BE555608A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne un procédé pour la préparation de nouvelle   sterdides   basiques de la formule générale , 
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 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un   ra.dical   alcoyle* ainsi que de leurs sels. 

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   Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait que l'on condense de la déshydroisoandrostérone avec du 2-picolyl-lithium: que l'on hydrogène et le cas 
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 échéant que l'on alcoyle le I7-(2'-pyridylmethyl)-,05-andro-   stène-3,17-diol   obtenu dans un ordre de succession quelconque, le produit de réaction pouvant ensuite être transformé en un sel. 



   Dans le premier échelon de réaction du procédé de l'invention, on condense de la déshydroisoandrostérone 
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 (,,c 5¯androstène-3p-ol-17-one) avec du 2-picolyl lithium. La réaction est mise en oeuvre de préférence dans un solvant comme par exemple la 2-picoline à température surélevée. 



   Pour l'hydrogénation du système cyclique nonsaturé, on utilise de préférence de l'hydrogène activé catalytiquement. L'oxyde de platine est particulièrement indiqué. 



   L'alcoylation à l'atome d'azote est effectué d'après des procédés connus. Un procédé particulièrement approprié pour l'introduction du grouprement méthyle consiste à poursuivre l'hydrogénation, en présence de formaldéhyde, 
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 avec le 17-(2pipéridylmëthyl)- androstane-3,17-.diol obtenu lors de l'hydrogénation. Selon un autre mode opératoire préféré, l'alcoylation à l'atome d'azote est obtenue par acylation et réduction consécutive du composé N-acylé formé. 



  Comme agent de réduction on emploiera l'hydrure de lithiumaluminium. 

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   Une autre mise en oeuvre du procédé de l'invention consiste à alcoyler et hydrogéner le   17-(2'-pyridylméthyl)-   
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 ,5-,mdrostène-3,17-diol par quaternisation et hydrogénation consécutive pour obtenir le dérivé de N-alcoyl-pipéridine désiré. 



   Les bases libres obtenues peuvent être transformées en leurs sels d'addition d'acides ou en leurs sels d'ammonium quaternaires. Les sels d'addition d'acides sont préparés dans un solvant en faisant réagir la stéroïde basique avec l'acide désiré. On peut utiliser les acides inorganiques et organiques, par exemple les acides halogènehydriques, tels que l'acid chlorhydrique, bromhydrique, etc., les acides sulfurique, phosphorique, lactique, tartrique, alcoylsulfoniques, par ex. éthylsulfonique et camphresulfonique, mandélique, citrique et maleïque. Les composé d'ammonium quaternaires sont préparés par réaction du composé basique avec un agent de quaternisation, tel qu'un halogénure d'alcoyle, un sulfate d'alcoyle, un p-toluènesulfonate d'éthyle, ainsi que d'autres agents de quaternisation usuels dans la préparation d'agents thérapeutiques. 



   Les nouveaux composés possèdent de précieuses qualités pharmacologiques. Ils ont une action sur le coeur la et peuvent être utilisés comme remèdes contrelfibrillation ventriculaire du coeur. L'application peut être'faite sous forme de produits pharmaceutiques, tant oralement que   parentéralement.   



   Suivant le procédé de l'invention on peut obtenir toutes les formes séréo-isomères des stéroïdes de la formule indiquée. 

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  Dans les exemples suivants, toutes les températuressont indiquées en degrés   centigrade .   



   Exemple 1
Une solution de 188,1 g de bromobenzène dans 300 ml d'éther sec est versée lentement, sous agitation, dans une suspension de 16,8 g de limaille de lithium dans 1200 ml d'éther sec. Le mélange est chauffé au reflux pendant 90 minutes sous agitation continue. Ensuite, on ajoute lentement d'abord une solution de 99 g de 2-picoline dans 300 ml d'éther absolu, puis, après 15 minutes, une solution de   86,4   g de déshydroisoandrostérone dans 1200 ml de 2-picoline. Sans interrompre de remuer, on élimine l'éther par distillation et on chauffe le mélange de réaction à 95 A cette température, on continue de remuer pendant encore 20 minutes, puis on refroidit le mélange de réaction et on dilue avec 150 ml d'acide chlorhydrique 6-N froid. L'hydrochlorure de 17-(2'- 
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 pyridylméthyl )-,(55-androsténe-3r,17-diol est séparé par succion.

   Une partie du produit est purifiée par recristalli- sation dans du méthanol et fond alors à   230-243   avec décomposition. L'hydrochlorure obtenu est dissous dans 1000 ml d'éthanol. On additionne 50 ml d'ammoniaque 15-N à la solution, on chauffe   jusqu'à   formation d'une solution claire: et on filtre afin d'éliminer un petit résidu encore présent, qui consiste en impuretés. On ajoute encore 300 ml d'ammo- ' niaque 15-N au filtrat et on dissout avec 2000 ml d'eau. 



   Après refroidissement, on sépare la base cristallisée 
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 (17-(2'-pyridylméthyl)-,5-androstne-3,17-diol et on la recristallise dans de l'éthanol dilué; point de fusion 179-184 , 

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Exemple 2 A une solution de 5,57 g de 17-(2'-pyridylméthyl)- 
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 a5-androstène-3(,17-diol dans 150 ml d'acétone, on ajoute une solution de   14   g de bromure de méthyle dans 32 ml d'acétone. Le mélange de réaction est d'abord laissé au repos pendant 18 heures à 5 , puis chauffé pendant 2 heures au reflux. Après refroidissement, on sépare les cristaux formés et on les recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther. Le bromométhylate purifié du 17-(2'-pyridyl- 
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 méthyl)-.a5-androstène-3f,17(-diol fond à 235,5-239 . 



   Exemple 3 A une solution de 17,2 g de 17-(2'-pyridylméthyl)- 
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 45 -androstène-3i, 17(3-diol dans 300 ml de méthanol, on ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique 6-N. On ajoute également 1,6 g de catalyseur à l'oxyde de platine selon Adams et on hydrogène le mélange à une pression d'hydrogène de 7 atm. et une température de 50 . Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, on élimine le catalyseur par filtration et le solvant par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris dans de l'eau rendu alcalin et extrait avec du chloroforme. L'extrait chloroformé séché est concentré à siccité dans le vide, et le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. Le 17-(2'-pipéridylméthyl)-androstane- 3ss, 17ss-diol purifié fond à 209-2130. 



   Une solution de cette base dans de l'éthanol est additionnée d'acide chlorhydrique alcoolique.   L'hydrochlorure   formé cristallise avec une demi mole d'eau. Le produit 

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 purifie se décompose au chauffage à environ 320 . 



   A une solution de 100 g de 17-(2'-pipéridylméthyl)androstane-3ss,17ss-diol dans 1000 ml de méthanol, on ajoute 34,8 g d'acide lactique à 73%. Le résidu restant après évaporation dans le vide est extrait avec 500 ml d'acétone bouillant. Ensuite, on ajoute 2530   ml   d'acétonitrile distillé. 



  Le précipité formé lors du refroidissement est séparé par filtration et séché pendant 22 heures à 80  dans le vide de la trompe à eau. Le   hémihydrate   du lactat de   17-(2'-piperidyl-.   
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 méthyl)-androstano-3317'#diol obtenu fond à 120-123 . 



   Les sels Suivants peuvent être obtenus de façon similaire : sel de l'acide maleïque (limites de fusion 126-   160 );   sulfate (point de fusion 315-320 );   éthanesulfonate   (point de fusion   201-204 );   camphresulfonate (point de fusion 236-239 ). 



   Exemple 4
On ajoute, à 60 , 25 ml d'anhydride acétique à une 
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 solubion de 5 g de 17-(2'-pipéridylmêthyl)-mdrostane-3°,17°- diol dans 30 ml de pyridine anhydre. 



     Après   avoir laissé le mélange de réaction au repos pendant 18 heures à 30 , on le versedans 200 ml d'eau et on le chauffe pendant quelques instants à ébullition. Après refroidissement, on sépare le produit maintenant solide et on le recristallise dans de l'acétonitrile. Le 17-(l'acéty1-2'- 
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 pipéridylméthyl)-f.ndrostn.no-3p-acétoxy-17P-0l purifié fond à   193-195 .   

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   Exemple 5 Une solution de   2,75   g de 17-(l'acéty1-2'- 
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 pipériâylméthyl)-androsane-3-acétoxy-17(-0l dans 350 ml d'éther anhydre est additionnée d'une solution de   2,2   g d'hydrure de lithium-aluminium dans 300 ml d'éther absolu. 



  Après avoir chauffé pendant 1 heure au reflux en remuant continuellement, on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle en vue de décomposer l'hydrure en excès. Après addition de 100 ml d'hydroxyde de sodium 6-N, on sépare la solution éthérée. 



  La solution aqueuse est extraite au moyen d'acétate d'éthyle. 



  Les solutions organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre, puis libérées du solvant dans le vide. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé dans du méthanol. Le 
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 17-(l'-éthyl-2'-pipéridylméthyl)-androstane-3(3,17-dol purifié fond à 250-261 .
Exemple 6 
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 Une solution de 60 g de 17-(2'-pipér#cdylméthyl)- androstane-3ss,17ss-diol dans 380 ml d'acide acétique glacial est additionnée de 330 ml d'eau, 164 ml d'une solution à   36%   de formaldéhyde et de 22 g de charbon palladié à 10%. On hydrogène le mélange de réaction sous une pression de 100 atm. et à 80 , on refroidit, on élimine le catalyseur et on ajoute 820 ml d'hydroxyde de sodium 6-N. Afin de précipiter complètement la base, on ajoute encore 500 ml d'eau glacée.

   Le précipité gommeux est, séparé par filtration et recristallisé 
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 dans de l'acétate d'éthyle. Le 17-(l'-méthyl-2 -pipéridylméthyl)-anrlrostane-3P,17P-diol fond à 187-193 . 

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   L'hydrochlorure de cette base peut être transformé en une solution de la base dans de l'éthanol lorsqu'on y ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique. Après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther, l'hydrochlorure se ramollit à 300 et se décompose à   315-3290.   



   Exemple 7
On donne   4,5 g   d'iodure de méthyle à une solution de 2,1 g 
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 de 17-(l'-méthyl-2'-pipéridylméthyl)-androstane-3,'3,17-diol dans   00   ml d'acétone. Le mélange de réaction est chauffé pendant quelques instants et le produit de cristallisation qui s'est ainsi formé est séparé et recristallisé dans du   méthanol. L'iodure de méthyle purifié de 17-(l'méthy- -.   
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 2'-pipé'ridylméthyl)-androstane-3f3J17[3-diol fond à 296-297  (en se décomposant).

Claims (1)

1. Revendications l) Procédé pour la préparation de nouvelles steroïdes basiques de la formula générale EMI9.1 Tic ""33 CH3 OH ruz :er- CH2 N-" dans laquelle R représente un atoi HO d'hydrogène ou un radical alcoyle. et de leurs sels, caractérisé par le fait que ces,nouvelles substances sont obtenues par des procédés connus.

   2) Procédé pour la préparation de nouvelles steroïdes basiques, caractérisé par le fait que l'on.condense de la déshydroisoandrostérone avec du 2-picolyl-lithium, que l'on hydrogène et le cas échéant que l'on alcoyle le 17-(2'- EMI9.2 nyridylméthyl)-C,5-androstène-3,17-diol obtenu dans un ordre de succession quelconque, le produit de réaction pouvant ensuite être transformé en un sel.

   3) Procédé suivant la revendication 2, caractérisé EMI9.3 par le fait que le 17-(2'-pyridyl.méthyl.)-d5-androstène-3,17- diol est d'abord hydrogéné, puis alcoylé.

   4) Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'alcoylation est effectuée par réaction avec un agent d'acylation, par exemple l'anhydride acétique, et traitement consécutif avec un agent de réduction, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium.

   5) Procédé suivant la revendication 3, caractérisé <Desc/Clms Page number 10> par le fait que le produit d'hydrogénation est hydrogéné plus avant en présence de formaldéhyde.

   6)-Procédé suivant la revendication 2, caractérisé EMI10.1 par le fait que le 17-(2'-pyridylméthyl) ,5-androsténe-3,17- diol est d'abord alcoylé, puis hydrogéné.

   7) Procédé suivant la revendication 6, caractérisé EMI10.2 par le fait que le 17-(2'-pyridylméthyl)-(-androstène-3;17- diol est d'abord traité avec un agent de quaternisation, puis hydrogéné.

   8) Procédé suivant les revendications 2,3,6 et 7, caractérisé par le fait que, pour l'hydrogénation, on utilise de l'hydrogène activé catalytiquement, 9) Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que l'on utilise un catalyseur d'oxyde de platine. <Desc/Clms Page number 11>

   10. Les composés obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 9.

   11. Les nouvelles stéroïdes basiques de la formule générale EMI11.1 dans laquelle Il représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, EMI11.2 ci j 1-:t.'l.'S S EÙ 3 12. Le 17-(1' -alcoyle iniérieu-r-2'--pipéridrlméthyl)androstne3t,173-diol et ses sels.

   13. Le 17-(2l-pipéridylméthyl)-androstaae-3p,17p-cliol et ses sels.

   14. Le lactate de 17-(2'-ipéridylréthyl)-androstà,nei 917-.iol.

   15. Le 17-(2 --pyridylméthyl)-.!t-androstne-317-diol et ses sels. EMI11.3 16 Le 17-(1'-acé-byl-2'-.pipérid,rlmé-Lhyl)-androstane- 3ss-acétexy-17ss-ol.

   17. Utilisation des nouvelles stéroïdes basiques de la EMI11.4 i v :nnu1 nral.c: CH3 \ 3 ce I ; 1 HO J dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, <Desc/Clms Page number 12> et de leurs sels comme médicaments contre la fibrillation ventriculaire du coeur.