<Desc/Clms Page number 1>
ANILIDES SALICYLIQUES BACTERICIDES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION.
La présente invention a pour objet la préparation d'anilides salicyliques qui peuvent très bien être utilisées comme substance active dans des produits desinfectantso
La demanderesse a trouvé que les anilides salicyliques'qui possèdent dans l'un des deux noyaux benzéniques deux atomes d'halogène voisins, dont l'un doit se trouver en position para et l'autre en position méta par rapport au pont carbamide, se distinguent par une action bactéricide particulièrement puissante. L'activité bactéricide est encore plus puissance lorsque le second noyau benzénique est également substitué une ou plusieurs fois par des atomes d'halogène; le composé substitué en position para par rapport au pont carbamide par un halogène est particulièrement actif.
Celui-ci peut cependant aussi se trouver en position méta, pour autant que le noyau soit substitué par plusieurs halogènes; il serait avantageux dans ce cas que, dans le reste anilide, un deuxième substituant se trouve en position para par rapport au premier, tandis que dans le reste benzoylique il faudrait envisager une substitution en position 3 et 5 par deux halogènes. Dans la substitution avec des halogènes par paires conforme à l'invention on peut remplacer un atome d'halogène par un groupe trifluorméthylique, ceci ayant souvent une influence favorable sur l'activité bactéricide.
Dans le reste benzöylique également, l'un des atomes d'halogène peut être remplacé par un groupe méthylique,*de préférence en position 4 lorsque l'atome d'halogène est en position 5.La substitution par paires, favorable à l'activité, peut bien entendu se trouver aussi dans les deux noyaux benzéniques, de même la substitution par d'autres atomes d'halogène, en particulier dans le reste anilide, n'est pas seulement possible, mais souvent aussi avantageuse, par exemple lorsque un troisième halogène se trouve dans l'une des positions restantes dans le cas d'une substitution par paires avec des halogènes conformesà l'invention.
Ainsi les anilides salicyliques conformes à l'invention sont caractérisées par une substitution par paires du noyau benzénique se-
<Desc/Clms Page number 2>
lpn le schéma I du dessin annexé dans lequel X1 et X2 désignent un atome d' halogène (ou bien l'un des X de X1 et X2 désigne le groupe méthylique et 1' autre un atome d'halogène), ou bien Y1 et Y2 désignent un atome d'halogène ( ou bien Y1 désigne le groupe trifluorméthylique et Y2 un atome d'halogène).
On entend ici et dans ce qui suit par halogène de préférence 1' atome de chlore, ceci. pour des raisons techniques, mais les composés de brome et d'iode sont également actifs.
On obtient les nouvelles anilides saliciliques lorsqu'on fait réagir les dérivés acylants d'un acide 2-hydroxy-l-carboxylique définis ci- après, avec un composé 5-halogéno-l-amino-benzénique ou de préférence 4-ha- logéno-l-amino-benzénique, qui peut être substitué avec avantage par d'autres atomes d'halogène ou par un groupe tri-fluoro-méthylique et ce dernier en po- sition meta par rapport au groupe aminogèneo Si la position para par rapport au groupe aminogène est libre il est nécessaire pour que l'activité soit éle- vée, que le noyau benzénique soit substitué par deux atomes d'halogène situés en para l'un par rapport à l'autre.
Les dérivés de l'acide 2-hydroxy-l-carboxy- lique peuvent être substitués dans le noyau benzénique par des atomes d'halo- gène dans les'positions libres à l'exception de la position 6 voisine du grou- pe carboxylique et ils peuvent porter éventuellement un groupe méthylique en position 4 ou 5 par rapport au groupe carboxylique. Dans les composés halogéno- amino-benzéniques utilisés, il faut que l'une des positions ortho par rapport au groupe aminogène soit libre, tandis que l'autre peut être occupée par un atome d'halogène ou le groupe méthylique.
On choisit les composantes de telle sorte que les anilides salicyliques obtenues, le cas échéant après saponifi- cation du groupe acyloxylique en groupe hydroxylique, répondent à la formule II dans laquelle désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène,
X désigne un atome d'hydrogène, d'halogène ou le groupe méthy- lique,
Y désigne un atome d'hydrogène, d'halogène ou le groupe tri-fluo- ro-méthylique et
Z désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène et le cas échéant Z3 peut désigner le groupe méthylique, et ou il doit se trouver un atome d'halogène dans une des positions qui ne sont pas voisines du groupe amide dans le reste anilide et où au moins dans l'une des paires de substituants X1X2 et YZ1 ou Z1Z2,
les deux symboles doivent désigner deux substituants définis du groupe halogéne, méthyle ou tri- fluoro-méthyle, Les composés dans lesquels, lors d'une substitution par pai- res en X1X2, Z1 désigne un halogène, ont une activité particulièrement bonne, de même ceux dans lesquels il existe la même relation entre la substitution par paires de YZ1, ou de Z1Z2, si X désigne un halogène.
On peut citer comme dérivés acylants d'acides 2-hydroxy-benzène- carboxyliques substitués par des halogènes et appropriés à la méthode conforme à l'invention, les halogénures d'acide en question et les halogénures d'acides 2-acyloxy-benzéne-carboxyliques correspondants, en particulier les chlorures d'acides correspondants.
Si l'on utilise des halogénures d'acides 2-acyloxy- benzoyliques, il faut à la fin de la réaction saponifier le groupe acyloxyli- que en groupe hydroxylique dans des conditions modérées, par exemple avec des alcalis non caustiques en solution aqueuse ou dans un mélange d'eau et de sol- vants organiqueso Dans le procédé conforme à l'invention, il n'est pas nécessai- re de partir des halogénures d'acides carboxyliques eux-mêmes. Au contraire, il existe une méthode déjà connue et particulièrement avantageuse, qui consiste à chauffer les acides 2-hydroxy-benzoïques appropriés avec les composés halogé- no-amino-benzéniques utilisables conformément à l'invention dans des solvants organiques inertes, comme le toluène, le chlore-benzène? le nitro-benzène, la. kérosine etc.
avec des agents déshydratants, comme le trichlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle, et ceci avec avantage en présence de petites quan- tités de chlorure d'aluminium.
<Desc/Clms Page number 3>
Dans le procédé conforme à l'invention, on peut utiliser par
EMI3.1
exemple les acides 2-hydroxy-l-carboxyliques halogènes suivants, ainsi quel leurs dérivés acylants, l'acide 4-chloro-2-hydroy-benzène-1-carbozylique, l' acide 5-chloro-2-hydrozy-benzène-l-carbozylique, l'acide 4-bromo-2-hydrox,ybenzène-1-carboxylique, l'acide 5 bromo-2 hydroxy benzène-1-carboy7â.que,s l'acide 3,5-dichloro-2-hïdroxy-benzène-1-carboxylique, l'acide 3,5 dibromo-2hydroy benzèxe-1-carbolique, l'acide 3,5-di-iodo-2-lydroxy benzème-1-car= boxylique, l'acide 4-néthyl-5-chloro-2-hydroxy-benzène-l-carbozyliqûe,
l'acide 4-néthyl-5-iodo-2-hydroxy-benzène-1-carboxylique, l'acide 4-méthyl-5-bromo-2 hydro benzène-1-carboxylique, l'acide 4,5-dichloro-2-hydroxy-benzène- 1-carboxylique ou 4,5-di-brco-2-hydroxy benzène=1=carbxlïqn.e.
Les composés 4-halogéno-l-amino-benzéniques ou 5- halogéno-1amino-benzéniques appropriés sont : la 4 chloraniline, la 4-brcmaniline ou
EMI3.2
la 4-iodaniline, la 2,4-dichloraniline, la 2,4-dibrcx.aZiline, la 2,5-dichloraniline, la 2,5-dibromaniline, la 2,4,5-trichloraniline, la 3,4-dichlor-6-méthylani7i.ne. Les composantes particulièrement favorables Mont la 3,4-dichloraniline, la 3-trifluoro-méthyl-4-chloraniline, la 2,3,4-trichloraniline et la 3,4,5-triqsloraniline
Les anilides salicyliques conformes à l'invention sont des poudres incolores, solubles à froid dans des solutions aqueuses alcooliques d' alcalis forts.
Elles possèdent une très bonne activité bactéricide et se prêtent à la désinfection du matériel, utilisées telles quelles ou en combinaison avec d'autres substances, comme des produits de nettoyage, des véhicules pour
EMI3.3
pommade, des cr&1&è:etc.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans en limiter la portée. Les parties sont indiquées en poids. Exemple 1.
EMI3.4
La 3.4-dichloranilide de l'acide 5-ehloro-salicylique.
On dissout 43 parties d'acide 5-chloro-salicylique et 40 parties de 3,4-dichloraniline dans 450 parties de chloro-benzène, et on ajoute à cette solution une partie de chlorure d'aluminium et 15 parties de trichlorure de phosphore. Cette suspension est portée à ébullition, jusqu'à ce qu'il ne se dé-
EMI3.5
gage plus de HC1, ce qui dure environ 2-3 heures. L zolution chloro-benzénique est alors mélangée avec de l'eau et alcalinisée au jaune brillant avec du carbonate de sodium. Le chlorobenzène est éliminé par entraînement à la vapeur d' ea.et le résidu de distillation, après avoir été filtré et séché, est recris-
EMI3.6
tallisé dans 3t chloro-benzène9 La nouvelle anilide fond à 246-48 .
Exemple 2.
La 3.L-dichloranilide de l'acide 4.5-dichloro-sa1icy1iaue.
On sèche à l'autoclave pendant 3 heures, à une température de 100 à 110 , sous une pression réduite, 185 parties de 3,4-dichloro-phénol-so- dium. Après avoir refroidi à 35-40 , on introduit du C02 jusqu'à ce que la pression demeure constante à 8 atmosphères. Ensuite on chauffe pendant 6 heures à 150-160 . Le contenu refroidi de l'autoclave est repris dans 1000 parties d' eau et l'acide 4,5-dichloro-salicylique est précipité avec de l'acide chlorhy- drique. Après recristallisation dans de l'alcool dilué, il a un point de fusion de 206-207 .
On mélange 21 parties d'acide 4,5-dichloro-salicylique avec 50 parties de benzène et 50 parties d'anhydride acétique. Puis on y ajoute une trace d'un mélange d'acide sulfurique et d'acide acétique glacial et on chauffe à 80-90 , après refroidissement, on essore le résidu, on le lave avec un peu des benzène et d'eau et on le sèche. On obtient l'acide 2-acétoxy-4,5-
EMI3.7
dichloro-benzoique sous.la forme de cristaux blancs, dont le point de fusion est à 163-165 .
On mélange 21,5 parties d'acide 4,5-dichloro-2-açétoxy-benzolque et 30 parties de chlorure de thionyle fraichement distillé. On y ajoute 0,1
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
parties de pyridine dissoute dans 1 partie de benzène. 0n.agite à 45-50 jus- qu'à ce que la réaction soit terminée.. Ensuite on dilue encore avec un peu de benzène et le tout est concentré au vide à une température de 50-60
Le chlorure d'acide brut ainsi obtenu, qui a l'aspect d'une huile faiblement jaunàtre, est mis en suspension dans 400 parties en volume de chlorobenzène 4et chauffé au bain d'huile en présence de 16 parties de 3,4dichloraniline jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de HC1 Le mélange réactionnel est alors versé dans de l'eau et alcalinisé.
Le solvant esL éliminé par- entraînement à la vapeur d'eau, en même temps le groupe acétylique est
EMI4.2
saponifié; la 3,4-dichloranilide de l'acide 4,5-àichloro-salicylique ainsi obtenu esl, recristallisé dans de l'acide acétique glacial, p.f.258-259 .
Exemple 3.
La 2,1-dichloranilide de l'acide 1,-dichlro-salicyliaue.
On dissout 21 parties d'acide 4,5-dichloro-salicylique et 16 parties de 2,4-dichloraniline dans 400 parties de chloro-benzène et on ajoute 0,5 parties de chlorure d'aluminium et 6 parties de trichlorure de phosphore.
Cette suspension est chauffée à ébullition jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de HC1 gazeux, ce qui dure environ 2 à 3 heures. La solution chlorobenzénique est mélangée avec de l'eau et alcalinisée au jaune brillant avec du carbonate de sodium. Le chlorobenzène est éliminé par un entraînement à la vapeur d'eau et le résidu de distillation est recristallisé dans de l'acide acétique glacial. La nouvelle anilide fond à 232-233 .
Exemple 4.
EMI4.3
La 2.3..-trichlor-anilide de l'acide 4..5-dïchloro-salicyliaue On met en suspension dans 400 parties en volume de chloro-benzène 21 parties d'acide 4,5-dichloro-2-hydroxy-carboxylique , 0,4 parties de chlorure d'aluminium anhydre et 19,5 parties de 2,3,4-trichloraniline, puis on ajoute à cette suspension 6 parties de trichlorure de phosphore. Le mélange est chauffé à ébullition jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de HCl. La solution filtrée est neutralisée avec du carbonate de sodium, le chlorobenzène est éliminé par distillation à la vapeur d'eau, et le résidu est filtré. Après recristallisation dans de l'éther mono-méthylique de l' éthylène-glycol, le 2,3,
EMI4.4
4-trichloranilide de l'acide 4.5-dichloro-2-hydroxy-benzoylique fond à 254-255 .
Exemple 5.
La 2v34-trichloraniUde de l'acide 5-chloro-salicy3..rue.
On met en. suspension dans 400 parties en volume de chlorobenzène 18 parties d'acide 5-ehloro-2-hydroW-benzène-carboxylique. 19,5 parties de 2,3,4-trichloraniline, 0,4 parties de chlorure d'aluminium et 6 parties de trichlorure de phosphore et on maintient cette suspension à ébullition jusqu'à formation d'une solution limpide. On filtre à chaud, on neutralise la solution avec du carbonate de sodium et on élimine le solvant par distillation
EMI4.5
à la vapeur d'eauo La 2,3,4-trichloranilide de l'acide 5-chloro-2-bydrazy- benzoylique recristallisé dans du mono-méthyl-éther de l'éthylène glycol fond
EMI4.6
à 248-2490.
Si au lieu de l'acide 5-chloro-2-hydroxy-benzène-l-carboxylique on utilise le composé bromé correspondant et que l'on cristallise le produit de réaction dans de l'alcool butylique, on obtient la 2,3,4-trichloranilide
EMI4.7
de l'acide 5-brano-2-hydrooey-benzoylique qui fond à 2l5-2l6 o Exemple 6.
La 2.3.4-trichloranilide de l'acide 3.5-dichloro-salicYÛoue On ajoute 21 parties d'acide 3,5-dichloro-2-hydroly-benzène-1- carboxylique, 0,4 parties de chlorure d'aluminium et 6 parties de trichlorure de phosphore à une solution contenant 19,5 parties de 2,3,4-trichloranilide dans 400 parties en volume de chlorobenzène. On chauffe la suspension obtenue à ébullition jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de HCl. On filtre la so-
<Desc/Clms Page number 5>
lution ainsi formée pour la débarrasser des quelques particules non dissoutes, on la neutralise avec du carbonate de sodium et on élimine le chlorobenzène par distillation avec de la vapeur d'eau.
La 2,3,4-trichloranilide de l'acide 3,5-
EMI5.1
dichloro-2-hydrox,p benZOylique obtenue après filtration et recristallisation dans le monométhyléther de l'éthylène-glycol fond à 224-225 .
Les anilides salicyliques cités dans le tableau suivant ont été obtenues d'après les méthodes semblables à celles qui sont indiquées dans les exemples. Les propriétés bactéricides ont été déterminées par des essais sur le staphilococcus aureus de la manière suivante :
Une suspension standard, obtenue par mise en suspension de germes d'essai d'une culture d'agar de 16 heures dans de l'eau ordinaire stérile, et
EMI5.2
dont l'opacité est fixée à 85% de translucidité dans l'appareil de 'Bio-photo- col" de Hellige, est mélangée à un volume égal de solutions de concentrations croissantes du desinfectant à examiner, (en solution aqueuse). Durée de l'action 10 minutes; température 20 .
A la fin de la réaction, on établit 2 sub-cultures de chaque mé-, lange réactionnel dans un bouillon de glucose, qui sont incubées à 37 . On détermine le d éveloppement ou la stérilité des sub-cultures après 48 heures. L' activité bactéricide d'un desinfectant est caractérisée par la concentration minimale, qui détruit de façon certaine, dans des conditions déterminées, une suspension standard de germes d'essaio La concentration minimale possédant une activité bactéricide est établie selon le principe de la dilution au moyen de concentrations croissantes et est erimée en 10-ò molaire.
TABLEAU
EMI5.3
<tb>
<tb> No. <SEP> Acide <SEP> salicylique <SEP> Aniline <SEP> p.f. <SEP> concentration
<tb> halogéné <SEP> halogénée <SEP> minimale <SEP> possédant <SEP> une <SEP> act.
<tb> bactéricide, <SEP> exprimée <SEP> en <SEP> 10-6
<tb>
EMI5.4
#####.##### #########. <######. molaire.
EMI5.5
<tb>
<tb>
.1 <SEP> Acide <SEP> 5-chloro- <SEP> La <SEP> 3,4-di- <SEP> 246-248 <SEP> 6,25
<tb> salicylique <SEP> chloraniline
<tb> 2 <SEP> id <SEP> La <SEP> 3-tri-fluero-méthyl-4- <SEP> 229-230 <SEP> 6,25
<tb> chloraniline
<tb>
EMI5.6
3 id La 3,4,5-tri- 2f3-28. 3,1
EMI5.7
<tb>
<tb> chloraniline.
<tb>
4. <SEP> ici <SEP> . <SEP> La <SEP> 2,4,5-trichloraniline <SEP> 219-221 <SEP> 6,6
<tb> 5. <SEP> L'acide <SEP> 4-chloro- <SEP> La <SEP> 3,4-dichlorsalicylique <SEP> aniline <SEP> 221-222 <SEP> 12,5
<tb> 6. <SEP> id <SEP> La <SEP> 3,4,5-tri- <SEP> 261-262 <SEP> 3,1
<tb> chloraniline
<tb> 7. <SEP> L'acide <SEP> 4-chloro- <SEP> La <SEP> 2,4,5-trisalicylique <SEP> chloraniline <SEP> 251-252 <SEP> 6,1
<tb> 8 <SEP> id <SEP> La <SEP> 3-trifluo-
<tb>
EMI5.8
ro-3nêthyl-,.- 183-184 12,5
EMI5.9
<tb>
<tb> chloraniline
<tb>
EMI5.10
9 L'acide 3,5-i-- La 2,4,5-tri-
EMI5.11
<tb>
<tb> chloro-salicylique <SEP> chloraniline <SEP> 185-186 <SEP> 10
<tb> 10 <SEP> id <SEP> La <SEP> 3,4,5-tri- <SEP> 1850 <SEP> 3 <SEP> ,1 <SEP>
<tb> chloraniline
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
TJSLEAU ( suite )
EMI6.2
<tb>
<tb> No <SEP> Acide <SEP> salicylique <SEP> Aniline <SEP> p.f. <SEP> Concentration <SEP> minihalogéné <SEP> halogénée. <SEP> mâle <SEP> possédant <SEP> une
<tb> act.bactérid <SEP> exprimée <SEP> en <SEP> 1o-o <SEP> molaire.
<tb>
11 <SEP> L'acide <SEP> 3,5-di- <SEP> La <SEP> 3-tri-fluochloro-salicylique <SEP> ro-méthyl-4- <SEP> 134-135 <SEP> 12,5
<tb> chloraniline
<tb>
EMI6.3
12 L'acide.3,5-di- La 3,4-dichlor- 198-199 6,6
EMI6.4
<tb>
<tb> iodo-salicylique <SEP> aniline
<tb> 13 <SEP> id <SEP> La <SEP> 3,4,5-trichloraniline <SEP> 222-223 <SEP> 3,l
<tb> l4 <SEP> L'acide <SEP> 4,5-dichloro-salicylique <SEP> La <SEP> 3,4-dichlor- <SEP> 258-259 <SEP> 3,1
<tb> aniline.
<tb>
15 <SEP> id. <SEP> La <SEP> 2,4,5-trichloraniline <SEP> 223-224 <SEP> 12,5
<tb> 16 <SEP> id. <SEP> La <SEP> 3,4,5-trichloraniline <SEP> 276-277 <SEP> 3,1
<tb> 17 <SEP> id. <SEP> La <SEP> 3-tri-fluoro-méthyl-4- <SEP> 225-226 <SEP> 6,25
<tb> chloraniline
<tb> 18 <SEP> L'acide <SEP> 4-méthyl- <SEP> La <SEP> 3,4-dichlor
<tb> 5-chlorosalicy- <SEP> aniline <SEP> 280-281 <SEP> 6
<tb> lique
<tb> 19 <SEP> id. <SEP> La <SEP> 3,4,5-trichloraniline <SEP> 275-276 <SEP> 3,0
<tb> 20 <SEP> id.
<SEP> La <SEP> 3-triflu-
<tb>
EMI6.5
oro-métby1- 195-196 3,
EMI6.6
<tb>
<tb> chloraniline
<tb> 21 <SEP> L'acide <SEP> 5-bromo- <SEP> La <SEP> 3,4-dichlor- <SEP> 237-238 <SEP> 6,2
<tb> salycilique <SEP> aniline
<tb> 22 <SEP> Acide <SEP> 5-bromo-sa- <SEP> La <SEP> 3,4,5-trilicylique <SEP> chloraniline <SEP> 277-278 <SEP> 3,1
<tb> 23 <SEP> L'acide <SEP> 4,5-di- <SEP> La <SEP> 2,4-dichlor <SEP> 232-233 <SEP> 6,6
<tb> chloro-salicylique <SEP> aniline
<tb> 24 <SEP> id. <SEP> La <SEP> 2,5-dichlor <SEP> 222-223 <SEP> 6,6
<tb> aniline
<tb> 25 <SEP> id. <SEP> La <SEP> 4-chlorani- <SEP> 258-259 <SEP> 3,1
<tb> line
<tb> 26 <SEP> id. <SEP> La <SEP> 2,4-di- <SEP> 229-230 <SEP> 3,1
<tb> brcmaniline
<tb> 27 <SEP> id. <SEP> La <SEP> 4-bromani- <SEP> 257-258 <SEP> 6 <SEP> , <SEP> 25 <SEP>
<tb> line
<tb> 28 <SEP> id.
<SEP> La <SEP> 2,3,4-tri- <SEP> 254-255 <SEP> 3,1
<tb> chloraniline
<tb> 29 <SEP> L'acide <SEP> 5-chloro- <SEP> id. <SEP> 248-249 <SEP> 3,1
<tb> salicylique
<tb> 30 <SEP> L'acide <SEP> salicy- <SEP> La <SEP> 3,4,5-tri- <SEP> 257-258 <SEP> 12,5
<tb>
EMI6.7
1 Ilique chloraiiiline i - ############
<Desc/Clms Page number 7>
Exemple 7.
On imprègne 100 parties de tissu de coton teint ou non avec une solution obtenue par dissolution de 2 à 5 parties d'aniline salicylique préparé selon l'exemple 1 dans 50 parties en volume d'alcool éthylique en présence de quelques gouttes de soude caustique à 30%, puis dilution de la solution limpide avec de l'eau jusqu'à 1000 parties en volume. On laisse réagir pendant 15 à 30 minutes à 30-50 , on essore et on sècheo Les fibres cellulosiques ainsi traitées offrent une résistance accrue à la moisissure et à la pourriture due à l'action des microorganismes.