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"Procédé de préparation de propénylamines et de propylaminea agissant sur le système circulaire".-
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La présente invention est relative 4 un procédé de préparation de dérivés de propénylamine et de propylamine substitués de manière convenable, ces dérivés exerçant une activité spécifique sur le système circulatoire.
Pour la synthèse de composés du type, par exem-
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plie, du 2-(1,1-diphényl-propy.-(3)-a3'aino)-1-phénylprapane qui est déjà largement utilisé comme agent thérapeutique pour le traitement de maladies de coeur et de maladies du système respiratoire, on connaît de nombreux procédés.
Selon la demande de evet allemand publiée n 1 111 642, la préparation de la propylamine susmentionnée s'effectue par condensation de 1,1-diphénylpropylamine-(3) avec de la phénylacétone et hydrogénation de la uase de CHIFF, par réaction de 1,1diphénylpropylamine- (3) avec du 1-phényl-2-brompropane, par réaction de bromure de diphénylpropyle avec du1-phényl-2aminopropane ou par condensation de 1,1-diphénylpropionaldéhyde avec du 1-phényl-2-aminopropane et hydrogénation de la base de SONIFF.
Il est également possible d'arriver, par réaction de Grignard, à un ester d'acide ou d'une p-amino- propiophénone substitué de manière convenable,par séparation subséquente d'eau de l'aminoalcool tertiaire et par
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hydrogénation de l'aminopropène, en 2-.(1,1-diphényl-propyl- (3)-amino)-1-phénylpropane (brevet est-allemand n 27 914 classe 12q, 32/21). D'autres procédés également connus, tels que ceux décrits dans les demandes de brevet allemand publiées n 1 100 031 et 1 133 395, pour la préparation de composés analogues, n'ont pas acquis d'importance pratique, à la connaissance de la demanderesse.
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On a constaté à présent que l'on peut obtenir, de manière simple, des composés répondant aux formules générales suivantes
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dans lesquelles les radicaux aryle sont deux radicaux aromatiques qui peuvent, le cas échéant, être substituée de la même manière ou de manière différente, R1 désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle à courte chaîne, R2 désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle à courte chaîne, R3 désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle et R4 désigne un radical aryle éventuellement substitué ou un radical cycloalkyle, en réduisant des dérivés de 2-aminopropane de formule générale :
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dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations susindiquées, en présence d'aldéhydes non saturés de formule générale :
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dans laquelle les radicaux aryle ont les significations indiquées plus haut.
Le procédé se révèle particulièrement avantageux, parce que les aldéhydes (IV), utilisés comme produits de départ sont obtenue très facilement et avec de bons rendements, à partir de benzopnénone ou de benzophénoneu substituées et d'acétylène, par réaction ultérieure, de manière connue, des éthinylcarbinols obtenus.
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Comme amines répondant à la formule générale @II, on peut utiliser, par exemple, les aminés suivantes : 1-phényl-2-méthylamino-propanol-(1)
1-phényl-2-méthylamino-propane
1-phényl-2-amino-propanol- (1) 1-phényl-2-amino-propane
1-cyclohexyl-2-méthylamino-propane
1-phényl-2-amino-éthane
La condensation des aldénydes (IV) avec des amines (III) peut s'effectuer dans un solvant inerte ou en l'absence de tout solvant, à.
la température ambiante ou à une température élevée, les bases de SCHIFF non saturées formées (dans le cas où R1= H) tant obtenues avec un rendement remarquable @étant transformées par hydrogénation catalytique ultérieure, à l'aide de catalyseurs à base de métal noble ou de nickel de Raney, au sein d'un solvant convenant pour l'hydrogénation, te@ que l'alcool ou l'acide acétique glacial, ou encore par réduction avec de l'hydrogène naissant, selon les conditions de réduction (alcalines à acide) en propénylamines ou propylamines correspondantes.
Il est, par ailleurs, également possible de réduire les aldéhydes (IV), en présence des amines (III), di- rectement dans un solvant convenant pour l'hydrogénation, tel que l'alcool, en présence de catalyseurs ou à l'aide d'hydrogène naissant. Dans ce cas on obtient, selon les conditions de réduction (alcalines à acides), les propénylamines ou les propylamines. Lorsque R1 désigne un radical alkyle, seul ce procédé est utilisable.
Par ailleurs, on peut évidemment aussi préparer les amines tertiaires par alkylation, de manière connue, des propénylamines ou propylamines secondaires.
Les composés obtenus de la manière décrite peuvent, de manière connue être transformés en sels non toxiques
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correspondants, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Dans le cas des amines tertiaires, on peut obtenir aussi les dérivés quaternaires correspondants, par exemple par réaction avec des halogénures d'alkyle.
Les produits obtenus par le procédé suivant l'invention possèdent, comme cela est déjà décrit dans la littérature, en comparaison de produits connus agissant sur le système circulatoire, une activité sensiblement plus intense et provoquent surtout une forte dilatation des vais- seaux coronariens, ainsi qu'une forte circulation coronarien- ne, Ces produits constituent de la sorte des médicaments de valeur ou des produits intermédiaires pour de tels médicaments.
Dans les exemples suivants, les températures sont données en degrés centigrade .
EXEMPLE 1.
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2-(1,1-diphényl-propyl-(3)-amino)-1-phénylpropr.ne a) 13,5 g de 1-phényl-2-aurinopropane et 20,8 g de 1,1 diphényl- acroléine sont chauffés, en agitant, pendant 15 minutes, à @ 60 . Après refroidissement, le mélange réactionnel est dissous, en chauffant modérément, dans de l'éther de pétrole
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et la case de.SCHIFF est cristallisée. .\. M à 89C, Rendement : 27,5 g. - b) 27,5 g de la base de SCHIFF outenue en (a) sont agités dans
150 ml de méthanol en présence de nickel de Raney comme cata- lyseur dans une atmosphère d'hydrogène à 50 .
Losque l'absorp- tion d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur, on
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l'acidifie avec de l'acide cHlorhydrique et on chaoue le solvant jusqu'à ce que la cristallisation commence. P.J;1, du chlorhydrate : 197 à. 198 . Rendement : 5 g.
EXEMPLE 2.
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2-( 1, i-diphényl-( 1 )-propéxiy7.-(3)-amixi)-1-pktényl- propane
27,5g de la base de SCiiIFF obtenue dans l'exemple 1(a) sont agités dans 150 ml de méthanol et 5 ml d'eau, en présence
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d'oxyde de platine, comme catalyseur, dans une atmosphère d'hydrogène. Après absorption de 1 mole d'hydrogène, l'hydrogénation est arrêtée, puis le catalyseur est séparé, après quoi on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on chasse le solvant par distillation jusqu'à ce que la cristallisation commence. P.P. du chlorhydrate ; 204 à 206 C. Rendement : 25,8 g.
EXEMPLE 3.
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2-(1,1-diphényl-propyl-(3)-amino)-1-'hydroxy-1-phényl-propane a) 15,1 g de 1-phényl-2-amino-propanol-(1)et 20,a g de 1,1- diphénylacroléine sont chauffés, en agitant, pendant 15 minutes, à 70 C. Après addition d'acétone, la base de SCHIFF est cristallisée. P.F. 126 à 127 C. Rendement : 26,5 g.
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b) 26,5 g de la base de dOHIFF outenue en(a)sont agités dans 150 ml de@éthanol, en présence d'oxyde de platine, comme catalyseur,' dans une atmosphère d'hydrogène, à une température de 50 C. Lorsque 1 mole d'hydrogène a été absorbée, on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate.et on continue à hydrogéner.
Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur et on chasse le solvant par distillation jusqu'à ce que la cristallisation commence.
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P.F. du chlorhydrate ; 232 à 23310. itendement : 24 g.
EXEMPLE 4.
2-( 1 ,1-diphényl-( 1 )-,ropényl-3-uétmylacuira)-i-phényl-.propane 14,9 g de 1-phényl-2-méthylarninopropane sont agités avec de l'oxyde de platine et 200 ml de méthanol dans une atmosphère d'hydrogène. Lorsque l'oxyde ae platine est réduit, on ajoute, goutte à goutte, 20,8 g de 1,1-diphénylacroléine dissous dans 100 ml de méthanol. Après absorption de 1 mole d'hydrogène, on opère de la manière décrite dans l'exemple 2, P.F. du chlorhydrate :179 à 180 0.' Rendement: 17 g.
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EXEMPLE 5.
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bzz. ( 111 '-diphényl-propyl- ( 3 ) -me thylafftino ) -1 -phénylpropane 14,9 g de 1-.pxrény.-2-méthy.acuino,roper.e et 20,8 de 1,1-ddiphénylacroléine sont hydrogènes de la manière décrite dans l'exemple 4, jusqu'à absorption de 1 mole d'hydrogène. Après addition de la quantité calculée d'acide chlorhydrique à la solution d'hydrogénation, on continue à hydrogéner jusqu'à absorption de 2 moles d'hydrogène, puis on sépare le catalyseur. Le solvant est chassé par distillation et le résidu est cristallisé dans de l'ester acétique.
P.F. du chlorhydrate : 156 à 158 C. Rendement : 15 g.
EXEMPLE 6.
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2-(1,1-diphényl-propyl-(3)-metnylamino)-1-cyclohexyl-propane 15,5 g de l-cyclohexyl-2-méthylaminopropane et 20,8 g de 1,1-diphénylacroléine sont hydrogénés de la manière décrite dans l'exemple 5. Lorsque 1' absorption d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur, on chasse le solvant et on sépare la base du résidu.
P.F. de la base : 97 à 99 C. Rendement : 16,1 g.
EXEMPLE 7.
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2-(1)1-diphényl-propyl-(3)-méthylamino)-1-hydroxy-1-phunylpropana 16,5 g de 1-phényl-2-métnyamino-propanol et 20,8 g de 1,1-diphénylacroléine sont hydrogénés de la manière décrite dans 1 '.exemple 5, le traitement ultérieur s'effectuant également de la manière décrite dans cet exemple 5.
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P.F. du chlorhydrate : 161 à 16300. Rendement ! 14,8 REVENDICATIONS.
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