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Procédé pour la préparation de pentaénes.
La constitution de la vitamine A est connue depuis 1933 (Karrer, Helvetica Chimioa Acta 16 (1933) page 557). Depuis cette époque, de nombreux essais ont été effectués en vue de la préparation synthétique de composés actifs de vitamine A.
Par exemple il a été proposé, en 1942, de préparer des composés ayant-la constitution de la vitamine A en partant de l'aldéhyde
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C14H22 (4-(2',6',6',-triméthyl-cyclohexne-(l')-yl)-2-méthyl- buténe-(2)-al-(1) ) de la manière suivante (Heilbron, Journal
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of Chemical Society Londres (1942) p.727): addition de l'acé- tylène et de la méthyl-W-alkoxy-éthyl-cétone ou de son pro- duit de condensation, transformation anionotrope, hydro- génation partielle de la liaison triple et déshydratation à un moment quelconque de la synthèse. On ne possède actuellement aucun renseignement au sujet de résultats pratiques obtenus par ce procédé.
Des procédés analogues de préparation des éthers de vitamine A font l'objet des brevets américains Nos. 2.369.157 et 2.382.086 au nom de N. Milas. Mais, dans ces brevets, la formule de constitution attribuée à l'aldéhyde C14H220 est inexacte et, en conséquence, on n'a pas vu que les produits de condensation doivent subir une transformation allylique avant la séparation de l'eau ou de l'acide. On s'efforce de pro- voquer la déshydratation soit par chauffage en présence de 1' acide p-toluol-sulfonique dans le toluol, soit par halogénation au moyen d'un halogénure de phosphore et séparation de l'acide par un alcali alcoolique. La transformation allylique non pré- vue comme conséquence de la réaction ne s'effectue par ces deux procédés que dans une mesure limitée et par suite on n'obtient ainsi que des composés peu actifs de vitamine A.
Il a été actuellement établi qu'on peut obtenir des compo- sés actifs de vitamine A en condensant le 4-(2',6',6'-trimé-
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thyl-cyclohexne-(11)-yl)-2-méthyl-butne-(2)-al-(l) au moyen d'une réaction de Grignard avec un éther de 1-oxy-3-méthyl- pentène-(2)-in-(4), en ajoutant à la liaison triple de l'éther formé de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl- nonadine-(2,7)-in-(4) 1 mol d'hydrogène par hydrogénation catalytique partielle et en chauffant l'éther obtenu de 1-oxy-
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3,7-dméthyl-6-oxy-triméthyl-cyclohexényl-nonatriêne-(2,4,7), de préférence en présence d'un solvant inerte avec une faible quantité d'iode.
La synthèse s'effectue suivant les formules ci-après: @
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R = radical alkyle, aryle ou aralkyle.
X = radical hydroxyle.
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La synthèse des éthers de vitamine A, qui contiennent tous le système de cinq liaisons doubles conjuguées entre elles, s'effectue avec succès suivant l'invention en formant avec les deux éléments partiels I et II un produit de condensation III qui comporte trois liaisons doubles et une liaison triple, dont deux seulement sont conjuguées entre elles. On n'obtient la chaîne de pentaéne, avec ce produit de condensation, que pendant le dernier stade de la réaction, par mise en liberté de l'eau, après hydrogénation partielle de la liaison triple et transformation d'une liaison double.
Les produits de départs nécessaires, a savoir : le 4-trimé- thyl-cyclohexényl-2-méthyl-buténal et les éthers de 1-oxy-3- méthylpenténe-(2)-in-(4) peuvent être préparés de la manière suivante :
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On obtient le °-triméthyl-oyclohexényl-2-méthyl-butne-(2) -al-(l) en partant du (3-ionone par synthèse de l'éther-sel de glycide, saponification de l'éther-sel de glycide formé et décarboxylation de l'acide glycidique dans le vide en présence du cuivre en poudre; cette aldéhyde C14H22O peut être purifiée en passant par son phénylsemicarbazone fondant à 1820 C et régénérée avant usage par chauffage en présence de l'anhydride phtalique.
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Le 1-alkoxy-3-méthyl-pentne-(2)-in-(4) est obtenu en partant du 3-oxy-3-méthyl-pentène-(I)-in-(4) (qui est le produit de condensation de la méthylvinylcétone et de l'acétylène) en faisant agir un acide et un alcool, en éthérifiant ainsi et transformant en même temps le groupe hydroxyle. Le 1-méthoxy- 3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) se forme avec un rendement sa- tisfaisant par exemple en agitant pendant 4 heures le 3-oxy-3-
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méthyl-pentène-(1)-in-(4) avec de l'acide sulfurique méthyl alcoolique à 30%.
Il bout à 73-75 C sous une pression de 100 mm, indice de réfraction n23 D = 1,455. On peut aussi obtenir le 1-alkoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) par halogé- nation du 3-oxy-3-méthyl-pentène-(1)-in-(4) par des halogé- nures de phosphore et décomposition de l'halogénure primai- re ainsi formé par l'alcoolat de sodium. On peut aussi pré- parer de cette manière les phényl- et benzyléthers. En outre on obtient le phényléther avec un rendement satisfaisant en partant du bromure primaire par ébullition avec du phénol dans l'acétone en présence du carbonate de potassium.
Le premier stade du procédé suivant l'invention est une réaction de Grignard, suivant laquelle l'éther de 1-oxy-3- méthyl-pentène-(2)-in-(4) est décomposé d'abord par 1 mol d'alkylhalogénure de magnésium, par exemple d'éthylbromure de magnésium. Puis on condense le composé de magnésium ainsi obtenu, d'une manière connue en soi, avec le 4-triméthyl-
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cyclohexényl-2-méthyl-butlne-(2)-al-(1). La décomposition s'effectue dans les solvants ordinaires, tels que l'éthyléther.
On hydrolyse le produit de la réaction de la manière habituelle, par exemple avec une solution d'un sel d'ammonium. L'aldéhyde non décomposée peut être séparée sous forme d'un dérivé cristalli- sant, par exemple à l'état de phénylsemicarbazone. Mais on purifie les produits de condensation de la formule III de pré- férence par distillation. Ce sont des huiles visqueuses, jaunâtres, qui n'absorbent pas de rayons ultra violets de lon- gueur d'onde supérieure à 260 m ; la solution dans le trichlo- rure d'arsenic est de couleur violette. Les produits donnent
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par le procède de détermination de Zerewitinoff des valeurs correspondant à l'atome d'hydrogène actif.
Puis on fait subir au produit de condensation III,de préférence après purification, l'hydrogénation partielle de la liaison triple. Comme catalyseurs, on peut employer par exemple le carbonate de calcium-palladium et le sulfa- te de baryum-palladium; la mousse de palladium sur laquelle on adsorbe de la quinoléine avant de s'en servir convient particulièrement à l'hydrogénation sélective de la liaison triple. On interrompt l'arrivée de l'hydrogène une fois ab- sorbée la quantité calculée. Il n'est pas nécessaire d'isoler et de purifier le produit hydrogéné. Ces produits sont des huiles visqueuses, jaunâtres, qui n'absorbent pas de rayons ultra-violets, de longueur d'onde supérieure à 260 m et se dissolvent dans le trichlorure d'arsenic ou dans une solution d'acide trichloracétique dans le chloroforme en colorant la solution en bleu.
Les produits de condensation IV, obtenus par hydrogénation partielle, sont traités par un moyen provoquant une trans- formation dite allylique et, de ce fait, le groupe hydroxyle en position 6 prend la position 8, avec substitution éven- tuelle simultanée, et la liaison double voisine vient dans la position 6. Pour introduire une nouvelle liaison double dans le composé V ainsi obtenu, on met de l'eau en liberté par un procédé quelconque ordinaire, étant donné que, de ce fait, le pentane cherché (éther de vitamine A) est stable.
Un nouveau procédé particulièrement avantageux, qui permet de réaliser la transformation allylique et la mise en liberté de l'eau en une seule opération, consiste dans un chauffage
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avec une faible quantité d'iode en présence d'un solvant inerte tel que le toluol. Le produit ainsi obtenu est représenté par la formule VI et le groupe fonctionnel qui se forme est un groupe hydroxyle éthérifié.
Suivant l'invention, la préparation du méthyléther de la vitamine A peut s'effectuer, par exemple, de la manière sui- vante:
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On condense le 4-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexéne-(i')-yi) 2-méthyl-butène-(2)-al-(1) avec le 1-méthoxy-3-méthyl-penténe- (2)-in-(4) à l'aide d'un mol d'éthyl-bromure de magnésium. On ajoute 1 mol d'hydrogène à la liaison triple du 1-méthoxy-3,7- diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4), en employant un catalyseur de charbon palladié sur lequel on adsorbe de la quinoléine avant de s'en servir. Ensuite on fait bouillir le tétraène ainsi formé en présence de l'iode dans un solvant organique inerte.
Suivant les modes de mise en oeuvre décrits ci-dessus de l'invention, on obtient un éther de vitamine A qui possède la même activité biologique que la vitamine A obtenue en partant de produits naturels et ses dérivés. Les produits obtenus suivant l'invention se caractérisent par un maximum d'absorption à 328 m dans le spectre ultra-violet et par la réaction colorée caractéristique de la vitamine A avec le trichlorure d'antimoine, le trichlorure d'arsenic, le sili- cate d'aluminium (tonsil) et l'acide trichloracétique.
Les produits suivant l'invention peuvent être purifiés par les mêmes procédés que les produits très concentrés, préparés en partant de produits naturels, de la vitamine A et de ses
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dérivés (séparation entre solvants, adsorption chromatogra- phique, distillation effectuée avec précaution, etc.) Les produits doivent être protégés, comme la vitamine A naturelle, contre l'action nuisible de la lumière, de l'air et de la chaleur. Il convient d'ajouter des anti-oxydants qui peuvent également exister pendant toute l'opération de la synthèse.
Les tocophérols sont des anti-oxydants particulièrement avan- tageux.
Exemple 1.
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13,5 parties en poids de 1-méthoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) dans 30 parties en volume d'éther sont incorporées, peu à peu, pendant une heure, dans une atmosphère d'azote et en agitant, à une solution d'éthyl-bromure de magnésium antérieurement préparée avec 3 parties en poids de magnésium et 14 parties en poids de bromure d'éthyle en présence de 30 parties en volume d'éther. Pendant l'addition, la solution de la réaction doit être maintenue à l'état de faible ébullition. Puis on chauffe pendant 4 heures avec reflux. Le composé de bromure de magnésium de la méthyl-penténine ainsi obtenu se précipite en partie sous forme d'enduit gris.
On laisse refroidir et on ajoute, pendant une durée d'une heure, une solution de 18 par-
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ties en poids de 4-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexéne-(1')-yl) -2-méthyl-butène-(2)-al-(1) dans 60 parties en volume d'éther.
Le mélange de la réaction s'échauffe et le précipité se dis- sout. On agite pendant la nuit et on fait bouillir le lende- main pendant 2 heures avec reflux. Puis la solution de la réaction est diluée avec de l'éther et est décomposée avec refroidissement par une solution de nitrate d'ammonium à 20 %.
Après lavage avec de l'eau et séchage, on évapore l'éther.
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L'aldéhyde non-décomposée est précipitée par une solution méthylalcoolique de phénylsemicarbazide à l'état de phényl- semicarbazone; puis dans la solution méthylalcoolique, on isole le produit de condensation cherché et on le fractionne dans un appareil distillatoire à court trajet. Le 1-méthoxy-3,7-
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diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiéne-(2,7)-in-(4) pur distille à 145 C sous une pression de 10-4 mm avec un rendement rapporté à l'aldéhyde de 80 à 90%.
10 parties en poids de 1-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-
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tri.méthyl-cyclohexényl-nonadiéne-(2,7)-in-(4) sont dissoutes dans 100 parties en volume d'alcool méthylique, on fait digé- rer avec 0,5 partie de charbon animal, on filtre et on élimine le charbon par lavage avec 30 parties en volume d'alcool mé- thylique. On ajoute au filtrat 1 partie en poids de charbon palladié à 4% sur lequel on avait adsorbé antérieurement 0,1 partie en poids de quinoléine. On fait absorber dans un appareil d'hydrogénation à la température ordinaire sans pression 1 mol, c'est-à-dire 700 parties en volume d'hydrogène. Vers la fin de la réaction, l'absorption d'hydrogène se ralentit peu à peu.
On élimine le catalyseur par filtrage, on lave avec une faible quantité d'alcool méthylique et on ajoute au filtrat 300 par- ties d'eau. On reprend le produit d'hydrogénation qui se sé- pare dans l'éther de pétrole, on le lave avec de l'eau et on le concentre.
Puis, on dissout lel-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-trimé- thyl-cyclohexényl-nonatriéne-(2,4,7) ainsi formé (environ 10 parties), dans 100 parties de xylol; on fait bouillir avec reflux dans une atmosphère inerte et on ajoute en une
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heure 0,1 partie en poids d'iode pur cristallisé. L'iode se dissout en colorant la solution en brun. La mise en liberté de l'eau commence après la première addition. On fait bouillir encore pendant 1 heure avec reflux ; dilue après refroi- dissement avec de l'éther de pétrole, on décolore la solution avec une solution de thiosulfate à 1% et on évapore le solvant dans le vide. On fractionne le résidu dans un appareil distil- latore moléculaire, puis on le chromatographie avec l'éther de pétrole dans une colonne d'oxyde d'aluminium.
Après addition d'alcool, on obtient, à titre d'éluat de la zone principale du chromatogramme de fluorescence verdâtre à la lumière de la lampe de quartz, un produit concentré du méthyléther de vitamine A qui distille à une température de 80 - 90 C sous une pression de 10-4 mm.
Le produit ainsi préparé présente le maximum d'absorption dans la lumière ultra-violette à une longueur d'onde de 328 m caractéristique de la vitamine A et exerce la forte action de la vitamine A dans l'alimentation des rats déficients en vitamine A.
Exemple 2.
4,5 parties en poids de l-méthoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in(4) dans 10 parties en volume d'éther sont incorporées, peu à peu, pendant une demi-heure, dans une atmosphère d'azote et en agi- tant, une solution d'éthylbromure de magnésium antérieurement préparée avec 1 partie en poids de copeaux de magnésium et 4,6 parties en poids de bromure d'éthyle dans 20 parties en volume d'éther. Puis on fait bouillir pendant 2 heures avec reflux, on laisse refroidir et on ajoute peu à peu, pendant une demi- heure, une solution de 6 parties en poids de 4-triméthyl-cyclo- hexényl-2-méthylbutène-(2)-al-(1) dans 12 parties en volume
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d'éther. On agite, pendant 2 heures, à la température ordinaire, puis on chauffe pendant 2 heures, avec reflux.
On laisse refroi- dir et on verse la solution de la réaction limpide dans un mé- lange de 10 parties en poids de chlorure d'ammonium et de 50 parties en poids de glace. On reprend le produit de condensa- tion hydrolysé dans l'éther, on le lave avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de sodium, on évapore le solvant et on fractionne le résidu. On obtient ainsi 8 parties en poids de
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1-méthoxy-5,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiéne- (2,7)-in-(4) bouillant à 161-1630 C sous 0,05 mm.
10 parties en poids de ce produit de condensation sont dis- soutes dans 100 parties en volume d'alcool méthylique, puis sont hydrogénées en présence de 0,5 partie en poids de charbon palladié à 2% sur lequel on avait adsorbé antérieurement 0,25 parties en poids de quinoléine. Il est avantageux d'ajouter, avant l'hydrogénation, 0,05 partie en poids de tocophérol à titre d'anti-oxydant. Après absorption d'un mol d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation, on élimine le catalyseur par filtrage, on concentre le filtrat et on fractionne le résidu.
On obtient 9,6 parties en poids de 1-méthoxy-3,7-diméthyl-6-
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oxy-9-trinéthyl-cyclohexényl-nonatriéne-(2,4,7) bouillant à 151-153 C sous 0,05 mm.
On fait bouillir 10 parties en poids de ce composé dans 200 parties en volume d'éther de pétrole bouillant à 80-110 C; en faisant arriver de l'azote et en agitant avec reflux. On ajoute en 1C minutes une solution de 0,15 partie en poids d'iode dans 50 parties en volume d'éther de pétrole (point d'ébullition 80-110 C). On agite encore pendant 20 minutes avec reflux, on laisse refroidir et on dilue avec de l'éther de pétrole à point
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d'ébullition de 30 - 60 C. On lave avec une solution de thio- sulfate de sodium et d'alcool méthylique à 95%.
Le méthyléther de vitamine A ainsi formé reste dans l'éther de pétrole, tandis que la matière première non-transformée (environ 4 parties en poids) passe dans l'alcool méthylique à 95%. On isole le produit soluble dans l'alcool méthylique de la manière ordinaire et, comme précédemment, on le traite par l'iode dans l'éther de pé- trole bouillant. On lave avec de l'eau les solutions dans l'é- ther de pétrole, qui contiennent le méthyléther de vitamine A, on sèche avec le sulfate de sodium et on évapore. Par un trai- tement à plusieurs reprises par l'iode dans l'éther de pétrole bouillant, on obtient, comme résidu de l'éther de pétrole, au total 8,0-9,0 parties en poids d'un produit brut dont la teneur en méthyléther de vitamine A est de 20 - 30 %.
La consommation de matière première est d'environ 90% et le rendement en méthyl- éther de vitamine A est d'environ 25 %.
La préparation à l'état pur du méthyléther de vitamine A possédant le spectre d'absorption spécifique de la vitamine A s'effectue en partant de ce produit brut à 20-30 % par exemple dans le chromatogramme continu au moyen de colonnes d'oxyde d'aluminium faiblement activé à l'aide de l'éther de pétrole à point d'ébullition de 60 - 80 C. Des produits intermédiaires contenant un groupe oxy libre restent adhérents à l'oxyde d' aluminium, tandis que les sous-produits absorbants à une lon- gueur d'onde plus faible (280-290 m ) sont moins absorbés et s'enrichissent dans les produits légers. Le méthyléther de ' vitamine A lui-même circule lentement dans la colonne et sa position peut être déterminée par l'intense fluorescence vert- jaunâtre dans la lumière ultra-violette.
La fraction qui con- vient est caractérisée par la stabilité de la réaction colorée de Carr-Price et l'indice de réfraction du résidu n20Dsupérieur
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à 1,60. Le méthyléther de vitamine A bout à 90-95 C sous 10-5mm. Il est plus efficace dans l'essai de croissance des rats déficients en vitamine A que la -carotine et à peu près aussi efficace que l'acétate de vitamine A cristallisé pré- paré en partant de l'huile de foie.
Exemple 3.
6,2 parties en poids de butoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) (point d'ébullition 71-74 C sous 10 mm et indice de réfraction n19 D= 1,4540) dans 10 parties en volume d'éther sont incorporées, goutte à goutte, en une demi-heure dans une atmosphère d'azote et en agitant, à une solution de méthylbromure de magnésium, préparée avec 1 partie en poids de magnésium, 4,6 parties en poids de bromure de méthyle et 20 parties en volume d'éther.
Par condensation de ce composé avec 6 parties en poids de 4- triméthyl-cyclohexényl-2-méthyl-butène-(2)-al-(1), en opérant par le procédé de l'exemple 2, on obtient le 1-butoxy-3,7- diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4), qui est une huile jaunâtre, bouillant à 180-184 C dans le vide poussé sous 0,04 mm ; de réfraction n20 D= 1,512; rendement : 80%.
Le composé subit une hydrogénation partielle analogue à celle de l'exemple 2, avec du charbon palladié désactivé dans l'alcool méthylique. Le 1-butoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9- triméthyl-cyclohexényl-nonatriène-(2,4,7) ainsi obtenu est une huile jaunâtre qui bout à 168 - 170 C sous 0,09 mm. et dont l'indice de réfraction n20,5 D= 1,5087. Rendement : 90%.
On fait bouillir 10 parties en poids de ce composé, comme dans l'exemple 2, dans l'éther de pétrole bouillant, avec 0,15 parties en poids d'iode, puis on dilue la solution de la réac-
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tion avec de l'éther de pétrole, on la lave avec une solution de thiosulfate à 1% et avec de l'eau, on sèche et on purifie le butyléther de vitamine A dans le chromatogramme continu avec l'éther de pétrole à point d'ébullition de 60-80 C dans une colonne contenant une quantité 500 fois plus grande d'oxyde d'aluminium faiblement activé. Le butyléther circule lentement dans la colonne et sa position est facile à déterminer par l'in- tense fluorescence vert-jaunâtre dans la lumière ultra-violette.
La meilleure fraction du chromatogramme continu est caractérisée par la plus grande stabilité de la réaction colorée Carr-Price (620 m > 580 m ) et par le spectre d'absorption caractéris- tique de la lumière ultra-violette de la vitamine A avec un maximum à 328 m (n20 D = 1,576). Les sous-produits absorbant aux longueurs d'onde plus faibles sont moins adsorbés et s'en- richissent dans les produits légers. Le 1-butoxy-3,7-diméthyl-
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6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonati-iêne-(2,4,7) non-trans- formé reste dans la partie supérieure de la colonne d'oxyde d'aluminium. On le reprend par l'alcool méthylique et, après évaporation du solvant, on le déshydrate encore une fois avec de l'iode de la même manière et on obtient ainsi, dans le chromatogramme continu, une nouvelle quantité de butyléther de vitamine A.
Exemple 4.
A une solution bouillante d'éthyl-bromure de magnésium préparée avec 1 partie en poids de magnésium, 4,6 parties en poids de bromure de méthyle et 20 parties en volume d'éther, sont incorporées, pendant une durée de 2 heures, 7 parties en poids de 1-phénoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) (point d'é-
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bullition 75-78 C sous 0,05 mm et n22 D -1,518) dans 10 par- ties en volume d'éther et en agitant. Par condensation de ce composé avec 6 parties en poids de 4-triméthyl-cyclohexényl- méthyl-butène-(2)-al-(1), en opérant par le procédé de l'exemple
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2, on. obtient le 1-phénoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl- cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4), qui est une huile jaune visqueuse qui bout dans le vide poussé de 0,05 mm à 188-192 C.
On fait subir au composé, comme dans l'exemple 2, une hydrogénation partielle avec du charbon palladié désactivé dans l'alcool méthylique. Le 1-phénoxy-3,7-diméthyl-6-oxy- ,9-triméthyl-cyclohexényl-nonatriène-(2,4,7) ainsi obtenu et qui est une huile jaune visqueuse, bout dans un appareil distillatoire moléculaire à 120-130 C sous une pression de 10-5 mm.
On chauffe avec reflux 1 partie en poids de ce composé dans 10 parties en volume de toluol, en y faisant arriver de l'a- zote et à l'abri de la lumière. On ajoute, en 20 minutes, par portions, 0,01 partie en poids d'iode cristallisé. Il se forme immédiatement de l'eau qui se condense dans le conden- seur à reflux. Au bout de 10 minutes, on laisse la solution de la réaction refroidir, on la dilue avec de l'éther de pé- trole, on la lave avec une solution de thiosulfate à 1% et avec de l'eau et on évapore le solvant. On fractionne le ré- sidu dans un appareil distillatoire moléculaire et on obtient ainsi un produit concentré à 10-20 % du phényléther de vitamine A qu'on peut purifier ,à la manière habituelle par chromatographie.