<Desc/Clms Page number 1>
Les diméthylxanthines, théophyllines et théobromines, d'une grande valeur thérapeutique, sont sous forme de bases libres comme sous forme de sels simples,difficilement solubles dans l'eau et, de ce fait, ne se prêtent pas à être administrées par voie parentérale.
La dissolution de théophylline et de théobromine dans des substances favorisant la dissolution, présente soit l'inconvénient que les solutions obtenues sont fortement alcalines soit qu'on ne peut obtenir que des solutions insuffisamment concentrées.
On a déjà proposé de combiner la théophylline avec d'autres amines primaires ou secondaires solubles dans l'eau, les amines présentant partiellement dans ce cas un. effet thérapeutique propre en plus de leur action favorisant la dissolution. On a également proposé de faire réagir de la théobromine sodée avec de la chloréthyldiéthylamine pour obtenir de la diéthylamino-éthylthéobromine et d'utiliser le chlorhydrate du composé obtenu.
D'autre part, comme décrit dans le procédé du brevet autrichien n 170.616,on a déjà fabriqué des composés d'ammonium quaternaire de la diméthylxanthine et ce en faisant réagir de la diméthylxanthine dans un milieu alcalin avec des halogénoalcoylamines tertiaires et en quaternisant comme d'habitude la base ainsi obtenue. Les composés d'ammonium quaternaire obtenus par ce procédé peuvent facilement se dissoudre dans de l'eau pour former des solutions stables à réaction neutre. Les propriétés pharmacologiques des bases quaternaires se différencient aussi considérablement de celles des bases tertiaires.
Toutefois, ce dernier procédé a l'inconvénient qu'il faut utiliser comme matière de départ pour la fabrication des composés les halogéno- alcoylamines tertiaires très coûteuses qui, de plus, ne sont pas stables à l'état libre, ce qui pour éviter une@polymérisation, oblige d'employer chaque fois des produits fraîchement fabriqués et de prendre des précautions particulières pour le traitement, étant donné que ces composés provoquent une très forte irritation des muqueuses.
En outre, les brevets allemands n 191.106 et 1930799 décrivent la production de bases de xanthines oxyalcoylées obtenues en faisant réagir de la théophylline, de la théobromine et de la méthylxanthine avec des halogènehydrines en présence de substances fixant les acides ou avec des oxydes d'alcoylène ou des glycols éventuellement avec addition de substances fixant l'eau.
Enfin, C.A. Rojah et H. Fegeler (Arch. pharm. 268, 567) ont décrit la production du dérivé chloré d'éthyle de théobromine à partir d'oxy- éthylthéobromine sous l'action du pentachlorure de phosphore dans du chloroforme.
On a constaté qu'on peut arriver d'une manière sensiblement plus avantageuse et plus simple',+ obtenir des oméga-amino-alcoyl-diméthylxanthines substituées sur l'azote de l'aminé, partiellement connues mais toutefois en majeure partie inconnues, en faisant réagir les composés oméga-halo- géno-alcoyle correspondants et ce de manière connue au choix avec des amines primaires ou secondaires pour obtenir les composés oméga-amino-alcoyles secondaires ou tertiaires correspondants, ceux-ci étant ensuite transformés éventuellement en bombinaisons d'ammonium quaternaire correspondantes.
Comme composés oméga-halogéno-alcoyles on peut par exemple utiliser la béta-chloréthyl-diméthylxanthine ou de préférence les nouvelles oméga-bromalcoyl-diméthylxanthine, oméga-iodalcoyl-diméthylxanthine, bétabrométhyl-diméthylxanthine ou bêta-iodéthyl-diméthylxanthine obtenues par l'action de substances bromurantes ou iodurantes sur l'oméga-oxyalcoyl-diméthylxanthine.
L'utilisation des composés iodo-alcoyles coûteux en soi n'est pas un inconvénient étant donné qu'après la réaction, l'iode peut être récupéré quantitativement par exemple sous forme d'iodure alcalin. Ceci vaut égale-
<Desc/Clms Page number 2>
ment pour la réaction des composés de brome.
Le procédé suivant l'invention présente l'avantage essentiel de pouvoir introduire au choix des restes amino, et les amines utilisées peu- vent être fabriquées plus aisément, économiquement et sont à l'état libre plus stables que les halogéno-alcoyl-amines tertiaires. Pour mettre en oeuvre le procédé suivant 1''invention, le composé oméga-halogéno-alcoyie utilisé est mis en réaction soit avec un excédent d'une amine primaire ou secondaire, soit avec une telle amine avec addition d'une substance fixant les acides et le composé oméga-amino-alcoyle est éventuellement quaternisé de manière connue avec un halogéno-alcoyle, en particulier le brome-méthyle ou liodo-méthyle ou le brome-éthyle ou l'iodo-éthyleo
Le procédé suivant l'invention sera décrit plus,
en détail dans les exemples ci-après sans, pour autant, être limité à ceux-ci.
EXEMPLE Io-
On chauffe dans un récipient sous pression pendant 5 heures à une température de bain de 120 à 130 C, 121 parties en poids de 1- (bêta- chloréthyl) -3,7-diméthyl-xanthine (chloréthyl-théobromine, point de fusion = 152 C, fabriquée -partir d'oxyéthylthéobromine), avec 80 parties en poids de diéthylamine. La chloréthylthéobromine se dissout d'abord complè- tement dans un ex@és de diéthylamine et pendant le refroidissement il se précipita du chlorhy@rate de diéthylamine Apres refroidissement, on ouvre le récipient de réaction qui n'est plus sous pression et on enlève le mé- lange par lavage à l'eau.
On ajoute à la solution 58 parties en poids de soude et finalement on distille sous vide, ensemble avec l'eau, la diéthyl- amine n'ayant pas réagi, jusqu'à ce que le résidu soit sec. Ce dernier,qui, en plus de faibles quantités de soude, contient encore du chlorure de so- dium et de la diéthylaminoéthylthéobromine, est bouilli deux fois avec de l'acétone sec. La solution d'acétone est séparée par filtration du chlorure de sodium et on évappre l'acétone.
Le résidu de diéthylaminoéthylthéobromine visqueux et ne cris- tallisant que lentement, est dissout dans l'alcool absolu et porté à ébul- lition pendant 4 heures dans un réfrigérant à reflux avec 60 parties en poids de brome-éthyleo Après refroidissement, le brome-éthylate de diéthyl- aminoéthylthéobromine quaternaire cirstallise en fins cristaux. On obtient encore d'autres quantités de ce composé en concentrant la liqueur mère. Le produit brut est purifié par recristallisation dans de l'alcool, ce cette manière, le bromure de triéthyle-bêta [3,7-diméthylxanthine-(1)-éthyl- amonium d'un point de fusion de 268C est obtenu à l'état très pur et avec de très bons rendements.
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
EXEMPLE 2.-
On fait bouillir pendant 4 heures dans un réfrigérant à reflux 100 parties en poids de 1-[bêta-oxyéthyl] -3,7-diméthylxanthine (oxyéthylthéobromine, point de fusion = 189 à 191 C) dans 500 parties en poids de chloroforme avec 180 parties en poids de tribromure de phosphore. On verse alors le mélange sur environ 1.000 parties en poids de glace pilée, on sépare la couche de chloroforme et on rince encore trois fois la couche aqueuse avec du chloroforme. Les solutions de chloroforme réunies sont lavées à l'eau. La solution de chloroforme est séchée par du sulfate de sodium et le chloroforme distillé. La brométhylthéobromine restante fond à 144 à 146 C après recristallisation dans l'alcool absolu.
On chauffe dans un récipient fermé pendant 5 heures à la température de 120 à 130 C. 48 parties en poids de la brométhylènethéobromine ainsi obtenue avec 45 parties en poids de diéthylamine. La solution claire à chaud cristallise presque entièrement en refroidissant. On ouvre le récipient revenu à la température ambiante et on enlève son contenu par lavage avec 300 parties en poids d'eau chaude ; on ajoute ensuite 25 parties en poids de soude dissoute dans 1000 parties en poids d'eau chaude, on filtre la solution sur du charbon et on l'évapore sous vide au bain marie jusqu'éobtention d'un résidu sec. On bout deux fois le résidu sec, chaque fois avec 250 parties en poids d'alcool absolu, et sépare par filtration la solution du résidu.
Le résidu contient tout le brome sous forme de bromure de sodium.
On fait bouillir sous réfrigérant à reflux la solution alcoolique claire avec 30 parties en poids d'iodure de méthyle. Après refroidissement et concentration de la solution, l'iodométhylat de diéthylaminoéthylthéo- bromine brut est recristallisé dans de l'alcool. L'iodure de méthyl-diéthyl-
EMI3.1
bêta- [3,7-diméthylxanthine -(1)] -éthylammonium fond à la température de 225 à 227 C.
EXEMPLE 3.-
On chauffe au bain d'huile pendant 6 heures à 120 C dans un récipient ouvert 60,5 parties en poids de cloréthylènethéobromine avec 69,5 parties en poids d'anilineo On ajoute ensuite 10 parties en poids d'hydroxyde de sodium et on chasse complètement par évaporation avec la vapeur d'eau l'aniline n'ayant pas réagio On concentre le résidu sous vide au bain marie bouillant jusqu'à obtention d'une matière sèche que l'on fait bouillir avec 300 parties en poids d'alcool absolu.
Après avoir séparé par filtration le chlorure de sodium de la solution alcoolique, il se précipite dans cette..dernière pendant le refroidissement de fins cristaux de phénylaminoéthylthéobromine bruteo En faisant recristalliser ce composé plusieurs fois dans de l'alcool absolu, on obtient avec un bon rendement des cristaux d'un blanc pur,d'un point de fusion de 196 à 197 Co La base libre peut être quaternisée dans une solution alcoolique avec de l'iodométhyle pour obtenir de l'iodométhylate de phénylaminéthylthéobromineo En ajoutant d'une substance fixant les acides la quantité stoechiométrique nécessaire pour fixer 1 mol.
d'acide iodhydrique, de préférence de l'alcoolate de sodium, et en utilisant un excès d'iodométhyle, on obtient à partir de la phényl-
EMI3.2
aminoéthylthéobromine de l'iodure de méthyl bêta 3,?-diméthylxanthine-(1) -éthyl-phényl-ammonium sous forme de cristaux d'un blanc pur peu solubles dans l'alcool.
EXEMPLE 4.-
On recouvre de 1000 parties en poids de chloroforme 224 parties en poids d'oxyéthylthéobromine, puis on ajoute 10,4 parties en poids de phosphore rouge et enfin, en refroidissant convenablement sous un réfrigérant à reflux, on ajoute encore progressivement 127 parties en poids d'iode finement pulvérisée. On laisse reposer le mélange pendant 2 heures, puis on le fait bouillir sous réfrigérant à reflux pendant 2 heures, après quoi on le verse sur 2000 parties en poids de glace pilée; On lave deux fois avec
<Desc/Clms Page number 4>
du chloroforme la solution aqueuse, puis on lave la solution de chloroforme avec une solution de soude et avec de l'eau, on sèche au moyen de sulfate de sodium et on distille le chloroforme.
Le résidu constitue par de l'iodoéthylthéobromine qui, par recristallisation dans de l'alcool avec addition de petites quantités de bisulfite de sodium, peut être purifiée jusqu'à décoloration, convient aussi, comme produit brut, pour réagir ultérieurement.
Après avoir ajouté au produit brut 300 parties en poids d'une solution à 30 % de diméthylamine, on bout le mélange pendant 4 heures sous réfrigérant à reflux. On ajoute alors 55 parties en poids de soude, puis on distille l'eau avec l'excès de diméthylamine, d'abord à la pression normale, ensuite sous -vide au bain marie. Le résidu séché est bouilli deux fois, chaque fois avec 800 parties en poids d'alcool absolu, et la solution est chaque fois filtrée, le résidu contenant alors tout l'iode sous forme d'iodure de sodium.
Les solutions alcooliques réunies sont bouillies pendant 3 heures sous réfrigérant à reflux avec 150 parties en poids d'iodométhyle. En refroidissant et en concentrant la solution, on obtient de l'iodométhylate de diéthylaminoéthylthéobromine qu'on fait recristalliser dans l'alcool.
EMI4.1
D'une manière analogue, mais en utilisant une solution aqueuse de diétylamine au lieu d'une solution de diméthylamine, on obtient de la diéthylaminoéthylthéobromine dont le bromo-éthylate fond à 268 C.
On peut de la même façon, en partant d'oxyéthylthéophylline, point de fusion = 158 C à 160 C, et en passant par la bromo-éthylthéophylline o mieux par l'iodo-éthylthéophylline, obtenir par exemple l'iodométhylate de diéthylaminoéthylthéophylline, point de fusion = 234 à 235 C, ou l'iodométhylate de diméthylaminoéthylthéophylline d'un point de fusion de 230 Co
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
Si l'on fait réagir de l'iodo-éthylthéobromine avec de l'aniline en solution aqueuse comme décrit dans l'exemple 4, la réaction se produit déjà en chauffant à 60 à 70 C et on obtient alors, comme dans l'exemple 3,
la phénylaminoéthylthéobromine
REVENDICATIONS
EMI5.1
=---=----=i.- Procédé de préparation d'omégamaminoalcoyl-diméthylxanthines substituées sur l'azote de l'amine, caractérisé en ce qu'on fait réagir des
EMI5.2
diméthylxanthines d'oméga-halogénoalcoyle avec des amines primaires ou se- condaires et on transforme les composés oméga-aminoalcoyle ainsi obtenus en composes quaternaires.