BE484263A - - Google Patents
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Description
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Il Perfectionnements à la préparation du sel ammonique de pénicilline ".
La présente invention est relative à des perfectionne- ments à la préparation du sel ammonique de pénicilline.
Dans la demande de brevet belge n 374.435 , on a décrit un procédé pour la préparation de sels "alcalins" de péni- cilline, le terme "alcalins" englobant les sels ammoniques, dans lequel procédé un sel de pénicilline et une base orga- nique appropriée, telle que définie dans ladite demande, sont amenés en contact, au sein d'un milieu liquide appro- prié, tel que défini dans ladite demande, avec un sel alca- lin d'un acide approprié , tel que défini dans ladite demande.
On a constaté à présent que le sel ammonique de pénicilline peyt être préparé en dissolvant de la pénicilline dans un solvant organique approprié et en ajoutant,si néces- saire en chauffante le sel ammonique d'un acide organique
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approprié à la solution de pénicilline susindiquée. Le sel ammonique de pénicilline cristallise alors à létat très pur. Il peut être purifié davantage par lavage et/ou re- cristallisation.
L'expression "acide organique approprié", telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, désigne un acide alipha- tique ou aliphatique substitué ne contenant pas plus de 8 atomes de carbone dans la chaîne droite, y compris l'acide benzoique . Comme exemples de têts acides, n peut citer l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide caprylique, l'acide caproique et l'acide benzoique.
L'expression "solvant organique approprié') telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, désigne un solvant, dans lequel la pénicilline peut facilement être extraite à partir d'une solution aqueuse acidifiée, qui est relative- ment inerte vis-à-vis de la pénicilline et dans lequel le sel ammonique de pénicilline est relativement insoluble.A présent, on préfère utiliser de l'acétate d'amyle, mais d'au- tres solvants, tels que l'éther diéthylique, l'acétate de butyle ou la méthyléthylcétone, peuvent être employés. En général, les hydrocarbures halogénés ne donnent pas satisfac- tion.
La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation du sel ammonique de pénicilline , dans lequel de la pénicilline dissoute dans un solvant organique appro- prié ou dans un mélange de solvants organiques appropriés, tels que définis dans le présent mémoire, est traitée par le sel ou les sels ammoniques d'un ou de plusieurs acides appropriés organiques , tels que définis dans le présenmémoire.
On a en outre constaté qu'il est généralement souhaita- ble d'avoir un solvant secondaire présent dans le solvant principal ou primaire. Comme solvant secondaire, on peut
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employer un solvant organique , dans lequel le sel ammoni- que de pénicilline est relativement insoluble et dans le- quel les sels ammoniques des impuretés normalement présentes dans la pénicilline sont solubles. Comme exemple de tel sol- vant, on peut citer l'alcool éthylique.
L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation du sel ammonique de pénicilline , dans lequel de la pénicilline, dissoute dans un mélange d'un solvant approprié ou d'un mélange de solvants et d'un solvant secondaire ou d'un mélange de solvants secondaires, est traitée par le sel ou les sels ammoniques d'un ou de plu- appropriés sieurs acides organiques/, tels que définis dans le présent mémoire.
Les spécialistes comprendront que de nombreuses combi- naisons de solvants secondaires et primaires sont possibles, en ce qui concerne à la fois la nature et les quantités rela- tives des solvants employée. Il est facile de déterminer par des essais de laboratoire si un solvant donné convient ou non comme solvant secondaire et quelle est la quantité opti- mum de ce solvant. Ces essais peuvent,si on le désire,être employés pour établir la concentnation optimum de pénicilline à employer, dans une combinaison quelconque de solvants primaires et secondaires .
A présent, on préfère utiliser de l'acétate d'amyle comme solvant principal ou primaire, dans lequel solvant on a incorporé de 2 à 10 % d'alcool éthylique comme solvant secondaire
Les exemples suivants, qui ne sont qu'illustratifs, faciliteront une meilleure compréhension de l'invention.
Exemple 1
A 100 ml. d'une solution partiellement purifiée de pé- nicilline dans de l'acétate de butyle, contenant 5,8 unités méga et séchés sur sulfate sodique anhydre, on ajoute 1,3 gr. de formiate ammonique fondu dans 15 ml. d'acétate de butyle.
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Le formiate ammonique se dissout rapidement et la pénicilline ammonique se sépare rapidement sous forme d'aiguilles incolo- res. Après repos pendant 1,5 heure, le produit est filtré, puis lavé successivement à l'acétate de butyle et à l'acétone.
On obtient 3,34 gr. de sel ammonique de pénicilline contenant 1426 unités internationales par mgr.
Exemple 2
4,9 unités méga de sel sodique de pénicilline contenant 1000 unités internationales par mgr. sont dissoutes dans 50 ml. d'eau distillée . 100 ml. d'acétate d'amyle sont ajoutés et la solution est acidifiée jusqu'à pH = 2,5 au moyen d'acide phosphorique à 10 %. La pénicilline ainsi formée est immédiatement extraite dans la phase solvant organi- que, qui est séparée et lavée à l'eau. 5 ml. d'éthanol et 1,5 gr. (excès de 5:0 %) d'acétate ammonique surfondu et partiellement dissous dans 10 ml. d'acétate d'amyle sont successivement ajoutés. Le sel ammonique de pénicilline se sépare immédiatement sous forme de rosaces d'aiguilles,qui, après repos de 15 minutes,sont filtrées, puis successivement lavées à l'acétate d'amyle et à l'acétone.
On obtient 2,05 gr. de sel de pénicilline contenant 1525 unités internationales par mgr.
Exemple 3
A 100 ml. d'une solution partiellement purifiée de péni- cilline dans l'éther, contenant 7 unités méga et séchés sur sulfate sodique anhydre, on ajoute 2,5 gr de valérate ammo- nique .Le mélange ent agité jusqu'à co que tout levalérate ammonique soit dissous, la pénicilline ammonique se séparant rapidement . Après repos pendant 1,5 heure, le produit est filtré, puis lavé successivement à l'éther et à l'acétone.
On obtient 2,79 gr. de sel de pénicilline contenant 1214 unités internationales par mgr.
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Exemple 4
A une nouvelle fraction de 100 ml. de la solution sèchée éthérée/de pénicilline utilisée dans l'exemple 3, on ajoute 2,4 gr. de caproate ammonique . Le mélange est agité jusqu'à ce que le caproate ammonique soit dissous et remplacé par le sel ammonique de pénicilline , qui se sépare rapide- ment. Après repos pendant 1,5 heure, le produit est filtré, puis lavé successivement à l'éther et à l'acétone- On ob- tient 2,53 gr. de produit contenant 1687 unités internationa- les par mgr.
Exemple 5
A 100 ml. d'une solution partiellement purifiée de péni- cilline dans de l'acétate butylique, contenant 5,8 unités méga et séchés sur sulfate sodique anhydre, sont ajoutés 5 ml. d'éthanol comme solvant secondaire et 2,7 gr. de benzoate ammonique . Le mélange est agité et le benzoate ammonique se dissout rapidement et est remplacé par le sel ammonique de pénicilline, qui se sépare, rapidement sous forme d'aiguilles- Après repos pendant 1,5 heure, le produit est filtré, puis lavé à l'acétate de butyle et à l'acétone. On obtient 4,4 gr. de produit contenant 1157 unités internationa- les par mgr.
REVENDICATIONS --------------
1. Procédé pour la préparation du sel ammonique de pénicilline, dans lequel de la pénicilline dissoute dans un solvant organique approprié ou dans un mélange de solvants organiques appropriés, tels que définis dans le présent mé- moir, est traitée par le sel ou les sels ammoniques d'un ou appropriés de plusieurs acides organiques, tels que définis dans le présent mémoire.
Claims (1)
- 2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant organique approprié ou le mélange de solvants organi- @ <Desc/Clms Page number 6> ques appropriés contient un ou plusieurs solvants secondai- res, tels que définis dans le présent mémoire.3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le solvant organique approprié ou le mélange de solvants organiques appropriés consiste en un ou plusieurs des composés suivants : acétate d'amyle, éther diéthylique, acétate de butyle et méthyléthylcétone.4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le sel ou les sels ammoniques est ou sont un sel ou des sels d'un ou de plusieurs des acides suivants : acide formique, acide acétique, acide isobutyrique, acide valérique, acide caprylique, acide caproique et acide benzoïque.5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le solvant approprié ou le mélange de solvants appropriés contient un peu d'alcool éthylique comme solvant secondaire.6. Procédé pour la préparation du sel ammonique de pénicilline, en substance, tel que décrit dans l'un ou l'autre des exemples précédents.7. Procédé pour la préparation du sel ammonique de pénicilline, en substance, tel que décrit.8. Sel ammonique de pénicilline lorsqu'il est préparé par un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.@
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