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NOUVEAUX PRODUITS PHYSIOLOGIQUEMENT ACTIFS, CONSTITUES D'HYDRAZIDES CYCLIQUES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS.
La présente invention concerne de nouveaux produits physiologiquement actifs, constitués d'hydrazides cycliques, ainsi que les procédés de préparation de ces produits et les applications de ces derniers.
On sait que l'on obtient des hydrazides cycliques par réaction entre de l'hydrazine ou une hydrazine substituée, avec l'anhydride, un diester ou un dihalogénure d'un bêta-diacide organique, soit aliphatique, tels les acides maléique ou citra- conique, soit aromatique, tell'acide phtalique, soit hétérocycli- que, tels les acides quinoléique ou cinchoméronique.
Ces hydrazides cycliques peuvent être considérées comme dérivant de composés de formule générale:
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par remplacement dd l'un ou des deux atomes d'hydrogène par un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, acyle ou par un radical à fonc- tions complexes. Dans cette formule générale, X-Co-Co- représente un radical de bétadiacide organique. - -
Par les travaux de Rowe et ses collaborateurs (J.Chem.Soc.
1933 p. 1331 et 1935, p.1808), on sait que, dans le cas de la phtalylhydrazide, la substitution conduit d'abord à un dérivé sub titué à l'un des atomes d'azote et que cette première substitution en favorisant l'énolisation du groupe - CO-NH-juxtaposé, assigne comme point d'attaque d'une seconde substitution l'atome d'oxygène de ce groupe. Cela permet de présenter les produits obtenus par la formule générale de ( N-et 0-) diéthers
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En faisant varier les substituants R et R' qui peuvent être identiques ou différents et dont R' peut représenter un atome d'hydrogène, on a préparé une gamme de dérivés dont beaucoup n' étaient pas encore connus.
Quant à ceux déjà précédemment connus, ils n'ont toutefois guère fait l'objet, dans le passé, d'applications pratiques quel- conques.
Leurs propriétés physiques et chimiques générales étaient connues, sans que cependant on en ait tiré profit, et leurs propriétés biologiques et physiologiques n'avaient été étudiées que pour la phtalylhydrazide, reconnue bactériostatique in vitro sur le B.K. par Jouin et Buu-Hoi (Annales de l'Institut Pasteur 1946 - Tome 72 p. 580 et suivantes).
Il a été constaté au cours d'une recherche expérimentale systématique des hydrazides cycliques et de leurs divers dérivés, que les composés, tant ceux précédemment connus, que ceux nouvel- lement préparés à l'occasion de cette étude, exercent de puissan- tes actions d'ordre physiologique, ce qui les rend susceptibles, d'applications pratiques comme agents parasiticides,antiseptiques
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bactériostatiques et bactéricides.
Les innombrables possibilités qui, grâce à la diversité des dérivés, s'ouvrent ainsi à la préparation synthétique de substances applicables en thérapeutique et en pharmacologie, seront exposées ci- après à l'exemple des phtalylhydrazides, sans que, toutefois, cet exposé ne doive être considéré comme limitatif.
Dans des circonstances déterminées,la phtalylhydrazide réagit et, par conséquent, peut être considérée comme, soit une phtalazdione-1.4 ( formule Ia dans laquelle R=H), soit une hydroxy-1- phtalazone-4 (formule Ib), dans laquelle R = R' = H), soit une dihydroxy-1-4 phtalazine (formule Ic)
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Pour simplifier l'exposé de l'invention et démontrer l'ana logie de ces divers composés avec les hydrazides cycliques d'autres bêta-diacides, ces composés seront désignés ci-après, comme phtalyl- hydrazides.
Alors qu'il existe déjà une abondante littérature scienti- fique sur de nombreux dérivés de la phtalylhydrazide, substituée notamment dans le noyau benzénique par les radicaux tant minéraux qu'organiques les plus divers, ainsi que sur certains dérivés à substituants organiques, relativement simples, à l'azote ou à l'azot et à l'oxygène du noyau hétérocyclique, on ne connaissait pas, jusqu'à présent des dérivés substitués à l'azote ou à l'azote et à l'oxygène par des radicaux plus compliqués, soit aliphatiques, à poids moléculaire plus élevé, soit aromatiques, soit araliphatiques et qui,ainsi que leurs procédés de préparation et leurs applications physiologiques, particulièrement intéressantes, constituent précis sément l'objet de la présente invention.
On a constaté, en effet, que ce sont surtout ces nouveaux dérivés qui, comme leur substance-mère, la phtalylhydrazide elle- même, exercent l'action bactériostatique et bactéricide ci.-dessus signalée et cela généralement d'une façon nuancée dans sa nature
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ou renforcée dans ses effets, par rapport à la phtalylhydrazide.
Pour préparer ces nouveaux dérivés de la phtalylhydrazide, on chauffe à reflux, une solution de phtalylhydrazide ( ou d'une phtalylhydrazide déjà substituée à l'azote) dans de la potasse caus" tiue alcoolique, avec un halogénure d'alcool primaire aliphatique ou araliphatique.
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En partant de la phtalylhYdrazide,'on obtient ainsi en premier lieu, un dérivé mono-substitué, à l'azote,et, en second lien notamment avec une durée de chauffe prolongée et un excès d'halogé- nure d'alcool primaire,un dérivé bisubstitué, c'est-à-dire substi- tué à l'azote aussi bien qu'à l'oxygène.
En partant, par contre, d'une phtalylhydrazide déjà subs- tituée à l'azote, telle la N-phénylphtalylhydrazide (ou hydroxy-1- phényl-3 phtal. azone-4),on obtient l'éther de la phtalylhydrazide substituée initiale correspondant à l'halogénure d'alcool primaire mis en oe uvre.
Pour préparer les composés correspondantssubstitués par des alcools secondaires, on fait appela de préférence, aux p-toluène- sulfonates de ces alcools.
Les différentes variantes du mode opératoire applicables dans ces divers cas, sont illustrées et expliquées par les exemples non limitatifs ci-après:
A) Préparation de phtalvlhydrazides substituées à 'azote.
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Exemple 1: N-isoamvDhtalYlhvdraz(hvdroxv-soamvl-3-DhtalBzQ' -4. )
On chauffe à reflux au bain-marie, une molécule-gramme de phtalyl-hydrazide, un litre d'alcool éthylique à 96% et 4 molé- cules-grammes de potasse caustique à l'état de solution aqueuse concentrée (o.4 cm3 d'eau par gramme de potasse).
On ajoute progressivement 2. 5 molécules-grammes de bromure d'isoamyle et continue le chauffage à reflux pendant 40 heures. On neutralise ensuite par l'acide chlorhydrique, essore et décante.
On récupère, d'une part, la phtalylhydrazide qui n'a pas réagi et isole, d'autre part, par distillation sous vide une
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huile distillant à 227-237 sous 15 mm.
Une partie de cette huile cristallise et par essorage on en extrait le dérivé mono-isoamylique solide. Le liquide huileux résiduaire est constitué par une solution du produit précédent dans le dérivé diisoamylique, qui est liquide et qu'on peut iso- ler à l'état pur en éliminant le dérivé mono-isoamylique par la- vage à la potasse caustique, ce traitement ayant pour conséquence d'énoliser ce composé sous la forme d'un dérivé potassique solu- b le .
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Exemple 2: N hén 1-éth 1 htal 1 drazi e (hvdroxv-1-Dhénvl- éthyl-3-nhtalazone-4):
On chauffe à reflux, au bain-marie, une molécule-gramme de phtalylhydrazide, 400 cm3 d'alcool éthylique à 90% et 4 molé- cules-grammes de potasse caustique dissoute dans de l'eau (0.4 cm3 H20/gr. KOH) et on ajoute progressivement 1.5 molécule- gramme de bromure de phényl-éthyle normal. On continue à chauffer à reflux pendant 20 heures, neutralise par de l'acide et essore pour récupérer la phtalylhydrazide qui n'a pas réagi. Par concen tration du filtrat; il se forme une couche, huileuse à chaud, mais se figeant à la température ordinaire et qui est constituée par de la N-phényléthylphtalyihydrazide. On recristallise dans du xylène . P.F. = 174-175 c.
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E2Lemple--,: Imonocinnam 1 tal lh razi e (hvdroxv-l-cinnamvl-1 phtalazone-4).
On chauffe à reflux, au bain-marie, une molécule-gramme (162 grs ) de phtalylhydrazide, 900 cm3 d'alcool éthylique à 96 et 2 molécules-grammes (112 grs) de potasse caustique dissoute dans 50 cm3 d'eau. On ajoute alors progressivement 2 molécules- grammes (303 grs) de chlorure de cinnamyle, continue à chauffer à reflux pendant 24 heures, essore et concentre sous vide. On récupère ainsi 180 grs d'alcool cinnamique. le résidu, non dis- tillable, même sous vide poussé, est d'abord extrait parbdu mé- thanol qui dissout et laisse ensuite cristalliser la phtalyl- hydrazide récupérée.
Le résidu solide de l'extraction,constitué
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par de 1,#N-cinnamYlphtalylhydrazidé est recristallisé dans du benzène.P.F. = 195 C.
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B) Préparation d'éthers de htal azi es substituées à l'azote.
On a déjà vu, ci-dessus, qu'en mettant en oeuvre un plus grand excès de l'agent d'alcoylation ( halogénure d'alcool primaire ou p-toluène sulfonate d'alcool secondaire) et en prolongeant, au besoin, la durée de chauffe, on peut, par les mêmes méthodes d'al- coylation que pour les hydrazides cycliques substituées seulement à l'azote, obtenir aussi des hydrazides cycliques substituées à l'azote et à l'oxygène par le même radical. Ce mode d'obtention de dérivés bisubstitués est illustré par l'exemple 1, où, dans la
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préparation de l'hydroxy-1 isoamyl-3-phtalazons-4 on obtient comme second produit de l'isoamyloxy-1-isoamyl-3-phtalazone-4.
La préparation décrite ci-après, dans l'exemple 4;de la dicyclohexylphtalylhydrazide est un autre exemple de cette espèce.
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Exemple 4: DîcZc2,ohexylphtalvjàygrazide c clo ex lo -l.c clohe
3-phtalazone-4).
On chauffe à reflux une molécule-gramme de phtalylhydra- zide, 400 cm3 d'alcool éthylique absolu, 4 molécules-grammes d'éthy- late de potassium et 2.5 molécules-grammes de p-toluène sulfonate de cyclohexyle. On neutralise et essore pour récupérer la phtalylhydra- zide qui n'a pas réagi et isole la dicyclohexylphtalylhydrazide comme dans les exemples précédent s.
Lorsque, par contre, on chauffe 1 molécule-gramme de phtalylhydrazide, 400 cm3 d'alcool éthylique à 96%, 4 molécules- grammes de potasse caustique dissoute dans l'eau ( 0,4 cm3H20/gr KOh et seulement 1,5 molécule-gramme de p-toluène sulfonate de cyclo-
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hexyle, on obtient principalement de lehydroxy-1-cyclohexYl-3- phtalazone-4.
Dans le groupe des 0-éthers qui sont donc tous, comme on l'a vu plus haut, des dérivés substituésà l'azote, on a notamment préparé ceux de la N-phénylphtalylhydrazide, qu'on obtient en chauf
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fant une solution de Td-phénylphtalylhydrazide dans de la potasse caustique alcoolique avec un halogénure d'alcool primaire ou secon- daire, ou avec le p-toluène sulfonate d'un alcool secondaire, en présence d'un alcoolate.
En adaptant et en modifiant judicieusement les méthodes mises en oeuvre pour la préparation des divers éthers de la phényl-
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-phtalylhydrazide, on a aussi prépare les 0-éthers de la N-benzyl- phtalylhydrazide, de la N-phényléthylphtalylhydrazide, de la N- cinnamylphtalylhydrazide, etc.., dont quelques-uns sont décrits à la suite de dérivés de la phénylphtalylhydrazide, dans le table-. ci-après.
Le mode opératoire général pour la préparation de ces 0-éthers est analogue à celui des N-éthers ainsi qu'il ressort des exemples non limitatifs ci-après:
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Exemple ?: N-phényl-0-isoamyl-.uhtalvlhydrazide,¯,(soamvloxy-1- phényl-3-thtalazone--) .
On mélange 1 molécule-gramme de N-phényl-phtalylhydrazide à 1 litre d'alcool éthylique à 96% et traite le mélange par 1,5 molécule-gramme de potasse caustique dissoute dans l'eau (dans le rapport de 0,4 cm3 H20/gr KOH). On chauffe à reflux au bain-marie, ajoute progressivement 1,5 molécule-gramme de bromure d'isoamyle et continue à chauffer à reflux pendant 20 heures. On neutralise, traite par un grand volume d'eau et extrait au chloroforme. Par distillation sous vide de 11 mm. de mercure, on isole à 275 C la N-phényl-0-isoamyl-phtalylhydrazide sous forme,d'une huile rouge, avec un rendement de plus de 84%.
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Exemple 6: N-Dhénvl-0-dodécv3-Dhtalvlhvdrazide (dodécyl-o2a-l- Dhénvl-l-phtalazone-4).
On mélange 1 molécule-gramme de N-phényl-phtalylhydrazide à 600 cm3 d'alcool éthylique à 96% et 1,3 molécule-gramme de potac se caustique dissoute dans l'eau (0,4 cm3 H2O/ gr KOH).
On chauffe à reflux au bain-marie, ajoute progressivement 2 molécules-grammes de bromure de dodécyle et continue à chauffer à reflux pendant 25 heures. On neutralise, traite par un grand volume d'eau et extrait au chloroforme. Par distillation sous vide de 0,5 mm et vers 255/260 , on isole 110-éther dodécylique de la N-phényl-phtalylhydrazide sous forme d'une huile rouge.
On prépare de façon analogue les éthers décylique,tétra- décylique, hexadécylique, octo-décylique, etc.. de la N-phényl- phtalylhydrazide.
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Exemple 7: N.uhénvl-0-lycéryl-ahtalvlhvdrazide (-dihvdroxv-. roxo-1-nhénvl-3-nhtalazor8 - 4
On énolise, comme dans tous les exemples précédents la N- phényl-phtalylhydrazide par de la potasse alcoolique dans le rap- port de 1,5 molécule-gramme de potasse par molécule-gramme de N-phényl-phtalyl-hydrazide. On chauffe ensuite le mélange à reflux, ajoute par petites quantités 1,5 molécule-gramme de chlorhydrine glycérique et continue à chauffer à reflux pendant une vingtaine d'heures. On neutralise, ensuite, traite par un grand volume d'eau et extrait au chloroforme. Par distillation sous vide, on isole
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l'éther-0-glycérique de la phénylphtalyihydrazide, produit fondant à 82 .
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Exemple 8: OlévloXY-l-Dhénvl--Dhtalazone-4.
On chauffe à reflux un mélange d'une molécule de phényl- phtalylhydrazide avec 600 cm3 d'alcool éthylique à 96% et 1,5 molécule de KOH dissoute dans la moitié de son poids d'eau.
On introduit ensuite progressivement 1,5 molécule de bromure d'oléyle.
On poursuit le chauffage à reflux pendant 20 heures après la fin de l'addition de bromure. Ensuite on essore le bro- mure de potassium formé, traite le filtrat par un excès d'eau et extrait au chloroforme.
Par distillation de l'extrait, dont on a chaussé le solvant, on recueille une première fraction constituée par de l'alcool oléique (jusqu'à 200 sous 1 mm), puis une seconde frac- tion distillant jusqu'à 250 sous 1 mm et constituée par la phényl-phtalylhydrazide qui n'a pas réagi et enfin de 287 à 297 sous 1 mm l'oléyloxy phényl-phtalylhydrazide, huile rouge de fluidité moyenne.
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Exemple 9: Cha 1 00 1-ox 1- én 1- talazo
On fait réagir une molécule de phényl-phtalylhydrazide dissoute dans 600 cm3 d'alcool à 96 avec 1,5 molécule de KOH dissoute dans la moitié de son poids d'eau. On introduit alors progressivement à la température du reflux 1,5 molécule de bro- mure de chaulmoogryle obtenu en saturant d'HBr gazeux de l'alcool chaulmoogrque maintenu à une température de 50 à 60 .
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On poursuit le chauffage pendant 20 heures après la fin de l'addition de bromure de chaulmoogryle, puis on essore le KBr formé, traite le filtrat par un excès d'eau etextrait au chloroforme.
Par distillàtion de l'extrait,on sépare entre 200 et 220 sous 1 mm de l'alcool chaulmoogrique, puis jusqu'à. 2500 la phényl- phtalylhydrazide qui n'a pas réagi et enfin on obtient de 290 à 300 sous 1 mm. la chaulmoogryloxy-phényl-phtalylhydrazide consti.- tuée par une huile rouge fluide.
Au départ de bromure de dihydrochaulogryleet en opérant dans les mêmes conditions on obtient au contraire un produit cris- tallisé.
Afin de réaliser, en vue, notamment, de diverses applica tions thérapeutiques, des composés physiologiquement actifs plus solubles dans l'eau que les éthers simples desphtalylhydrazides substituées à l'azote, on a préparé aussi des éthers d'oxyacides tel l'acide glycolique. On a obtenu ainsi des dérivés de phtalyl- hydrazides cycliques, qui, grâce à leursgroupes carboxyliques libres sont des acides, susceptibles de former des sels avec des bases, soit minérales, soit organiques.
Parmi les sels de bases minérales-, les sels d'ammonium et des métaux alcalins présentent un interêt pratique, en ce qu' ils engendrent ou augmentent la solubilité dans l'eau du complexe phtalylhydrazidique. Certains sels de métaux lourds, par contre, tels de cuivre, zinc,etc, sont utilisables comme fongicides.
Parmi les sels des mono-ou di(carboxyméthyl) phtalylhydra- zides avec des bases organiques, sont intéressants surtout, au point de vue thérapeutique, les sels de la streptomycine, de la dihydrostreptomycine ou d'autres antibiotiques à caractère basique qui associent chimiquement, dans une même molécule, deux groupe- ments physiologiquement actifs, de nature chimique et action thérapeutique et pharmacologique différentes, ainsi qu'en outre les sels d'autres composés à fonctions basiques, tels certains alcaloides.
Pour préparer les dérivés carboxylés de phtalylhydrazides cycliques on opère de la même façon que dans les exemples pré- cédents, mais en employant au lieu d'un halogénure alcoylique
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un acide chlorée par exemple l'acide monochloracétique, dans le cas de l'éthérification par de l'acide glycolique, suivant l'exem ple non limitatif, ci-après :
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Exemple 10: Garboxyméthyl-oxy-1-phényl-3--bhtalazone4( ou acide N.phényl-phtalylhydrazide méthylène-carbonique).
On chauffe à reflux 1 molécule-gramme (248 grs) de N-phényl- phtalylhydrazide dans 800 cm3 d'alcool éthylique à 96 avec 1,5 molécule-gramme (84 gr) de potasse caustique dissoute dans 40 cm3 d'eau et ajoute progressivement 1,5 molécule-gramme ( 142 gr) d'acide monochloracétique, dissous dans 70 cm3 d'alcool éthylique.
On continue à chauffer à reflux pendant 10 heures, essore et con- centre sous vide, sans toutefois éliminer complètement l'alcool éthylique. En refroidissant, on obtient une cristallisation de
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carboxymétbyl-oxy-1-phényl-3-phtalazone-Y, qui.recristallisée dans du méthanol se présente sous forme de fines aiguilles rouges, de P.F.
= 204 C et dont les sels alcalins sont solubles dans l'eau
On prépare,d'autre part, directement des phtalylhydrazides substituées par le même radical acide tant à l'oxygène qu'à l'azot- en opérant, en principe comme pour la préparation des phtalylhydr zides substituées à l'azote mais en prolongeant,au besoin, la durée du chauffage et en mettant en oeuvre une plus grande quan tité d'halogénure-
L'exemple ci-après illustre la préparation de tels produits possédant les mêmes substituants acides à l'azote et à l'oxygène
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Exemple 11:
Caboxvné yl-ol-carboxyméthyl-'-nhtalazone-4
On chauffe à reflux 1 molécule -gramme (162 gr) de phtalyl- hydrazide dans 400 cm3 d'alcool éthylique à 96 avec 4 molécules- grammes (224 gr) de potasse caustique dissoute dans 90 cm3 d'eau et on ajoute alors progressivement 2,5 molécules-grammes (236 gr) d'acide monochloracétique dissous dans 120 cm3 d'alcool éthylique.
On continue à chauffer à reflux pendant 24 heures, refroidit et essore le précipité de chlorure de potassium et de phtalylhydrazid n'ayant pas réagi, On acidifie le filtrat par de l'acide chlorhy- drique et essore le nouveau précipité de phtalylhydrazide qui se forme. On concentre alors le filtrat sous vide jusqu'à solidifi- cation d'un mélange d'une masse résineuse et de chlorure de
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potassium, dissout dans de l'acide chlorhydrique et sépare d'avec le chlorure de potassium par filtration à chaud. On concentre de nou- veau et dissout la résine obtenue dans de l'acide acétique.
On pré- cipite alors par addition d'une grande quantité d'acétone la carboxy
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méthyl-oxy-1-carboxyméthyl-3-phtalazone-4 sous forme d'une poudre blanche fondant vers 270 -280 C.
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Exemple 12 : Sel de streptomycine de la carbo éth 1-0 -1-car box - méthyl-3-phtalazone-4.
On prépare d'une part une solution de sel ammonique de la carboxyméthyl-oxy-l-carboxyméthyl-3-phtalazone-4-, en dissolvant cet acide dans de l'ammoniaque concentrée en évaporant ensuite à sec, sous vide et en redissolvant le sel obtenu dans de l'eau distillée dans le rapport de 20 cm3 d'eau par gramme de sel ammonique.
On prépare d'autre part une solution concentrée de'trichlor- hydrate de streptomycine dans de l'eau distillée (dans le rapport de 7 cm3 d'eau par 2,5 gr de sel).
On réunit les deux solutions dans le rapport de 2 molécules de trichlorhydrate de streptomycine pour 3 molécules de l'acide dibasi- que et concentre sous vide la solution obtenue jusqu'au quart de son volume initial. On refroidit à 0 C et précipite le sesquisel de
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streptomycine de la carboxyméthyl-oxy-1-carboxyméthyl-3-phtalazone-4 sous forme de cristaux blancs par addition d'une grande quantité d' alcool froid. Ce sel, bien desséché sous vide et pulvérisé, se pré- sente comme une poudre microcristalline et incolore. par transformation de leurs groupes carboxyliques, on a pu obtenir aussi les amides et amides acylées, de la carboxyméthyl- phtalylhydrazide, de ses -0-éthers et de la di(carboxyméthyl)- phtalylhydrazide.
Alors que, dans ce qui précède, l'invention est exposée, à titre démonstratif, par des exemples de la série des phtalylhydra- zides, il est bien entendu qu'elle s'applique aussi à d'autres hydre zides cycliques telles que celles mentionnées au début de la présente demande de brevet.
A titre d'exemple, on citera la quinoléinylhydrazide, à partir de laquelle, par des procédés analogues à ceux décrits dans les
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exemples précédents, on peut préparer toute la gammee des dérivés correspondants/substitués soit à l'oxygène, soit à l'azote, soit aux deux fonctions à la fois.
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Exemple 13 : Ouinoléinylhydrazide.
On chauffe vers 3700 les monohydrazides de l'acide quinoléique,
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et
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et on recueille la quinoléinylhydrazide qu'on purifie par dissolu- tion dans l'ammoniaque diluée et reprécipitation par l'acide acéti- que puis enfin par sublimation. On l'obtient sous forme d'aiguilles faiblement jaunâtres fondant au-dessus de 3500 C.
La valeur pratique des hydrazides cycliques réside en ce que, à des degrés variables, suivant leur nature et leur composition, elles constituent des agents thérapeutiques de grande efficacité dans la lutte contre les bacilles acido-résistants dont notamment le bacille de la tuberculose et qu'aux doses thérapeutiques, elles sont facilement tolérées par l'organisme parce que ne provoquant qucun trouble physiologique.
Etant donné le grand nombre dhydrazides cycliques et la gran- de variété des fonctions chimiquesquil est possible d'y greffer, on est à même de graduer à volonté les effets thérapeutiques recherchés et de choisir, selon le mode d'administration approprié d'un médica- ment déterminé, des composés qui dans une mesure plus ou moins fort. sont solubles dans l'eau, les alcools ou les huiles.
Dans le tableau ci-après sont consignés les principaux com- posés nouveaux, préparés suivant l'invention, mais il est évident que cette liste n'épuise pas tous les composés protégés par l'inven- tion et n'a, en somme, qu'un caractère d'exemple.
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N-1spamylphtlylhydrazide F. = 2470 Nphényléthylphtalylhydraz3de F. = 17-/17 N-cinnamylphtalylhydrazide F. = 195-196 N-cyclohexylphtalylhydrazide Etc...
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- propoy-.phényl-3-phtalazone-4 Eb/12 mm:255-258 F. = 75 isopropoxy-1-phényl-3-phtalazone-4 Eb/18 mm:265-275 allyloxy-1-phényl-3 -phtalazone-4 F. = 141 dihydrexypropoxy-1-phényl-3-phtalazone-4 F. = 82 n-butyloxy-1-phényl-3-phtalazone-Y Eb/12 mm:265-266 isobutyloxy-1-phényl-3-phtalazor-4 Eb/12 mm:258-260 F. = 99 isoamyloxy-1-phényl-3-phtalazone-4 Eb/12 mm:265-270 'hexyloxy-1-phényl-3-phtalazone-4 Eb/0,5mm:230-2350 octyloxy-1-:phényl-3-phtalazone -4 Eb/0,5mm:242-247 décyloxy-1-phênyl-3-phtalazone-4 Eb/0,5mm:235-240o dndécyloxy- 1-phênyl-3 -phtalazone-4 Eb/1 mm:20-260 dodécyloxy-1-phényl-3-phtalazone-Y Eb/0,5mm:255-260 tétradécyloxy-1-phényl-3-phta- lazone-4 Eb/0,5mm:277-282
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hexadécyloxy-1-phényl-3-phta- lazone-4 Eb/0,5mm:285-2950 octodécyloxy-1-phényl-3-phtalazore4Eb/lmm :
290-300 F. = 55 oléyloxy-l-phényl-3-phtalazone-4 Eb/ lmm:287-297 chaulmoogryloxy-1-phényl-3- phtalazone-4 Eb/ lmm:300-320
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diméthyl-2s? benzyloxy-1-phényl- 3-phtalazone-4 Eb/0,smm:255-258 F. = 206-207 fi (phényléthyl)oxy-1-phényl-3- phtalazone-4 Eb/12mm :304-305 F. = 124 benzyloxy-1-phényl-3-phtalazone-4 Eb/12mm :295-302 F. = 208 p-méthoxybenzyloxy-1-phényl-3- phtalazone-4 Eb/0,5mm:2800 F. = 2150
EMI13.5
isoamyloxy-1-isoamyl-3-phtalazone-4 Eb/15mm :227-232 YP. allyloxy-1-allyl-j-phtalazone-4 Eb/15mm :vers 200 dodécyloxy-1-benzyl-3-phtalazone-4 Eb/lOmm :325
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
dodécyloxy-l-dodécyl-3-phtalazone-4 Eb/0.5 mm:275 carboxyméthyloxg-1-carboxyméthyl-3-