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Procédé de fabrication d'amino-éthers.
La présente invention se rapporte à un procédé de pré- paration de composés répondant à la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 peuvent être deux substituants de même nature chimique ou deux substituants différents, et représentent de l'hydrogèhe, un radical alkyle à 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical alcoxy à 1 ou 2 atomes de carbone, R3 et R4 représen- tent le même radical alkyle ou deux radicaux alkyles différents renfermant de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement ou encore, considérés ensemble avec le radical -N R3 et R4 peuvent re- présenter un cycle hétérocyclique hexagonal; saturé comme la pipéridine, la pipéridine méthyl- substituée, la morpholine méthyl- @
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substituée, la thiomorpholine, etc.
On a. trouvé que les composés de la formule générale ci-dessus peuvent être obtenus avec un rendement pouvant attein- dre 85% environ, par réaction d'un halogénure de benzhydryle de la formule
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avec un amino-alcool de la formule
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dans lesquelles R1, R2, R3 et R4 sont pris dans le même sens que précédemment et X désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode.
Pour effectuer cette réaction, le milieu réactionnel doit être chauffé à une température supérieure à 100 C environ.
La réaction peut s'effectuer avec ou sans la présence d'un sol- vant organique inerte. On utilisera de préférence un solvant, car il en résulte un rendement légèrement supérieur. On peut par exeinple, employer le benzène, le toluène, le xylène, la térébenthine, l'[alpha]-pinène, le / -pinène, le dipentène, le p -cymène et analogues. Au point de vue rendement, il est en tous cas préférable d'employer au moins deux moles d'amino- alcool pour une mole d'halogénure de benzhydryle.
Néanmoins, on peut effectuer la réaction sans solvant et avec une mole d'amino- alcool, mais on obtiendra alors un sel d'acide de la base libre et non la base libre de l'amino-éther' elle-même'
Les exemples qui suivent illustrent la présente in- vention.
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EXEMPLE 1 - ss-diméthylaminoéthyl-benzhydryle éther.
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(a) On ajoute, en une heure, 123 grs. de bromure de benzhydryle à 178 grs de ss-diméthylaminoéthanol à la température de chauffage à reflux. Le mélange est alors chauffé à reflux et agité pendant 16 h. Après refroidissement, on élimine la couche inférieure composée de bromhydrate brut de /-diméthylaminoéthanol. L'amino- alcool en excès est distillé dans le vide à partir de la couche supérieure et le résidu est ajouté à une solution chaude de 63 grs de dihydrate d'acide oxalique dans 250 cm3 d'isopropanol.
L'oxalate acide de /-diméthylaminoéthyl-benzhydryle éther, point de fusion 139-140 C qui se sépare au cours du refroidissement est recueilli, mis en suspension dans l'eau et traité par un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium à 25%. La base libre, point d'ébullition 152-154 C sous 3 mm est extraite à l'éther, l'ex- trait est séché et traité par un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec. On recueille le chlorhydrate de ss-diméthylaminoéthyl- benzhydryle éther qui s'est séparé et on le purifie par recris- tallisation à partir d'isopropanol; point de fusion 166-168 C.
(b) On ajoute en 1 heure 123 grs de bromure de benzhydryle à une solution chauffée à reflux de 178 grs de ss-diméthylaminoéthanol dans 75 cm3 de dipentène ou de térébenthine. Le milieu réaction- nel est alors agité et chauffé à reflux pendant 16 heures, puis refroidi, et le ss-diméthylaminoéthyl-benzhydryle éther ou son chlorhydrate est isolé comme en (a).
(c) On ajoute en 1 heure 123 grs de bromure de benzhydryle à 89 grs de ss-diméthylaminoéthanol chauffé à reflux. Le mélange est alors chauffé à 130 pendant 15 heures environ, puis refroi- , di. La masse solide obtenue constituée par du bromhydrate de @
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/41-dimét',%3rlaminoéthyl-benzhydryle éther est recristallisée à partir d'isopropanol; Point de fusion 168-1690C.
Le bromhydrate est dissous dans l'eau, et on y ajoute un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium à 25%; la base libre qui se sépare est extraite à l'éther. L'extrait est séché et l'éther évaporé defaçon à obtenir le base libre duss-dimé-
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thyla.m.noéthyl-benzhydryle éther. EXEMPLE 2.- f-N-pipeidY111nphydrY1¯fPK
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On ajoute 247 grs de bromure de benzhydryle à une solution
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chauffée à reflux de 258 grs àe/Ô-N-pipéridy14tbznol dans 1.00cma. de toluène. Le mélange est alors chauffé à reflux pendent 15 heu- res environ, refroidi, et la couche inférieure, constituée par
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le bromhydre,te de /-hl-pyéridy.létl-znol est srparE:e.
La couche supérieure est distillée dans le vide afin d'obtenir le ss-N-pipé- ridyléthyl-benzhydryle éther, oui se présente sous la fore d'un liquide incolore.
On convertit la base libre en chlorhydrate en la dis- solvant dans l'éther éthylique sec et en ajoutant à la solution un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec. Le précipité est re- cueilli et purifié par recristallisation a partir d'isopropanol; point de fusion 168,5-169,5 C.
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En remplaçant le /-N-piperidyléthsnol- employa dans le procédé ci-dessus par une quantité égale de /'-n-(5-mpthyl- piperidyl) êthan7., on obtiendrait le /1-N- (3-méthylpiperidyl- éthylbenzhydryle éther.
EX@IPL!LQ!..:: Li -N-MQrllliQ1in:llétbY1¯J2ehzhyorvle é.tbm::.
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On ajoute en 1 heure environ 202 grs de chlorure de benzhydryle
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à une solution de 262 grs de,-N-morpholinyléthanol dans 75 cm3 de p-cymène chauffée à reflux. Le mélange est alors chauffé à reflux pendant 15 heures, refroidi et la couche inférieure est séparée. La couche supérieure est distillée dans le vide afin d'éliminer le solvant et l'amino-alcool éventuellement présent, le résidu est refroidi puis mélangé à une solution chaude de 126 grs de dihydrate d'acide oxalique dans 500 cm3 d'isopropanol. On recueille l'oxalate.acide cristallisé du produit qui se sépare, on le met en suspension dans l'eau et on le traite par un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec.
Le chlorhydrate de /-N-morpho- linyléthyl-benzhydryle éther qui se sépare est recueilli et pu- rifié par recristallisation à partir d'un mélange d'éthanol absolu et d'éther ou à partir d'isopropanol; point de fusion: 182-183 C.
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EXaâPLE 4.- -diét lminoét 1-benzh dr leéther
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On ajoute en une heure environ 294 grs d'iodure de benzhydryle
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à 351 grs de -diéthylaminoéthanol en agitant à la température de reflux. Le mélange est alors chauffé à reflux pendant 10 heu- res environ,puis l'excès d'amino-alcool est éliminé par dis- tillation dans le vide. Le résidu est extrait à l'éther et l'éther est évaporé. On distille le résidu dans le vide afin
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d'obtenir le 1-diéthylaminoéthyl-benzhydryle éther, qui se présente sous la forme d'un liquide incolore ; pointd'ébullition: 199-202 C sous 11,5 mm.
La base libre est portée dans une petite quantité d'i- sopropanol et on ajoute un excès d'acide bromhydrique sec dans de l'isopropanol. Le bromhydrate est recueilli et purifié par recristallisation à partir d'isopropanol.
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EXEMPLE 5." Di-tl-:proE²lamin±hyl¯¯E...2.EQ!mpt=zhy±.!:yle éther
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On ajoute en une heure 275grsd3 bromure de p,p'- iméthyl-benzhy- dryle à une solution chauffée à reflux de 270 grs de di-n-prc- pylaminoéthanol dans 75 cm3 de p-cymène. Le milieu réactionnel est ensuite agité et chauffé à reflux pendant 12 heures environ.
Le mélange est refroidi, la couche inférieure séparée et rejetée; la couche supérieure est distillée dans le vide afin d'éliminer
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le solvant et l'amino-alcoo1 éventuellement présenta.Le résidu est ajouté à une solution chaude de 126 grs de dihydrate d'acide oxalique dissous dans 500 cm3 d'isopropanol, le mélange est re- froidi et on recueille l'oxalate acide cristallisé. Le sel est mis en suspension dans l'eau, traité par un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium à 25% et la base libre est extraite à l'éther. L'extrait est séché et traité par un excès d'acide bromhydrique gazeux sec.
Le bromhydrate blpnc de ss-di-n-pro-
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pyla.minoêthyl-p' p'-diméthyl-benzhydryle éther qui se sépare est. recueilli et purifié par recristalli sa tion à partir d'iscpro- panol.
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EXEMPLE 6.- ,-mêt.hylêthylaffcinaêthyl-o-r¯!êthoxy-benzhydryle éther
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On ajoute lentement 277 grs de bromure de o-methoxy-'henzhydryle à une solution chauffée à reflux composée de 75 cm3 de xylène et
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de 206 grs de 3 -méthy1éthy1a.minoéthanol. La solution est en- suite chauffée à reflux pendant 12 heures. Le mélange est refroidi 1.
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et la couche inférieure séparée et rejetée. La couche supérieure est distillée dans le vide afin d'obtenir le ss-méthylamino- @ éthyl-o-méthoxy-benzhydryle éther.
On convertit la base libre en son chlorhydrate en la dissolvant dans l'éther,en traitant cette solution par un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec, et en recueillant le précipité qui est alors purifié par recristalli- sation à partir de n-propanol.
R E V E N D I C A T 1 0 N S
1) Procédé de préparation d'un composé de la formule
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caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de benzhydryle de la. formule
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avec un amino-alcool de la formule
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formules dans lesquelles R1 et R2 peuvent être deux substituants de même nature chimique ou deux substituants différents, et représentent de l'hydrogène, un radical alkyle à 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical alcoxy à 1 ou 2 atomes de carbone, R3 et R4 représentent le même radical alkyle ou deux radicaux alky- les différents renfermant de 1 à 3 atomes de carbone inclusive- ment, ou encore, considérés ensemble avec le radical -NI R3 et R peuvent représenter un cycle hétérocyclique saturé hexagonal et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.
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