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" perfectionnements apportés aux procédés de fabrication de dérivés de sulfonamides".
L'invention est relative à la fabrication de dérivés de sulfonamides, c'est-à-dire des composés selon la 'formate gé- nérale H2N-R-SO2-N(X)n-R' dans laquelle R correspond à un res- te aromatique, hétérocyclique ou d'un mélange aromato-hétérocyclie que, le cas échéant substitué, X à de l'hydrogène ou un reste d'hydrocarbure, R' à un noyau hétérocyclique, le cas échéant substitué, qui contient au moins deux atomes hetero et parmi ceux-ci au moins un atome d'azote, pouvant être l'un des chif- fres 1,2 et 3.
Elle a pour but, surtout, de rendre ces procédés tels qu'ils puissent être réalisés d'une manière technique ou industrielle particulièrement simple.
Elle consiste, principalement, à faire agir ou bien des acides sulfoniques organiques -- selon la formule générale
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G-R-SO3H dans laquelle G désigne un groupe amino ou un substi- tuant susceptible d'être transformé en un groupe amino -- ou leurs dérivés sulfoniques réactifs sur des composés amino selon
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la formule générale [NH(X) J n-Rf ou bien des amides sulfoniques selon la formule générale G-R-SO2-N(X)-H ou leurs composés alca- lins sur des composés halogènes selon la formule générale Hal-R? et à former, le cas échéant, le groupe amino de la manière usuel- le.
Dans ces formules générales on désigne par G un groupe amino ou un substituant, qui peut être transformé en un groupe amino et par Hal un atome d'halogène alors que les autres radicaux ont la signification donnée plus haut
Comme substituants connus, qui peuvent être transfor- més en groupes amino par les méthodes habituelles, on peut citer par exemple:
le groupe acyleamino, azométhine, amide-acide et hydrazide-acide, en outre le groupe nitro et nitroso, le groupe azo, azoxy et hydrazo ainsi que l'halogène. Parmi ceux-ci on peut transformer le groupe acyleamino ou azométhine par hydrolyse en groupe amino, le groupe amide-acide et hydrazide-acide par décomposition selon HOFFMANN ou CUETIUS alors que le groupe ni- tro, nitroso, azo, azoxy ou hydrazo peut être transformé en groupe amino par réduction. Finalement on peut remplacer l'halo- gène en un groupe amino par traitement avec de l'ammoniac sous pression.
Comme matières initiales pour les transformations selon l'invention, on peut se servir par exemple des acides sul- foniques suivants, plus spécialement sous forme de leurs halogé- nures ou-- dans le cas du deuxième mode de réalisation du pro- cédé-- sous forme de leurs amides : l'acide 4-amino-benzène-
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sulfonique, l'acide 2,4:-diamino-benzène-sulfonique, l'acide 4-méthylamino-benzène-sulfonique, l'acide 4-diméthylill!1Í110-benzè- ne-sulfonique, l'acide l-maino-naphtaline-4-sulfonique, l'acide 2-amino-pyridine-5-sulfonique, l'acide 5-waino-quinol6îiie-8-sul- fonique, l'acide 4-acétylarsino-benzène-sulfonique, l'acide 4-benzoylamino-benzène-sulfoilioue, l'acide 4-nitrobenzène-sul- fonique, l'acide 4-sulfon-anido-2',4'-diaznino=l,lt-azobenzenique
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ou analogues.
Pour autant que ces acides sulfoniques contiennent des restes aryles, ceux-ci peuvent comporter d'autres substituants ou également des restes selon la formule générale -SO2-N(X)-R' dont la signification a été expliquée plus haut.
Les acides sulfoniques, plus spécialement leurs halogénures ou leurs amides, sont conformément à l'invention transformés avec des dérivés amino ou halogènes de composés hétérocycliques tels que leur noyau hétérocyclique contienne au moins deux atomes hétéro et parmi ceux-ci au moins un atome d'azote.
Parmi les composés hétérocycliques, qui conviennent à ces transformations, on peut citer par exemple les suivants: le 4-amino-pyrazo-5-amino-pyrazol, le 3,5-diamino-pyrazol, l'amino-antipyrine, le 3-aminc-indazol, le 3-phényle-4-amino- isoxazol, le 2-amino-benzimidazol, le 2-amino-benzoxazol, le 2-amino-thiazol, le 2-amino-4-méthyle-thiazol, le 2-amino-4- phényle-thiazol, l'éther 2-amino-4-méthyle-thiazol-5-carbonique, le 2-amino-thiazoline, le 2-amino-benzothiazol, le 1-phényle-5- amino-1,2,3,-triazol, le C-aminotétrazol, la 1-amino-phtalazine, la 1,4-diamino-phtalazine, les amino-pyrimidines, les amino- oxypyrimidines, la 4-amino-quinazoline, la n-amino-perimidine, la amino-cyanidine, la 2-méthyle-4,6-diamino-1,3,5-triazine, la mélamine,
la 2,4-diphényle-6-amino-1,3-5-triazine, la 2-méthy- le-4-amino-6-oxy-l,3,5-triazine, la 4-phényle-2-amino-5-oxy-thio- diazine et analogues.
D'une manière analogue on peut se servir, pour le deuxième mode de réalisation du procédé, de composés halogénés, tels, par exemple, que le 4-brome-pyrazol, le 4-chlore-pyrazol, le 3-iode-imidazol, le 2-brome-thiazol, le 2-chlore-benzothiazol, la 1-chlore-phtalazine, la 1,4-dichlore-phtalazine, les chloro- ou bromopyrimidines, la 4-chlore-quinazoline, la 2,4 dichlore- quinazoline, la 2,3-dichlore-quinoxaline, le chlorure de cyanogè- ne et analogues.
La transformation des acides sulfoniques organiques, surtout de leurs halogénures selon la formule générale
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G-R-SO2-Hal,parmi lesquels les chlorures ont avant tout un intérêt pratique, par des dérivés amino d composés hétérocycli- ques selon la formule générale NH(X)-R' a lieu selon des méthodes
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connues en soi. On j;ut, au De.soin, se s..¯rv Jm:C 1:¯-'1;r=. , i-1,#> pour cette transformation, de moyens condenseurs tels, par exemple, que des liants d'acide et/ou de catalyseurs. En outre, on peut utiliser le cas échéart, pour cette condensation, des solvants et des diluants. Le traitement des produits de conden- satior a également lieu de la manière habituelle.
La décomposition entre les acides sulfoniques organi- ques, selon la formule générale G-R-SO -N(X)-H et les dérivés
2 halogènes de composés hétérocycliques, selon la formule générale
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ral-R , a également lieu par les ¯::étloaes connues. ijaLeôent< dans ce cas on peut utiliser des moyens condenseurs et/ou de catalyseurs ou encore des solvants ou des diluants.
Après la condensation et pour autant qu'un groupe amino n'est pas encore en présence on procède à la formation de ce groupe à partir d'un des substituants propres à forcer le groupe amino et selon une des méthodes connues indiquées plus haut.
Les dérivés de sulfonamides, obtenus par ce procédé,
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sont par exemple la 4-aLrino-benzene-1-sulfoacide-r.é-thylethiazo- lamide, la 4-amino-benzène-1-sulfoacide-antipyrinamide, la 4-eraüzo-benzene-1-sulfoacide-benzoxazolamide, la 4-amino-benzène- 1-sulfoacide-quinazoiinaruide et analogues.
Ci-dessous dont donnés, à titre d'exemple, quelques modes de réalisation du procédé selon l'invention, les quantités, les indications de durée et autres indications ne pouvant, bien entendu, pas être considérés comme étant limitatifs ou restric- tifs pour la portée de l'invention.
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Exemple 1.- 23,3 parties en poids du chlorure p-acetamino-benze- nesulfonique sont introduites, en agitant, dans la solution de û3 parties en poids de 2-amino-4-méthylethiazol dans 150 parties en poids d'éther. On continue à agiter pendant peu de temps et on chauffe ensuite, au bain-marié et avec reflux pendant 2 heu-
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res. Après refroidissement on expulse l'éther. On écarte du ré- sidu le chlorhydrate d'aminométhylethiazol formé et on purifie le produit de condensation obtenu par recristallisqtion dans l'acide acétique dilué ou dans l'eau. On obtient 28,3 parties en poids de l'amide p-acetamino-benzènesulfonique-(méthylethiazol).
20 parties en poids de ce produit de condensation sont dissoutes dans une quantité en poids 4 à 5 fois plus grande d'une solution de soude à 10% que l'on fait bouillir avec reflux pendant 2 heures. Quand la saponification est terminée on acidifle avec de l'acide acétique et on concentre la solution pour la cris tallisation. Après refroidissement et après traitement on obtient 16,3 parties en poids de l'amide 4-amino-benzène-1-sulfonique- -méthylethiazol) ayant pour formule
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sous forme d'une poudre cristalline blanche, soluble dans l'eau.
Exemple 2. - 22,4 parties en poids de la p-nitrobenzènesulfamide de sodium sont introduites, en agitant, dans une solution de 14,2 parties en poids de 2,4-diméthyle-6-chlore-pyrimidine dans 200 parties en poids de benzène. Le mélange réactif est traité pendant plusieurs heures au bain-marie avec reflux jusqu'à ce que le chlorure de sodium formé soit complètement, séparé. Après refroidissement on écarte le chlorure de sodium par filtration, on expulse le solvant et on obtient comme résidu 28,4 parties en poids du produit de condensation obtenu sous forme de l'amide
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p-nitrobenzènesulfonique-(àiiiéthylepyriùliàine).
31 parties en poids de cette amide sont réduites par une solution alcoolique de 24 parties en poids de sulfure de so- dium et de 3,2 parties en poids de soufre à 60-80 0. On obtient après traitement 27 parties en poids de l'amide p-aminobenzène-
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sulfonique-(dim6thylepyrimidine) sous forme d'une poudre gri- sâtre.
Exemple 3.- 23,3 parties en poids de sulfo-chlorure dep-acetami-
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nobenzène sont introduites, en agitant, dans une solution de 30 parties en poids de 2-aminobenzothiazol dans 150 parties en poids de benzène. Le mélange réactif est traité au bain-marie avec reflux pendant environ 2 heures. Quand la réaction est ter- minée, le benzène est expulsé. Le résidu donne, après enlèvement du chlorhydrate de 2-aminobenzothizol formé en même temps, 32
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parties en poids de l'amide p-acétarainobeazène-suifonique-(benzo- thiazol). Celle-ci est saponifiée, comme pour l'exemple 1, avec une solution de soude à 10 %. On obtient l'amide p-aminobenzène-
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sulfonique-(benzothiazol) sous forme d'une poudre cristalline soluble dans l'eau.
Exemple 4.- 25 parties en poids de 2-aminothiodiazol sont fine- ment pulvérisées et mises en suspension dans 100 parties en vo- lume de pyridine. En agitant on introduit, par parties, 58 par-
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ties en poids de sulfochlorure de 4-aoétylaminobenzène le tout entrant rapidement en solution par échauffement spontané. Le produit de réaction est chauffé pendant environ 1/2 heure au bain marie et est alors laissé au repos pendant 3 jours à la tempéra- ture ambiante. On dilue avec 1000 volumes d'eau, on écarte les faibles quantités de constituants résineux et on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré ce qui précipite le produit d'ac- couplement sous forme d'une huile qui cristallise rapidement.
Après l'extraction par aspiration et lavage avec de l'eau on ob-
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tient 46 parties en poids du 2-(4'-acétyla:ninobenzènesulfonyle)- afuino-thiodiazol lequel, après recristallisation, fond de 196 à 198 C en se décomposant.
On fait bouillir 26 parties en poids du composé acé- tyle susdit dans une solution de 16 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 200 parties en volume d'eau pendant une heure.
Après refroidissement on neutralise avec de l'acide ohlorhydrique dilué et on obtient, par cristallisation, le parties en poids de 2-sulfanilaminothiodiazol ayant pour formule
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sous forme d'aiguilles larges disposées en étoile. Après recris- tallisation dans l'eau, dans laquelle le composé est soluble à la température d'ébullition dans la proportion de 1:60, on obtient un produit qui fond à 218,5-219 C en se décomposant.
Exemple 5.- 58 parties en poids de 2-amino-5-méthylethiodiazol et 120 parties en poids du sulfochlorure de 4-acétylaminobenzène sont chauffés avec reflux et jusqu'à ébullition dans 1000 parties en volume d'acétone. On ajoute ensuite, par parties, 100 parties en volume de pyridine et on fait bouillir pendant 2 heures avec reflux. Après expulsion de l'acétone par distillation au bain-ma- rie on ajoute, tout en agitant, au résiâu sirupeux 1000 parties en volume d'acide chlorhydrique 2n, après uoi la cristallisation commence aussitôt. Après aspiration et lavage à l'eau on obtient
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108 parties en poids du 2-(41-acétylaminobenzènesulfonyle)-amino-' 5-méthylethiodiazol sous fQrme d'une poudre cristalline blanche laquelle fond à 2250 en se décomposant.
On fait bouillir 14 parties en poids du composé acéty. le dans 100 parties en poids d'une lessive de soude 2n pendant une heure et avec reflux. Après la séparation par filtration des impuretés floconneuses on neutralise avec de l'acide sulfurique
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2n et on sépare, par cristallisation, le 2-sulfanilamino-5-méthyls thiodiazol sous forme de paillettes minces et brillantes. Après aspiration et lavage à l'eau on obtient 11 parties en poids de
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2-sulfanilamino-5-m6thylediazol dont le point de fusion est de 204'à 205 C et la formule :
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Exemple 6,- 25 parties en poids du sulfochlorure de 4-acétylami- nobenzène sont dissoutes dans 100 parties en poids de pyridine.
Dans la solution on introduit, par parties, 10 parties en poids de 2-amino-4-méthylepyrimidine finement pulvérisée, l'amine se dissolvant avec échauffement. On laisse au repos pendant 24 heu- res à la température ambiante dans un récipient bien fermé et on
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sépare ensuite autant que possible la pyridine par distillation et à la fin avec intervention du vide. Le résidu sirupeux brun est agité avec 200 à 300 parties en volume d'eau et les cristaux séparés sont aspirés après un repos de plusieurs heures, et bien lavés à l'eau. On obtient le composé acétyle avec un point de fusion de 256-238 C.
On fait bouillir 9,8 parties en poids du 2-(4'-acéty-
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laminobenzènesulfonyle)-4-arnino-4-méthyle-pyrimidine dans 50 par- ties en poids d'une lessive de soude 2n pendant 1 heure et avec reflux et on le décolore au noir animal. On obtient ensuite, par neutralisation avec de l'acide chlorhydrique 2n, la séparation
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du 2-sulflanilaùiino-4-méthylepyrimidine sous forme d'une poudre blanche cristalline avec un point de fusion de 23I C. Le rende- ment est de 8 parties en noids. Après une seule recristallisation par beaucoup d'eau bouillante, le composé fond à 234 C, Exemple 7.- 35 parties en poids du sulfochlorure de 4-acétylami- nobenzène sont dissoutes dans 150 parties en poids de pyridine anhydre après quoi on introduit,peu à peu,18,5 parties en poids
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de 2-acnino-4,6-diméthylepyr üüidine finement broyée.
La base se dissout avec échauffèrent et coloration en rouge. Le mélange réactif reste au repos pendant 24 heures à 15-20 C et est ensui- te chauffé pendant une heure encore à. 80-90 C. On sépare autant ue possible la pyridine par distillation dans le vide et on re- prend le résidu dans 300 parties en volume d'eau et 100 parties en volume d'acide chlorhydrique 2n. Après un repos de 2 jours dans un frigidaire on sépare par aspiration le 2(4'-acetylamino-
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bezènes.lfonyl)-aino-4,6-ditaétnyleoyrï:idine forcié et en le la- ve à l'eau.
On fait bouillir 30 parties en poids du composé acé- tyle avec 150 parties en poids d'une lessive de soude 2n pendant 1 heure avec reflux et on décolore au noir animal. Après neutra- lisation par l'acide chlorhydrique on obtient le 2-sulfanilamino- 4,6-diméthylepyrimidine sous fore d'une poudre microcristalline presque blanche. Par recristallisation dans l'alcool on obtient
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la substance sous forme de fines aiguilles qui fondent à 179 C.
Exemple 8.-23,5 parties en poids de sulfochlorure de 4-acétyl- amino-benzène sont dissoutes dans 100 parties en poids de pyri- dine anhydre et on introduit ensuite, peu à peu, 9,,5 parties en poids d'aminopyrazine finement pulvérisée. On laisse le mélange au repos pendant un jour à la température ambiante et on achève la condensation par un court chauffage au bain-marie. La pyridine est écartée, autant que possible,par distillation et,à lafin, avec intervention du vide et le résidu sirupeux est repris dans 500 parties en volume d'eau. En acidifiant avec de l'acide chlor- hydrique 2n le produit d'accouplement se sépare par cristallisa- tion.
Aprèsun court repos dans le froid on sépare pas aspira- tion et on lave à l'eau. '
Le composé acétyle ainsi obtenu est saponifié, sans autre épuration, par ébullition dans 150 cm3 d'une lessive de oude à 10 %.Après une heure on laisse refroidir et on obtient la précipitation de la sulfanilaminopyrazine obtenue selon la formule.
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par neutralisation par l'acide chlorhydrique sous forme d'une poudre microcristalline presque blanche. La substance peut, le cas échéant, être purifiée par dissolution dans l'ammoniaque di- lué, par décoloration au noir animal et par précipitation avec de l'acide chlorhydrique.
Exemple ,9.- Un mélange finement pulvérisé de quantités équimol- léculaires du sulfochlorure de 4-acetylamino-benzène et de la 3-amino-1,5-naphtyridine est chauffé dans une quantité 5 fois plus grande que théoriquement nécessaire de pyridine anhydre pen- dant 6 heures et à environ 40 C On achève la'réaction par un court chauffage jusqu'à ébullition de la pyridine. On sépare en- suite la pyridine par distillation dans le vide et on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué ce qui @
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précipite le produit d'accouplement sous une forme cristalline.
On fait bouillir le composé acétyle ainsi obtenu avec une quantité 2 fois plus grande que théoriquement nécessaire d'une lessive aqueuse de soude à 10 % pendant une heure et avec reflux. Après refroidissement on acidifie légèrement avec de l'a- cide sulfurique dilué, on sépare par aspiration la 3-sulfanilami- no-l,5-naphtyridine précipitée, selon la formule
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et on lave le produit à l'eau. Pour purifier on peut dissoudre la substance dans de la lessive de soude diluée, on peut la déco- lorer au noir animal et la neutraliser avec des acides minéraux pour obtenir un précipité d'une poudre finement cristalline et blanche.
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Exemple 10.- 58 parties en poids de 5-méthyle-2-aminofurodiazol sont mises en suspension dans 800 parties en poids de pyridine anhydre et sont traitées, par parties, avec 160 parties en poids
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de chlorure d'aoétylesulfanilique. Avec légère coloration en rouge et échauffement tout passe bientôt en solution. Après un repos de 12 heures à 15-20 C on chauffe encore pendant une heure au bain-marie et on sépare autant que possible la pyridine par distillation dans le vide. Le résidu sirupeux est repris dans 1000 parties en poids d'eau et rendu acide,pour le rouge congo, avec de l'acide chlorhydrique 2n On obtient la précipitation du
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2-(p%cétylaminobenzène sulfleiiino)-5-méthylefurodiazol sous forme d'une poudre cristalline jaune, qui est séparée par aspiration et lavée à l'eau froide.
Le rendenent est de 142 parties en poids.
140 parcies en poids du composé acétyle ainsi obtenu sont chauffées avec 1000 parties en poids d'une lessive de soude 2n pendant 1 1/2 heure au. bain-marié. Après refroidissement on règle sur un pH de 3-4 avec de l'acide chlorhydrique 2n et on @
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laisse cristalliser pendant plusieurs jurs dans le frigidaire.
Les cristaux obtenus sont séparés par aspiration et débarrassés des constituants huileux, qui y adhèrent, par dissolution répé- tée dans une quantité d'eau 50 fois plus grande. On obtient ainsi
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le ?-(p-a.mi,nobenzènesulfaraino)-5-ruéthylefurodiazol sous forme de grands cristaux blancs qui fondent à 168-169 C.
Exemple 11.- 6,5 parties en poids de 2-amino-5-éthylethiodiazol, qui, peut être obtenu aisément, comme le composé méthyle corres- pondant, à partir du thiosemicarbazide et du chlorure de propiony- le, ainsi que 12 parties en poids du sulfochlorure de 4-aeetyl- aminobenzène sont portées à l'ébullition avec un mélange de 100 parties en poids d'acétone et de 10 parties en poids de pyridine pendant plusieurs heures et avec reflux. On enlève autant que possible le solvant par distillation au bain-marie et on agite le résidu sirupeux avec.100 parties en poids d'acide ahlorhydrique 2n et on obtient la précipitation de 2-(4'acétylamino-benzène- sulfamino)-5-éthylethiodiazol à l'état cristallin.
Après aspira- tion et lavage à l'eau oh obtient 11 parties en poids d'une pou- dre cristalline presque blanche qui est dissoute, sans autre épu- ration, dans 100 parties d'une lessive de soude 2n. La solution est chauffée, pendant une heure et avec reflux, et est décolorée au noir animal et le filtrat est neutralisé, après refroidisse- ment, par de l'acide sulfurique dilué ce qui sépare, par cristal-
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lisation, le 2-sulfanilanino-5-éthylethiodiazol-1,3,4. Après as- piration et lavage à l'eau on obtient le composé avec un rendement 'de 8-9 parties en poids.
On peut obtenir de la même manière à partir du chlo- rure triméthylacétique et du thiosemicarbazide le 2-amino-5-tert.- butylethiodiazol et le condenser avec du chlorure acétylesulfani" lique ce qui donne le 2-(p-aminobenzènesulfamino)-5-tert.-butyle thiodiazol-1,3,4. De même on obtient, à partir du chlorure lau- rinique et du thiosemicarbazide le 2-amino-5-undécyle-thiodiazol qui donne, par accouplement avec du chlorure acétylesulfanilique,
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le z-(p-aminobenzènesulfatùino)-5-unàécylethioàiazol-1,5,4< Exemple 12.-10 parties en poids de -amino-4-méthyle-5,6,9,8
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tetrahydroquinazoline sont mises en suspension dans 40 parties en volume de pyridine et on y ajoute 16 parties en poids de chlo-
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rure acétylesulfanilique.
En agitant, la base entre complètement en solution avec coloration rouge et léger échauffement. Après un repos de 24 heures à la température ambiante on dilue avec 300 parties en volume d'eau, on aspire le dépôt cristallin précipité et on lave soigneusement à l'eau. Point de fusion 288-290 0.
21 parties en poids du produit d'accouplement ainsi obtenu sont dissoutes dans de la NaOH à 10% et sont bouillies pendant une heure avec reflux. On décolore au noir animal et on acidifie faiblement le filtrat par de l'acide chlorhydrique 2n, ce qui provoque la précipitation du sulfonamide à l'état huileux.
Il cristallise rapidement en étant au repos dans un frigidaire.
Pour le purifier on le recristallise dans l'acide acétique à 30%
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et on obtient ainsi la 2-(4'aminobenzènesulfonamino)-4-méthyle- 5,6,7,8-tétrahydroquinazoline, ayant la formule suivante
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sous forme de cristaux qui fondent à 227-228 C en se décomposant.
Exemple 13. - 14,5 parties en poids de 1-amino-phtalazine sont mises en suspension dans 150 parties en volume d'acétone et on y ajoute 24 parties en poids de sulfochlorure de 4-acétamino-benzè- ne. On y ajoute également 10 parties en poids de triéthylamine et on fait bouillir pendant plusieurs heures avec reflux. Après séparation par distillation de l'acétone on reprend le résidu avec de l'eau ce qui donne le produit d'accouplement à l'état insoluble. On sépare par aspiration et on lave soigneusement à l'eau.
On fait bouillir 20 parties en poids du produit d'accouplement ainsi obtenu avec 100 parties en volume d'une so- lution de soude à 10%. pendant une heure et avec reflux, pour en séparer le groupe acétyle. Après décoloration avec du noir animal
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on acidifie faiblement avec une lessive de soude diluée ce qui
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fait précipiter le 1-(4'-alnino-benzéne-sulfonalnine)-phtalazine, ayant pour formule
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et qui est purifiée par recristallisation dans l'acide acétique glacial.
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FormUle 14.- 16 parties en poids de 2-aàmino-5-méthyle-quinoxalinè finement pulvérisées, sont mises en suspension dans 150 parties en volume de pyridine et on y ajoute 23,5 parties en poids de sulfochlorure de 4-acétamino-benzène. La condensation débute avec un léger échauffement et avec coloration. On laisse au repos pen- dant 24 heures à la température ambiante et on chauffe ensuite encore pendant une heure à 80-90 C. La pyridine est écartée autant que possible par évaporation dans le vide et on agite le résidu sirupeux rouge-brun avec 300 parties en volume d'eau ce qui donne le produit d accouplement à l'état cristallin. Après aspiration et lavage à l'eau il est saponifié sans autre purification.
On procède ensuite comme' pour .1 'exemple 13 et on ob- tient, avec un bon rendement, la 2-(4-amino-benzène-sulfonamino) -3-méthyle-quinoxaline, ayant pour formule
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sous forme d'une poudre microcristalline blanche qui peut,- au besoin, être purifiée davantage par recristallisation dans l'acide acétique glacial ou la dioxanie aqueuse.
Exemple 15. - 13,5 parties en poids de 6-amino-purine (adénine) sontfinement pulvérisées et mises en suspension dans 100 parties en volume de pyridine-sèche et anhydre. On y ajoute, en agitant net peu à peu, 24 parties en poids du chlorure acétylesulfanilique
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le tout entrant lentement en solution avec léger échauffement et coloration en rouge. On laisse au repos pendant 2 à 3 jours et à 20-25 C et on chauffe ensuite encore pendant une heure à 80-90 C.
Après séparati'on, par distillation au bain-marie et dans le vide, de la pyridine en excès, on fait digérer le résidu dans 300 par- ties en volume d'eau et on traîte par aspiration le précipité de poudre cristalline.
On fait bouillir 20 parties en poids du produit d'ac- couplement ainsi obtenu, 'pendant une heure et avec reflux, dans 100 parties en volume d'une lessive de soude 2n et on le traîte ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que olus rien ne précipite. Le précipité cristallin est alors aspiré, la- vé à l'eau et peut être recristallisé avec beaucoup d'eau bouil- lante pour être épuré davantage. On obtient la 6-sulfanilamino- purine avec la formule suivante
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Exemple 16.- 11 parties en poids de, 3-amino-6-méthylepyridazine (obtenue par la décomposition, connue en soi, de la 3-chlore-6- méthylepyridazine par l'ammoniac) et 23,5 parties en poids du chlorure acétylesulfanilique sont traités ensemble.
Après saponi- fication subséquente du produit d'accouplement on obtient, avec un bon rendement, la 3-sulfanilamino-6-méthylepyridazine, ayant pour formule
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sous forme de cristaux pour ainsi dire incolores.
Exemple 17.- 24 parties en poids de 2-amino-5,6-diphényle-1,3,4- triazine, finement pulvérisées, mont mises en suspension dans 200 parties en volume de pyridine pure et anhydre. On ajoute 24 parties en poids de chlorure acétylesulfanilique et on chauffe
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pendant plusieurs heures au bain-marie. Ensuite on sépare autant que possible, par distillation dans le vide,la pyridine en excès et on reprend le résidu sirupeux brun avec 25- parties en volume d'acide chlorhydrique normal ce qui provoque la séparation du produit d'accouplement. On l'aspire et on le lave soigneusement à l'eau.
On saponifie la substance ce qui donne, avec un bon
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rendement, la ?-(41aminobenzénesulfony1alnino)-5,6-àiphényletria- zine-1,3,4 selon la formule
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sous forme d'une poudre cristalline blanche.
Exemple 18.- 4,2 parties en poids du chlorure de 2-amino-5- méthylethiodiazine-1,3,4, finement pulvérisé sont mises en.suspen- sion dans 25 parties en volume de pyridine et on y ajoute 6 par- ties en poids de chlorure acétylesulfanilique. En agitant on chauffe au bain-marie pendant une demi-heure et le tout passe pour ainsi dire en solution. On laisse encore au repos pendant 2 jours à la température ambiante et on dilue, sans tenir compte des . constituants qui auraient pu se séparer, avec 150 parties en vo- lume d'acide chlorhydrique dilué. Le précipité floconneux obtenu est aspiré et bien lavé à l'eau.
Le produit d'accouplement brut, encore coloré, ainsi obtenu est saponifié avec un excès en lessive de soude à 10% et
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donne la 2-sulanilaraino-5-méthylo'thiodiazine-I,3e4 ayant pour formule
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sous forme d'une poudre d'un gris-brun clair. Pour purifier en peut le traiter en solution alcaline par des décolorants, tels que du noir animal, de l'argile décolorante, etc. et on peut le précipiter à nouveau par neutralisation avec des acides dilués.
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Exemple 19.- 17,3 parties en poids de 1-phényle-3-riiéthyle-5- aminopyrazol sont dissoutes dans 30 parties en volume de pyridine et sont introduites, peu à peu, dans 23,5 parties en poids de chlorure acétylesulfanilique. La réaction commence avec chauffage spontané.
Elle est terminée, après un repos de 24 heures, à la Gempérature ambiante, par un court chauffage au bain-marie. En ajoutant 200 parties en volume d'eau on précipite le produit d'ac- couplement sous forme d'une poudre cristalline faiblement colorée.
On fait bouillir 20 parties en poids de ce produit, sans autre purification, dans 100 parties d'une lessive de soude 2n, pendant une heure et avec reflux, on décolore au noir animal et on acidifie faiblement avec de l'acide chlorhydrique 2n. On
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obtient aini le 5-sulfanilamino-3-méthyle-1-phénylepyrazol ayant pour formule
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à l'état cristallin. Pour le purifier on peut recristalliser la substance dans de l'acide acétique glacial à 30 %.
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Exemple 20,- 15 parties en poids de 3-amino-5-méthylindazol et 24 parties en poids de chlorure acétylesulfanilique sont dissoutes dans 100 parties en volume de pyridine et sont laissées au repos pendant plusieurs jours à la température ambiante.
On sépare au- tant que possible, par distillation dans le vide et au bain-marie bouillant, la pyridine en excès et on traite le résidu sirupeux avec 300 parties en volume d'eau. Le produit d'accouplement se sépare ainsi sous forme d'une poudre cristalline.
Quand on saponifie 25 parties en poids de ce produit avec une lessive de soude 2n on obtient, avec un rendement excellent, le
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3-sulfanilamino-5-riéthylindazol, ayant pour formule
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et qui peut être aisément purifié par recristallisation dans l'alcool.
Exemple 21.- 23,5 parties en poids de sulfochlorure de p-acétyl- aminobenzène et 18,3 parties en poids d'aminoperimidine sont dis- soutes dans 100 parties en volume de pyridine et sont laissées au repos pendant 2 jours à la température ambiante. On sépare la py- ridine par évaporation dans le vide et on reprend le résidu siru- peux dans 200 parties en volume d'acide chlorhydrique 2n et on obtient rapidement une- poudre cristalline (lui'est aspirée et la- vée à l'eau.
On fait bouillir le produit d'accouplement, ainsi obtenu; avec 150 parties en volume d'une lessive de soude à 10%, pendant une heure et avec reflux, pour obtenir la séparation du groupe acétyle. On décolore au charbon actif, on filtre à chaud et on précipite, par neutralisation avec l'acide chlorhydrique dilué, la sulfanilamino-permidine ayant pour formie
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sous forme d'une poudre cristalline blanche.
Exemple.22.- 23,5 parties en poids du sulfochlorure de p-acétl- aminobenzène et 16,4 parties en poids de 2-amino-4,5-benzène- 1,3-thiazine (imino-cumo-thiazone) sont pulvérisées finement et sont bouillies, pendant plusieurs heures et avec reflux, dans 300 parties en volume d'acétone anhydre avec addition de 10 par- ties en poids de carbonate de potassium anhydre. On sépare en- suite l'acétone par distillation et on fait digérer le résidu dans l'eau. Le produit d'accouplement brut est, après aspiration et lavage à l'eau, dissout dans 150 parties en volume d'une lessive de soude à 10 % et est bouilli pendant 2 heures avec reflux.
Après refroidissement on acidifie faiblement à l'acide Minéral et on obtient, par cristallisation, la 2-sulfanilamino-
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4,5-benzène-1,5-thiazine; ayant pour formule
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Exemple 23.- 46 parties en poids de chlorure 4-acétyluinobenzène- sulfonique sont introduites dans une solution de 24 parties en poids d'hydrochlorure de 2-aminoimidazol dans 140 parties en vo- lume de pyridine.Après 24 heures on verse le mélange réactif dans de l'eau et on sépare par filtration le produit de réaction préci-
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pité.Le &-(4-acétylaminobenzènesulfonylaiiino)-ikiàazol obtenu est mis en suspension dans de l'eau et rais en solution avec une les- sive de soude 2n diluée. La solution est traitée avec du noir ani- mal et filtrée.
Par addition d'acide acétique 2n le produit de condensation est précipité à nouveau. Pour séparer le groupe acé- tyle on chauffe alors 15 parties en poids de ce produit de con- densation avec 160 parties en volume d'une lessive de soude 2n, pendant une heure et avec reflux. Ensuite on précipite avec de
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l'acide acétique 2n le 2-(4-gminobenzênesulfonylarn.inoj-.i.idazol ayant pour formule
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lequel, après la purification usuelle, a un point de fusion de 259 C.
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Exemple 24.- 7,5 parties en poids de û-anino-5-ethoxyméthyle- thiadiazol et 12 parties en poids de chlorure acétylesulfanilique sont dissoutes, en chauffant, ,dans 20 parties en volume d'acétone avec addition de 20 parties en volume de pyridine. On fait bouil- lir la solution pendant une heure avec reflux. Quand la réaction est terminée on sépare l'acétone par distillation et on chauffe le résidu pendant une demi-heure au bain-marie dans une coupelle ouverte.
Par dilution avec 500 parties en volume d'eau et par acidification avec de l'acide chlorhydrique 2n on obtient la précipitation du produit de condensation, sous forme d'une huile, qui après déclenchement de la réacion cristallise aussitôt com-
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plètemento
4 parties en poids du produit de condensation obtenu sont chauffées, pour en séparer le reste acétyle, au bain-marie avec 15 parties en volume d'une lessive de soude 2n. Après re- froidissement on acidifie avec précaution de manière que le pro- duit de saponification, qui d'abord était huileux, cristallise spontanément. Pour le purifier on dissout encore une fois le pro- duit dans de la lessive de soude diluée et on le précipite avec précaution par de l'acide chlorhydrique dilué.
On obtient ainsi un produit de condensation bien cristallisé avec un point de fusion de 165-166 C et qui a pour formule
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Le 2-amino-5-éthoxyméthyle-thiadiazol, utilisé comme matière initiale, est obtenu par décomposition du chlorure éthoxyacétyle avec de la thiosemicarbazide, chauffée au bain- marie et suivant une réaction simple. A la place du chlorure éthoxyacétyle on peut également se servir des halogenures d'au- tres acides carboniques qui contiennent de l'oxygène sous forme d'éther ou de groupes hydroxyle, comme par exemple l'acide isopropyloxyacétique, l'acide pyromucique, l'acide amygdalique et analogues, qui conviennent à la formation de thiadiazoles à par- tir de la thiosemicarbazide avec fermeture du noyau.
On obtient des aminothiadiazoles, substitués en position 5 et qui peuvent également, par décomposition par le chlorure acétylesulfanilique et par saponification subséquente, être transformés en dérivés sulfaniliques correspondants.