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"Procédé de préparation de phénoxyamidines" Faisant l'objet de deux przmieres demandes de brevet déposées aux Etats-Unis d'Amerique, les 23 juin 1947 et 28 mai 1948, aux noms de MM. Carl DJERASSI et Caesar R. SCHOLZ, dont la demanderesse est l'ayant droit.
La présente invention a pour objet la préparation de nouvelles phénoxyacétamidines non substituées à l'azote, douées d'une forte action st @nulante sur le muscle du coeur et qui répondent à la Formule;
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dans laquelle les deux radical?-' désignés par R occupent deux des positions 2, 3 et. 4 et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle.
Ces nouvelles amidines, ei opposition avec les prépara-
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tions digits) iq11cSp stimulent aussi bien le coeur normal que le coeur Insuffisant. Chez le chien préparé selon la méthode Sterling (coeur-poumon isolés), ces nouveaux composés ré-
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tablissent Inactivité du coeuc intoxiqué par des barbituri-. ques.Des doses de 1 milligramme ou plus petites suppri- ment les affûts d'une dose tonique de barbituriques. Ces
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''louv('11eG 8u' at!'!J1ces .rf ib¯'?i.;7'ert de même l'activité car-- d:1.acp( p.p'i"ef3 iZ1^.3 :i¯Y2SLST'.i 3'-lilCt? spontanée et cela souvent 'J')U'" plusieurs heures.
Cette activité dopasse dn beaucoup calle de In . :Lgit8.1e, car eas (CJ11rl::o":Jé8 exernent une action 'pép6t,6e, !llOf3 que la d:1.gliaJ¯:: n'agit en général qu'une Fois, D'autre pa,%tv leur dose toxique est da 50 a 100 fois ::mpé"':'.0ure à leur dose aotivo ti1ln5'-mele, tandis que, en 3ravi::¯.'m: la (0".9 optimale de 1.ig:ttsle, 1 tlctlv:1:r.f car- ('Uj(.11"'.') est iv,^.3:?.ab¯eesai; :1.8éé" u pc¯ ;'rir ;L<#1 du coeur de 1.0016 aelon leingen- ':loz¯ '. rc:ors.,,3,. Ge lr.êm0 que < e.> nouveaux composés ntimulent ca7?.¯r: fepon :'on.sidér.9bJ.e lran'::7."\:'lté carc'l.ac3e table ci-dosaous .( dique les doses en jl' ' et l'augmentation en %
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de l'activité cardiaque (amplitude des contractions) qu' elles produisent.
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R -------- D"5SëY- Augmentation en
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<tb> de <SEP> contraction <SEP> du
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯ coeur
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<tb> Phénoxy- <SEP> 5 <SEP> 26
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o.-Méthy 1-phnox,g- 5 Il
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<tb> 20 <SEP> 86
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<tb> m-Méthyl-phénoxy- <SEP> 5 <SEP> 36
<tb> 20 <SEP> 76
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p-Méth 1--phGnoxr- 5 15 20 64 3eMCchy1-+.chlo0-phénox,g¯. 5 28
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<tb> 20 <SEP> 71
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<tb> p-Chloro-phénoxy- <SEP> 5 <SEP> 35
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3yb-Diméthyi-phdnoxy- 20 20 2,4-Dîméthyl-phénoxy- 100 28 Les substances analogues sonnées telles que la thymoxy-
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acétamidine et son dérivé N-3ibutllique sont înactifs; il en est de même des phénoxy-ae5tamîdînes substituées à l'azote.
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Des essais de la demanderesse ont montré que les dialcoyl- phénoxyacétamidines substituées en d'autres positions du noyau benzénique que les positions 2,3 et 4 sont égale- ment inactives ou même qu'elles ont une action inhibitrice.
La demanderesse a trouvé qu'on obtient les nouveaux composés de la présente invention à partir de dérivés d'acides phénoxy-acétiques de formule
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dans laquelle les deux radicaux désignés par les lettres R occupent doux des positions 2, 3 et 4 et représentent des atomes d'hydrogène, d'halogène ou des groupes méthyles;
comme dérivés de ces acides, on traite soit un thioamide non substitué à l'azote ou un imidoéther ou un imidothio- éther, par de l'ammoniac, soit un nitrile par de l'amidure de sodium ou par de l'ammoniac en présence d'hydrogène sulfuré ou par un sel d'ammonium, le cas échéant en pré- sence d'ammoniac, particulièrement par un sel d'ammonium de l'acide thiocyanique ou d'un acide sulfonique, par exemple par un sel d'ammonium de l'acide méthane-sulfonique, hydroxy- éthane-sulfonique ou p-toluène-sulfonique, soit une amido- xime non substituée à l'azote, par un agent réducteur.
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Les imidoéthers ou les imidothio-éthers employés sont de préférence traités à l'état de sels par l'ammoniac ou à l'état de bases libres, par des sels d'ammonium. Peur la réaction en présence d'hydrogène sulfuré, ce dernier peut aussi être produit au coirs de la réaction par un agent apte à former de l'hydrogène sulfuré, par exemple par le sulfure de carbone, le pentasulfure de phosphore, un sulfure alcalin, les sulfures d'ammonium, de fer ou 'aluminium, le cas échéant en présence d'une petite quan- tité d'eau. Il faut remarquer à ce propos qu'il est pos- sible d'opérer en présence d'une quantité inférieure à la quantité équimoléculaire d'hydrogène sulfuré.
La réduction des amidoximes a lieu suivant les méthodes usuelles, par exemple au moyen d'hydrogène en présence de nickel de Raney.
Suivant les produits inittaux employés, on peut varier les conditions dans lesquelles la réaction s'effectue, Ainsi, elle peut avoir lieu en présence ou en absence de diluant et/ou d'agents favorisant la condensation, à dif- férentes températures et différentes pressions.
On prépare les nitriles en traitant des phénols appro- priés par du chloroacétonitrile ou par l'acide chloroacé- tique, par ses éthers-sels ou par son amide; les composés obtenus sont ensuite transformés en les phénoxy-acétonitriles
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désirés par les méthodes usuelles, par exemple par déshydra- tation des amides.
Les autres dérivés employas dans le présent procédé peuvent être obtenus par des néthodes connues, par exemple à partir des nitriles.
On peut préparer des sels des amidines obtenues dans la présente invention, pour autant qu'ils ne résultent pas directement du procédé employa par exemple des sels d'hydr- acides ou des acides sulfurique, phosphorique, nitrique, des sels des acides sulfoniques aliphatiques, alicyoliques, aromatiques ou arylaliphatiques, tels que ceux des acides méthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique ou p-toluène- sulfonique.
Les composés obtenus par le procédé qui fait l'objet de l'invention peuvent être enployée comme médicaments ou comme produits intermédiaires.
Dans les exemples suivants, donnés seulement à titre illustratif, sauf mention spéciale les quantités indi- quées s'entendent en poids et les températures en degrés centigrades.
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Exemple 1
Le ph3noxy-acétonitrile, préparé à partir de phénol et de chloracetamide par déshydratation de l'amide obtenu par le. pentoxyde de phosphore, est transformé en chlorhy- drate de l'imidoéther éthylique correspondant, en le trai- tant avec des quantités équimpléculaires d'alcool éthyli- que absolu et d'acide chlorhdrique en solution chloro- formique, puis en diluant la solution chloroformique avec de l'éther. Le chlorhydrate di phénoxy-acétimidoéther éthylique fond à 111-1130 avec dégagement de gaz; après so- lidification la masse refond à 100 .
Au lieu d'acide chlorhydrique, on peut employer de l'acide bromhydrique et au lieu d'éthanol, d'autres alcools, tels que le méthanol, le cyclhexanol, etc.
On agite une suspension de 64,6 parties du chlorhydrate de l'imidoéther mentionné ci-dessus dans 130 parties en vo- lume d'éthanol absolu, pendant 20 heures, avec 74,5 parties en volume d'une solution ammoniacale alcoolique, contenant 5,44 parties d'ammoniac. On filtre une faible quantité de chlorure d'ammonium, dilue le filtrat avec de l'éther et essore le chlorhydrate de phé.ioxy-acétamidine qui préci- pite. Il fond, après recristallisation dans un mélange d'alcool éthylique et de méthyl-éthyl-cétone, à 127-128,50; il est facilement soluble dans l'eau.
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En partant du bromhydrate d'imidoéther, on obtient le bromhydrate d'amidine correspondant. Si, lors de la transformation en amidine, on remplace l'imidoéther éthy- lique par un autre imidoéther, par exemple par un imido- éther méthylique ou cyclohexyLique, on emploie de préfé- rence l'alcool correspondant comme dissolvant.
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Par une réaction analogue, les 4-chloro-phénoXj-, les 3,4-dîniéthyl-phénoxy- et les ?,4-diméth7l-phénoxy-aeét- imidoéthers donnent reppectiv ornent le chlorhydrate '?9 la p- ch1oro-phénoxjacetamldine fonlant à 183-1850, le chlorhy- drate de la 3,4-dîraéthyl-phénDxyacétamidine fendant à 202- 203,5o et le chlorhydrate de La 2,4-dim6thjl-phénoxyacét- amidine fondant à 176-177 .
Au lieu du chlorhydrate de l'imidoéther employé dans cet exemple, on peut aussi effectuer la réaction en trai- tant la base libre par un sel 3'ammonium, le cas échéant dissous dans l'eau, par exemple par du chlorure, du sulfate
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ou du p-toluène-sulton-te da onium on obtient alors le sel d'amidine correspondant.
Exemple 2
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Le 3-méthyl-phénoxy-acéto"11tri1e obtenu en traitant du >\l,.crésol avec du chloro-acétrnitrile dissous dans de la
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méthyléthylcétone, en présence de carbonate de potassium
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est transformé en chlorhydrate du 3-méthjl-phénoxj-acétituido- thio-éther éthylique au moyen d'éthylmercaptan et d'acide
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chlorhydrique ou en chlorhydrate de l! 1midoéther éthylicue correspondant, si on emploie de l'éthanol au lieu d'éthy mercaptan.
Lorsque 73,5 parties de l'imidothio-éther ou 69 parties du chlorhydrate de l'imido-éther éthylique, ainsi obtenus sont agités durant 30 à 30 heures avec 5,44 parties d'am- moniac dissous dans de l'éthanol, on obtient, en diluant le mélange réactionnel avec de l'éther de pétrole, du chlor-
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hydrate de 3-méthyl-phénoxyaoétamidlne. Après recristal- lisation dans un mélange d'éther et d'alcool éthylique, il fond à 179-180,5 .
De fapon similaire et en employant, au lieu de meta- crésol, du para ou de l'ortho-crésol, on obtient resp.
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le chlorhydrate de la 4-méthyl-phénoxyacétamldlne, qui fond à 169',5 -170,5 et le chlorhydrate de la 2-méthyl-phénoxy- acétamidine, qui fond à 147,5-148,5 .
On peut aussi obtenir le chlorhydrate de 4-méthyl-phé-
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noxyacétamidine en traitant du 4-méthjl-phénoxyacétonitrile avec l'amidure d'un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide, en laissant l'ammoniac s'évaporer, en ajoutant de l'acide chlorhydrique en solution méthanolique et en recristallisant
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le produit obtenu..
Exemple 3
On obtient le chlorhydrate de 3-méthyl-4-chlor-phénoxy- acétamidine fondant à 193-194 soit en secouant 104 parties du chlorhydrate de l'imidoéthar correspondant (point de fu- sion: 119,5-121 ) avec 7,95 parties d'ammoniac, soit en secouant le thioamide correspondant avec de l'ammoniac en solution éthanolique et en éliminant l'hydrogène sulfuré au moyen de chlorure de mercure-(II); on purifie ce produit par recristallisation dans de l'éthanol absolu.
Cette réaction peut aussi être effectuée en absence d'un '')gent fixant l'hydrogène sulfure.
Exemple 4
On chauffe, durant 20-30 minutes, à 240-280 , dans un bain d'huile, un mélange de 18,9 parties de p-toluène-sul- fonate d'ammonium et 17,6 parties de 4-méthyl-ph3noxyacéto- nitrile préparé comme il a ét indiqué à l'exemple 2 pour le 3-méthoyl-phénoxyacétonitrile.
Après refroidissement, on chauffe le produit réactionnel à l'ébullition avec de l'eau, on élimine les produits rési:ieux et on clarifie la solution,
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Le p-toluène-sultonate de +-m4thyl-phénoxyacétamidine for- 8 précipite, par refroldisse'aont, sous forme de cristaux incolores fondant à 201-202 ; au moyen d'un alcali on peut obtenir la base libre qui, avc de l'acide chlorhydrique, donne un chlorhydrate fondant à 169,5-170,5 , identique au chlorhydrate de 4-méthyl-phén)xyacétamidine de l'exemple 2.
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Au lieu du p-tolune-sulf,)nate d'ammonium, on peut employer d'autres sels d'ammonium, par exemple le thio- cyanate d'ammonium. Cette réa.;tion peut aussi être effec- tuée en présence d'ammoniac ol de substances qui, comme l'urée, sont capables de cède'* de l'ammoniac.
La même amidine peut être obtenue par réduction de la 4-méthyl-phénoxyacétamidoxLme, par exemple en solution alcoolique, avec de l'hydrogeme, en présence de nickel de Raney.
Example 5
On introduit à froid 0,6 partie d'hydrogène sulfuré dans une solution de 14,7 paroles de 4-méthyl-phénoxyacé- tonitrile dissous dans 55 parties d'une solution ammonia- cale alcoolique qui contient 5,8 parties d'ammoniac et on laisse reposer 2 ou 3 purs, en atmosphère d'azote
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et à température ordinaire. Li 4-méthyl-phénoxyacétamidine formée précipite de la solution sous forme de grossiers cristaux qu'on essore, lave à l'abool et sèche sous vide à 75 .
Ils fondent en se décomposant à 141-143 . Pour èré- parer son chlorhydrate, on dissout cette base par exemple dans peu d'alcool, on traite par la quantité calculée d'acide chlorhydrique en solution aloolique et on précipite le chlorhydrate formé par adjonction d'éther ou d'acétate d'éthyle; c'est une poudre cristalline, incolore, qui fond à 169,5-170,5 .
La réaction peut être effectuée à température plus éle- vée, ce qui raccourcit la dur6e de réaction.