BE442864A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation de   composés   d'l-hydroxy-daral-hydroxy-3alocoxy-2-propanols et des propanones correspondantes* 
Dans la plupart des cas, il est plus difficile d'éthéri- fier partiellement des composés contenant plusieurs groupes hydro- xyliques, pour obtenir des éthers-oxydes bien définia, qui con- tiennent encore des groupes hydroxyliques libres, que de réaliser une étheriication   complète,-,     l'étherification   partielle est plus intéressante non seulement du point de vue théorique, mais aussi du point de vue pratique.

   C'est le cas spécialement d'éthers- oxydas   arylés   contenant des groupes hydroxyliques phénoliques libres;on doit préparer les plus simples d'entre eux tels que le guajacol, l'éther-oxyde mono-éthylique de   la.   pyrocatéchine,   etc..,   à partir d'autres matières premières que la pyrocatéchine,quoiqu'on 

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 puisse aussi les obtenir à partir de celle-ci. Ceci est plus ou moins valable pour les dérivés analogues aliphatiques, tels que les éthers-oxydes dérivant du propane-triol ou de la propane-diol- one,   c'est-à-dire   les mono- ou   di-éthers-oxydes   de la glycérine, ou de la dihydroxy-acétone, ayant une constitution bien détonai - née. 



   Il semble que d'après ces données, il soit difficile de trouver une solution satisfaisante (techniquement aussi) de ce pro- blème de la- préparation   d'éthers-oxydes.   hydroxy-aryl-alcoyliques, plus spécialement   d'éthers-oxydes   hydroxy-aryl-alcoyl=glycériiques et   d'éthers-oxydes   hydroxy-aryl-alcoyl-di-hydroxy-acétoniques, qui, à coté de groupes hydroxyliques phénoliques libres, doivent éven- tuellement aussi contenir des groupes aminogènes. 



   Concernant la réunion du radical de la glycérine et de   polyphénols,   on sait qu'en fondant de l'épichlorhydrine et de la pyrocatéchine en présence d'alcali, on obtient l'hydroxy-méthyl- benzo-dioxane, réaction dans laquelle les 2 groupes hydroxyliques phénoliques ont réagi. En supposant que la pyrocatéchine et l'épi- chlorhydrine   réagissant   suivant la schéma (I), avec formation in- termédiaire   d'o-hydroxy-épiphénylique,   il n'a pas été possible de saisir ce composant intermédiaire hypothétique, même en opérant dans les conditions les plus favorables. 



   On peut d'ailleurs préparer des éthers-oxydes épihydri- niques de phénols   poly-hydroxyliquea   qui ne contiennent pas de groupes hydroxyliques en position ortha,   comne   par exemple les composés de   résorcine.;   ces produits ne peuvent guère être utilisés comme produits intermédiaires, vu qu'ils présentant une forte ten- dance à 1'auto-condensation. 



   La Société demanderesse a trouvé qu'il est. possible de ré- aliser cette synthèse à partir d'épi-halogéno-hydrine et da phénols   poly-hydroxyliques,   lorsqu'on ne fait pas réagir ces deux corps di- rectement l'un sur l'autre; on peut par exemple faire réagir en pre- 

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 mière ligne la composé   halogéné   avec un alcool pour obtenir un éther-oxyde alcoylique de la   ohlorhydrine   de glycérine,, qu'on fait réagir ensuite sur le   phénol   (voir schéma. de réaction II). 



   Il n'est pas possible d'éviter complètement la. disubsti- tution du diphénol à laquelle il faut   s'attendre,   mais il est étonnant de constater qu'on peut la réduire fortement en opérant prudemment,, et ceci même avec des isomères substitués en ortho. 



  On peut éviter complètement la disubstitution. d'un phénol poly- hydroxylique en bloquant provisoirement les groupes hydroxyliques à l'exception d'un seul, et ceci au moyen de radicaux qui se laissent facilement fixer à. l'oxygéne phénolique, radicaux qui peuvent ensuite aisément être éliminés,, tels que par exemple les 
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 radicaux benzyliquea, aarho-méthoxyliques, aarbo-benzyl-hydroxy- ligues, ou d'autres ra.W.cauz: acyliquea, etc,.. On peut ensuite éthérifier librement le groupe hydroxylique libre, aussi directe- ment avec une épialogéno-hydrine, puis éliminer sélectivement les radicaux qui bloquent les groupes hydroxyliques.

   On peut ré- 
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 aliser l'oxydation en éthers prop!UlO1liques, soit avant ou après. l'élimination des radicaux: labiles* Les radicaux benzyliqu8", ou banzyl-hydroxylique conviennent très bien pour bloquer les groupes hltdr4ylieiues! on peut facile- ment transformer en éthor-oxyda mona-benzyliqua la pyrocatéchhw, ainsi que les autres phénols poly-hydroxyliques utilisés. Il est étonnant de constater que les benaylydrag.yphénols réagissent avec 1 t épichlorhydrina aussi facilement que les phénols simples, pour donner des 6pi-arylinea bgdraydes; à partir de ces corrr- posés, on peut obtenir d'autres dérivés, par exemple par addition 
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 d'alcools, spécialement dtam1no-alcools tertiaires. 



     Malgré   l'absence de groupes nitrés, ou d'autres radi- caux fortement   négatifs.   on peut facilement éliminer les groupes 
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 benzylique, carbométhoxylique et carba,.benzylhydroxylique des pro- duits ainsi obtenue; cette élimination se fait aussi sélectivement 

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 lorsqu'on la réalise par acidolyse au moyen d'acides, au lieu de la faire par hydrogénation; la liaison éthérifiée entre le radi- cal de glycérina et, l'arylène n'est pas détruite. 



   On peut oxyder suivant les méthodes habituelles, les 1.3-dialcoxy-propanols, préparés suivant le procédé décrit dans cette invention, pour obtenir les cétones correspondantes, les 1.3-dialcoxy-propanones, ceci sans causer de tort à d'autres sub- stituants éventuels, tels que des groupes aminés tertiaires, des groupes   banzyl-hydroxylés,   etc.., ou même par plusieurs sortes de substituants.   On   peut préparer ainsi des composés contenant 5 sortes de groupements atomiques   actifs.-,     carbonylique,   phénol- hydroxylique, aminogène et 2 groupements éthérifiés. 



   Les schémas de réaction II et III sont 2 exemples, de cette réaction: la schéma II indiquant la préparation du 1-(3'-hy- droxy-phénoxy)-3-propénoxy-propanol-2 et de la propanone-2 cor- respondante, et le schéma III donnant la préparation, un peu plus compliquée, du 1-(2'-hydroxy-phénoxy-)3-diéthylamino-éthoxy-pro- panol-2 et de la   propanone-2   correspondante*' 
L'épibromhydrine réagit comme   l'épiahlorhydrine,   sans toutefois présenter un avantage quelconque; d'autres polyphénols réagissent comme la   pyrocatéchina   et la résorcine, ainsi par exemple l'hydroquinone, le pyrogallol, les   dihydroxy-naphtalènes,   les dérivés polyhydroxy-athracéniques, etc., sous la forme de leurs dérivés contenant un groupe hydroxylique libre;

   il en est da   morne   pour les composés substitués au carbone par des groupes   alaoyliques,   alcoxyliques, halogénés, nitrés, ou carboxy-alcoylinques; d'autres alcools réagissent comma l'alcool allylique ou le diéthyl-amino- éthanol, ainsi par exemple les amino-alcools, les   céto-alcools,   les éthers-sels d'acides hydroxyliques, les combinaisons   énoliques,   en résumé tous les composés hydroxyliques qui ne contiennent pas de substituants néfastes. 



   On peut introduire subséquemment dans la plupart des 

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 cas des. substituants qui doivent être contenue dans le produit final et qui seraient nuisibles dans les réactions des matières premières ou des produits secondaires; on peut citer par exemple les groupes nitrés qui sont finalement réduits en groupes amino-   gènes.   des groupes halogènes sur lesquels on fait agir finalement de l'ammoniaque, des amines primaires, etc. 



   Tous les éthers-oxydes dérivant   du   propane-triol ou de la propane-diol-one préparés suivant le procédé décrit dans cette invention sont utilisables en thérapeutique et came corps inter- médiaires dans l'industrie chimique, correspondant aux formules générales   suivantes:   
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Dans ces formules ; A représente un radical arylénique, B " " "   alcoylénique   ou alcénylénique, et C " da l'hydrogène, un groupe alcoylique ou de l'azote substitué par deux radicaux monovalents, ou par un radical   bi-   valent. 



  Exemple 1.- 
En chauffant dans un autoclave durant plusieurs heures à 140-150  de l'épichlorhydrine avec plusieurs fois sa quantité d'alcool, on obtient l'éther-oxyde éthylique de la chlorhydrine de glycérine (pt.éb.179-180  sous   740   mm.). On chauffa en remuant   125   parties de ce composé avec 100 parties de pyrocatéchine dans 1500 parties d'alcool avec 63 parties de carbonate de potassium, et on maintient à 80  jusqu'à ce que la quantité de chlore ionisé indique que la réaction est complète (durée   1520   heures).

   On filtre ensuite lechlorure de potassium- précipité (66 parties au lieu de   66,9)   on distille l'alcool, puis on fractionne le rési- du dans le vide; on obtient tout d'abord sous 2,5 mm une première 

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   @   fraction contenant de la chloréthyline qui n'a pas réagi, puis entre 1200 et 140  de la pyrocatéchine, puis le nouveau composé qui distille entre 174-178 ; celui-ci se présente sous la forme d'un liquide incolore, légèrement visqueux, soluble dans l'eau, spécialement dans l'eau chaude, plus soluble dans les alcalis; le taux d'hydroxyle, trouvé égal à 516, indique 2 groupes hydro- xyliques, alors que pour le composé 1-(2'-hydroxy-phénoxy-1')-3- éthoxy-propanol-2 il est égal à 529. 



  Exemple 2. 



   On fait réagir 135 parties d'éther-oxyde allylique de la chlorhydrine de glycérine préparé comme il est indiqué ci-dessus, avec de la pyrocatéchine coma cela est indiqué dans l'exemple 1, en opérant de préférence dans une atmosphère d'azote. On obtient ainsi en rendements satisfaisants le l-o-hydroxy-phénoxy-3-pro- pénoxy-propanol liquide, difficilement soluble dans l'eau, et fa- cilement soluble dans les alcalis (pt.éb.192-194  sous 0,4 mm); ce composé est caractérisé comme composé di-hydroxylique par son taux d'hydroxyle trouvé égal à 489 (théoriquement 500), et comme dé- rivé   oléfinique   par addition de la quantité équimoléculaire de brome. 



  Exemple 3.- 
En chauffant légèrement des quantités équimoléculaires de pyrocatéchine et de chlorure de benzyle en présence de carbonate de potassium, on obtient le dérivé mono-benzylé de la pyrocatéchine; après avoir éliminé quelques impuretés insolubles dans les alcalis (éther-oxyde   dibenzylique,   oxyde benzylique), puis   après'lavoir   lavé à l'eau pour enlever la pyrocatéchine qui n'a pas réagi, on l'obtient à l'état pur (pt.éb.172  sous 12   mm);   l'analyse suivant Zerewitinoff fournit 102% de la quantité théorique de méthane. 



   On dissout 100 parties de cet éther-oxyde   monobenzy   lique dans une solution de 33 parties d'hydroxyde de potassium dans 200 parties d'eau, on ajoute 70 parties d'épichlorhydrine en évi- tant toute élévation da température, puis on secoue mécaniquement 

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 ce mélanga durant 2 jours, on obtient ainsi 128 parties da composé liquida (en quantité théorique). qui se sépare sous la couche aqueuse; on lave, on sèche puis on fractionne dans la vide la. 
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 o-benzyloxy-épiphénylina où' 3.Y-ëpcrggyprvpyl,-benylo phép nyl.)-éther J qui distille à 206-2Qùù sous 2 mm, et qui se présente sous la forme d'un liquide incolore (rendement 87% de la quantité théorique) . 



   On chauffe durant 20 heures à   1800,   dans une atmosphère 
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 d'azote des quantités égales cl9a-bonzylox-y-épielényline et de di-éthyl-amino-éthanolg on chasse ensuite. l'excès da di-éthyl- amino-éthanol, at on traite ensuite la résidu avec da l'acide sul-   furiqua   dilué.. on sépare par filtration d'une petite quantité de produits neutres, et on purifie finalement avec du charbon animal 
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 le 1-o-benzyloxy-phénoxy-3-diéthyl-amino-éthoxy-propaaol-20 
On chauffe au réfrigérant à   reflux:   durant 15 heures, une solution de la base dans 5-6 fois sa. quantité   d'acide.   chlorhydrique normal,, en maintenant une légère   ébullition;

     on élimine ensuite le chlorure de benzyle qui s'est séparé, on ajoute un hydroxyde   alca-   
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 lin jusqu'à. réaction alcalina à la phénalphtaldine, on sépare un peu de base non saponifiée, puis on ajoute un peu d'acide jusqu'à. réaction alcaline au bicarbonate, et on extrait à. l'éther la base 
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 phénolique libre schê. de réaction III). Ce c empesé, comme toutes les bases dialcoyliniclues, est liquide, soluble dans les acides et dans les alcalis; son chlorhydrate se présente soua la forme de cristaux blancs (F.136-139 ). 
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  Ia bonzylozy-épiphényline réagit avec le méthyl-propyl- amino-éthanol et la méthyl-isopropylanino-éthanol, aussi bien qu'avec le di8éthylamino-éthanal il en est da. mh avec les ho- mologues suivants, comme par exemple, le méthyl-iaobutyl-amino- éthanol et la méthyl-tertio,-butyl-amino-éthanol,- les produits in- termédiaires ainsi obtenus fournissent les   éthers-oxydas   propane'* dioliques et propano-diol-oniques basiques correspondants. 

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  On peut réaliser l'oxydation en opérant par exemple   cornne   
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 suit: on dissout 100 parties de 1-benzyloxy-phénoxy-3-diéthyl-axino- éthoxy-propanol-2 dans 120 parties d'acide acétique glacial; en re- muant intensivement on laisse couler cette solution durant 8 heures dans une solution de 18 parties de trioxyde de chrome, 10 parties d'eau et 200 parties d'acide acétique glacial, en maintenant la température à   20-23    et ceci jusqu'à ce que la réaction de l'acide perchromique ait disparu; on distille l'acide acétique dans le vide en chauffant à   20-250,   on alcalinise légèrement le résidu, on extrait à l'éther, et on isola le produit d'oxydation;

   on ob- 
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 tient ainsi 89 parties de 1benzyloy-phénoxy-3â.ïéthylPni.na  éthogypropanons-2 qui fournissent en quantité théorique 95 par- ties de chlorhydrate. 



   Pour éliminer le radical benzylique, on chauffe la solu- tion du chlorhydrate avec 110% de la quantité équimoléculaire d'acide chlorhydrique normal durant 12 heures, en maintenant une légère ébullition; on extrait ensuite le chlorure de benzyle qui s'est séparé, on alcalinise fortement la solution et avec du ben- zène, on séparé des traces d'éther-oxyde benzylique non saponifié; en neutralisant partiellement jusqu'à réaction alcaline au bicar-   bonate,   on sépare la cétone   amino-phénolique   libre, la 1-(2'-hy- 
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 droxy-phénoxy)-3-diéthylamino-éthoxy-propanone-2c celle-ci se pré- sente sous la forma d'un liquide visqueux, jaune-or, facilement soluble dans les alcalis avec   fondation-   de phénolate qu'on peut partiellement précipiter avec un excès d'hydroxyde alcalin;

   cette cétone est également facilement soluble dans les acides avec for- mation des sels très   hyoscopiques.   



   On peut aussi obtenir la cétone amino-phénolique libre, 
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 en transformant la 1-o-benzyloxy-phénoxy-3-àiéthylawino-éthozy- propanol en alcool amino-phénolique libre, par élimination du ra- dical benzylique, puis en oxydant ensuite en cétone ainsi qu'il est indiqué ci-dessus; cette méthode est moins pratique, vu que 
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 l'amin.o-phénal libre est plus délicat que son dérivé ayant le groupa hydroxylique bloqua   @   

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 Exemple 4.- 
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 On. chauffe durant 2Q heures, à 21(  100 parties d'o-ben- zyloxy-épiphényline et 200 parties, de N-oxéthyl-pipéridine (pt,êb. 



  90-91  sous 20 mm) en faisant passer un courant de gaz carbonique, puis on distille jusgu'à 1200E sous 20 mm l'excès de base; on dis- sout ensuite le résidu dans plusieurs fois sa quantité d'acide chlorhydrique 2 normal,, on chauffe durant 6 heures à. ébullition, on élimine à froid le chlorure de   benzyle,   puis après avoir rendu la solution alcaline à la phénolphtaléine, on extrait au benzène une petite quantité de basa benzylique. 



   En rendant ensuite la solution alcaline au bicarbonate, 
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 on obtient le 1(.-hydro.y-phénagy-l' 3pipéridoéthor-pro- panol-2, sous la.   forme     d'un   liquide très visqueux, incristalli- sable, facilement soluble dans les acides et dans les alcalis (con- tient 4,6% d'azote: quantité théorique 4.7%). 



  Exemple 5.- 
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 On fait réagir de 1>o-benzyloxy-épiphényline avec une quantité double de N-ox6thyl-morpholine (pt,éb,l12  sous 20 mm) en opérant suivant les conditions indiquées dans l'exemple ci-dessus; le 1"{.2'..hydroxy-phénoxy-l')-0:rtphOilinyl-éthox:y-propanol-2, iso-

Claims (1)

1. lé de même, présente les mêmes propriétés que le composé pipéri- dique préparé ci-dessus* RESUME. EMI9.4

   ---------..¯--- La pmêlsente invention comprend : un procédé de préparation de i-hydroxy-aryioxy-6 alaoxy- 2-propanols et les propanse 2 correspondantes, le procédé étant caractérisé par le fait qu'on fait réagir soit une épi-halogeno- hydrine avec un alcool (qui peut aussi contenir un ou plusieurs groupes aminogènes tertiaires.) pour obtenir l'éther-oxyde alcoy- lique correspondant de la chlorhydrine de glycérine, puis en fai- <Desc/Clms Page number 10> sant réagir ce composé avec un phénol poly-hydroxylique (ou un de ses dérivés) en présence d'une base, soit une épi-halogéno-hydrine d'abord avec un phénol poly-hydroxylique (ou un de ses dérivés) dont les groupes hydroxyliques sauf un, sont bloqués par un radi- cal facilement éliminable,

   puis en faisant réagir l'épiaryline ainsi obtenue avec un alcool (qui peut aussi contenir un ou plu- sieurs groupes aminogènes tertiaires); les aryloxy-alcoxy-propanols ainsi obtenus, sont ensuite traités avec des agents d'oxydation appropriés, pour obtenir les cétones correspondantes, cette opéra- tion pouvant être réalisée avant ou après l'élimination du radical fixé à l'atome d'oxygène.