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Procédé pour la préparation de dérivés de l'acide arabonique.
L'arabonate de calcium est très approprié à l'application per os du calcium. Malheureusement le manque de phosphore est contraint à son emploi général, la dispensa.ion simultanée de phosphore étant à désirer dans la thérapie du calcium.
P.A. Levene et T. Mori ont obtenu l'acide phosphoribonique par dégradation de l'acide inosinophosphorique et l'ont isolé à l'état de sel calcique (Journal of biological chemistry, t.
81 [1929] p. 215). D'autre part Neuberg et Collatz préparèrent l'acide 5-phospho-d-arabonique libre par dégradation d'un
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homologue supérieur, c.à.d. de l'acide d-fructose-6-phosphorique et l'isolèrent à l'état du sel de baryum (Zellulose-Chemie, t.
17 [1935] p. 125). Mais ces auteurs ne se sont pas intéressés aux propriétés thérapeutiques de leurs composés et n'ont fait aucune proposition quant à la recherche de dérivés de l'acide arabonique contenant simultanément du caloium et du phosphore.
On a trouvé que l'on peut faire entrer aussi bien le cal- cium que le phosphore dans la molécule de l'acide arabonique, si l'on soumet cet acide ou ses dérivés à une phosphorylation directe et si l'on isole les produits phosphorylés sous forme de leurs sels calciques. On peut a@nsi incorporer à l'acide arabonique jus- qu'à quatre restes phosphoriques en estérifiant l'olide arabo- nique ou l'acide arabonique ou bien les sels de ce dernier. Toute- fois le monoester formé par estérification d'une molécule d'acide arabonique avec une molécule d'acide phosphorique est le préféré, vu qu'il contient le calcium et le phosphore dans la proportion de 2 : 1 précisément adéquate à des fins thérapeutiques.
De plus le sel calcique de ce monoester phosphorique est bien soluble dans un intervalle de pH analogue à celui du liquide gastrique, ce qui est dans la dispensation per os d'un grand avantage sur les sels calciques des esters plus fortement phosphorylés.
Les sels phosphoaraboniques sont preparés à partir de l'olide arabonique ou de l'acide arabonique ou encore à partir des sels et des esters de ce dernier, par réaction avec des agents de phosphorylation tels que l'oxychlorure de phosphore. La ré- action est effectuée dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans son mélange avec un diluant inerte tel que la dioxane. On obtient les sels de calcium en faisant réagir les esters ainsi obtenus avec des composés calciques tels que l@hy-
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droxyde de calcium ou le chlorure de calcium.
Exemple 1
On dissout 56 g (0,378 mol. ) d'olide arabonique dans 200cm de pyridine et on refroidit à -30 0., puis on ajoute lentement et en agitant une solution fortement refroidie de 59 g (0,385mol.) d'oxychlorure de phosphore dans 150 cm3 de pyridine, en prenant soin de ne pas laisser monter la température à plus de 15 0.
Bientôt après le début de la réaction, du chlorure de pyridine précipite en quantité croissante. Une fois l'adjonction d'oxy- chlorure terminée, on laisse reposer le mélange une derai-heure à 0 C., puis on ajoute de l'eau, très précautionneusement et de telle manière que la température ne monte pas à plus de 20 C., jus- qu'à solution complète du chlorure de pyridine. A ce moment le volume de la solution est environ 1 litre. On décolore avec du charbon actif et on alcalinise très faiblement avec de l'hydroxyde de calcium. Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau, reporté dans l'eau et additionné d'acide chlorhydrique en agitant jus- qu'à ce que le pH se monte à 7. On obtient ainsi 112 g d'une poudre blanche, inodore et insipide qui contient 20,2% de cal- cium et 10,5% de phosphore.
Les valeurs théoriques du sel cal- cique neutre de l'acide monophosphoarabonique sont 19,84% de cal- cium et 10,23% de phosphore.
On peut purifier ce produit en le dissolvant dans un acide et en le précipitant de cette solution par un alcali.
En solution neutre il n'est que très peu soluble, à un pH de 7,1 par exemple seulement 29 mg dans 100 cm3, mais la solubi- lité augmente avec l'acidité. Ainsi se dissolvent 1,4 g dans
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100 cm3 à un pH de 5, et 3,5 g dans 100 cm3 à un pH de 2,1.
Exemple 2
On dissout 62 g (0,419 mol. ) d'olide arabonique dans 150 cm3 de pyridine et on refroidit à -10 C. Puis on ajoute peu à peu en agitant une solution de 65g (0,424 mol.) d'oxychlorure de phosphore dans 275 cm3de pyridine en agitant et en control- lant soigneusement la température. Du chlorure de pyridine pré- cipite lentement. On laisse reposer 11/2 heure et on ajoute de l'eau en prenant bien soin de refoidir pour prévenir une éléva- tion de la température. Une fois la réaction terminée on conti- nue l'addition d'eau jusqu'à solution complète de chlorure de pyridine, puis en agitant on alcalinise faiblement avec de l'hy- droxyde de calcium. Le précipitéest filtré, dissous à nouveau dans l'acide chlorhydrique dilué, décoloré au moyen de charbon actif et précipité par la soude caustique à un pH de 7,5. On essore, lave et sèche.
Le produit est comme dans l'exemple 1 une poudre blanche, insipide et inodore.
Revendications 1. Procédé pour la préparation de sels calciques d'acides phosphoaraboniques, caractérisé par le fait que l'on traite 1' acide arabonique ou l'un de ses dérivés avec un agent de phos- phorylation et que l'on isole le produit de réaction sous forme de sel calcique.
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