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Procédé de préparation d'amides d'acides carboxyliques aromatiques.
La demanderesse a trouvé que de nouveaux amides d'acides carboxyliques aromatiques peuvent être préparés par traitement d'acides carboxyliques aromatiques ou de leurs dérivés réactifs comme par exemple les azides, les chlorides, les éther-sels, avec des dérivés amino de composés hétérocycliques à 5 atomes.
La préparation des amides peut être faite par des procédés connus, préférablement en présence d'agents diluants, comme par exemple l'eau, les éther-sels, les éther-acides, la pyridine etc. et en présence d'agents condensants comme par exemple le carbonate de sodium, acétate de sodium, diméthylaniline, pyridine etc.
Les acides carboxyliques et leurs dérivés employés pour
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la préparation des nouveaux amides peuvent contenir dans leur noyau aromatique des substituants comme par exemple hydroxyle, halogène, des groupes amino substitués, nitro, cyano, nitrile, des groupes sulfoniques etc. et dans lesquels le groupe hydroxyle lié au noyau arylique peut être aussi substitué par des groupes acyl, alkyl, aralkyl ou aryle.
Comme dérivés aminés hétérocycliques à 5 atomes on em- ployera les dérivés de la série des aminopyrrols, aminofuranes, aminothiophenes, aminoimidazols, aminopyrazols, aminooxazols, aminothiazols, aminotriazols, aminotétrazols, ainsi que leurs dérivés benzo-, dibenzo- et naphto-.
Les groupes amino des dérivés hétérocycliques à 5 atomes peuvent être directement liés au groupement à 5 atomes ou lié au même au moyen d'un groupe atomique quelconque. D'autre part le groupe amino peut être un groupe amino secondaire, dans lequel un des hydrogènes est substitué par des radicaux acyl, alkyl, aryle ou un groupe sulfonique.
Les produits préparés d'après le présent procédé possè- dent des propriétés thérapeutiques et peuvent être employés comme désinfectants et surtout comme agents de conservation.
EXEMPLE 1.
7 parties de 2-aminothiazol sont dissoutes dans de l'éther éthylique sec et traitées à environ 0 C. avec une solu- tion éthérique de 14 parties de chlorure de l'acide -acétoxy- benzoïque. L'éther est alors séparé du produit de réaction dif- ficilement soluble et le nouveau produit dissout dans de l'acide chlorhydrique dilué. De cette solution il est précipité par de l'ammoniaque et après la séparation recristallisé dans de l'éthanol.
La partie la plus facilement soluble de ce produit fond après plu- sieurs recristallisations dans l'éthanol à 140 - 142 C. (corr. ) et correspond au 2-acétoxybenzoyl-2-amino-thiazol. Il correspond ¯
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à la formule suivante :
EMI3.1
L'analyse a donné le résultat suivant:
EMI3.2
c12"1003N2S calculé C 55,0; H. ,8; N 10,7 %, trouvé C 55,5; H 4,1; N 10,9 %.
La partie du produit plus difficilement soluble dans l'éthanol est l'o-hydroxybenzoyl-2-aminothiazol qui se forme durant la réac- tion par la désacétylation du produit de départ.
EXEMPLE 2.
5 parties de 2-aminothiazol sont dissoutes dans du benzè- ne sec et traitées avec une solution benzènique de 9,5 parties du chlorure de l'acide o-oxybenzoïque. Le produit de réaction est alors isolé comme il a été décrit dans l'exemple 1 et recristallisé plusieurs fois dans l'éthanol. Le o-oxybenzoyl-2-aminothiazol se ramollit à 250 C. et fond en devenant brun à 257 C. (corr. ) Il répond à la formule suivante :
EMI3.3
L'analyse a donné les résultats suivants: ClOH802N2S calculé C 54,5; H 3,7; N 12,7%, trouvé C 54,8; H 4,0; N 12,7%.
EXEMPLE 3.
EMI3.4
3 parties de -imidazolyl-éthyl amine libre séché dans le vide sont suspendues dans 50 parties de chloroforme sec.
On ajoute à cette suspension par petites portions 5,5 parties de chlorureóe l'acide o-oxybenzoïque et remue le mélange pendant plusieurs heures.
La solution de réaction laiteuse contient le nouveau produit qui est difficilement soluble dans le chloroforme. Le chloroforme est alors évaporé dans le vide et le produit de ré- ¯
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action chauffé à l'ébullition avec de l'éthanol dilué avec de l'eau Après filtration et repos dans la glacière on obtient 2,5 parties de N-(/3-imidazolyléthylamino)-o-oxybenzamide, lequel, après plusieurs recristallisations, fond à 215 C.
Le nouveau produit répond à la formule suivante:
EMI4.1
et donne à l'analyse le résultat suivant: C12H1302N3 calculé C 62,3; H 5,6; N 18,2%, trouvé C 62,7; H 5,6; N 18,3%.
EXEMPLE 4.
On dissout dans 60 parties de chloroforme sec 11,8 partie de chlorure de l'acide 2-acétoxybenzoïque. On ajoute alors à cette solution en mélangeant bien et en petites portions 5,7 parties de méthylglycocyamidine dissoute dans 5 parties de pyridine anhydre.
Après chauffage au reflux, tout en agitant bien, pendant une heure, le mélange de réaction est laissé reposé pendant 24 heures. Après ce laps de temps le chloroforme et l'excès de pyridine sont distil- lés dans le vide et le résidu repris avec de l'eau, filtré et laissé cristalliser. Après plusieurs recristallisations de l'eau chaude, on obtient le N-(méthylglycocyamidine)-2-oxybenzamide comme hydrate à l'état pur. Il fond à 2030C. (corr. ) et répond à la formule:
EMI4.2
Il donne à l'analyse le résultat suivant:
EMI4.3
CllHll03N3 (H20) calculé C 52,6; H 5,2; N 16,8% trouvé C 53,0; H 5,4; N 16,8%.
EXEMPLE 5
EMI4.4
On dissout 5,3 parties de 4-amino-(l-phényl-2,5-diméthyl-
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pyrazolone) dans 40 parties d'eau et traite, en agitant bien et refroidissant, par petites portions, avec 7,5 parties de chlorure de 1-'acide 2-acétoxybenzoique et 120 parties d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. A la fin de la réaction on chauffe et neutra lise avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. Pendant cette opération le produit de réaction se précipite et est purifié par recristallisation de l'éthanol. Le point de fusion du nouveau produit est 219 C. Il répond à la formule
EMI5.1
et donne à l'analyse le résultat suivant :
C18H1703N3 calculé C 66,8; H 5,2; N 13,0%, trouvé C 66,9; H 5, 2; N 13,1%.
EXEMPLE 6.
2 parties de 2-amino-4-méthylthiazol sont dissoutes dans 20 parties de chloroforme sec et traitées en trois portions avec une solution de 3,9 parties de chlorure de l'acide 2-acétoxy- benzoïque dans 4 parties de pyridine anhydre. On laisse la masse de réaction se reposer pendant 30 heures en absence d'eau et on obtient une pâte cristalline de laquelle la pyridine peut être extraite par lavage répété avec de l'eau. La solution chloro- formique est alors évaporée et le résidu cristallisé de l'acide acétique glacial. On obtient des aiguilles possédant le point de fusion de 243 C. (corr. ). La formule est la suivante:
EMI5.2
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A l'analyse le résultat suivant est obtenu:
C11H1002N2S calculé C 56,4; H 4,3; N 11,9%, trouvé C 56,5; H 4,1; N Il,9%.
EXEMPLE 7.
2 parties de 2-amino-4-méthylthiazol sont dissoutes dans 50 parties de dioxane anhydre et traitées, tout en agitant bien, à 20 C. et dans l'intervalle de 15 minutes avec une solution de 5,8 parties de chlorure de l'acide 2-acétoxybenzoïque dans 20 parties de dioxane anhydre. Après repos dans la glacière, le di-(2'-oxybenzoyl)-amino-2, 4-méthylthiazol cristallise en tables incolores. Après recristallisation répétée du dioxane le nouveau produit est obtenu à l'état pur et fond à 145 C. (corr. ) Il répond à la formule
EMI6.1
et donne à l'analyse le résultat suivant: C18H1404N2S calculé C 61,0; H 4,0; N 7,9%, trouvé C 60,9; H 4,4; N 7,9%.
Dans cette réaction deux autres produits sont formés et ont été identifiés comme étant (2'-oxybenzoyl)-2-amino-4-méthyl- thiazol et son dérivé acétylé au groupe hydroxyle.
EXEMPLE 8.
On dissout 4,5 parties de 2-(2'-oxybenzoyl) amino- thiazol dans la quantité théorique de solution d'hydroxyde de sodium demi-normale et traite à environ 30 , tout en agitant bien par petites portions, avec une solution de 4,4 parties de chlorure d'acide 2-acétoxybenzolque et 40 parties d'une solution d'hydroxyde de sodium demi-normale. On laisse reposer quelques heures et neu- tralise avec une solution d'acide chlorhydrique à 10%. Le produit @
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précipité est séparé et après plusieurs recristallisations le nouveau produit fond à 138 C Il répond à la formule suivante:
EMI7.1
et à l'analyse donne le résultat suivant:
EMI7.2
C17H1204N2S calculé C 60,0; H 3, 5; Xi 8,8% trouvé C 60,1; H 4,0; N 8,3%.
EXEMPLE 9.
On dissout 10 parties de 2-aminothiazol et 10 parties de pyridine dans de l'éther refroidi à 5 C. et traite cette solution tout en agitant bien, avec de petites parties d'une solution éthérique de 14 parties de chlorure d'acide benzoïque. Après que l'addition a été terminée, le mélange est laissé une nuit à température ambiante. On distille alors la moitié de l'éther et la solution restante est filtrée du précipité après refroidis- sement. On traite alors le précipité recueilli avec de l'eau chaude pour séparer le chlorhydrate de pyridine, filtre et lave avec de l'eau. Après recristallisation de l'éthanol dilué, le 2-benzoylaminothiazol est obtenu à état pur sous forme d'aiguilles incolores fondant à 155 - 155 C.
Le produit possède la formule suivante :
EMI7.3
et donne à l'analyse après séchage dans le vide à 80
EMI7.4
CioH8 0hIS calculé N = 1, "ï2;o, trouvé I1 = 15,45ÇÉ; 13, 55; . EXEMPLE 10
On dissout 22 parties de chlorure diacide para- @
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carbéthoxybenzolque-dans 150 parties d'éther éthylique et ajoute doucement en mélangeant bien et refroidissant une solution de 22 parties de 2-aminothiazol dans 50 parties de dioxane et 200 parties d'éther éthylique. Après repos pendant quelques heures à température ambiante on filtre le précipité consistant d'amides et de chlorhydrate diaminothiazol et sépare le dernier en lavant le précipité avec de l'eau. L'amide brute est alors recristallisée
EMI8.1
de l'éthanol.
Le 2-p-carbéthoxybenzoyl.:ninothiazol répond à la formule
EMI8.2
et cristallise sous forme d'aiguilles incolores fines et blanches qui fondent à 165-167 C.
Afin de saponifier le groupe carbéthoxy, le nouveau produit est dissout dans 100 parties d'éthanol et après addition de 100 parties d'une solution de sodium hydroxyde 2-n, chauffé rapidement à environ 60 C. et traité avec de l'acide acétique jusqu'à réaction neutre au tournesol. Le 2-p-oxybenzoylaminothiazol précipite avec fort dégagement de dioxyde de carbone sous forme de fins prismes incolores. Après recristallisation le nouveau produit fond à 252-2540C. et correspond à la formule:
EMI8.3
Il donne à l'analyse les résultats suivants:-
C10H802N2S calculé N = 12,73% trouvé N = 12,54%, 12,70%.
EXEMPLE 11
On ajoute une solution de 20 parties de chlorure d'acide vératroique dans de l'acétone par petites portions à une solution de 22 parties de 2-aminothiazol dans de l'acétone.
¯ -
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Pendant ce traitement la températude de réaction est tenue par refroidissement à 5 à 8 C. Après repos pendant une nuit, le solvant est séparé et le précipite extrait avec de l'eau afin de séparer le chlorhydrate de l'aminothiazol. Le résidu obtenu est alors cristallisé de l'éthanol et donne, après plusieurs recristallisa- tions, de longues aiguilles blanches ou des prismes fondant à 165 - 167 C. Le 2-vératroylaminothiazol répond à la formule
EMI9.1
et donne à l'analyse les résultats suivants :-
C12H1203N2S calculé N = 10,60% trouvé N = 10,65%; la,68$.
EXEMPLE 12.
Une solution de 22 parties de 2-aminothiazol dans un mé- lange de dioxane et d'éther éthylique est traitée à 5 à 3 C. avec une solution de 17,1 parties de chlorure diacide anisoyque dans 150 parties d'éther. Après repos pendant une nuit, le solvant est séparé le résidu lavé avec de l'eau chaude et cristallisé à partir de l'aci de acetique. Pour purifier le produit on le fait recristalliser du dioxane et l'on obtient ainsi de petits rhombes incolores fon- dant à 207- 209 C. Le 2-anisoylaminothiazol répond à la formule
EMI9.2
et donne à l'analyse les résultats suivants:-
C11H1002N2S calculé N = Il,97% trouvé N = Il,88%; Il,99%.
EXEMPLE 13.
22 parties de 2-aminothiazol, dissoutes dans un mélange de 100 parties de dioxane pur et 100 parties d'éther éthylique,sont
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traitées à 5 - 10 C. par de petites portions d'une solution de 21 parties'de chlorure d'acide 2,3-oxynaphtolque dans 200 parties d'éther éthylique. Après repos pendant 2 jours à températureambiant le précipité est séparé et traité avec de l'eau chaude afin de sé- parer le chlorhydrate de l'aminothazol. Le résidu est alors dis- sout dans de l'éthanol à 50% sous addition d'une solution de sodium hydroxyde 2 n. Après filtration la solution est chauffée et traitée avec de l'acide acétique jusqu'à disparition de la réaction alcali- ne. La nouvelle amide précipite alors sous forme d'une poudre cristalline jaune et elle est recristallisée du dioxane.
On obtient de fines aiguilles jaunâtres possédant le point de fusion 303- 305 C
Le 2-(2,3-oxynaphtoyl)-aminothiazol possède la formule
EMI10.1
et donne à l'analyse les résultats suivants:
C14H1002N2S calculé N = 10,37% trouvé N = 10,44%, la,45$ EXEMPLE 14.
En travaillant de la manière décrite dans les exemples ci-dessus on peut préparer le 2-cinnamoylaminothiazol. Il cristal- lise de l'éthanol dilué sous forme d'aiguilles blanches possédant le point de fusion 243- 245 C. Le nouveau produit correspond à la formule
EMI10.2
et à l'analyse montre les résultats suivants: C12H100N2S calculé N = 11,90%, trouvé N = 12,14%; 12,26%.
@
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EXEMPLE 15.
En travaillant comme il a été décrit plus haut, on peut préparer le 2-phénylacetylaminothiazol. Ce nouveau dérivé cristal- lise de l'éthanol sous forme d'aiguilles blanches du point de fu- sion 163 - 165 C. Le produit correspond à la formule
EMI11.1
et donne à l'analyse les résultats suivants :
C11H100N2S calculé N = 12,84% trouvé N = 12,91%; 12,94%.
REVENDICATIONS ---------------------------
1.- Procédé pour la préparation d'amides d'acides carboxyliques aromatiques consistant à condenser les acides carbo- xyliques aromatiques ou leurs dérivés réactifs, comme par exemple les azides, les chlorures, les éthers-sels, avec des dérivés amino de composés hétérocycliques à 5 atomes.
2.- Procédé décrit sous 1 , caractérisé par l'emploi comme dérivés amino de composés hétérocycliques à 5 atomes d'amino- thiazols.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.