BE559569A - - Google Patents

Description

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  La présente invention concerne un procédé de 
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 préparation de sulfonamides de formule 
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 dans laquelle Il représente de l'hydrogone ou un reste hydrocarboné inférieur coniportant do 1 à 6 atomes de carbone, et 

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 de leurs sels, comme par exemple ceux des métaux alcalins et   alcalino-terreux,   notamment du sodium. Les composés particuliéremnt précieux sont ceux dans lesquels R représente de l'hydrogène ou un reste alcoolique inférieur, notamment un reste méthyle ou   éthyle.   



   Ces nouveaux   composés   présentent de précieuses propriétés thérapeutiques. c'est ainsi qu'ils exercent un effet chimil-thérapeutique dans   l'infection     expérimentale   des animaux, par exemple des souris, avec des coques, et qu'ils peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple dans les infections   dues à   des coques. Ils peuvent aussi être employés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux. 



   Ces nouveaux sulfonamides sont obtenus suivant un procédé connu en lui-même caractérisé par le fait que dans des composés de .formule 
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 dans laquelle X représente le groupe aminogène ou un reste transformable en ce groupe, et Y un reste transformable en groupe -SR, ou si X est un reste tansformable en groupe aminogène, sussi le groupe -SR proprement dit, on transforme en groupe aminogène libre ou en groupe-SR les restes trans'formables en de tels groupes. On peut par exemple, dans un composé de formule 

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 dans laquelle Y représente un reste tranformable en groupe -SR, transformer ledit reste en un tel   groupe   ou dans un compose de formule 
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 dans laquelle X représente un reste transformable en groupe   aminogène,   transformer ce reste en ce groupe. 



   Un reste transformable en groupe aminogène est r notamment un reste qui est transformé par réduction ou hydrolyse en groupe aminogène, tel qu'un groupe NO2 un groupe azoïque ou un groupe acylaminogène, notamment le groupe acéthlaminogène ou le groupe carbéthoxy-aminogène 
La réduction et l'hydrolyse sont effectuées d'une manière connue en   elle-même,   la réduction par exemple à   l'aide   d'hydrogène active catalytiquement ou à   1 aide     6'hydrogène   naissant tel   qu'on l'obtient   par exemple en faisant agir des métaux sur des acies, l'hydroyse à l'aide d'agents d'hydro lyse acides, de   préférence   toutefois à   l'aide   d'agents d'hydro lyse alcalins,

   tels que les hydroxydes aqueux de métaux al- calins ou   alcalino-terreux.   



   Un reste transformable en groupe -SR est, par exemple, un   hydroxyle   estérifé pouvant réagir, notamment un atome d'halogèneen particulier le chlore ou le brome, qui 

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 peuvent, par réaction sur un composé de formule HSR, être transformés en le substituant -SR. Pour cette réaction, on utilise le composé mercaptanique avantageusement sous la forme d'un sel métallifère, tel qu'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreus, ou bien l'on travaille en présence d'agents de condensation basiques, notamment ceux capables de former des sels mercaptaniques, comme les alcoolates métallifères correspondants, les amidures métallifères correspondants, les composés hydrocarbonés métallifères correspondants ou des composés équivalents. 



   On peut, d'une manière   usuelle.,   obtenir les sels des nouveaux sulfonamides, ainsi par exemple par réaction   . sur   des bases telles que des hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou sur des bases organiques. 



   L'invention embrasse également les variantes du procédé dans lesquelles on utilise comme substances de dé- part des produits intermédiaires pouvant être obtenus à un stade quelconque du procédé, puis effectue les phases encore manquantes dudit procéder ou interrompt ledit procédé à un stade quelconque. 



   Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant des méthodes connues en elles-mêmes. 



   De préférence, on utilise celles conduisant aux substances finales qui ont été caractérisées au début comme étant particulièrement précieuses. 

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   Les sulfonamides obtenus conformément au présent procédé peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques. Ces dernièred renferment les nouvelles substances en mélange avec un ou plusieurs excipients organiques ou   Inorganiques,,   appropriés pour une application   entérale,   parentérale ou locale. Comme excipients on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose,   l'amidon,   le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools   benzyliques,   des   gommes,   des 
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 polyalcoylène-glycols, la vaselines la cholestérîne ou d'autroè excipients connus.

   Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter,par exemple, à l'état de   comprimas),   de   dragées..   de poudres, d'onguents, de   crèmes,   de suppositoires ou sous forme liquide, à l'état de solutionsde suspensions ou d'émulsions Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances   auxiliaires   telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agonis mouillants ou émulsifiants. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres 
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 substances thérapeutiquement prdaieuses. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux définis ci-dessus. 

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   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1
Dans 100 parties en volume de méthanol, on dissout 4,9 parties en poids de sodium et ajoute 28,5 parties en poids 
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 3-aultanllamido-6-ehloropyrldazine. Après avoir bien mélange et refroidie on ajoute encore au tout 10 parties en poids de méthyl-meroaptan et chauffe pendant 6 heures à 135 - 140 , dans un tube scellé. On élimine ensuite le méthanol par distillation et reprend le résidu dans de   l'eau,   clarifie au noir animal, acidifie à l'acide acétique glacial, refroidit      bien,essore et   recristallise   dans de l'éthanol dilué. On 
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 obtient ainsi la 3-aul-fanllamldo-6-méthylmercapto-pyrldazine de formule 
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 qui fond à   198-200 .   



   ¯ Exemple 2
De la même manière que dans l'exemple 1 on obtient, en dissolvant 3,9 parties en poids de sodium dans 100 parties en volume de méthanol, en ajoutant 3 parties en poids de 
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 3-sulfanilamido.6-ohloro-pyridaz1ne et 10 parties en poids d'éthylmercaptan, en chauffant pendant plusieurs heures à 130-140  en tube scellé et en traitant de la même manière, 

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 la 3-oultanllamido-6-éthylmercapto-pyridazine de formule 
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 qui fond à 165 - 167    Exemple 3.    



   Tout comme dans l'exemple   1,   on obtient, en dis-   solvant   3,2 parties en poids de sodium dans   200   parties en volume de méthanol, en ajoutant 23 parties en poids de 3 
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 suifaniiemido-6-ahioro-pyridazine et 16,9 parties en poids dliso-amylmercaptan, en chauffant pendant plusieurs heures â 1' -140  dans un tube scelle et en traitant de la même manière, la 3-suifaniiemido-6-iso-amylmeroapto-pyriàazine de formule 
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 qui fond à 117-120    ,Exemple   4. 
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  On chauffe pendant plusieurs heures, a 130-140 0 dans un tube scellé, 28,5 parties en poids de 3-oultanllamido-6-ohloro-pyridazlne, 27,0 parties en poids de suifhydrate de sodium finement pulvérisé, a 62e5%# et 300 parties en volume d'éthanol,à 96%. élimine ensuite asdthanol par distillation sous une pression de 12 mm, reprend le résidu dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, filtre la solution sur du noir animal et acidifie à l'acide acétique 

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 dilué. On   essore   le précipité et le recristallise dans une solution aqueuse diluée d'éthanol. On obtient ainsi   18,5   
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 parties en poids de ,-sulfan11amldo-6umercapto-pyr1dazlne de formule 
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 qui fond à 2350 en se décomposant. 



     Exemple   5. 



   On chauffe pendant deux heures, a 100  une partie 
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 en poids de 3-p-acétaino-bane-uafonamida-6-thymrcapto-Pr2dazin avec 10 parties en volume d'une solution   binormale   d'hydroxyde de sodium.   On   laisse refroidir et acidifie avec de l'acide acétique   binormal.     En   recristallisant dans de   l'éthanol   le précipité obtenu, on obtient la 
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 .3-sulfanilsBido'-6-éthylmeycapto-pyridasine décrite dans l'exemple 2. 



  La -p-,oty.a.to-bnzn-ssul'oaar3do-6-thlmercapto-pyridaz1ne utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit :
A une solution de 1 partie en poids de sodium dans 100 parties en volume de méthanol, on ajoute 6,5 parties 
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 en poids de 3-(p-acétylamino-bonznene-sultonamîdo)-6-ehloro- pyridazine et 2,5 parties en poids   d'éthylmercaptan,   puis chauffe en tube scellé, pendant 6 heures, à 135-140  On débarrasse le produit réactionnel du méthanol par évaporation, 

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 le dissout dans de l'eau, filtre la solution avec du noir animal et acidifie à l'aide d'acide acétique binormal En recristallisant dans de l'éthanol le produit précipité, 
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 on obtient la 3-(p-acétylamino-bonzène-sultonemido)

  -6- éthylmercapto-pyrldazlne de formule 
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 sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 136-138 
Exemple 6. 



   Dans 20 parties en volume   d'éthanol   absolu, on 
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 dissout 0,1 partie en poids de 3-(p-nit o-benzène-sulfonamido). 



  6mercapto-prâdazine, puis hydrogène à la température ambiante à l'aide de 0,07 partie en poids de   nickel   Raney comme catalyseur. On sépare ensuite le catalyseur par filtra- 
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 tion et évapore a sec sous vide. Par recrlstal1isation dans une solution aqueuse t 50% d'éthanol, on obtient la ,-sulfan11ri amirto-6=tercapto-pyridaa3ne décrite dans l'exemple 4, qui fond à 235  en se décomposant. 



  La 3-(p-nitro-benzène-sulionamido)-6-me aapto- pyridazine utilisée   cotnme   substance de départ peut être obtenue comme suit
A une solution de 12,9 parties en poids de 3-chloro 
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 6-amlno-pyrldazlne dans 80 parties en volume de pyridine, on ajoute lentement 25 parties en poids de chlorure de p-nitrobenzène-sultonyle. On chauffe alors pendant une heure a 950, 

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 o>énàé .gsioï pea.u sur 400 parties en yp'3:U!sa- '<3'&c'i'3.oThyrique 'binor#al et zépaPoe par essorage pféaàpÀfié'igj41;8 eux tor-mê. Par dans  1 Aâl'-ën ' StIt la, - (p 'n rca-h?a.'aat.do) chlopo-pyridasins sous la forme de oristaus jaunes fondant a 3±  en se-,d4composant. 



  1-- : ' -.\ Dans 10 parties on volume d'éthanol absolu, on 8, heures "a l'ébullition 0,3 partie en poids de 3-(p-nitro-b3ï3ii' ü,ln8.)-6-La'lo.0'O 7$'azine et 0,µ'1i±kPbàelkù #OiàB de thlourde. On êvapare la solution " '"##àéioflne31e .t 3: lave bien, le réaldu il l'eau,et le alnsl la 3-p-aâ,x-brrmu.oa.do. 



  'ae!àt-szAn@ de- formule 
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 . ,':S-OUft. tLst,,r,rne de cr-1za'taux jaunes fondant à 2200 en se -déCiompc1tè.t11t.'4' , 1

Claims (1)

1. Revendications.

   I) Un procédé de préparation de nouveaux sulfonamides et de leurs sels, caractérisé par le fait que dans des composés de formule EMI11.1 dans laquelle X représente le groupe aminogène ou un reste transformable en ce groupe, et Y un reste transformable en le groupe -SR, ou si X est un reste transformable en groupe aminogène, également le groupe -SR proprement dit, R étant de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné inférieur comportant de l, à 6 atomes de carbone, on transforme en groupe aminogène libre ou en groupe -SR les restes transformables en de tels groupes Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants : 1) Dans un composé de formule EMI11.2 dans laquelle Y représente un reste transformable en groupe SR, on transforme ce reste en un tel groupe.

   2) Dans un compose de formule EMI11.3 <Desc/Clms Page number 12> dans laquelle-SR a la signification donnée sous I et X représente un reste transformable en groupe aminogème on transforme ledit reste en ce groupa.

   3) 'On utilise comme substances de départ; celles dans lesquelles Y est un hydroyle estérifié pouvant réagir.

   4) On utilise comme substances de départ celles dans lesquelles Y est un atome d'halogène.

   5) On effectue la transformation de Y en groupe -SR par traitement avec un composé mercaptanique de formule HSR 6) On utilise le composé mercatanique sous la forme d'un sel Métallifère ou en présence d'agents de condensation basiques.

   7) On utilise comme substances de départ celles dans lesquelles X représente un reste transformable en groupe aminogène par réduction ou par hydrolyseo 8) On utilise comme substances de départ collas dans lesquelles X représente un groupe NO2 un groupe azoïque ou un groupe aclyaminogène 9) On part d'un composé pouvant être obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, puis effectue les phase encore manquantes dudit procédé, ou interrompt le procédé à un stade quelconque.

   10) On prépare un compose de formule <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 EMI13.2 dans laquelle R roprdsente de lthYdogn# un reste méthyle ou un reste éthyle. il.) A titre de produits industriels nouveaux : 11) Les compsés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous 1) EMI13.3 12) Les Mlfonasildâs de foimule EMI13.4 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un reste hydro- EMI13.5 carboné 1nféieur comportant de 1 ü 6' atomes de carbone, et leurs sels. EMI13.6 13) Les ulfam1de de foula EMI13.7 EMI13.8 dans laquelle R yeppësente un reste alcoylique infëriouF campos-tant de 1 "'a atctass de caitbone, et leurs sels.

   14) La .'.sMm:hl"e,apo-pyidine et ses sels.

   15) La. 3-sulfanilamido-6-éthylmercate-pyridazine et ses sels. EMI13.9

   16) Le m 't3.? , mâ g-rsoaf?ecânc et ses sels.

   17) La , .$ aamâ rrJ".,ne et ses sels. <Desc/Clms Page number 14>

   18) Les préparations pharmaceutiques contenant des sulfonamides de formule EMI14.1 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné inféreiru comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou leurs sels, ainsi que des exciptents