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Publication number: BE458103A
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Description

MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui dtune demande de B R E V E T D' INVENTION la Société dite: Société Belge de l'Azote et des Produits Chimiques
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du Marly, SoAo à Renor.y0ugrée. PREPARATION DE NOUVEAUX AGENTS ANTISEPTIQUES ET DESINFECTANTS
DE GRAND :POUVOIR BACTERICIDE ET GERMICIDE.

La présente invention se rapporte à la préparation et à la solubilisation d'une nouvelle classe d'agents antiseptiques et désinfectants à base de dérivés merouriels de composez à fonttion phénol qui sont substitués en position para par un radical pseudobutylique ( ou butylique tertiaire) . C (CH3)3, Ces composés se présentent sous forme pulvérulente et leur emploi peut être réalisé sous diverses formes solides ou liquides.

Il est connu que l'alkylation d'un phénol en position para exalte les propriétés bactéricides, bactériostatiques, ger- mioides et fongicides de la fonction phénolique tout en atténuant dans une certaine mesure sa nooivité pour les sujets traités.

On sait, d'autre part, que l'introduction du mercure dans certaines oombinaisons organiques et notamment sa. fixation sur le noyau benzénique conduit à des produits antiseptiques et désinfectants dont l'activité est fortement accrue et qui ne présentent pas

les inconvénients qu'on reproche aux antiseptiques mercuriels mi-
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nérégx tels le sublimé corrosif ou lïoxy-cyanure de mercure.

Diverses spécialités pharmaceutiques à usage tant externe qu'interne sont basses sur cette association du mercure à des substances organiques les plus variées.

Partant de ces principes, la Demanderesse a constaté que de nombreux dérivés mercuriels de divers phénols substitués en position para par le reste pseudobutylique constituent des agents antiseptiques et désinfectants particulièrement efficaces et relativement inoffensifs tant pour l'homme ou les animaux que pour les plantes. Leur très haute activité bactéricide et baotériostatique permet leur utilisation à des doses très faibles qui écartent tout danger d'accumulation et de mercurisme. Le radical pseudobutylique non seulement exalta les propriétés antiseptiques, comme c'est le cas pour d'autres radicaux alcoyle, mais, en outre, modifie plus profondément d'autres propriétés, en particulier les propriétés pharmacodynamiques.

C'est ainsi que la fixation du radical pseudobutyle dans un phénol fait disparaître l'action convulsivante et, à faible dose, fait apparaître des propriétés hypotensives.

Le mercure fixé à l'état bivalent par exemple sur le noyau benzénique du para-pseudobutylphénol peut être combiné à divers autres radicaux, soit minéraux, soit organiques. par le nombre d'atomes de Hg fixés et par la grande variété de substances différentes qui résulte de ces possibilités de substitution, on est à même de nuancer et de graduer dans une large mesure les propriétés antiseptiques et désinfectantes ainsi que pharmaoodynami-. ques des dérivés mercuriels des phénols substitués en position para par un radical butyle tertiaire et de réaliser ainsi une vaste gamme de produits nettement spécifiques pour des applioations déterminées.
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On a ainsi préparé le chloromerouro-p-peaudobutylphénol, l'hydroxymercaro-, ltacétyloxymerouro-, le benzoyloa.ymerecuroet la sa11cyloxymercuro-p-pseudobutylphénol et les dérivés oorrespondants du pseudobutylgalacol, du pseudobutylmétacrésol, du pseudobutylthymol, du pseudobutylrésoreinoi, de la pseudobutylpy"

rocatéchine, de la pseudobutylsaligénine et de liaoide pseudobu- tylsalieylique.

On a également préparé certains dérivés dimerourés tels
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que le diehlorodîmerouro-13-poeudobutylphénol et la diahlorodimerw ouro p ps eudobutylpyrooat éc hine.

Tous ces produits se sont révélés de remarquables baoté- ricides.

Ils se présentent à l'état de poudres généralement blan- ches à peu près insolubles dans l'eau et légèrement solubles dans les alcools et les phénols.

La solubilité dans l'alcool ou le mélange eau-alcool peut être accrue très sensiblement par des artifices tels que ad- dition de petites quantités d'un solvant judicieusement choisi ( dioxane, acétates d'éthyle, de méthyle, de cyelohexyle, ete.) ou réalisation d'un pH convenable,. Une solution aqueuse peut être réalisée par l'adjonction de mouillants tels que les sulfates d'alcools lourds dans des conditions talles que ces solutions possèdent une aetivité germicide renforcée.

D'autre part, la solubilité dans l'eeau peut être obtenue
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plus ou moins facilement suivant les dérivés trait6s, par trains- formation de la fonction phénol en phénate alcalin.

La solubilité dans l'eau peut également être obtenue par oertaines substitutions dans le noyau benzénique. C'est le @as par exemple de le, sulfonation du noyau qui, tout en diminmant la toxicité, conduit à des produits dont la solubilité dans l'eau ainsi que celle des sels qu'ils donnent avec les bases minérales ou organiques est considérablement accrue*
Toutefois, cette opération inhibe assez fortement le pouvoir bactéricide du composé phénolique, qui reste néanmoins, du fait de l'introduction du mercure dans la molécule, très supérieur à celui du oomposé phénolique de départ ainsi que le montrent
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les"eoëffioienta phénol" moléculaires ci-après, établis sur le b.eoli, le streptocoque, le staphylocoque blanc,

le baeille diphtéroide ( hôtes habituels de la peau):

COEFFICIENTS PHENOL EN MILLIMOLECULES ET POUR 15 MIN. DE CONTACT
DE L'ANTISEPTIQUE AVEC LES GERMES, EN L'ABSENCE DE MATIERES ORGANIQUES.
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Para-pseudobatyl.phénol 40 Ortho-chloromarou.ro-p-pseu.dobu.tylphénol 20.000 para-pseudobutylphénolsulfonate de fia presque inattif ortho-chloromercuxo"p"psendobutylphénolsulfonate de Na 300
Les méthodes de préparation de ces divers dérivés mer- ouriels varient évidemment salon les substituants qu'on désir* fixer soit au mercure, soit an noyau benzénique.

Au point de vue préparatif, il est pratique de fixer sur le noyau du para-pseudobutylphénol, éventuellement substitué, le mercure au moyen d'acétate de mercure, afin de former un acéto-
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xymerau.ro-p-pseudobutylphénol et de substituer ensuite de la fa- çon habituelle le reste acétique au mercure par un autre reste.

A titre d'exemples non limitatifs, on indiquera ci-des- sous un mode de préparation de quelques unes de ces substances.

Exemple I. un fait bouillir pendant 3 heures, sous reflux et en agitant
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constamment, une solution de 180 grs. de p-pseudoùQtjlgara801, 320 grog aîaoétate mereuxique et b2 Ow3 aîaolae acétique glasial dans ,.,gu om3 ageau. un naisse ensuite reiroiair, 111tr.J essore, lave à l'eau et sèche. un obtient ainsi environ 4p grs, aa8eoxyiuere ore- p-p3 ol. Exemple II.
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jn cy u: oly s par un courant de vapeur d'eau entraînant quantitativement l'acide acétique libère, 422 grs. d'acétoxynercurop-pseudob#tylarésol, on essore, lave à l'eau et sèche à lair. On obtient environ 360 grso d'hydroxymerouro"p-pse#dobutyl-meré8 sol.

Exemple 111.
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Bn neutralisant exactement de lthydroxymercuro-p-psoudobntyl- m-crésol par de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient le chlo-
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xOmercur0pwpseudobutyl-m-crésol, l'un des plus actifs parmi

les produits préparés par la Demanderesse.
Exemple IV.

On verse lentement l'une dans l'autre une solution de 320 grs. d'acétate mercurique et 62 cm3 diacide acétique glacial dans 1.800
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am3 d'eau. et une solution de 150 grs. de p-pseudobutylphénol et 915 grs. de soude caustique dans 20900 cm3 d'eau,* en faisant bouil lir au. reflux pendant un certain temps après avoir terminé le mélange des deux solutions.

On refroidit le mélange à basse température et ajoute 710 cm3 d'acide chlorhydrique à 18% HCL en agitant et en refroidissant.

On filtre immédiatement sous vide le précipité obtenu, qu'ensuite on lave à l'eau jusqu'à cessation de réaction du chlore et quton sèche à l'air.
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On obtient environ 380 grs. de csb7.oxomerouro.ppsaudobutyl- phénol. Rendement 98%.

Exemple V.

On verse lentement l'une dans l'autre une solution de 320 grs. d'acétate merourique et 62 em3 d'acide acétique glacial dans 1.800
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em3 dfeaa et une solution de 150grs. de p-psandobtitylph6nol et
216 grs. de soude caustique dans 2.900 cm3 d'eau, en faisant bouil- lir au reflux pendant encore un certain temps après avoir terminé le mélange des deux solutions. La solution est filtrée pour éliminer l'excès d'oxyde de Hg. Au filtrat on ajoute 620grs, d'acide sa- lieylique. Ce mélange est laissé en contact nous agitation pendant
12 heures. Le précipité est essoré, lavé et séché. On recueille
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environ 475 grs, de salleylmarouro-p-psandobutylph6nole Rendement: 97%.

Exemple VI.
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A une solution de 252 grs. de p-psondobutylphénolsalfonate de Na dans un litre d'eau, portée à l'ébullition, on ajoute progressivement 217 grs. doxyde mercurique. Ce mélange est ensuite porté à l'ébullition sous agitation jusqu'à disparition de toutes tra-
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ces d'oxyde de mercure libre. %'hydroxymeronro*--psenàobatylphé- nolsulfonate de Na est ensuite traité par une quantité diacide chlorhydrique légèrement en excès. Le produit obteu est lavé et

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séché. On obtient le ehloromerearo-p-pseuàobutylphénolsnlfonste de Na avec un rendement voisin de la théorie.

Exemple VII.

Préparation de solutions stables.
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1) Solutions alcooliques de ohloromercuro-p-pseudobutylphénol.

-a) On peut obtenir une solution stable à 1 p. mille de chloromercuro-p-pseudobutylphénol dans l'alcool éthylique même dénaturé ( à l'éther ou l'asétone) en dissolvant 0,1 gr. de dérivé mercuriel dans 5 cm3 de dioxae ou d'aoétate d'éthyle ou de méthyle ou de eyolohexyle et en complétant la solution obtenue à 100 om3 aves de l'alcool.

-b) Une solution stable à 1 p. mille de chloromerouro-p-pseudobu- tylphénol peut être réalisée par dissolution de 0,1 gr, de chloro-
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me.rcaro-p-pseudobatylphénol dans 100 om3 d'alcool additionné de 1 cm3 d'acide acétique glacial.

-c) Une solution analogue peut être obtenue par emploi d'autres aeides tels que lactique, citrique, tartrique, etc.
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2) Solution hydroalcoolique d'acétoxymercuro-p pseudobutylphénol.

Une solution stable à 1 p, mille dacétoxymereiirop-eeudobutylphé. nol dans l'alcool éthylique à 50 peut être obtenue par dissolution de 0,1 gr. d'acétoxymercuro-p-pseudobutylphénol dans 5 em3 d'acétate d'éthyle.

Cette solution est diluée par 50 cm3 d'alcool 94 puis complétée à 100 cm3 par de l'eau distillée.
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3) Produit détergent antiseptique au chloromercuro-p-pse#dobatylphénol.

Une solution aqueuse stable à 1 p. mille de chloromerouro-p-psendobutylphénol peut être obtenue par dissolution de 0,1 gr, de chloromercuro-p-p&eudobutylphénol dans une solution à 3% de sulfa- te double de lauryle et de triéthanolamine.

En modifiant judicieusement la nature et les proportions des réactifs mis en oeuvre, ainsi que le mode opératoire, on peut, sans sortir du cadre de la présente invention, préparer de nombreux
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autres dérivés mercuriels des para-pseudobotylphénols ou de leurs

produits de substitution.

Selon leur natute, les divers dérivés mercuriels de p-pseudobutylphénols préparés d'après l'invention peuvent être employés soit en médecine humaine ou vétérinaire comme antiseptiques à usage externe, en solutions, pommades, poudres, mélanges, gazes, etc. soit en phytopharmacie à l'état pur ou dilué, en solution ou en mélange, comme fongicides ou encore Gomme désinfec- tants de semences ou du sol. Ce sont tous des antiseptiques et désinfectants très puissants, peu toxiques, non irritants et n'attaquant pas les métaux.

Ils peuvent être utilisés pour la stérilisation des mains et des instruments de chirurgie, le lavage des plaies ou des muqueuses, la confection de savons antiseptiques et autres préparations galéniques.

Claims

RESUME.

L'invention a pour objet: 1) Un mode de préparation de nouveaux agents antiseptiques et désinfectants consistant à fixer sur le noyau benzénique de phénols substitués en position para par un groupe pseudobutylique ou de dérivés de substitution de ceux-ci, un ou plusieurs radiaux minéraux ou organiques contenant du mercure, ee dernier étant directement fixé au noyau benzénique en position ortho par rapport à la fonction phénol.

2) Un mode de préparation des composés mentionnés en (1) par merouration de phénols par l'oxyde de mercure et fixation subséquente dtun radical minéral ou organique.

3) Un mode de préparation des composés mentionnés en (1) par merouration de phénate en solution alcaline par l'oxyde de mercure et fixation subséquente d'un radical minéral ou organique.

4) Un. mode de préparation des composés mentionnés en (1) par mereuration du phénol par le sel de mercure dont on désire conser- ver l'anion minéral ou organique fixé à une valence du mercure, ce dernier étant rattaché au noyau benzénique. <Desc/Clms Page number 8>

5) L'application des modes de préparation 2), 3),4), aux dérivés susmentionnés substitués sur le noyau par des radicaux organiques ou minéraux et à leurs sels.

6) Un mode de mise en solution de ces composés mercuriels par emploi de tiers solvants ou de PH appropriés.

7) Un mode de préparation de solutions Stables alcooliques, hydroalcooliques, alcoolo-acétoniques, aqueuses, etc. par addition de tiers solvants et éventuellement d'agents mouillants appropriés. EMI8.1 8) A titre de produits vétérinaires et phytopharnac atiqa s nouveaux, les produits antiseptiques, désinfectants et parasiticides préparés suivant 1) à 6).

9) A titre de produits industriels nouveaux, des désinfectants, des antiseptiques et des agents de conservation contenant ces com- EMI8.2 posas m5rcaro-p-pseudobu.tylphénoliques, préparés selon 1) à 6).