enligt uppfinningen är vidare användbara för behandling av andra serotonin HT3-inducerade gastro-intestinala störningar, t.ex. såsom indikeras vid aktivitet i tester angivna i EP 189002 med samma aktivitetsstorleksordning.

Föreningarna är användbara vid behandling av sjukdomar orsakade av ökade peristaltiska rörelser i tarmarna och tarmsjuk- domar framkallade genom aktivering av 5-HT3-receptorer, däribland diarré, t.ex. sekretorisk diarré, bakteriellt framkallad diarré, choleisk diarré, semesterdiarré och psykogenisk diarré, Crohns sjukdom, spastisk kolon och irriterad tarm-syndrom. Föreningarna är också indicerade som användbara vid behandling av sjukdomar orsakade av hypersekretion i tarmarna, t.ex. som resultat av inflammation orsakad av gastrit, peptiskt magsår, biliar dyski- nesi, appendicit, ulcerös kolit och av karcinoidsyndrom, som leder till ökad 5-HT-sekretion.

Vidare är föreningarna användbara vid behandling av sjuk- domar härrörande från minskade peristaltiska rörelser i magen och/eller magsjukdomar härrörande från aktivering av 5-HT3-recep- torer, däribland de som härrör från minskad magtömning, inklusive behandling av oesofagealalmatilitetsstörningar, achalasia, hiatus hernia, hjärtinsufficiens, gastrooesofageal och gastroduodeinal reflux, maghypotoni och pylorös hyperplasi.

Föreningarna är vidare användbara vid behandling av schizf- freni och mani och ångest.

För alla dessa indikationer kan föreningarna administreras på samma sätt som rinitindikationerna och på samma sätt son beskrivs i europeiska patentpublikationen 189002.

Toxicitet och tolererbarhet: Studier av toxicitet och tolererbarhet kan utföras på kon- ventionellt sätt med föreningarna enligt uppfinningen för att bestämma den övre doseringen.

Toxicitetsstudier kan utföras på exempelvis råtta och hund under exempelvis 26 veckor.

För föreningen E under 26 veckor var gränsen för ingen toxisk effekt på tarmen hos hund 5-20 mg/kg/dagligen p.o. För råtta var den 16-45 mg/kg/dag p.o. Andra föreningar enligt upp- 10 15 20 25 30 504 184 _28.. finningen kan ha tolererbarhet av samma storleksordning. På friska frivilliga människor tolererades enkeldoser upp till 150 mg väl utan relavanta biverkningar.

De följande exemplen illustrerar uppfinningen.

Exempel 1: Tabletter för oral administrering Tabletter innehållande nedan specificerade beståndsdelar framställdes på konventionellt sätt och används vid de ovan angivna indikationerna.

Förening E i form av hydroklorid 16,9 mg (motsvarande 15 mg fri bas) Hydroxipropylcellulosa 1,2 mg Majsstärkelse 12,0 mg Laktos 92,8 mg Silika 0,6 mg Magnesiumstearat 1,5 mg Tablettvikt 125,0 mg Exempel 2: Kapslar för oral administrering Kapslar innehållande nedan angivna beståndsdelar framställs på konventionellt sätt och används vid de ovan angivna indika- tionerna. 1-Metyl-N-(endo-9-metyl-9-aza-bicyklo- [3.3.1]-indol-3-yl)-karboxylsyraamid i form av hydrokloriden (motsvarande 15 mg bas) 16,9 mg Laktos 28,7 mg Silika 1,5 mg Magnesiumstearat 3 mg Kapselinnehåll 50,1 mg Exempel 3: Iníektionslösning för i.v. administrering En komposition för injicering bereds på konventionellt sätt och används i en dos av 10 mg per dag. 10 15 20 25 30 504 184 _ 29 _ A s c Förening s: i form av hyarokioria 1,131) 2,256" 11,282" Ättiksyra (99-1oofn* 1,2 0,6 0,6 Natriumacetat 3.H2O* 1,8 3,18 3,18 Natriumklorid 8 7,5 6,5 Vatten för injektion till 1,0 ml 1) _ 3) - l mg fri bas, * Använd buffert l/30 molar 2)_ - 2 mg fri bas, = 10 mg fri bas pH-värde 4,3; Exempel 4: Kapslar för oral administrering Kapslar om 5 mg och 15 mg (A resp. B) innehållande de nedan angivna beståndsdelarna framställdes på konventionellt sätt och används vid ovan angivna indikationer 2-4 gånger dagligen i fallet A och 1 gång dagligen i fallet B.

A mg B mg Förening E i form av hydroklorid 5,641 16,92 Laktos 200 mesh 84,929 79,29 Laktos 100 mesh 84,43 79,29 Majsstärkelse 120,00 120,00 Silika 1,5 1,5 Magnesiumstearat 3,0 3,0 300 mg 300 mg Kapslar innehållande andra mängder kan beredas på konven- tionellt sätt.

Exempel 5: Flvtande nasal komposition Komponent- Komponenter mängd Indol-3-yl-karboxylsyra-endo-8-metyl-8-aza- bicyklo[3.2.l]okt-3-yl-ester.HCl 100 mg Bensalkoniumklorid 0,1 mg NaCl (0,9%-ig vattenlösning) 0,6 ml Destillerat vatten 0,4 ml genom ett 0,2 pm Den erhållna lösningen filtreras (t.ex. filter) och fylls på en näskanister eller också blöts ett gelati- lO 15 504 184 _ 30 _ nöst skum (SPONGOSTAN) med lösningen. Man administrerar t.ex för behandling av rinit, lungembolism eller för att förbättra absorp- tionen av andra aktiva medel.

Exempel 6: Flvtande nasal komposition Komponent- Komponenter mängd 1-Metyl-N-endo-9-metyl-9-azabicyklo- [3.3.1]-indol-3-yl-karboxylsyraamid 50 mg Bensalkoniumklorid 0,1 mg NaCl (O,9%-ig vattenlösning) 0,83 ml Destillerat vatten 0,17 ml Den erhållna lösningen filtreras (t.ex. genom ett 0,2 pm filter) och fylls på en nasal spraykanister eller också blöts ett gelatinöst skum (SPONGOSTAN) med lösningen. analogt med beskrivningen i Exempel 5.

Man administrerar De aktiva medlen i Exemplen l-6 kan ersättas med följande föreningar med formeln I vari: 504 184 _ 31 _ n(VI) e= -co- o = ' R2 Z CO-Position C Konf. VIII (pos.) Ra 1 H NH 3 NH endO 3 (VI) CH3 2 H NCH3 3 0 endo 3 (VI) H 3 2-CI NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 4 2-OCH3 NH 3 0 end0 2 (VI) CH3 5 3-J NH 4 O endo 2 (VI) CH3 6 H NH 4 0 end0 2 (VI) CH3 7 H NH 4 0 endo 3 (VI) CH3 8 H NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 9 H NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 10 H NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 11 H NCH3 3 0 endo 2 (VI) CH3 12 H NH 3 O exo 2 (VI) CH3 13 H NH 3 NH end0 2 (VI) CH3 14 H NCH3 3 NH end0 2 (VI) CH3 IS 2-CH3 NH 3 NH endo 2 (VI) CH3 16 H NH 3 NH exo 2 (VI) CH3 17 H NH 3 NH endo 2 (VI) CH3 18 H NH 3 H endo 2 (VI) CH3 19 H NH 3 0 endo 3 (VI) Bz 20 H NCH3 3 0 endo 3 (VI) 82 21 H NH 3 0 endø 3 (VI) Bz 22 H 3 0 endo 3 (VI) CH3 23 H 3 NH endo 3 (VI) CH3 24 H 3 NH endo 3 (VI) CH3 25 H 3 0 endo 3 (VI) CH3 26 H CH2 3 NH endo 3 (VI) CH3 504 184 _32_ n(VI) A=I I , 8=_ -C0- Karboxyl- 0 = Nr. R] RZ Z position C Konf. VI I I(pos.) H8 27 H H NH 3 NH exo 4 (VI) CH3 28 H H NH 3 0 exo 4 (VI) CH3 29 H H NH 3 0 endo 3 (VI) CH3 30 H H NH 3 0 endo 2 (VI) n-C3H7 31 H H NH 3 0 exo 2 (VI) Bz 32 H H NH 3 0 endo 2 (VI) Bz 33 H H NH 3 0 endø 2 (VI) H 34 5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) 35 H H NCH 3 0 endo 3 (VI) 36 H H NH 3 0 endo 3 (VI) H 37 5-CH3 H NH 3 0 endo 3 (VI) CH3 38 H 2-CH NH 3 0 endo 3 (VI) CH3 39 5-F H NCH 3 0 end0 3 (VI) CH3 40 5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) CH3 41 5-F H NCH3 3 0 endo 3 (VI) Bz 42 H H NCH3 3 0 endo 3 (VI) CH3 43 5-CH3 H NH 3 NH endo 3 (VI) CH3 44 H H NH 5 0 endü 2 (VI) CH3 45 H H NH 5 endo 3 (VI) CH3 46 H 3-J NH 5 endo 3 (VI) CH3 47 H H NH 4 NH eX0 2 (VI) CH3 48 H H NH 4 NH end0 -2 (VI) CH3 49 H H NH 5 H endo 2 (VI) CH3 50 H H NH 3 0 - VIII (3) - 504 184 _ 33 _ n(IV) A=m, a= -co- o = Nr. R4 Rs R6 R7 C Konf. VIII(pos.) Ra SI OCH3 H NHCH3 CI 0 -- VIII (3) -- 52 OCH3 H NH2 CI 0 -- 2 (VI) BZ 53 OCH3 H NH2 CI 0 exo 2 (VI) H 54 OCH3 H NHCH3 C1 0 endo 2 (VI) CH3 55 OCH3 H N(CH3)2 H 0 exo 2 (VI) Bz 56 OCH3 H NH2 CI 0' endo 2 (VI) CH3 57 OCH3 H NH2 C1 0 endo 2 (VI) H 58 OCH3 H NH2 H 0 endo 2 (VI) 59 OCH3 H NH2 H 0 ex0 2 (VI) 60 OCH3 H NH2 H 0 end0 2 (VI) CH3 61 ÛCH3 H N(CH3)2 H 0 endo 2 (VI) CH3 62 Cl H NH2 H 0 endo 2 (VI) CH3 63 OCH3 I NH2 H 0 endo 2 (VI) CH3 64 OCH3 I NHCH3 H 0 end0 3 (VI) CH3 65 OCH3 H NHCH3 H 0 end0 3 (VI) CH3 66 CI H N02 H 0 end0 2 (VI) CH3 67 OCH3 H Br »H 0 end0 2 (VI) CH3 68 H CI H CI 0 endo 3 (VI) CH3 69 OCH3 H I-Pyrrolyl C1 0 endo 2 (VI) CH3 70 OCH3 H I-Pyrr0IyI H 0 end0 2 (VI) CH3 7I OCH3 NHCH3 CI NH -- VIII (3) '° 72 H CI H CI CI -- VIII (3) -- 73 ocH3 H NHZ cl NH -- VIII (3) -- 504 184 _ 34 _ Nr. Formel II, B= -CO- Karboxyl- C Konf. D = Grupp R Rï _R2 Z position 8 74 H H NH 3 0 exo (X) -- 75 H H NH 0 endo (XVI I) CH3 (Z=0CH3)* 76 H H NH 3 0 (endo) (XVI) (r=3) CH3 77 H H NH 3 0 endo (XI) CH3 78 H H NH 3 0 (endo) (XVI) (H2) CH3 79 H H NH 3 0 (exo) (XVI) (r'=3) CH3 80 H H NH 3 0 endo (X) -- 81 H H NH 3 0 exo (XIII)(t='I) CH3 82 F) H H NH 3 0 endo (XI) C143 83 (+) H H NH 3 0 endo (XI) CH3 84 H H NH 3 0 endo (XII) CH3 85 H H NH 5 0 endo (XVII) CH3 (Z=0CH3)* ( ) = ringen har stolform * = (1s*, 3r*, 5R*, 6R*) Bz i Rs = bensyl A=III, B= -CO- n(VI) Nr. R4 RS RÖ R7 C Konf. DVÉINPOS.) H8 as ocna H NHcH3 c1 NH exe _ (x) -- 87 0CH3 H NHCHB CI NH endo (X) -- 504 184 _ __ __ __ __ __ __ ___ __ _______ __ ______ __ __ _ __ __ __ __ __ ___ __ ___ __ ______ __ __ ___ ___ ___ ____ _ .EQ _ __ ___ _ __ ___ .å ___ >x asa _ ___- u _ .___ aeÉ __ _ __ _ __ __ __ __ ____ __ -____- _ -____- __ __ __ _ _ __ _ __ __ __ __ __ __ -____- _ -____- __ __ __ __ _ _ _ __ __ __ __ ____ __ -__- _ -____- __ __ __ __ _ ._ _ ____ ___ ___._ ____ __ __ -__- _ -____- __ __ å __ _ _ _ __ __ __ __ ___ __ -__- _ -____- __ __ __ __ _ __ _ __ __ __ __ ___ __ -__- _ ___- __ __ __ _ _ _ __ __ __ __ __ ____ __ -__- _ ___- __ __ __ __ _ __ _ __ __ __ __ ____ __ -__- _ -____- __ __ ___ _ __ __ _ __ __ __ __ ____ _ -__- _ ___- __ __ __ . _ __ __ _ - - __ __ ____ _ -__- _ -____- __ __ _-_ __ ._ _ __ ___ ___ ___ ___ __ __ ._.av_ _ .anna_ N __ __ ._z _ oc. o |_>xo__._~v_ |OU| u m =>X _ ._ :L _: _0E._0n_ 504 184 -- - MM M ....MM MM - MM MMMMMM M M M ....M M..

-- - MM M ....MM MM - MM MMMMMM M M MMM ....M _..

MM-w- -- - MM M ....MM MM - MM M M M M ....M M..

-- - MM M ....MM MM M MMM M MMM M M ....M MM.

-- - MM M ....MM M - MMM M MMM M _ M _ ....M MM.

.M MM MM MM MMM M .MMM ..MM MM .MM MM MM -- M M ...M .M. fiazm M .cam MM - .«M.M .M.M M .MM MM MM -- M M ...M MM.

MMM M M ..MM M .MM MM -- ~MM-M M M .M.M MM.

MMM M M, ..M. M .MM MM -- MMNMM M M .M.M MM.

MMM M M. ..MM M .MM MM -- -- - M .MM MM.

MMM M a :MM M .MM MM -- MMNM M M .M.M MM.

MMM M MMM ...MM M .MM MM MM -- M M ...M .M.

MMM M .MMM ...MM M .MM MM MM -- M M ...M MM. m M2. 35.2 voE m Mmm .UEMOM von.

MM M MMS. MMMMMMM.. ...Mau n M. M MMSMMMM MM M MI-.. MM .M ...MMG H < .Mz 504 184 37 =«.-NN. m=NN m=NN N X.. - == N =N= = = NN.

.=.-N°. m=NN m=NN N N.. - == N == =N-N = .N.

.N.-NN. m=NN m=NN N X.. - == N == N-N = ON.

NN.-.N. m=NN m=NN N N.. - == N == .N-N = N.. emæxo. «w=@m.

N..-NN. m=NN m=NN N X.. - N N == = = N.. m.NN-m.NN m=NN m=NN N N.. - == N == = = N.. m°.-N°. m=NN m=NN N x.x - == N == = = w..

N«.-N«. m=NN m=NN N X.. - == N == = = N.. °..-@°. m=NN m=NN N X.. - == N == = = N..

NN.-NN. m=NN m=NN N X.. - == N == = = N.. _ coâëom .N ...apa N.. N.= v .«=:°. .N=°¥ N ..>x@@.~z N NN .N ..z nu... .E20 Q 504 184 38 =E°_v_.:š:v Såå QNÉN m Axxc .ammfmw c m :z z mwp Aficwwv wmwøcmm n Axx. cmmfxw c m :z z vwp 8 ._ ...Em .šêccc .n Q .vax u .anna_ ~ ß. :_ .Éxonhmz cu u .I u < ...Z Cmcoïåc 9.72... - n 2:3 - Q B __ G __ ä.

Cmcoïåv m :Tcfi zu S: m .. c pc x -c z m2 _ Û _.. dEm m: 733223 .Éox u J m: m: v: uc cuua J: n< ...Z :ä : 504 184 39 :___ âN .E cmxæmcm åcfimm »mmoåm m _ __æ>_:_3__ ___ :___ _.. ___. __ i __ __ 5 272. ___: ___: ~ __ __ -- __ __ ___: :tfn 8«__J:"< __._ä___2_._____ Såå. .ÉHQQN mä :___ ~ __ _.. -- __ __ ä. 5.:.. 8«__.._:"< .QNÉN __ :___ N Nä __ ____ __. ~=ä-__ ä. äïä -- m 2:3 ____ ._ ___. __ __ m: S ._ .gsm ___. ___: __ u :ošæa ~ ~__ ___ __ -fcanæz 8 u __ ___: n < ._z _...š______>_- fimïxoowmš @«~-~@~ ~=u M _ ._>. m =u= M == __ __ å. 8 n ._ _: u < _ 0 4 šösoàšzv _ :Nää nä :i m Q erošzïzv m n... måèå mä _; v m O N - - - NS ; S ...gem f. . :_ u ._ u .ašäa ~ _ få.. - . . ~ z z _ I-:É ïxofmx ou u a Ju: n < ...Z 504 184 504 184 =Eov_2ï:v :ëßmv 332 nä :Es 8% å 6 š ä.. 5 3 L .new f ._ _28. u m. m... J 8 __: u < ..z _ _ 1 _ 4. _ ...S :äs à _. m m __ __ ä. 2. Sö: ä o n m __ __ m2 Û L .QEm a .Éox u :ošmom ~ ~z J nšxonhmv. ou u .C n < ...Z 504 184 emmfováommšïv mmmmmm mmmmmm mmm :sms mmm: m m š __ m! n m mm u _: u < :mcmmmzmšm m mmmmmm mmmåm mm .zšc mmzm m m š __ m: u m mm u _: u < _ 2 å. _ .mrmmmzïzm m mmmmmmmmmmmm mm :t m mmm: - m š __ _: mšmammmmzm m m :mmmšmmfmmm :m E: m mmm: m m š mmm m! :mcmzmmmšzm m mmmmmm mmm =m E: m mmm.. m m š =m-m mm. .mcmvmzïzm m m _ ämmmm =m E: m mmm: m m š :mmm mm. .m .m ...em mm :z ._ u m .šš m ...šsm m :_ . åxmmæv. mm _: u < .z 504 184 mmm A __ :___ __ omm: _: m ____ __ __: m: š-_w-__m :IE mš ___: m me: __ m __ .__ __ m: 2:: n o mmm m5 :E53 - - m ____ __ __ 2. u __ mmmåm mš _22: - - m ____ __ __ m: u __ 8 n __ _: u __ CmcoES: Qšå. mä :___ m - m. m ____ - - ä.

G ._ .gsm ___ 2:.. n __ .EQ Q .asså m __ ___ åäëmv. 8 u __ J: u __ .å 504 184 44 ëv_uc_øxuw:u_o«u._ oucørwë om »mzco E93: »mm nom :uo "Z Sw :Sååå 9.232. _ Étxwøn Eo... .cowšümïmw ou »wzco mmzwwmcäå :ax om .fiomcm Éccm .ñu E33 FE .ñ ...vwxcsmzwëw uoE uufiuwtofixflwv. .i Eom.__mmc_cø._w~ uwcwflmššO <_~__R_~ :mxæmcmucmämm u .__Q-_..- .êæ Émflwmwwflum __ u S.. ä.. ___ å.. nä u __; .ms u .___ 9... ïm> 3 :UEBM voE wcmcuåm Nä ä cmzæwcm -Éwfiwa .àmoåm å: 2.3 ___; - š - G Nš __ nä.. __! SQ n c .Éox u :ošwoa f w: m: e: åäfflz 8 n __ .___ u < gz 10 15 20 25 30 35 504 184 _ 45 _ Referensexempel för framställning av förening nr 147 l-Acetvl-lH-indol-3-karboxvlsvra-8-metvl-8-azabicvkloI3.2.llokt- 3a-yl-ester 2,84 glH-indol-3-karboxylsyra-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]- okt-3a-yl-ester löses vid 30° i 30 ml tetrahydrofuran. Lösningen kyls till 0° och behandlas vid denna temperatur droppvis med 5,9 ml butyllitium inom 15 minuter. En lätt exotermisk reaktion äger rum. Blandningen omrörs vid 0° under lh, kyls sedan till -l0° och behandlas droppvis med en lösning av 0,75 ml acetylklorid i 4 ml tetrahydrofuran. Blandningen rörs om över natten vid rumstempera- tur och fördelas sedan mellan 2N vattenhaltig natriumkarbonat- lösning och CH2Cl2. Den organiska fasen avdunstas för att ge titelföreningen, som kristalliserar ur CH2Cl2/C2H5OH, smp. 170- l7l°.

Referensexempel för framställning av förening nr 113 N-I2-(N,N-dietvlaminoletvllindol-2-karboxamid Till en suspension av 4,83 g indol-2-karboxylsyra och 3,8 g N-hydroxisuccinimid i 60 ml abs. acetonitril sätts vid rumstempe- ratur en lösning av 6,8 g dicyklohexyl-karbodiimid i 30 ml abs. dietyleter, varvid temperaturen snabbt stiger till 33°. Suspen- sionen går i lösning och karbamid faller ut. Blandningen rörs om vid rumstemperatur under 3h, filtreras och filtratet tvättas med acetonitril. Filtratet behandlas droppvis med 8,5 ml (60 mk) dietylaminoetylamin, varigenom temperaturen stiger från 20° till 28°. Blandningen får stå över natten och fördelas sedan mellan IN vattenhaltig natriumkarbonatlösning och CH2Cl2. Den organiska fasen indunstas för att ge titelföreningen, omkristalliserad från CHZCI2/hexan, smp. 133-134°.

Referensexempel för framställning av förening nr 141 Indol-3-karbonvl-8-metvl-8-azabicvkloI3.2.llokt-3ß-vl-an a) 3-Klor-8-metvl-8-azabicvkloI3.2.lloktan Till en lösning av 95 g pseudotropin i 420 ml abs. CHCl3 sätts droppvis vid 0° 195 ml tionylklorid inom loppet av 20 minuter. Reaktionsblandningen återloppskokas i 4h, får sedan stå över natten vid rumstemperatur och upphettas sedan till 60-65° under 3h. Blandningen späds sedan med CH2Cl2 till en volym av ca 10 15 20 25 30 35 504 184 _46- 100 till 150 ml samt hälls på isvatten. En 35%-ig vattenlösning av Na0H tillsätts till pH 11 och sedan torris till pH 10. Efter extraktion med CH2Cl2 och destillation av extrakten (andra frak- tion " 97-98°) får man titelföreningen. b) 3-Cvano-8-metvl-8-azabicvkloI3.2.lloktan Till en lösning av 18,16 g KCN i 28 ml H20 sätts en lösning av 42 g av föreningen från steg a) i 90 ml etanol och blandningen upphettas till 80°. Därefter återloppskokas blandningen i 22h.

Blandningen indunstas till ca 1/4 av sin volym i en rotationsför- ångare, görs sedan alkalisk med kaliumkarbonat och extraheras med eter. Destillation av återstoden vid ca 0,4 mm Hg och 85° ger titelföreningen. c) 3-Metoxikarbonvl-8-metvl-8-azabicvkloI3.2.lloktan Till 30 g av föreningen från steget b) i 300 ml metanol och 3,7 ml vatten införs gasformig HCl inom loppet av lh, varigenom temperaturen stiger till 60° (kylning). Blandningen får stå vid rumstemperatur under l8h. Den bildade vita suspensionen filtre- ras, filtratet koncentreras, görs alkaliskt med kaliumkarbonat till pH 10 och extraheras med eter (3 gånger). Eterfasen tvättas med vatten och indunstas för att ge titelföreningen som en olja, kp 72-74°/0,13-0,15 mm Hg. d) 3-Karboxi-8-metvl-8-azabicvkloI3.2.lloktan En lösning av 25,2 g av föreningen från steget c) i 20 ml metanol behandlas portionsvis med 70 ml 2N vattenlösning av NaOH inom loppet av 30 minuter (pH 13,2 vid slutet). Blandningen får stå vid rumstemperatur i 3h och behandlas sedan med samma mängd 2N HCl till pH 5,8. Reaktionsblandningen kromatograferas på ca 300 ml Amberlite TR 120 (H+ form) med användning av 10% NH3 som elueringsmedel för att ge titelföreningen (omkristalliserad ur etanol/hexan), smp. 222-224° (sönderdelning). e) 3-Klor-karbonvl-8-metvl-8-azabicvklof3.2.lloktan Till en lösning av 4,22 g av föreningen från steget d) i 50 ml CH2Cl2 sätts droppvis vid ca 15° 2,8 ml oxalylklorid spädd med 5 ml CH2Cl2. Den bildade vita suspensionen omrörs i 30 minuter vid rumstemperatur, späds med 50 ml hexan, filtreras och tvättas L!! 10 15 20 25 30 35 504 184 _ 47 _ med CH2Cl2/hexan (l:2) för att ge hydrokloriden av titel- föreningen, sönderdelning från 205°. f) Indel-3-karbonvl-8-metyl-8-azabicvkloI3.2.llokt-3ß-vl-an Till ett Grignard-reagens framställt av 1,44 g magnesium, 3,75 ml metyljodid och 55 ml abs. eter sätts droppvis vid koktem- peratur en lösning av 3,51 g indol i 20 ml abs. eter. Den bildade silvergrå blandningen återloppskokas i lh, kyls sedan till 0° och behandlas portionsvis med 6,72 g av hydrokloriden av föreningen från steg e) med lätt exotermisk reaktion. Ett harts faller ut.

Blandningen får anta rumstemperatur, varigenom hartset stelnar.

Efter förvaring över natten tillsätts vatten och CH2Cl2. Man rör om tills det bildas en vit suspension, som extraheras med CH2Cl2 (3 gånger). Vattenfasen extraheras med CH2Cl2 och 10-15% C2H5OH (5 gånger). De indunstade extrakten (ca 5 g) löses i CH2Cl2 + 10% CH3OH och filtreras (rest ca 2 g). Lösningen kromatograferas på 250 g silikagel KG 004 med användning av CH2Cl2 + 10% CZHSOH som elueringsmedel, varvid man får titelföreningen (800 g). Åter- stoden och 800 mg av den genom kromatografi erhållna föreningen omkristalliseras tillsammans ur H20/C2H5OH för att ge hydroklori- den av titelföreningen, smp. 278-280° (sönderdelning).

Referensexempel för framställning av förening nr 148 3-(6-Hydroxiindolyl)-8-azabicyklo[3.2.1]-3ß-metylketon a) 8-Bensyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3å-ättiksyra-etylester Till 14 g 3-karbetoxi-metylen-8-bensyl-8-azabicyklo[3.2.l]- oktan i 300 ml NH3 i vatten och 100 ml toluen vid -40° sätts 2,5 g natrium. Den bildade blå blandningen sönderdelas efter 5 minuter med fast NH4Cl och NH3 avdestilleras. Efter tillsats av vatten extraheras blandningen med CH2Cl2 och kromatograferas på kiseldioxid.med etylacetat/hexan (1:8) för att ge titelföreningen som en färglös olja. b) 8-Azabic klo 3.2.1 oktan-3 -ättiks ra-et lester Till en lösning av 8,4 g av föreningen från steg a) i 350 ml CZHSOH sätts 1 g Pd/C och blandningen hydreras i 4h. Blandningen filtreras och indunstas för att ge titelföreningen som en färglös olja. 10 15 20 25 30 35 504 184 _ 49 _ c) 8-Bensvloxikarbonyl-8-azabicvkloI3.2.1l-3ß-ättiksvra- etylester 5,7 g av föreningen från steg b), 100 ml toluen och 7,5 ml trietylamin behandlas med 12,3 ml klormyrsyra-bensylester. Bland- ningen upphettas till 50° i 3h, hälls sedan i 200 ml 0,lN HCl och extraheras tre gånger med CH2Cl2. Den organiska fasen torkas (Na2SO4) och indunstas för att ge titelföreningen som en färglös olja. d) 8-Bensvloxikarbonvl-8-azabicvkloI3.2.11-3ß-ättiksvra 9,1 g av föreningen från steg c) löses i 60 ml etanol, behandlas med 60 ml 2N vattenhaltig NaOH-lösning och återlopps- kokas i lh. Sedan etanolen avlägsnats genom destillation surgörs den kvarvarande vattenfasen genom tillsats av 10%-ig vinsyra och extraheras med CH2Cl2. De sammanslagna organiska faserna torkas och indunstas för att ge titelföreningen som ett gulaktigt skum. e) 8-Bensvloxikarbonvl-8-azabicvkloI3.2.11-3ß-ättiksvra-klorid En lösning av 7,3 g av föreningen från steg d) i 60 ml CHCI3 behandlas med 4,4 ml tionylklorid och återloppskokas i 2h. Lös- ningen behandlas sedan flera gånger med toluen och indunstas for att ge titelföreningen. f) 3-(6-Metoxiindolvl)-8-bensvloxikarbonvl-8-azabicvkloI3.2.ll- 3ß-metylketon Metylmagnesiumjodid, framställd från 1,6 ml metyljodid och 630 mg magnesium i 80 ml eter, behandlas vid rumstemperatur med 1,5 g 6-metoxiindol i 70 ml eter. Blandningen upphettas i IL under återflöde, kyls sedan till 0° och behandlas med 3,2 g av föreningen från steg e) i S0 ml toluen. Reaktionsblandningen omrörs i 2h, hälls i 2N saltsyra och extraheras tre gånger med CH2Cl2. CH2Cl2-faserna tvättas med vattenhaltig natriumbikarbonat- lösning och kromatograferas på kiseldioxid under eluering med etylacetat/hexan (l:l0 > 1:1) för att ge titelföreningen som ett färglöst skum. g) 3-(6-Hvdroxiindolvl)-8-azabicvkloí3.2.ll-3ß-metvlketon 300 mg av föreningen från steg f) i 30 ml CH2Cl2 behandlas vid -78° med en lösning av 0,8 ml bortribromid i 10 ml CH2Cl2.

LI! 504 184 _ 49 _ Efter omrörning i lh vid -78° och 2,5h vid 0° tillsätts vatten- haltig natriumbikarbonatlösning och blandningen extraheras med n- butanol (tre gånger). De organiska faserna indunstas och åter- stoden kromatograferas på silikagel med CHZCI2/CH30H/vattenhaltig NH3 (95:5:l > 85:l5:l) för att ge föreningen som färglösa kris- > 280°. taller, smp.

Claims (10)

i + L 504 184 W PATENTKRAV

1. Användning av en serotonin ö-HTB-antagonist med formeln I A-B-C-D 5 vari A är en grupp med formeln z Z (n) (Ha) R= R, Rl R* /IN N C33 r CH: (un) (HC) H ä CH3 s I F Z (ud) (Ile) R, Rs fä Rs 10 15 vari vari vari 5/ 504 184 (V) den fria valensen är bunden till endera kondenserade ringen i formeln II, IIa, IIb, IIe eller IV, X/:Y är -CH=CH-, -O-CH2- eller -N=CH-, Z är -CH2-, -NR3-, -O- eller -S-, RI och R2 oberoende är väte, halogen, (C1_4)alkyl, (C1_4)a1koxi, hydroxi, amino, (C 1_4)alkylarnino, di(C1_4)alkylamíno, merkapto eller (C 1_4)alky1tio, R3 är väte, (C1_4)alkyl, (C 1_ 4)alkylkarbonyl, (C3_5)alkenyl, fenyl eller fenyl(C1_3)a1kyl, och R 4 till R7 oberoende är väte, amino, nitro, (C1_4)alky1arnino, di(C1_4)alkyl- amino, halogen, (C1_4)alkoxi, (C1_4)alkyl, (C1_,¿)alkanoylan1ino, pyrrolyl, sulfamoyl eller karbamoyl, B är -CO- eller -SO2-, C är -O- eller -NH- eller en bindning, D är en grupp med formeln W (Cälšri -Rfi M wšffan N -Re (VI) (VII) n är 2, 3 eller 4 N REN eller \\\O (VIN) (m) 504 184 ü RB är väte, (C1_7)alky1, (C3_5)a1kenyl eller fenyl(C1_3)a1ky1, och bindningen i formeln VIII är i 3- eller 4-ställning, när B är CO, D dessutom kan vara en grupp med formeln CH2\ N (X) (Cflzlz N-Rfi (XD (xn) (xm) n vari t är 1 eller 2 och Rs har ovan angivna betydelse, 33 5 0 4 1 8 4 M (xlv) (c í (*) 2 [är (XV) vari bindningen är i ställning 3 (*) eller 4[*], í (CHZMI N -RB (xvz) vari q är 2 eller 3, C (xvu) vari Z är (C1_4)a1koxi, 504 184 r/ R9\ /Rlo (CI-I2)m CK - (Cfyp N-Ra (CHfin (CFO/ / E11 \R12 (XVIII) vari H9 till B12 oberoende är väte eller (C1_4)alkyl, m är O, 1 eller 2 och n, o, p oberoende är 0 eller 1, H13 I (crazy, - N (XIX) \ Ru vari q har ovan angivna betydelse, E13 och B14 oberoende är (C1_4)alky1, CH: (xx) _ vari bindningen är i 3- eller 4-ställning, S* 504 184 (xxm) 10 15 SQ 504 184 (XXV) och R8 har ovan angivna betydelse, i form av fri bas, syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt, eller en serotonin 5-HT3-antagonist med formeln Ia Q Riv 4118 l VN Rlfi .N RU la vari B15 är väte, (C1_10)alkyl, (C3_9)cykloalkyl. (C3_6)alkeny1, fenyl eller fenyl- (C1_3)alkyl och en av grupperna B16, B17 och B18 är väte, (C1_6)alkyl, (C34)- cykloalkyl, (C2_6)alkenyl eller feny1(C1_3)alkyl och de övriga oberoende är väte eller (C 1_ 4)a1kyl, for framställning av en läkemedel, som är användbart för att förbättra de: approach-orienterade beteendet vid behandling av stressrelaterade psykiatriska sjukdomar.

2. användbart for behandling av försämrat approach-orienterat beteende i stress- Användning enligt krav 1 for framställning av ett läkemedel, som ar situationer.

3. användbart for att befrämja approach-orienterat beteende i stressituationer. Användning enligt krav 1 for framställning av ett läkemedel, som är

4. Användning enligt kraven 1, 2 eller 3, varvid A har formeln II': 10 504 184 vari den fria bindningen kan vara belägen i någon av ringarna, X, vari R 4' U är -CH2-, -NR3'-, -O- eller -S-, och H2' oberoende av varandra är väte, halogen, (C1_4)alkyl, (C1_4)a1koxi, hydroxi, amino, (C1_4)alkylarnino, di(C1_4)alkylarnino, merkapto eller (C1_4)-alkyltio och är väte, (C1_4)alkyl, (C3_5)alkenyl, fenyl eller fenyl(C1_3)alkyl; eller har formeln III' Rq I RGI RS! lll' till R7' oberoende av varandra är väte, amino, nitro, (C1_4)alkylamino, di- (C1_4)alkylarnino, halogen, (C 1_ 4)alkoxi, (C 1_ 4)alkyl, (C1_4)alkanoy1axnino eller pyrrolyl, betecknar -O- eller -NH-, betecknar en grupp med formeln VII (CH2)n N'R3 VI' 10 15 20 184 f! vari n är 2, 3 eller 4 och Rs' är väte, (C1_7)alkyl, (C3_5)alkenyl eller fenyl(C1_3)alkyl, eller D betecknar en grupp med formeln VII enligt krav 1, med det förbehållet att, när A är en grupp med formeln III' och B är -NH-, D betecknar en grupp med formeln VIII.

5. Användning enligt något av kraven 1-4, varvid föreningen är indo1-3-yl- karboxylsyra-endo-8-metyl-8-aza-bicyklo-l3.3.llokt-ß-yl-esteri form av fri bas eller syraadditionssalt.

6. Användning enligt något av kraven 1-3, varvid föreningen är 4-amino-N-(1- azabicyklo[2.2.2Jokt-3-yl)-5-klor-2-metoxi-bensamid.

7. Användning enligt patentkravet 1 av 1,2,3,Q-tetrahydro-Q-metyl-B-l(2-metyl- 1H-imidazol-1-yl)-metyl]-4H-karbazol-4-on fór framställning av läkemedel, som är användbara fór att förbättra approach-orienterat beteende vid behandling av stressrelaterade psykiatriska sjukdomar.

8. Användning enligt krav 7 fór framställning av läkemedel, som är använd- bara fór behandling av försämrat approach-orienterat beteende i stressituationer.

9. Användning enligt krav 7 fór framställning av läkemedel, som är använd- bara fór att befrämja orienterat socialt beteende i stressituationer.

10. Användning enligt krav 7 fór framställning av läkemedel, som är använd- bara fór behandling av stressinducerad ångest.