BE488482A - - Google Patents

Description

  .PERFECTIONNEMENTS AUX INTERMEDIAIRES ET DERIVES DE

VITAMINE A ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION".

  
Priorité d'une demande de brevet déposée aux Etats-Unis

  
 <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  
La présente invention est relative aux dérivée de

  
 <EMI ID=3.1> 

  
mine A, de mime qu'aux procédés de préparation de tels dérivés et intermédiaires.

  
La présente invention a comme objet la préparation de certains nouveaux composés de structure similaire à celle de la vitamine A et possédant l'activité de cette vitamine . L'invention a également comme objet un procédé, grâce auquel des nitriles polyéniques peuvent être réduits en amines polyéniques.

  
Suivant la présente invention, un procédé de production d'un composé intermédiaire ou dérivé de vitamine A consiste à condenser de la béta-ionone ou son isoprénologue immédiatement supérieur avec un composé de formule

  
 <EMI ID=4.1> 

  
un radical alcoolique, dans des conditions telles qu'on obtienne le nitrile ou cyanoester correspondant.

  
Dans une forme d'exécution préférée de l'invention,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
nologue de la béta-ionone, est soumise à une réaction de condensation avecde l'acide cyanoacétique ou un ester de cet acide, le nitrile ou cyanoester résultant étant réduit, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium ou au moyen d'hydrure d'aluminium en un composé aminé ou en un composé aminoalcool.

  
Suivant un aspect de la présente invention, de la béta-ionone (composé I) est condensée avec de l'acide cyanoacétique, de manière à former du béta-ionylidène acétonitrile (composé II), ce dernier composé étant alors réduit, au moyen d'un hydrure contenant de l'aluminium, en bétaionylidène éthanolamine (composé III), conformément à la

  
série de réactions suivante :

  
1  <EMI ID=6.1> 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
Réaction 2

  

 <EMI ID=8.1> 


  
Dans la réaction 2, de l'eau est ajoutée au système, lorsque le composé II et l'hydrure de lithium et d'aluminium ont cessé de réagir.

  
La réaction 1 peut être exécutée en l'absence d'un solvant, mais il est préférable d'employer un solvant, tel que le bensène le toluène, l'éther de pétrole, l'acide acéti-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
solvant, il se forme un cyanoacide plutôt que le composé II et cet acide doit être décarboxylé par un traitement séparé. Toutefois, si on utilise de l'acide acétique glacial comme solvant, la décarboxylation s'exécute spontanément. On préfère faire réagir la béta-ionone avec l'acide cyanoacé-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
sence de faibles quantités d'acétamide et d'acétate d'ammo- <EMI ID=11.1> 

  
seurs . Le mélange réactionnel est chauffé pendant plusieurs heures, jusqu'à ce que le solvant et l'eau formés pendant la réaction se soient évaporés. Le résidu est constitué par du béta-ionylidène acétonitrile, qui peut

  
être purifié par dissolution dans de l'éther, puis par lavage à l'eau et au carbonate sodique dilué et enfin

  
par séchage après addition de sulfate de magnésium. L'éther peut alors être chassé par évaporation, de sorte qu'on obtient un résidu de béta-ionylidène acétonitrile purifié. Ce produit peut être purifié davantage par distillation ou chromatographie.

  
Pour exécuter la réduction indiquée par la réaction 2,on dissout le béta-ionylidène acétonitrile dans de l'éther et on additionne la solution obtenue d'hydrure de lithium

  
 <EMI ID=12.1> 

  
Une réaction se développe à température ambiante . A la fin de la réaction on ajoute de l'eau et on sépare la béta-ionylidène éthanolamine soluble dans l'éther du mélange aqueux. L'éther peut être évaporé du mélange, de sorte qu'on obtient un résidu de béta-ionylidène éthanolamine .

  
Suivant un autre aspect de la présente invention, une

  
 <EMI ID=13.1> 

  
de la béta-ionone, est condensée avec de l'acide cyanoacétique ou un ester de cet acide comme dans la réaction 1. Les réactions peuvent être schématisées comme suit :

  
Réaction 3
 <EMI ID=14.1> 
 Réaction 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
Les réactions 3 et 4 peuvent être exécutées dans les conditions spécifiées ci-dessus pour la réaction 1. La cé-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
soumettant de la béta-ionone à une réaction de Reformatsky avec un halocrotonate, en déshydratant et en saponifiant le produit résultant, de manière à produire de l'acide béta-ionylidène crotonique , et en faisant réagir cet acide .avec du méthylate de lithium, en sorte qu'on obtient la <EMI ID=17.1> 

  
en condensant de la béta-ionone avec du bromoacétate d'éthyle , conformément à la réaction de Reformatsky, en déshydratant l'hydroxyester résultant, en réduisant l'ester obtenu au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans une solution d'éther, de manière à produire du béta-ionylidène éthanol , et en oxydant cet alcool en présence d'isopropoxyde d'aluminium et d'un excès d'acétone.

  
Le composé V est du nitrile de vitamine A et le composé VI est un cyanoester ressemblant fortement a la vitamine A. Les composés V et VI sont utiles dans la synthèse de la vitamine A.

  
Dans les formules indiquées dans le schéma de la réaction 4, R peut désigner de l'hydrogène, comme dans l'exemple 3, ou un radical alcoolique aromatique ou ali-

  
 <EMI ID=18.1>   <EMI ID=19.1>  moire, l'expression *radical alcoolique- désigne la partie d'une molécule d'ester dérivée d'un alcool. Cette expression est analogue à l'expression "radical acyle- , qui constitue la partie d'une molécule d'ester dérivée d'un acide .

  
Le composé V peut être réduit en amine de vitamine A
(composé VII) en appliquant les conditions de la réaction 2 de la manière suivante

  
Réaction 5

  
 <EMI ID=20.1> 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
On a fait des essais en vue de déterminer l'activité biologique du composé VII et on a constaté que ce composé

  
 <EMI ID=22.1> 

  
En suivant la série de réactions indiquées ci-dessus, il est possible de transformer la béta-ionone en un composé de formule suivante :

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
ou un radical aryle .

  
Les exemples spécifiques suivants illustrent davantage 1'invention. 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Un mélange de 20 gr. de béta-ionone, 8,5 gr. d'acide cyanoacétique, 40ec d'acide acétique glacial, lgr. d'acétaaide et 1 gr. d'acétate d'ammonium est chauffé au bain d'huile jusqu'à ce que l'acide acétique servant de solvant

  
 <EMI ID=26.1> 

  
mélange . Le mélange réactionnel est alors maintenu à la température de distillation pendant 4 heures. Le résidu est ensuite dissous dans 60 cc d'éther et lavé à trois reprises au moyen de 50 ce d'eau dans un entonnoir de séparation* La solution éthérée est alors lavée avec 50 ce de carbonate sodique aqueux dilué . Elle est ensuite séchée sur sulfate sodique . L'éther est chassé du mélange par évaporation, de sorte qu'on obtient un résidu de bétaionylidène acétonitrile brut. Ce dernier composé est puri-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
en faisant passer la solution obtenue dans une colonne d'adsorption garnie de silicate de sodium et d'aluminium finemant divisé. L'éther de pétrole est chassé ensuite par évaporation , de sorte qu'on obtient un résidu purifié de béta-ionylidène acétonitrile . Ce nitrile se caractérise

  
 <EMI ID=28.1> 

  
0,5 gr. de béta-ionylidène acétonitrile est dissous dans 5 ml d'éther. A la solution éthérée obtenue on ajoute, à température ambiante, 2 ml d'hydrure de lithium et d'aluminium (proportion approximativement molaire). Une faible réaction se développe et le mélange est laissé au repos , à température ambiante, pendant 5 minutes, après quoi l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium est éliminé par addition judicieuse d'eau . L'huile soluble dans l'éther obtenue est séparée de l'hydroxyde de lithium et de l'hydroxyde d'aluminium par filtration et la solution éthérée est lavée à l'eau, séché. sur sulfate sodique et débarrassée du solvant sous azote . Le résidu consiste en béta-ionylidène éthanolamine, qui présente un

  
 <EMI ID=29.1> 

Exemple 3

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
0,018 mole ) sont dissous dans 50 ml d'acide acétique glacial .contenant 1,5 gr. d'acide cyanoacétique, 0,3 gramme d'acétate d'ammonium et 0,3 gramme d'acétamide. Le mélange

  
 <EMI ID=32.1> 

  
heures, après quoi on chasse lentement 35 ml d'acide acétique par distillation. Le produit obtenu est dissous dans
40 cc d'éther, lavé d'abord à l'aide de 40 ce d'eau, à trois reprises, dans un entonnoir de séparation, puis à l'aide d'hydroxyde sodique 0,5 normal et finalement à l'aide d'eau par partions de 20 cc , jusqu'à neutralité. La solution éthérée est séchée sur sulfate sodique et le solvant est éliminé sous azote . Le produit obtenu révèle une forte absorption de nitrile dans l'infra-rouge et a, dans l'ultra-violet, une extinction de 405, avec un

  
 <EMI ID=33.1> 

  
dissolvant dans 100 cc d'éther de pétrole et en faisant passer la solution obtenue dans une colonne garnie de silicate de sodium et d'aluminium finement divisé. Le coefficient d'extinction, dans l'ultra-violet, est alors de 745.

Exemple 4

  
Préparation d'acétate d'éthyle de nitrile de vitamine A.

  
 <EMI ID=34.1>  sont dissous dans 60 ml d'acide acétique glacial, contenant 2,0 gr, de cyanoacétate d'éthyle, 0,3 gr. d'acétate d'ammonium et 0,3 gr d'acétamide . Le mélange est chauffé sous reflux, au bain d'huile, à l60*C pendant deux heures, après quoi on chasse lentement, par distillation, 35 ml d'acide acétique . " Le produit obtenu est dissous dans

  
50 ml d'éther et ensuite lavé à trois reprises à l'aide de
50 ml d'eau, puis à l'aide de 50 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 normal et finalement à l'aide de portions successives de 50 ml d'eau, jusqu'à neutralité . La solution éthérée est séchée sur sulfate sodique et le solvant est chassé sous azote . Le résidu consiste en acétate d'éthyle de nitrile de vitamine A, qui présente un coefficient d'extinction, dans l'ultra-violet, de 433, avec un maximum

  
 <EMI ID=35.1> 

Exemple 5

  
Préparation d'amine de vitamine A.

  
0,5 gr. de nitrile de vitamine A est dissous dans

  
50 ml d'éther, auquel on a ajouté 2ml (1 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le mélange est amené en réaction sous un certain reflux. Lorsque le mélange cesse de refluer, il est chauffé pendant 1 minute supplémentaire au bain de vapeur. La décomposition de l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium se fait à l'aide d'eau . La cou-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
dans lequel elle est lavée, à l'aide d'eau, jusqu'à neutralité. Elle est ensuite séchée sur sulfate sodique et le solvant est éliminé sous azote, sans chauffage. Le produit obtenu (qui pèse 0,5 gr.) révèle une absence du groupe cyanure dans l'infra-rouge . Il a, dans l'ultra-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
le"

  
égal à 591 . Traité par du trichlorure d'antimoine, le composé obtenu donne une coloration rouge-pourpre . Un essai qualitatif en vue de déterminer la présence du

  
 <EMI ID=38.1> 

  
céine, est positif,.

REVENDICATIONS

  
1. Procédé de production d'un composé intermédiaire

  
ou d'un dérivé de vitamine A, dans lequel procédé on

  
condense de la béta-ionone ou son iaoprénologue immédiate-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoolique, dans des conditions permettant d'obtenir le nitrile

  
ou cyanoester correspondant.

  
2. Procédé de production d'un composé intermédiaire

  
ou d'un dérivé de vitamine A, dans lequel on soumet de la béta-ionone ou son isoprénologue immédiatement supérieur

  
à une réaction de condensation avec un composé de formule

  
 <EMI ID=40.1> 

  
ou un radical alcoolique, et on réduit le produit de condensation résultant soit au moyen d 'hydrure d'aluminium,

  
soit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium.

  
3. Procédé de production d'un composé intermédiaire

  
ou d'un dérivé de vitamine A suivant l'une ou l'autre

  
des revendications 1 et 2, dans lequel la réaction de

  
 <EMI ID=41.1> 

  
4. Procédé de production d'un composé intermédiaire

  
ou d'un dérivé de vitamine A suivant l'une ou l'autre

  
 <EMI ID=42.1> 

  
condensation est exécutée en présence d'un solvant organique.

  
5. Procédé de production d'un composé intermédiaire

Claims (1)

1. ou d'un dérivé de vitamine A suivant la revendication 4,

   dans lequel le solvant organique précité est de l'acide acétique glacial. 6. Procédé de production d'un composé intermédiaire ou d'un dérivé de vitamine A suivant l'une ou l'autre des revendications 4 et 5, dans lequel la réaction de condensation est catalysée par de faibles quantité@ d'acétamide et d'acétate d'ammonium.

   7. Procédé de production d'un composé intermédiaire ou d'un dérivé de vitamine A suivant la revendication 1, dans lequel le produit de condensation est, en outre, purifié par distillation ou chromatographie .

   8. Composé de formule <EMI ID=43.1>

   lorsqu'il est préparé par le procédé suivant la revendication 1.

   9. Composé de formule <EMI ID=44.1>

   lorsqu'il est préparé par le procédé suivant la revendication 1.

   10. Béta-ionylidène acétonitrile, lorsqu'il est préparé par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 3 à 7.

   11. Nitrile de vitamine A, lorsqu'il est préparé par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 3 à 7.

   12. Béta-ionylidène éthanolamine , lorsqu'elle est préparée par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 à 7.

   13. Amine de vitamine A, lorsqu'elle est préparée par <EMI ID=45.1>

   <EMI ID=46.1> 14. Procédé de préparation d'un composé intermédiaire

   <EMI ID=47.1>

   <EMI ID=48.1>