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Procédé de préparation de composés hétérocycliques, de la série de la pyridine, de la quinoléine et de l'isoquinoléine
La présente invention concerne la préparation de dérivés p-aminobenzène-sulfamido- de la série de la pyridine, quinoléine et iso-quinoléine, dont beaucoup ont des propriétés bactéricides marquantes et sont susceptibles d'applications thérapeutiques.
Les oomposés préparés selon là présente invention sont du type :
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dans lequel R représente un noyau hétérocyclique de la série de la pyridine, quinoléine et isoquinoléine et dans lequel R1 peut être l'hydrogène, ou un groupe aoyl, alkyl, aryl ou aralkyl, R2 peut être l'hydrogène ou un 1 groupe alkyl et R3 peut être l'hydrogène ou un groupe alkyl, aryl, aralkyl ou acyl.
Selon la présente invention, ces composés sont préparés en condensant un dérivé hétérocyclique substitué au noyau et un
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sulfo-dérivé benzénique, portant en position para un groupe transformable en groupe amino, l'autre groupe amino qui prend part à la condensation pouvant appartenir soit au dérivé hétérocyclique, soit au sulfo-dérivé benzénique.
Divers cas peuvent se présenter, suivant la nature des restes R1, R2, R3 :
A) Les dérivés dans lesquels R1, R2, R3 sont des atomes d'hydrogène, peuvent être préparés en condensant'un composé du type p-X C6H46 avec un composé du type ZR, dans lequel R est le résidu pyridine, quinoléine ou isoquinoléine. Quand, dans le premier oomposé, Y est SO2Cl, Z est NH2 dans le second, tandis que, lorsque Y est SO2NH2 dans le premier composé, Z est un halogène dans le second. Les composés fotmés sont du type X C6H4SO2NHR. Ils doivent être facilement transformables en composés du type NH2 C6H4SO2NHR.
Par conséquent, X représente un groupe tel que: aoylamino, nitro ou azo (lié à un radical organique) ou un halogène. La transforma- tion de X en groupe amino peut être effectuée, dans le premier cas, par hydrolyse, dans le second et le troisième cas, par réduction et, dans le quatrième cas, par action de l'ammoniaque.
B) De même, les dérivés dans lesquels R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène et R3 un groupe aryl, alkyl, ou aralkyl,peuvent être préparés par condensation des composés du type p-XC6H4Y avec des composés du type ZR, dans lesquels quand Y est SO2Cl, Z est NR3H, et quand Y est SO2NR3H, Z est un halogène, pour former des composés du type p-XC6H4SO2NR3R, à partir desquels les produits aminés peuvent être obtenus comme décrit dans le paragraphe A.
C) Les dérivés dans lesquels R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyl ou acyl, R2 est un groupe alkyl, aryl ou aralkyl et R3 est, soit l'hydrogène, soit un groupe alkyl, aryl ou aralkyl, peuvent être préparés en condensant un composé du type R1R2N.C6H4Y avec un composé du type ZR dans lequel R est le résidu d'une base pyridine, quinoléine ou isoquinoléïne, et quand Y est SO2Cl, Z est NR3H, tandis que quand Y est SO2NR3H, Z est un halogène.
D) Les dérivés dans lesquels R1 est l'hydrogène ou un
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groupe alkyl, Rg un groupe alkyl, et Rg est l,,4T9,9bue ou un '
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groupe alkyl, aryl ou aralkyl, peuvent être préparés à partir de produits de condensation des types décrits en A et B, dans lesquels X est un halogène, en faisant réagir sur les produits de condensation halogènes respectifs une amine primaire ou secondaire au lieu de l'amnoniaque.
E) Les dérivés acyl, alkyl, aryl ou aralkyl des composés préparés par les méthodes précédentes, contenant un ou plusieurs atomes d'hydrogène substituables liés à l'azote, peuvent être préparés par les méthodes connues, telles que l'emploi d'halogénures d'acyle, d'alkyle, d'aryle ou d'aralkyle ou des alkylsulfates.
Au lieu d'utiliser des composés du type p-X.C6H4SO2Cl, différents procédés chimiquement équivalents 'peuvent être utilisés, tels que l'emploi des anhydrides (p-X.C6H4SO2)2O ou des bromures p-X. C6H4SO2Br.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en oeuvre mais il est entendu qu'ils ne sauraient la limiter aux détails donnés dans ces exemples :
Exemple 1.-
9,4 gr de 2-amino-pyridine sont dissous dans 20cc de pyridine sèche et on ajoute 23,5 gr de chlorure de p-aoétylaminobenzène-sulfonyle et le mélange est chauffé au bain de vapeur. On ajoute alors de l'eau et le précipité de 2-(p-acétylamino-benzène- sulfamido-)pyridine - point de fusion 224 C - est hydrolysé à l'ébullition avec 175 cc d'une solution 2N de soude caustique. La solution est refroidie et rendue juste acide au tournesol par addition d'acide chlorhydrique 2N. Le précipité de 2-(p-amino-benzènesulfamido)-pyridine est séparé et recristallisé à l'eau, Point de fusion 190 C.
Exemple 2.-
A 16 gr de 6-amino-quinaldine dissous dans 30 cc de pyridine sèche on ajoute 24 gr de chlorure de p-acétylamino-benzènesulfonyle. Après chauffage au bain de vapeur pendant 1 heure et dilution avec de l'eau, le précipité cristallin est séparé, lavé, et purifié par précipitation de sa solution dans une solution normale
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de soude, avec un excès d'acide acétique 2N bouillant. Il fond à 272 C.
Ce produit est transformé en dérivé aminé par chauffage à reflux pendant 30 minutes avec 10 fois son poids d'une solution de soude 2N. En rendant acide au tournesol, on obtient la base sous forme d'une gomme qui cristallise rapidement. On peut également effectuer l'hydrolyse en chauffant à reflux avec 12 parties d'acide chlorhydrique dilué à 15 %, pendant 1 heure, puis en ajoutant une solution de 50 % de soude, jusqu'à ce que la solution soit encore acide au tournesol mais pas au rouge Congo . Le produit précipité est purifié par dissolution dans l'alcool bouillant et précipitation à l'eau. Point de fusion 252 C.
Exemple 3.-
A une solution de 4,7 gr de 2-amino-pyridine dans 10cc de pyridine sèche on ajoute, en refroidissant, 12 gr de chlorure de pnitro-benzène-sulfonyle. Une réaction énergique se produit: quand oelle-ci est terminée le mélange est dilué à l'eau (200 ce) et le précipité de 2-(p-nitro-benzène-sulfamido)-pyridine est recueilli.
Point de fusion: 185 C.
Le composé nitré (1,4 gr) est dissous dans environ 5 cc d'une solution de soude 2 N et la suspension du sel de sodium formée au repos est ajoutée à 20 C. à une pâte d'hydroxyde ferreux obtenue à partir de 10 gr de sulfate ferreux (hydraté) dans 30 ce d'eau et 3 gr de soude dans 5 cc d'eau. Après repos (1 heure) le mélange est filtré de l'hydroxyde ferrique et le filtrat acidifié à l'acide acétique. La 2-(p-amino-benzène-sulfamido)-pyridine obtenue fond à 190 C.
Exemple 4. -
16,5 gr de chlorure de p-chloro-benzène-sulfonyle sont ajoutés à une solution de 7 gr de 2-amino-pyridine dans 20 cc de pyridine. Après chauffage à 90 pendant 15 minutes on ajoute de l'eau et la 2-(p-chlorobenzène-sulfamido)-pyridine précipitée est séparée, lavée et séchée. Point de fusion 186 C. Celle-ci est alors chauffée en vase clos avec 4 parties en poids d'une solution d'am-
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moniaque aqueuse concentrée, en présence d'environ 1/20 de partie en poids de chlorure cuivreux, pendant 13 heures, à 150-175 C.
Ltexcès d'ammoniaque est éliminé et, par dilution avec de l'eau, on obtient la 2-(p-amino-benzène-sulfamido)-pyridine qui peut être purifiée par cristallisation à l'eau.
Exemple 5.-
Un mélange de 21,4 gr de p-aoétylamino-benzène-sulfamide, 13 gr de carbonate de potasse anhydre, 1 gr de poudre de cuivre et
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15,8 gr de 2-bromo-pyridi.ne est chauffé à 200-240 pendant 1 heure. Le produit fondu est'dissous dans l'eau bouillante et filtré. En acidifiant aveo lucide acétique on obtient la 2-(p-aoétylamino-
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benzène-sultamido)-pyrîdîne,(Point de fusion 224 ),à partir de la- quelle on prépare la 2-(p-amino-sulfamido)-pyridine, par hydrolyse alcaline.
Exemple 6.-
10 gr d'anhydride de l'acide p-nitro-benzène-sulfonique (préparé par action de chlorure de thionyle sur le di-hydrate de l'acide p-nitro-benzène-sulfonique) sont ajoutés à une solution de 5 gr de 2-amino-pyridine dans 25 cc de pyridine. Le mélange réaotionnel s'éohauffe et il se forme un précipité de 2-(p-nitrobenzène-sulfamido)-pyridine. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et le précipité filtré, lavé et séché. Point de fusion 185 0.
Par réduction selon la méthode de l'exemple 3 ce composé
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donne la 2-(p-amino-benzène-sulfaido)-pyridine.
Exemple 7.- 2,5 gr de 2-(p-amino-henzéne-sulfamiào)-pyriàine sont mis en suspension dans 10 cc de pyridine à la température du laboratoire, et on ajoute 2 gr de chlorure de p-nitro-benzoyle. On laisse refroidir le mélange, dilue avec l'eau, et filtre le préoi-
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pité de 2 [p-(pl-nitro-benZOYlam1no)-benzène-sulfam1dO - pyridine que l'on lave à l'eau et sèche. Point de fusion 272 .
Exemple 8. -
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5,4 gr de 5-amino-8-méthoxy-quinoléine sont dissous dans 10 cc de pyridine; on ajoute 7,3 gr de chlorure de p-aoétylaminobenzène-sulfonyle et chauffe le mélange à 90 C. pendant un temps
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court. On ajoute alors de l'eau et le précipité de 5-(p-acétylamino-
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benzéne-sUlfamiào)-8-méthoxy-Qinoléine est filtré et cristallisé dans l'alcool dilué. Point de fusion 185 C.
Par hydrolyse de ce composé acétylé en le faisant bouillir avec 10 parties d'une solution de soude 2 N, suivie d'une neutrali-
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sation au rouge Congo, on obtient la 5-(p-amino-benzéne-sulfamido)- 8-méthoxy-quinoléine qui, recristallisée à l'eau, fond à 228-230 C.
Exemple 9.-
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6,6 gr de 2:6 diamino-pyridine sont dissous dans.40 ce de pyridine et on ajoute 29 gr de chlorure de p -acétylamino-benzènesulfonyle . Quand le mélange réactionnel est refroidi on ajoute de l'eau et le précipité de 2:6 di(p-ac6tylamino-benzène-sultamîdo)- pyridine est cristallisé par dissolution dans la soude alcoolique bouillante et reprécipitation avec l'acide acétique chaud. Point de
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fusion 27500.
Par hydrolyse à 1 'ébulli tion pendant 1 heure avec 100 ce d'une solution de soude caustique 2 N et acidification avec de l'acide acétique dilué, on précipite la 2:6 di-(p-amino-benzène- sulfamido)-pyridine. Le produit brut est purifié par dissolution dans la soude diluée bouillante et acidification avec l'acide acétique dilué et on obtient le produit cristallin pur. Point de fusion 255 C.
Exemple 10.-
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5 gr de 2-hydroxy-4-méthyl-7-amino-quinoléine sont mis en suspension dans 25 cc de pyridine, 6,8 gr de chlorure de pacétylamino-benzène-sulfbnyle sont ajoutés et le mélange chauffé au bain-marie pendant un temps court. En diluant avec de l'eau (100 cc) on obtient un précipité de 2-hydroxy-4-méthyl-7-(p-acétyl- amino-benzène-sulfamido)-quinoléine, que l'on filtre, lave à l'eau et cristallise à l'alcool dilué. Point de fusion 304 C.
Par hydrolyse de ce composé à l'ébullition pendant 1 heure avec 10 parties de soude caustique diluée, suivie d'une aoidification à l'acide acétique dilué, on précipite la 2-hydroxy-4-
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méthyl-7-(p-amino-benzène-sulfamido)-quinol6lne. Après purification par dissolution dans la soude diluée chaude et reprécipitation par acidification avec de l'acide aoétique chaud, on obtient le composé
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pur qui fond à 289 C.
Exemple 11.-
14 gr d'acide 2 amino-pyridine-3-carboxylique sont mis en suspension dans 100 cc de pyridine et 24 gr de chlorure de p-
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acétyl-amino-benzène-sulfonyle sont ajoutés. Le mélange est chauffé au bain-marie pendant 10 minutes, dilué à l'eau, et le précipité de 3- carboxy-2-(p-aoétylamino-beuzène-sulfamido)-pyrîdine est re- oristallisé à l'alcool. Point de fusion 175 C. Par hydrolyse à l'ébullition avec 10 parties d'une solution diluée de soude et acidi- fiaation avec l'acide acétique dilué, on précipite la 3 carboxy-2-
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(p-amîno-benzène-sulfamido)-pyridine qui est obtenue sous forme cristallisée par dissolution dans la soude diluée chaude et acidi- fioation à l'acide acétique.
Point de fusion 176 -179 C.
Exemple 12.-
10,8 gr de 2-amino-6-méthyl pyridine sont mis en suspension dans 20 oc de pyridine; on ajoute 23,5 gr de chlorure de
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p-acétylamino-benzène-sulfonyle, et le mélange est chauffé au bainmarie pendant 10 minutes. En diluant à l'eau la 6-méthyl-2-(paeétylamino-benzéne-sulfamido)-pyridine brute se sépare, que l'on recueille et qui, après cristallisation dans l'acide acétique dilué, fond à 215 C. Elle est traitée à l'ébullition avec 150 cc d'une solution 2 N de soude, filtrée, et on ajoute 150 cc d'acide acétique 2 N. On obtient ainsi le précipité de 6-méthyl-2-(p-amino-benzènesulfamido)-pyridine pure cristallisée. Le point de fusion du produit est 219 C, après reoristallisation dans l'acide acétique dilué.
Exemple 13.-
14 gr de 6-amino-quinolélne sont dissous dans 30 cc de quinoléine et 24 gr de chlorure de p-acétylamino-benzène-sulfonyle sont ajoutés. Le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant environ 30 minutes et dilué avec 300 cc d'eau, donnant un précipité de
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6 (p-aoétylamino-bea2zéne-sulfamido)-quinoléine,, qui est filtré,lavé à l'eau et recristallisé. Point de fusion 275 C. Par hydrolyse avec 10 parties d'une solution 2 N de soude caustique bouillante pendant 1 heure et acidification à l'acide acétique dilué, on ob-
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tient la 6-(p-amino-benzène-sulfamido)-quinolélne. Après cristalli-
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sationl'alcool dilué, le produit fond à 200 C.
Exemple 14.-
4,7 gr de 2-amino-pyridine sont dissous dans 20 cc de
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benzène; on ajoute 12 gr de chlorure de p-ae6tylamino-benzène-sulfo- nyle et on laisse reposer le mélange. Le solide qui se sépare est filtré et bouilli pendant 1 heure avec 90 cc d'une solution de soude caustique 2 N. Par acidification avec l'acide acétique dilué on précipite la 2-(p-amino-benzène-sulfamido)-pyridine, que l'on recristallise dans l'acétone. Point de fusion 190 C.
Exemple 15.-
2 gr de 2-(p-chlor-benzène-sulfamido)-pyridine (ex.4) ou 2 gr de 2-(p-brom-benzène-sulfamido)-pyridine (obtenus d'une fa- çon analogue à partir du chlorure de p-bromo-benzène-sulfonyle et de la 2 amino-pyridine) sont chauffés en vase clos avec 8 cc d'une solution aqueuse 30 % de méthylamine et 0,1 gr de hhlorure cuivreux, pendant 12 heures % 150 C. Après refroidissement le mélange réactionnel est dilué à l'eau et la 2-(p-méthyl-amino-benzènesulfamido)-pyridine précipitée est purifiée par reoristallisation à l' alcool. Point de fusion 154 C.
Exemple 16.-
9 gr de chlorure de 2 :4 dinitro-diphénylamino-41-sulfonyle, préparé par action du pentachlorure de phosphore sur le sel de sodium de l'acide sulfonique correspondant, sont ajoutés à une solution de 2,3 gr de 2 amino-pyridine dans 20 oc de pyridine. Quand la réaction est complète on ajoute de l'eau et la 2- [p-(2:4 dinitro-
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phénylamino)-benzène-sulfamido -pyridine précipitée est filtrée, lavée et cristallisée de sa solution dans la soude caustique alcoolique diluée chaude par addition d'acide acétique 50 %. Point de fusion 230-233 C.
Exemple 17.-
5 gr de 2-(p-chlorbenzène-sulfamido)-pyridine sont chauf- fés en vase clos avec 20 ce d'une solution aqueuse à 30 % de diméthylamine et 0,25 gr de chlorure cuivreux, à 170 C pendant 12 heures. Après refroidissement le contenu du tube est dilué aveo de l'eau et le précipité extrait ave c de l'acide chlorhydrique dilué
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froid.On ajoute alors de l'acétate de soude à l'extrait acide et
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la 2-(p-dîméthylemîno-benzène-sulfamîdo)-pyrîdine précipitée est re- cristallisée à l'alcool. Elle fond à 218-220 C.
Exemple 18.-
15 gr de 4-amino-pyridine sont dissous dans 80 cc d'eau et on ajoute 40 gr de chlorure de p-aoétyl-amino-benzène-sulfonyle puis 10 gr de carbonate de soude anhydre ; le mélange est agité à la température ordinaire pendant 1 heure et la 4-(p-acétylamine-
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benzène-sulfamido)-pyrîdïne précipitée est filtrée et lavée à l'eau. Cristallisée à l'alcool, elle fond à 252 C. Par hydrolyse à l'ébullition avec 400 cc d'une solution de soude caustique 2 N pendant 1 heure, et acidification de la solution résultante avec l'acide acétique dilué, on obtient la 4-(p-amino-benzène-sulfamido) pyridine qui, par recristallisation à l'alcool dilué, fond à 240 C.
Exemple 19.-
21,4 gr de p-aoétylamino-benzène-sulfamide, 13,5 gr de carbonate de potasse, 1 gr de poudre de cuivre et 16,4 gr de 2chloro-quinoléîne, sont chauffés ensemble à reflux pendant 1 h.l/2 à 240-250 C. La masse réactionnelle refroidie est extraite avec de l'eau bouillante, filtrée, et le filtrat acidifié avec de l'acide
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acétique ce qui précipite la 2-(p-acétylamino-benzène-sulfamido)- quinoléîne brute.
Par hydrolyse à l'ébullition avec 160 cc de soude caustique 2 N pendant 1 heure et acidification de la solution résultante avec l'acide acétique, on obtient la 2-(p-amino-benzène-
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sulfamido)-quinolélne, qui, après dissolution dans l'alcali dilué bouillant et acidification aveo l'acide acétique chaud est obtenue sous forme cristalline. Point de fusion 193-195 C.
Exemple 20 . -
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17 gr de 2-(p-dîméthylaminobenzène-sulfamido)-pyridine (ex.17) sont dissous dans 60 cc d'une solution 2 N de soude, puis on ajoute, en agitant, 7 gr de diméthyl-sulfate à la solution
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refroidie. La 2- (p-àiméthylamino-benzéne-sulfonroéthylamiào)-pyri- dine se sépare sous forme d'une huile qui se solidifie rapidement et, après cristallisation à l'acide acétique dilué, fond à 155 Ce
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Exemple 21.-
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20 gr de 2-(p-amino--benzêne-sulfamido)-pyridine sont dissous dans 120 cc d'une solution de soude 2 N, et on ajoute 8 oc de diméthylsulfate. Après agitation pendant 30 minutes la 2-(p-amino-benzène-sulfon-méthyl amido) pyridine précipitée est filtrée, lavée à l'eau et recristallisée à l'alcool.
Elle fond à 225 C.
Exemple 22.-
9,6 gr de 6-amino-quinaldine sont dissous dans 27 cc de pyridine, et 11,8 gr de l'anhydride de l'acide p-nitro-benzènesulfonique sont ajoutés. Quand la réaotion est complète on ajoute environ 500 cc d'eau et la 6-(p-nitro-benzène-sulfamido)-quinaldine précipitée est filtrée et lavée à l'eau.
Par réduction à l'hydroxyde ferreux, comme décrit dans l'exemple 3, on obtient la 6-(p-amino-benzène-sulfamido)-quinaldine dont le point de fusion est 252 C.
Exemple 23.-
6,4 gr de 2-amino-pyridine sont dissous dans 50 ce de pyridine et on ajoute 22 gr de chlorure de p-acétyl-benzyl-aminobenzène-sulfonyle.(Brevet anglais 483.945). Quand la réaction est complète, le mélange est dilué à l'eau et filtré et la 2-(p-aoétyl-
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benzyl-amino-benzène-sulfemido)-pyrldine résiduelle est cristalli- sée à l'alcool. Point de fusion 177 C.
Le composé acétylé, par ébullition avec une solution de soude 30 % pendant 12 heures et acidification à l'acide acétique. donne la 2-(p-benzylaminobenzène-sulfamido)-pyridine qui, après recristallisation à l'alcool, fond à 200 .
Exemple 24.-
9,7 gr de 1-amino-isoquinolélne sont dissous dans 20 co de pyridine et on ajoute 16 gr de chlorure de p-aoétylamino- benzène-sulfonyle, la température étant maintenue au-dessous de 50 C. Quand la réaction est complète on ajoute de l'eau et le solide est séparé par filtration. Après purification par dissolution dans une solution de soude alcoolique aqueuse et précipitation par acidification à l'acide acétique on obtient la 1-(p-acétylamino-
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benzène-sulfamido)-îsoquinoldlne, fondant à 225 C.
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Le composé acétylé, par hydrolyse avec 10 parties d'une solution de soude 2 N bouillante, pendant 1 heure, suivie d'une acidification à l'acide aoétique donne la 1-(p-amino-benzène-
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sulfamidisoquinoléïne. Point de fusion 263 C.
Exemple 25. -
12, 5 gr de 2-(p-amino-benzène-sulfamido)-pyridine sont dissous dans 30 cc d'une solution de soude 2 N et on ajoute graduellement, en agitant, 40 cc de chlorure de benzyle. Après repos pendant 1 heure on ajoute 100 ce d'éther sec et la 2-(p-amino-benzè-
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ne-sulfonbenzylamido)-pyridlne brute est filtrée et extraite avec 150 ce d'acide chlorhydrique dilué froid. La 2-(p-amino-benzènesulfonbenzylamido)-pyridine résiduelle est filtrée et reoristalli- sée à l'alcool. Elle fond à 179 C.
Exemple 26.-
7 gr de chlorure de p-diéthylamino-azobenzène-p-sulfonyle (préparé par l'aotion du pentachlorure de phosphore sur le p- diéthyl-amino-azo-benzène-sulfonate de sodium) sont ajoutés à 1,9 gr de 2-amino-pyridine dissous dans 20 cc de pyridine. Après que la réaction est terminée, on ajoute de l'eau. La 2-(p-diéthyl-
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am1noazobenzène-p-sulfamido}-pyridine précipitée est filtrée, lavée à l'eau et dissoute dans 5 parties d'une solution de soude 2 N. La solution est chauffée à 30-40 C, et on ajoute peu à peu de l'hydrosulfite de sodium solide jusqu'à ce que la coloration rouge de la solution disparaisse.
On ajoute alors de l'acide acétique jusqu'à ce que la solution soit légèrement acide; par concentration, la
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#-(p-amino-benzène-sulfamido)-pyrîdîne se sépare et on la purifie par reeristallisation à l'alcool. Point de fusion 190 .C.
Exemple 27.-
3 gr de chlorure de p-aoétyl-amino-benzène-sulfonyle sont mis en suspension dans 5 cc de chloroforme et on ajoute 1 gr de 2 amino-pyridine dissoute dans 5 ce d'eau. On ajoute au mélange 2 gr des carbonate de soude anhydre et l'ensemble est agité vigoureusement à la température ordinaire pendant 1 heure. Le mélange est dilué avec 20 cc d'eau, la couche de chloroforme en même temps que tout le solide non dissous sont séparés et le chloroforme
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éliminé par distillation. Le résidu est traité à l'ébullition avec 25 cc d'une solution de soude 2 N pendant 30 minutes et la solution précipitée par addition d'acide acétique glacial chaud jusqu'à ce qu'elle soit acide au tournesol.
Le précipité cristallin de 2-(p-amino-benzène-sulfamido)-pyridine est filtré et reoristallisé à l'acétone. Point de fusion 189-190 C.
Exemple 28. -
Un mélange de 4,6 gr de p-acétylamino-benzènesulfone- méthylamide, point de fusion 18300(obtenu par réaction du chlorude de p-aoétylaminobenzène-sulfonyle et de méthylamine aqueuse), 3,2 gr de 2-bromopyridine, 2,8 gr de carbonate de potasse et 0,2 gr de poudre de cuivre, est chauffé à 200 C pendant 1 heure. Le mélange fondu refroidi est extrait avec de l'acide acétique 50 %, et l'extrait filtré est concentré. Il se sépare alors la 2-(p- acétyl-amino-benzène-sulfone-méthylamido)-pyridine. Cristallisée à l'acide acétique dilué, elle fond à 231 C.
L'hydrolyse à l'ébullition pendant 1 heure avec 10 parties de soude 2 N donne par acidi- fication avec l'acide acétique la 2-(p-amino-benzènesulfone- méthylamido)pyridine. Cristallisée à l'alcool elle fond à 225 C.
Exemple 29.-
25 gr de 2-amino-pyridine-5-sulf onate de phényle sont mis en suspension dans 55 cc de pyridine et on ajoute 24 gr de chlorure de p-acétylamino-benzène-sulfonyle. Après chauffage au bain de vapeur pendant 15 minutes, le mélange est dilué avec 500 cc d'eau et le phényl-2-(p-aoétylamido-benzène-sulfamido)-pyridine- 5-sulfonate précipité est isolé. Cristallisé à l'acide acétique 50 % il fond à 175-185 C.
Cet ester, par ébullition pendant 1 heure 1/2 avec 10 fois son poids d'une solution de soude 2 N et addition, en refroidissant, d'acide chlorhydrique, jusqu'à ce que le milieu soit juste acide au rouge Congo, donne l'acide 2-(p-amino-benzène-sulfamido)pyridine-5-sulfonique. Point de fusion 305 C.
Exemple 30.-
9,4 gr de 2 amino-pyridine sont dissous dans 100 cc
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d'aoétone et on aonte 11,6 gr de chlorure de p-aoétylaminobenzène-sulf onyle. Le mélange est bouilli à reflux pendant 1 heure, l'acétone éliminée par distillation et le résidu traité à l'eau.
La 2-(p-aoétylamino-benzène-sulfamido)-pyridine ainsi formée est séparée. Elle fond à 224 C, après cristallisation à l'alcool aqueux.
Exemple 31.-
A 9,4 gr de 2-amino-pyridine à 55 C on ajoute 11,6 gr de ohlorure de p-aoétylamino-benzène-sulfonyle. Quand la réaction est terminée, le produit fondu est dissous dans 150 cc d'une solution de soude 2 N et le mélange est bouilli à reflux pendant 1 heure.
Par acidification à l'acide acétique, on précipite la 2-(p-aminobenzène-sulfamido)-pyridine qui fond à 190 C, après cristallisation à l'alcool aqueux.
Exemple 32.-
Un mélange de 15,8 gr de 5-nitro-2-ohloro-pyridine,
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21,4 gr de p-aeétylamino -benzène-sulfamide, 13,5 gr de carbonate de potasse (anhydre) et 1 gr de poudre de cuivre, est chauffé pendant 30 minutes à 180 C. Le mélange est extrait à l'eau bouillante et filtré; l'acidification du filtrat avec l'acide acétique donne la
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5-nitro-2-(p-aaétylaoeîno-benzéne-sulfamiào) -pyrià ine. Point de fu- sion 264 C.
Exemple 33.-
A une solution de 2,2 gr de 5-iodo-2-amino-pyridine dans 7 cc de pyridine on ajoute 2,4 gr de chlorure de p-acétylaminobenzène-sulfonyle. Quand la réaction est terminée, on ajoute 70 ce
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d'eau et le précipité de 5-iodo-8-(p-aoétylamino-benzène-sulfamido)- pyridine est isolé, lavé à l'eau et cristallisé à l'acide acétique 50 %. Point de fusion 23400. L'hydrolyse de ce produit avec 10 parties d'une solution de soude 2 N, par ébullition, à reflux, pendant 1 heure, suivie de l'addition d'un excès d'acide acétique 2 N donne
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la 5-ioào-2-(p-aminobenzéne- sulfaoeiào )-pyriàine. Purifiée par dis- solution dans la soude alcoolique aqueuse bouillante, suivie de l'addition d'acide acétique dilué bouillant, elle fond à 219 C.
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Exemple 34.-
4,3 gr de 2-méthylamino-pyridine sont dissous dans 20 cc de pyridine, et 9,5 gr de chlorure de p-acétylamino-benzènesulfonyle sont ajoutés. Quand le mélange réactionnel s'est refroidi, on ajoute 100 cc d'eau et le précipité de 2-(p-acétylamino-benzènesulfon-méthylamido) pyridine brute est séparé, lavé et cristallisé à l'acide acétique dilué. Point de fusion 231 C.
Exemple 35. -
10 gr de 2-(p-aminobenzène-sulfon-méthylamido)-pyridine (exemple 21) sont dissous dans 100 cc d'acide chlorhydrique 2 N et on ajoute 10 cc d'anhydride acétique suivis d'une solution saturée d'acétate de sodium, suffisante pour enlever l'acidité au rouge Congo. Le précipité de 2-(p-acétylamino-benzène-sulfon-méthylamido)- pyridine est séparé, lavé, et cristallisé à l'acide acétique dilué.
Point de fusion 231 C.
REVENDICATIONS
1) Procédé pour la préparation de dérivés p-amino-benzène sulfamido- de]a série de la pyridine, quinoléine et isoquinoléine, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé hétérocyclique substitué au noyau et un sulfodérivé benzénique, portant, en position para, un substituant facilement transformable en groupe amino, l'autre groupe amino, qui prend part à la condensation, pouvant appartenir soit au dérivé hétérocyclique, soit au sulfodérivé benzénique.
2) Procédé suivant 1, caractérisé en ce que l'on condense un composé pyridinique, quinoléinique ou isoquinoléinique qui contient un substituant amino ayant au moins un atome d'hydrogène réactif (avec ou sans autres substituants) et un dérivé halogéné de benzène sulfonyle, substitué en para comme défini à la revendication 1.