BE417339A - - Google Patents

Description

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  "PREPARATION DE NOUVEAUX ETHERS-SEL D'OXYCETONES SATUREES
OU NON   SATUREES"   
La demanderesse a trouvé qu'on obtient de nouveaux éthere-sels d'oxycétones saturées ou non saturées du type de   l'androstane-3-one-17-ol,   lorsqu'on traite ces oxycétones aveo des agents aoylants possédant plus de 2 atomes de carbone et 

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 ne contenant pas de groupe susceptible de former des sels ou susceptible   d'être   transformé en groupe de ce genre à   cote   du groupe servant à l'acylation. 



   Ces nouveaux éthers-sels se distinguent de la testostérone et de l'acétate de testostérone par leur action plus prolongée. Les éthers-sels obtenus avec des acides gras de poids moléculaire moyen, à partir du propionate, possèdent en outre une action particulièrement élevée à l'égard du test-rat. 



   Pour l'acylation on peut employer aussi bien les acides libres que par exemple leurs anhydrides, leurs halogénures ou leurs éthers-sels avec des alcools inférieurs. Les acides appropriés sont par exemple l'acide propionique, les acides butyriques, les acides valérianiques, l'acide   caprique,   l'acide benzoïque, l'acide crotonique, etc.. 



   Parmi les substances initiales employées pour le procédé de la présente invention, on peut mentionner par exemple les   oxyoétones   suivantes : la testostérone (¯ 45. -androstène 3-one-17-ol), la   dihydrotestostérone   (androstane-3-one-17-ol), 
 EMI2.1 
 la 1?éthyl-testastérone (L1 'S-1 méthylandrostène--one-   17-ol),   la 17-méthyl-dihydrotestostérone (17-méthyl-androstane- 3-one-17-ol).   @  
Les nouveaux produits de la présente invention ont été examinés au point de 'vue biologique par exemple par la méthode suivante à des rats castrés on administre le 1er et le 6ème jour d'essai chaque fois 1 mg du composé à examiner. Le 16e ou le 21e jour on tue les rats et détermine le poids des vésicules séminales.

   Le tableau suivant montre que l'action des nouveaux produits de la présente invention est beaucoup plus forte que l'action de la testostérone, de son acétate, de la dihydrotestostérone, etc. : 

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 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> poids <SEP> des <SEP> vésicules <SEP> séminales
<tb> compose <SEP> examiné <SEP> des <SEP> rats <SEP> en <SEP> mg,

   <SEP> après
<tb> 16 <SEP> ours <SEP> 21 <SEP> ours
<tb> Testostérone <SEP> 15 <SEP> 14
<tb> Dihydrotestostérone <SEP> 15 <SEP> 14
<tb> 17-Méthyl-testostérione <SEP> 16 <SEP> 14
<tb> 
 
 EMI3.2 
 17-Méthyl M ydrotestostérone 16 14 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> formiate <SEP> de <SEP> testostérone <SEP> 61 <SEP> 46
<tb> acétate <SEP> de <SEP> " <SEP> 89 <SEP> 33
<tb> propionate <SEP> de <SEP> 285 <SEP> 106
<tb> n-butyrate <SEP> de <SEP> 375 <SEP> 320
<tb> iso-butyrate <SEP> de <SEP> " <SEP> 334 <SEP> 135
<tb> n-valérianate <SEP> de <SEP> " <SEP> 400 <SEP> 514
<tb> caprate <SEP> de <SEP> 165 <SEP> 190
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> " <SEP> 113 <SEP> 170
<tb> 
 
Ces nouveaux éthers-sels peuvent   être   employés en thérapeutique. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. 



   Exemple 1
On dissout 1 partie de testostérone dans 4 parties de pyridine anhydre et chauffe pendant 1/2 heure à 1250 avec 1,5 partie d'anhydride de l'acide propionique. Puis on coule la masse réactionnelle dans de l'eau et abandonne le tout à lui-même pendant un certain temps ; il se produit une cristallisation. On filtre la masse cristalline par aspiration, lave avec de l'eau et sèche sur du pentoxyde de phosphore ; par recristallisation dans de l'héxane on obtient le propionate de testostérone incolore, fondant à   121-123 .   



   La réaction peut être effectuée en présence d'autres bases tertiaires ou même en l'absence de bases de ce genre. 

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   Exemple 2 
On chauffe au bain d'huile pendant 1/2 heure, à   1250,   une solution de 1 partie de testostérone dans 4 parties de pyridine avec 2 parties d'anhydride de l'acide n-butyrique. 



  Puis on ajoute de l'eau et abandonne le   tout à   lui-même pen- dant un temps prolongé; il se forme peu à peu une   oristalli-   sation. On filtre le produit cristallin par aspiration, on le le lave avec de l'eau et   on.sèche   sur du pentoxyde de phosphore. Par recristallisation dans de l'héxane ou dans du méthanol dilué on obtient le n-butyrate de testostérone sous forme de fines aiguilles, légèrement feutrées, fondant à.   111-113 .   



   Exemple 
On dissout 1 partie de testostérone dans 3 parties de pyridine anhydre et chauffe pendant 2/2 heures à 125  avec 2 parties d'anhydride de l'acide iso-butyrique. Puis on coule la masse réactionnelle dans de l'eau chaude et remue pendant quelque temps; au bout de peu de temps déjà il se produit une cristallisation. On filtre par aspiration, lave avec de l'eau et sèche sur du pentoxyde de phosphore. Par recristallisation dans de l'hexane ou dans de l'acétone diluée on obtient l'iso- butyrate de testostérone sous forme d'aiguilles, fondant à 134-136 . 



    Exemple   
A une solution de 1 partie de testostérone dans 3 par- ties de pyridine anhydre, on ajoute à froid 1 partie de chlo- rure de l'acide n-valérianique et abandonne le tout pendant un temps prolongé à température ordinaire. Puis on verse la masse partiellement solidifiée dans de l'acide sulfurique fortement dilué, extrait à l'éther et lave la solution éthérée avec de l'acide sulfurique dilué, une solution de carbonate 

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 de sodium, puis de l'eau. Le résidu de la distillation de la solution éthérée est recristallisé dans de   l'héxane   et dans de l'acétone diluée; on obtient ainsi l'éther-sel n-valérianique de la testostérone, fondant à 109-111 . 



   A la place du chlorure de l'acide valérianique on peut aussi employer d'autres   halogénure$   de cet acide, par exemple le bromure. 



     'De   manière analogue on obtient aussi l'éther-sel de l'acide iso-valérianique fondant à 138-139.5 . 



   Exemple 5
On chauffe pendant 3 heures à 200  dans une atmosphère d'azote des quantités égales de testostérone et d'acide oaprique. Puis on reprend la masse réactionnelle par de l'éther, lave la solution éthérée avec une solution de carbonate de sodium, puis avec de l'eau et évapore sec. Le résidu qui se prend à l'état cristallin lorsqu'on l'abandonne à lui-même pendant quelque temps est   recristallisé   dans de l'aloool méthylique absolu ou aqueux; on obtient ainsi l'éther-sel caprique de testostérone fondant à 55-57 . 



   Exemple 6
On dissout 1,5 partie de testostérone dans de la pyridine anhydre et ajoute lentement   à   cette solution 1,0 partie de chlorure de benzoyle. On abandonne le mélange réactionnel pendant plusieurs heures à lui-même, puis on le coule dans de l'acide sulfurique dilué, extrait à l'éther et lave plusieurs fois les extraits éthérés réunis avec un acide dilué, aveo une solution diluée d'hydroxyde de sodium et enfin avec de l'eau. On purifie le résidu d'évaporation de la solution éthérée sèche en le recristallisant dans de l'héxane ou par sublimation sous un vide élevé ou par ces deux opérations et obtient ainsi le benzoate de testostérone fondant à 198-200 . 

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   Exemple 7
On chauffe à environ 100  pendant 1/2 heure 1 partie de dihydrotestostérone dans 3 parties de pyridine anhydre et 1 partie d'anhydride de l'acide propionique; la solution reste presque incolore. Puis on coule dans de l'eau et abandonne le tout pendant un certain temps ; il se produit immédiatement une cristallisation. On filtre la masse cristalline par aspiration, lave avec de l'eau, sèche sur du. pentoxyde de phosphore; après recristallisation dans de l'héxane on obtient le propionate de dihydrotestostérone fondant à   120-121 .   



   A la place de la pyridine on peut aussi employer d'autres bases tertiaires, par exemple la diméthylaniline. 



   De manière analogue on obtient aussi par exemple l'éther-sel butyrique fondant à 91-92  C. ou l'éther-sel n-valérianique. 



   En opérant d'une manière semblable on peut aussi pré- 
 EMI6.1 
 parer 1thhahydrobenzoate d'androntant-3-one-17-trans-ol fon- dant à 165-166  et l'héxahydrobenzoate d'androstane-3-one-   17-cis-ol   fondant à   136-137 .   



   Revendications. 



  1.) Un procédé de préparation de nouveaux éthers-sels   d'oxy-   cétones saturées ou non saturées du type de l'androstane-3one-17-ol, consistant à traiter ces   oxyoétones   avec des agents   acylants   possédant plus de 2 atomes de carbone et ne contenant pas de groupe susceptible de former des sels ou susceptible d'être transformé en groupe de ce genre à coté du groupe servant   à   l'acylation. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 2. ) On emploie des agents acylants dérivant d'acides gras dont le reste acide contient 3 - -10 atomes de carbone. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.