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Il Procédé de préparation des amino-alcools tertiaires Il
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des amino-alcools tertiaires.
On a pu réaliser à diverses époques la synthèse d'un grand nombre de composés organiques, présentant une ac- tivité thérapeutique en tant qu'anti-spasmodiques et qu'anes- thésiques locaux. Parmi ces composés, les plus actifs et à ce qu'il semblait, les plus utiles renfermaient en général des molécules assez complexes contenant au moins une liaison ester.
Ce fait était généralement admis, par analogie avec les extraits naturels que l'on considérait comme des esters d'acides tropiques ou pseudotropiques.-On pensait en effet que la présence de ces groupements était indispen- sable pour que le composé présente une activité physiolm- gique suffisante , notamment en tant qu'agent spasmolytique
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et aussi pour qu'il présente une sécurité suffisante pour son emploi général.
Malheureusement, pour une raison ou pour une autre, un grand nombre de ces composés sinon la plupart, n'était pas entièrement satisfaisant. Entre autres raisons,la présence du groupement ester introduit une certaine labili- té chimique qui ajoute à l'instabilité de la molécule.
Oette instabilité est une source de difficultés au labo- ratoire , rendant la préparation , la purification, l'iden- tification et la manutention de ces corps extrêmement difficiles. D'autre part, dans l'organisme animal où le composé est destine à être utilisé, ce compose peut subir des modifications de divers ordres, Par exem- ple, le composé peut se dissocier en composés diffé- rents qui sont inefficaces ou qui peuvent être irritants ou même fortement toxiques.
Par suite, la présente invention se propose d'élabo- rer une série de composas présentant une activité physio- logique. notamment des substances (-lui ne soient pas sou- mises au risque de la dissociation défavorable qui a trop souvent caractérisé jusqu'ici les plus actifs parmi les esters synthétiques actifs connus.
En cherchant à atteindre ces buts, on a constaté le fait surprenant que la liaison ester considérée jusqu'a- lors comme indispensable, est tout à fait superflue. On a reconnu en effet suivant l'invention que les caractéris- biques recherchées sont manifestées par un groupe d'al- cools tertiaires azotés basiques ne renfermant aucun semblant de groupement ester.
L'invention vise un procédé de préparation des amino-alcools tertiaires de formule générale :
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dans laquelle R1 est un radical phényle ou naphtyle, ou un radical phényle ou naphtyle à substitution alcoylique, hydroxylée ou halogénée, ou encore un radical cycloali- phatique ;
R2 est un radical alcoylique, cycloaliphatique, arylique ou aralcoylique et R est un radical pipéridylique ou morpholylique ou encore le résidu d'une amine dialcoylique, ce procédé consiste à dissoudre dans un solvant essentiellement anhydre une cétone de formule
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R i-CoCH2 CH 2-Am ou RZ-COCH2-Am, et une quantité supérieure à un équivalent moléculaire d'un réactif de Grignard de formule R1Mg-Halogène ou RzMg-Halogène (de telle sorte que R1 et R2 soient présents dans le mélange ) à chauffer le mélange à la température de réaction jusqu'à ce que l'addition avec le groupement céto soit sensible- ment complète, à hydrolyser le mélange ayant ainsi réagi et à isoler l'alcool résultant.
On voit, d'après ce qui précède', que la structure et le champ d'application des dérivés préparés suivant l'invention sont très variables. Le tableau suivant indique à titre d'exemple un certain nombre' de dérivés typiques entrant dans le cadre de la présente invention, ces déri- vés étant définis par la nature des. symboles R1, R2 et Am de la formule générale donnée plus haut.
Tableau I ----------
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<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Am
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<tb> Méthyle <SEP> Méthyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> éthyle <SEP> méthyle <SEP> 1-piperidyle
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<tb> allyle <SEP> éthyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> éthyle <SEP> isopropyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> éthyle <SEP> n-butyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> éthyle <SEP> iso-butyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> éthyle <SEP> @@iso-amyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> éthyle <SEP> n-heptyle <SEP> 1-piperidyle
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<tb> éthyle <SEP> ethylbutyle <SEP> 1-piperidyle
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<tb> éthyle <SEP> lauryle <SEP> 1-piperidyle
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rnéthyle phényle 1-piperidyle
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<tb> éthyle <SEP> phényle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> n-propyle <SEP>
phényle <SEP> 1-piperidyle
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iso-p ropy le phényle 1-piperidyle allyle phenyle 1-piperidyle
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<tb> n-butyle <SEP> phényle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> iso-butyle <SEP> phényle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> iso-amyle <SEP> phényle <SEP> 1-piperidyle
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n-hexyle phényle 1-pipér idyle
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<tb> ethylbutyle <SEP> phényle <SEP> 1-pipéridyle
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éthyle phényle 2-(l,2,3,4-tetrahydro-
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<tb> isoquinolyle
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<tb> éthyle <SEP> phényle <SEP> 4-morpholyle
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éthyle phényle l-(4-niethyle piperazyle) éthyle p -tolyle 1-piperidyle ethyle p-brornophenyle 1-piperydyle, Éthyle p-chlorophényle 1-pipéridyle ethyle o-chlorophenyle 1-piperidyle éthyle p-hydroxyphenyle 1-piperidyle éthyle 2,4-dihydroxyphenyle 1-piperidyle éthyle 3 ,4-dimé-thylphénj;
le 1-l.,péridyle éthyle 2,5-dirnêthylphényle 1-pipéridyle éthyle "-,4-dimÉ,thoxyphényle 1, 1-pipéridyle éthyle 2,5-dirfiethoxyphenyle 1 pipéridyle éthyle 1.--rnéthoxy phénj,rle 1 piperidyle éthyle 4-lthoxj-piiànjrls 1 piperidyle
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<tb> methyle <SEP> naphtyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> éthyle <SEP> naphtyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> ethyle <SEP> thienyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> n-butyle <SEP> phényle <SEP> 2-(1,2,3,4-tetrahydro-
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<tb> isoquinolyle <SEP> ) <SEP>
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iso-amyle phényle 2-(1,2,3,Y>tÉtrahydro-
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<tb> iso-amyle <SEP> pneiiy-Lc <SEP> isoquinolyle <SEP> )
<tb>
<tb> n-hexyle <SEP> phényle <SEP> 4-morpholyle
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<tb> iso-am <SEP> y <SEP> le <SEP> phényle <SEP> 4-morpholyle
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.butyle phényle l-p#pridyle n-amyle phényle l-pipridyle n-amyle phenyle 1-piperidyle lauryle phényle 1-piperidyle
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<tb> éthyle <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> éthyle <SEP> furyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> phényle <SEP> phényle <SEP> diméthylamino
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<tb> phényle <SEP> phényle <SEP> diéthylamino
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<tb> phényle <SEP> phényle <SEP> dipropylamino
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<tb> phényle <SEP> phényle <SEP> dibutylamino
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<tb> phényle <SEP> phényle <SEP>
éthylbutylamino
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<tb> phényle <SEP> phényle <SEP> dicyclohexylamino
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<tb> phényle <SEP> phényle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> phényle <SEP> phényle <SEP> 4-morpholyle
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<tb> phényle <SEP> phnyle <SEP> 1-(4-méthyle <SEP> pipérazyle)
<tb>
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phényle phényle 2-(1,2,3,4-tètrahydro-
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<tb> phényle <SEP> phényle <SEP> isoquinolyle)
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<tb> phényle <SEP> tolyle <SEP> 1-pipéridyle
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<tb> phényle <SEP> tolyle <SEP> diméthylamino
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<tb> tolyle <SEP> tolyle <SEP> 1-pipéridyle
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p-bromophényle phényle 1-pipÀridyle p-hydroxyphényle phényle 1-pipÀridYle p-ethoxyphén3Tle phényle 1-pipôr1dYle naphtyle phényle 1-piperidyle , 25-diméthylphényle phényle 1-pipàr1dYle 3,4-dimthglphényle phényle 1-pipÉridyle phényle phényle dibenzylamino phenyle dibenzylamino
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o-chbrophenyle phenyle 1-piperidyle 2,4-dihydroxyphenyle phényle 1-piperidyle 2,
>-dincthoxy phÉnyle p h 1 y 1 1-piperidyle cy clohexyle phén 5 Tle dimethylamino cyclohexyle phényle diethylanino
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<tb> cyclohexyle <SEP> phényle <SEP> dipropylamino
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cyclohexyle phenyle dibutylamino cyclohexyle phényle ethylbutylamino
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<tb> cyclohexyle <SEP> phényle <SEP> dicyclohexylamino
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<tb> cyclohexyle <SEP> phenyle <SEP> 1-piperidyle
<tb>
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<tb> cyclohexyle <SEP> phényle <SEP> 4-morpholyle
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cyclohexyle phényle 2- ( 1, 2, 3 ,1,.-t étra-
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<tb> hydroixoquinolyle)
<tb>
<tb> cyclohexyle <SEP> phenyle <SEP> 1-(4-méthyle <SEP> piperazyle)
<tb>
<tb> cyclohexyle <SEP> cyclohexyle <SEP> 1-piperidyle
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<tb> cyclohexyle <SEP> éthyle <SEP> 1-pipéridyle
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cyclohexyle n-butyle 1-pipéricly le
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<tb> cyclohexyle <SEP> lauryle <SEP> 1-pipéridyle
<tb>
<tb> cyclohexyle <SEP> tolyle <SEP> 1-pipéridyle
<tb>
<tb>
<tb> cyclohexyle <SEP> xylyle <SEP> 1-pipéridyle
<tb>
<tb>
<tb> cyclohexyle <SEP> allyle <SEP> 1-pipéridyle
<tb>
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cyclohexyle ethylbutyle 1-piperidjle cyclohexyle p-chlorophenyle diméthylamino cyclohexyle 4-ethoxyphényle diine 1thylamiiio cyclohexyle 2 , ta.-d ime thoxrphénTl dimethylarnino
D'une manière générale les alcools tertiaires basiques suivant l'invention sont constitues par des solides cristal- lisés présentant d'ordinaire un point de fusion bien défini,
bien que certains d'entre eux puissent présenter une certaine tendance à s'agglomérer légèrement juste au-dessous du point de fusion . Cependant certains parmi les composés cristalli- sent si difficilement qu'ils-paraissent être des huiles permanentes , et un petit nombre d'entre eux semble en être @
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effectivement . Les composés cristallisés semblent être incolores à l'état pur . La plupart des alcools sont rela- tivement insolubles dans l'eau mais aisément solubles dans l'éther et les mélanges alcool-éther.
Les alcools forment aisément des sels d'addition cristallisés tels que les chlorhydrates, les nitrates, les citrates etc. par réaction de l'alcool en dissolution avec l'acide voulu, de la manière usuelle . C'est ainsi que les chlorhydrates par exemple se forment aisément'et sont solu- bles en solution aqueuse . En certains cas, la solubilité dans l'eau est si màrquée que les sels sont extrêmement hygroscopiques et qu'ils doivent être manipulés avec précau- tion sous leur forme cristallisée . En solution aqueuse ils présentent la propriété précieuse de rester stables pen- dant longtemps. Les sels sont par suite très utiles pour l'expérimentation pharmaceutique .
Il est remarquable que les alcools tertiaires basiques suivant l'invention présentent des propriétés antispasmo- diques, si l'on considère qu'ils manquent de la liaison ester jusqu'alors considérée comme nécessaire . Ce point est tout particulièrement surprenant du fait que les alcools secondaires de structure analogue, par exemple le 3-(1- pipéridyle)-1-phényle-1-propanol et l'équivalent ne manifes- tent aucune activité thérapeutique appréciable en tant que spasmolytique .
Les alcools tertiaires suivant l'invention semblent actifs à la fois contre le spasme direct et le spasme neurotropique, étant particulièrement efficaces pour ce dernier . Outre leur activité qui est remarquablement éle- vée puisque un grand nombre de ces composés sont plus ac- tifs que l'atropine aussi bien que la "Trasentine" de nombreux composés de ce genre se caractérisent en général par une toxicité remarquablement)faible. Si l'on envisage
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le produit de ces deux facteurs, à savoir l'activité et la toxicité, comme un index pharmaceutique, on pourra dire qu'un grand nombre de ces composés sont beaucoup plus utiles que l'atropine ou que la trasentine .
En outre, la vitesse d'amorçage et la durée d'activité de ces composés sont variables . Quelques uns d'entre eux présentent de plus des propriétés anesthésiques. Il est donc possible de choisir parmi la série un composé pouvant conve- nir à presque n'importe quelle application antispasmodique, accompagnée ou non d'anesthésie . Ils peuvent donc être appliqués dans des domaines très divers étant adaptés à l'application superficielle, sous-cutanée et intramusculai- re.
On a préparé les alcools secondaires du type mentionné plus haut par hydrogénation catalytique de la. cétone corres- pondante . Les nouveaux alcools tertiaires basiques sui- vant la présente invention étant d'un type entièrement diffé- rent, ne peuvent pas se préparer par le même genre de synthèse . On a constaté toutefois que par un choix judicieux des réactifs il est possible d'effectuer la synthèse des composés suivant l'invention de plusieurs façons.
La méthode qui est peut être la plus simple consiste à faire réagir un ester chloré avec 2 équivalents moléculaires environ de réactif de Grignard approprié, puis à faire réagir le produit résultant avec une amine appropriée, sui- vant une réaction du type suivant :
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Malheureusement, cependant, la réaction conduite de cette manière se limite à la formation de ceux des alcools dans les- quels R est un groupement alcoylique ou un groupement aralcoy- lique, par exemple le radical benzyle ou phénéthyle présen- tant une chaîne latérale alcoylique . La méthode est moyenne- ment satisfaisante pour certains composés de ce type,mais elle est trop limitée pour les applications générales.
Il est, par exemple, impossible de préparer par ce moyen les composés dans lesquels R représente un groupement arylique autre qu'un radical aralcoylique, ou un groupement hétérocycli- que , ou encore les composés dans lesquels les deux radicaux substituants R sont dissemblables.
Le procédé suivant l'invention comprend l'addition d'un réactif de Grignard approprié à la cétone basique convenable, en présence d'un solvant approprié pour ces deux corps. Un chauffage assez long pour permettre à la réaction de s'ache- ver, suivi d'une hydrolyse aboutit à la formation de l'alcool tertiaire basique recherché. Ce processus peut s'illustrer par la réaction typique suivante :
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Comme le premier stade de cette réaction doit être effectué dans des conditions qui ne conduisent pas à l'hydrolyse, on a constaté qu'un éther dialcoylique, par exemple l'éther diethylique ou dibutylique, etc. constitue un solvant entièrement satisfaisant.
En vue du fonctionnement optimum, quelques mesures de précaution sont à observer,, Etant donné que le premier stade c'.est-à-dire l'addition du réactif de Grigaard doit être con-
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duit dans des conditions qui ne provoquent pas l'hydrolyse, il est indispensable que le solvant, que ce soit un éther, un mélange de benzène et de pyridine, ou tout autre, soit anhydre.
Le choix de l'halogène utilisé dans le réactif de
Grignard peut présenter une certaine importance dans cer- tains cas particuliers. Lai" en général on peut atiliser le chlorure,le bromureet 1-'1?dure avec des résultats équivalents. Dans certains cas toutefois, le réactif lu i- même tend apparemment à former un complexe insoluble avec la cétone . En ce cas, c'est le chlorure qui parait donner les complexes les moins insolubles et qui peut par suite être préférable . Pour une raison similaire, il peut être préférable d'utiliser dans les cas de ce genre, un solvant à point d'ébullition plus élevé, tel que 1'éther dibutyli- que, dans le but de pouvoir opérer à plus haute température et d'améliorer ainsi la solubilité.
La proportion de réactif de Grignard utilisée exerce aussi une influence sur le rendement. Il semble que là en- core, la cause en soit la formation d'un complexe, On pense que ce dernier se forme mais se dissocieà l'hydrolyse. Il semble que ce soit pour cette raison qu'une partie du réac- tif n'est plus disponible pour la suite de la réaction.
Quoiqu'il en soit, en augmentant la proportion du réactif de Grignard notablement au delà de la quantité équimolécu- laire , on obtient en général un rendement nettement amélio- ré . Néanmoins, au delà de deux équivalents moléculaires, toute nouvelle augmentation de la proportion utilisée dimi- nue sensiblement le rendement final. La proportion de deux molécules de réactif de Grignard par molécule de cétone en- viron paraît donc optimum.
On va maintenant illustrer l'invention par quelques exemples, qui ne doivent'être considérés que comme indica-
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tifs et nullement limitatifs. Toutes les compositions sont données en poids, sauf indication contraire.
Exemple 1 --------- 1-(1-pipéridyle)-3-phényle-3-heptanol
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A une solution éthérée refroidie, d'un bromure de N-bu- tyle magnésium (préparé au moyen de 274 parties de bromure n-butyle 48,6 parties de tournures de magnésium et 800 parties en volume d'éther éthylique absolu), on ajoute sous agita- tion, en 25 minutes une solution sèche de 217 parties de omega- (1-piperidyle)-propiophènone dans 800 parties en volume d'éther . On agite le mélange réactionnel résultant, pendant environ 1 heure, et on le laisse reposer à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement arrêtée.
On refroidit brusquement le mélange réactionnel dans un bain de glace pendant qu'on le traite lentement au moyen de 600 parties en volume d'acide chlorhydrique à 5 N. Le solide formé est recueilli sur un filtre, séché à l'air et redistous dans 2. 500 parties d'eau à 85 C. On traite la solution au moyen de charbon décolorant et on la clarifie par filtrage.
On refroidit le filtrat jusqu'à ce qu'il se trouble et on le rend basique au moyen d'ammoniaque . On recueille sur le filtre le solide qui précipite sous la forme de 1-(1-pipé-
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ridylo)-3-phényl-3-heptanol et on le purifie par recristal- lisation à partir d'alcool dilué ; lorsqu'il est pur, il
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fond à 56-56,7 C(température non corrigée) en se ramollissant au préalable à 54,4 C.Il forme un chlorhydrate qui fond à 223-224 0(non corrigée) avec un peu de décomposition.
Exemple 2
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1-(1 ppéridyl)-3-PnYl=-hexanol
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Si, dans le procédé de préparation du 1-(1-pipéridyl) 3-phényl-3-heptanol tel qu'on l'a exposé dans l'exemple 1, on remplace le bromure de n-butyl-magnésium par une quantité correspondante de n-propyl-magnésium, on obtient du 1-(1- piperidyl) 3-phényl-3-hexanol brut. Après purification par recristallisation dans l'alcool dilué, il fond à 93,1-9,0 C (température non corrigée) en se ramollissant d'abord à 92,2 C. Son chlorhydrate fond à 202-203 , 50 (température non corrigée ).
Exemple 3 ----------
1-(1-piperidyl)6-méthyl-3kphényl-3-heptanol
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A une solution froide de bromure d'isoamyl magnésium préparée au moyen de 63,2 parties de tournures de magnésium, 391 parties de bromure d'isoamyle et 1300 parties en volume d'éther dibutylique, on ajoute une solution sèche comprenant 283 parties de oméga-(1-pipéridyl) propiophénone dans 975 parties en volume d'éther dibutylique en 20 minutes environ, entre 5 et 30 C sous agitation énergique . On agite le mé- lange réactionnel résultant, à la température ambiante, jusqu'à ce que la réaction paraisse achevée .Le mélange réactionnel, refroidi au bain de glace, est alors traité en y ajoutant lentement 780 parties environ en volume d'acide chlorhydrique 5N.
On recueille sur un filtre le solide résultant, on le sèche, on le redissout dans 9500 parties environ en volume d'eau bouillante, et l'on traite la solution au moyen de charbon décolorant, puis on la cla-
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rifie par filtration . Le filtrat est rendu basique par une addition d'ammoniaque, puis on le 'refroidit . On obtient du 1(1-pipéridyl)-6-méthyl-3-phényl-3-heptanol solide qui précipite, que l'on recueille sur un filtre et que l'on purifie par recristallisation dans l'alcool dilué. Pur, ce corps fond à 59-59,5 C(température non cor- rigée ) en se ramollissant d'abord à 58,4 Ç,il forme
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un chlorhydrate qui fond à 239,8-240,30C(température non corrigée).
Exemple 4
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1-(l-pipéridyl4-méthyl-3-ph4nyl-pentanol
EMI14.3
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 3, on remplace le bromure d'isoamyl-magnésium par le chlorure d'isopropyl magnésium, il se forme du 1-(1-pipéridyl)-4- méthyl-3-phényl-3-pentanol. Pur, ce corps fond à 73,9- 75,1 C (non corrigée) en se. ramollissant d'abord à 72, 7 C. Il forme un chlorhydrate qui fond en 10 secondes lorsqu'il est plôngé dans un bain à 175 C(température non corrigée).
Exemple 5 ----------
1-(1-pipéridyl)-6-méthyl-3-éthyl-3-heptanol
EMI14.4
Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 3 on remplace l'omega -(1-pipéridyl) propiophénone par la béta- '(1-pipéridyl)-éthyl-isoamyl-cétone, ajoutée à une solu-
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tion refroidie de bromure d'éthyl magnésium au lieu de bromure d'isoamyl magnésium, on obtient encore du
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1-(l-pipéridyl)-6-méthyl-3-éthyl-3-heptanal.
Exemple 6 ---------
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3-(1-pipéi idyl)-1,1-diphinyl-1-propanol
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A une solution de bromure de phényl-magnésium (préparée au moyen de 54,5 parties de magnésium et de 347 parties de bromobenzène dans 1345 parties volume d'éther éthylique absolu) on ajoute en agitant rapidement, pendant environ 45 minutes, 171,5 parties de chlorhydrate d'oméga - (l-pipéridyl)-propiophénone, l'addition étant effectuée à une vitesse qui assure le maintien de l'éther sous un reflux léger. Après l'addition, on ajoute lentement une solution de 80,2 parties d'acide chlorhydrique dissous dans 800 parties d'eau, pendant que l'on refroidit et que l'on agite le mélange réactionnel .
On sépare le solide résultant, par filtrage et on le redissout dans 4000 parties en volume d'eau à environ 90-95 C.On. précipite à partir
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de cette solution le 3-(l-'piperidyl)-l,l-diphênyl-l--propanol, par addition d'ammoniaque jusqu'à ce que le mélange soit basique . Le solide est recueilli sur un filtre et purifié par recristallisation dans de l'éthanol. Pur, ce corps
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fond à 116,4-116,9'ces s'agglomérant au préalable à 115,8'C (températures non corrigées ).
Exemple 7
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Chlorhydrate de 3-(1-pipéridyl)-1,1-diphenyl-1-propanol.
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On traite une solution de 3-(1-pipéridyl)-1, 1-di- phépyl-1-propanol dans l'éther en faisant passer à travers cette solution de l'acide chlorhydrique sec, jusqu'à ce que toute précipitation ait sensiblement cessé . On sépare le précipité par filtration et on le purifie par recris- tallisation . Il fond à 234,1-234,4 C(température non cor- rigée) en s'agglomérant légèrement au préalable à 233, 8 Cenviron.
Exemple 8
Chlorhydrate de 3-diéthylamino-1,1-diphényl-1-propanol
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A une solution de bromure de phénylmagnésium (prépa- rée en partant de 68,2 parties de tournures de magnésium, 320 parties de bromobenzène et 1235 parties en volume d'éther) on ajoute une solution de 300 parties d'omega- diéthylamino propiophénone dans 500 parties -environ d'éther éthylique en agitant en environ 15 minutes, entre 5 et 35 C. On agite le mélange de réaction à la température ambiante jusqu'à ce que toute réaction ait paru cessez .
Le mélange est alors refroidi et traité par une addition lente de 840 parties-volume d'acide chlorhydrique 5N. On recueille sur filtre le solide formé, on le sèche et on le dissout dans 7000 parties en volume d'eau bouillante,la solution étant traitée au moyen de charbon décolorant filtrée et rendue basique au moyen d'ammoniaque . L'huile qui se sépare est extraite à l'éther et l'on fait sécher la solution éthérée en présence de chlorure de calcium anhydre, et enfin on la filtre. A travers cette solution
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éthérée une fois séchée, on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux, et il se précipite du
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chlorhydrate de 3-diéthylamino-l,1-diphényl-l-propanol, sous la forme d'un solide blanc. On le purifie par re- dissolution dans l'alcool et on le reprécipite au moyen 'éther.
Exemple 9 ---------
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3-(l-pîpéridyl)-l-cyclohexyl-1-phényl-1-propanol
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A une solution, dans l'éther éthylique absolu de bromure de cyclohexyl magnésium (préparé à partir de 261 parties de bromure de cyclohexyle, 38,8 parties de tournu- res de magnésium et 700 parties en volume d'éther éthyli- que absolu) on ajoute sous agitation, une solution sèche
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de 174 parties d omêga-(1-pipéridyl} prmpiophénone dans 600 parties en volume d'éther, à une vitesse assurant le maintien d'un léger reflux, sans refroidissement ni chauffage externe . On agite le mélange réactionnel pen- dant environ 5 heures, puis on le laisse reposer à la température ambiante, jusqu'à ce que la réaction paraisse s'être achevée.
Quand il est refroidi, le mé- lange réactionnel est alors décomposé par addition goutte à goutte de 500 parties en volume d'acide chlorhydrique
2,5N, et enfin on le rend fortement acide vis-à-vis du Rouge Congo par addition d'acide chlorhydrique concen- tré . On recueille le solide blanc résultant sur un filtre, on le sèche à l'air, on le redissout dans 2500 parties d'eau à 95 C et l'on-traite la solution résultante au moyen de charbon décolorant, et on le clarifie par fil- @
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tration. Le filtrat refroidi est rendu basique au moyen d'ammoniaque et l'on recueille le produit qui est
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du 3-(l-pipéridyl)-l-cyclohexyl-1-phényl-1-propanol.
Exemple 10 ---------- 3-(4-morpholyl-)-cyclohexyl-l-phényl-l-propanol
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,A une solution refroidie de cyclohexylmagnésium (préparée au moyen de 53,5 parties de tournures.de magné- sium, 260,8 parties de chlorure de cyclohexyle et 1000 parties en volume d'éther éthylique) on ajoute goutte à goutte en une heure et en agitant énergiquement, une solu- tion sèche de 219,3 parties d'oméga-(4-morpholyl)-propio- phénone dans 500 parties en volume d'éther éthylique. On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à reflux, pendant 1 heure et on le laisse reposer à la température ambiante, jusqu'à ce que la réaction paraisse achevée . Le mélange, refroidi et agité, est alors traité par la lente addi- tion de 500 parties en volume d'acide chlorhydrique 5N.
On recueille sur le filtre le solide résultant et on le redissout dans 1000 parties en volume de pyridine tiède.
Apbès clarification, on dilue la solution pyridinique au moyen de 3000 parties en volume d'eau et on la refroidit brusquement . Il se sépare par cristallisation à partir
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de cette solutimn du 3-(@-morpholylifi-cyclohexyl-1- phényl-1-propanol, que l'on recueille sur un filtre.
Exemple 11 ----------
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Chlorhydrate de 3-diéthlamino-1-cyclohexyl-1-phényl-1- propanol
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A une solution de chlorure de cyclohexyl magnésium (préparée à partir de 68,2 parties de tournures de magné- sium , 332 parties de chlorure de cyclohexyle et 1235 parties en volume d'éther) on ajoute sous agitation en environ 15 minutes, entre 5 et 35 C, une solution de 300
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parties en volume d'oméga-diéthylamino-popylophénone dans environ 500 parties en volume d'éther éthylique.
Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction paraisse être achevée . On refroidit brusquement le mélange, et on le traite en ajoutant lentement 840 parties en volume d'acide chlor- hydrique 5N. On recueille sur un filtre le solide formé, on le sèche, on le fait dissoutre dans 7000 parties en volume d'eau bouillante 9 la solution est traitée par du charbon décolorant, filtrée et rendue basique par addi- tion d'ammoniaque .L'huile qui se sépare est extraite par l'éther et la solution éthérée est séchée en présence de chlorure de calcium anhydre puis filtrée .Lorsqu'on fait passer dans cette solution éthérée de l'acide chlor- hydrique gazeux sec,
le chlorhydrate de 3-diêthylamino-1- cyclohexyl-1-phênyl-1-propanol précipite sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 12 ---------- Chlorhydrate de 3-butyléthylamino-l-cyclohexyl-l-phényl-
1-propanol
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Si, dans la préparation du chlorhydrate de 3-diéthyla- mino-1-cyclohexyl-1-phényl-1-propanol, on remplace l'oméga-diéthylaminopropiophénone par une quantité corres- pondante d'oméga-butyléthylaminopropiophénone, on obtient le chlorhydrate de 3-butyléthylamino-1-cyclohexyl-1- phényl-1-propanol.
Exemple 13 ----------
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3-(l-pipéridyl)-l-cyclohexyl-1-phényl-1-propanol
Si, dans le mode opératoire de l'exemple 9, on.rempla- ce 1'oméga-(1-pipéridyl) propiophénone par une quantité équivalente de béta-(1-pipéridyl)éthyl-cyclohexyl-cétone, et le bromure de cyclohexyl magnésium par du bromure de phényl-magnésium, on obtient encore du 3 -(1-piperidyl)-1-
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cyclohexyl-i$Jhényl-1-propanol comme dans l'exemple 9.
Exemple 14 ---------- 1-(1-pipéridyl)-3-cyclohexyl-3-pentanol
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Si, dans l'exemple' 13', on remplace le bromure phényl magnésium par le bromure d'éthylmagnésium , on obtiendra
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le 1- ( 1-pipéridyl ) -3-cyclohexyl-3kpentanol.
Ainsi qu'on l'a signalé plus haut, les composés suivant la présente invention sont utiles en tant qu'anti- spasmodiques. On pourra avoir une indication quant à leur efficacité au moyen de l'essai courant qui consiste à déterminer leur capacité à assurer le relâchement de bandes d'intestin de lapin isolées, plongées dans une solution d'essai à température constante . Le tableau II ci-après indique quelques résultats donnés à titre d'exem-
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ple .
Dans les es.sa7is--pr-ésentés, l'état spasmodique était
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provoqué par de l'iodure furfuryl-trimethyl-ammonium dans 0,1 mg/100 ml de solution de Tyrode .Dans ce ta- bleau, on admet que la relaxation du fragment intestinal est égale à 100 % lorsque l'état spasmodique a été sur- monté au point de rendre au fragment intestinal son acti- vité normale . Si l'intestin ne présente essentiellement aucune contraction après l'administration du médicament antispasmodique, cet état est noté comme correspondant à une relaxation complète .Les composés essayés présen- tent la formule
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A titre de comparaison, on a noté les résultats d'essais analogues sur la "Trasentine", l'un des meilleurs produits synthétiques existant dans le commerce.
Tableau II ----------
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<tb> Composé <SEP> Relaxation <SEP> pour <SEP> cent <SEP> (moyenne <SEP> sur <SEP> un <SEP> grand <SEP> nombre <SEP> d'essais
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<tb>
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<tb> (R1) <SEP> xx <SEP> 0,0001 <SEP> 0,0005 <SEP> 0,001 <SEP> 0,005 <SEP> 0,01 <SEP> 0,1
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb>
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<tb> Trasentine <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 10 <SEP> 39 <SEP> comp.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> éthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 64 <SEP> comp.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> isopropyle <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 57 <SEP> 79 <SEP> 100 <SEP> comp.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> isoamyle <SEP> 15 <SEP> 8 <SEP> 37 <SEP> 88 <SEP> * <SEP> 100 <SEP> comp.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-propyle <SEP> 0,7 <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> comp. <SEP> comp.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-butyle <SEP> 10 <SEP> .
<SEP> 29 <SEP> 38 <SEP> 100 <SEP> comp. <SEP> comp.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> phényle <SEP> 17 <SEP> 47 <SEP> 69 <SEP> * <SEP> 89 <SEP> * <SEP> 100 <SEP> * <SEP> comp.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> cyclohexyle <SEP> 9 <SEP> 59 <SEP> 88 <SEP> comp. <SEP> comp. <SEP> comp.
<tb>
* * (doses mg/100 cc) * (relaxation complète dans plusieurs essais)
Les composés suivant la présente invention sont aussi efficaces contre le spasme provoqué par le chlorure de baryum. Le tableau III ci-après présente quelques résultats obtenus dans l'essai d'efficacité pour com-
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battre l'état spasmodique provoqué dans un fragment intestinal isolé. L'atropine, la plus efficace des substances naturelles isolées, a été prise comme témoin.
Tableau III -----------
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<tb> Composé <SEP> Relaxation <SEP> pour <SEP> cent
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> (R1) <SEP> * <SEP> * <SEP> 0,0001 <SEP> 0001 <SEP> 0,01 <SEP> 1,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> éthyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 85
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<tb>
<tb> Atropine <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 19
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> isopropyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 39
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> isoamyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 100
<tb>
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<tb> n-propyle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 24 <SEP> 38
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<tb>
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<tb> phényle <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 45 <SEP> 88 <SEP> *
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<tb>
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<tb>
<tb> cyclohexyle <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 100
<tb>
* * (doses mg/100 cc) * (relaxation complète dans plusieurs essais).
Il reste bien entendu que l'on pourrait apporter diverses modifications dans les modes opératoires décrits sans s'écarter de l'esprit de l'invention.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.