BE514953A

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Description

COMPOSES AMINO-DIOLS ORGANIQUES A CONFIGURATION THREO PARTICULIEREMENT CEUX SUBSTITUES DE CETTE SERIE ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.

La présente invention se rapporte à des amino-diols organiques à configuration thréo et plus particulièrement à des amino-diols organiques subs- titues de cette série, et à un procédé de préparation de ces corps.

Un objet de l'invention consiste à préparer des thréo-2-amino-propa- ne diols -1,3 substitués de la formule suivante
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dans laquelle R1 est un substituant choisi dans le groupe comportant les rési- dus alcoyle, aryle, aralcoyle, alicycliques et hétérocycliques, et R2 un subs- tituant choisi dans le groupe consistant en résidus hydrogène et alcoyle, aryle, aralcoyle, alicycliques et hétérocycliques, tandis que X et Y sont des substi- tuants choisis dans le groupe comportant l'hydrogène. et les radicaux alcoyle. aralcoyle et acyle, et X et Y, conjointement avec l'atome d'azote lié, étant un résidu hétérocyclique.

Le terme "radical acyle,1' employé ci-dessus et dans les revendica- tions annexées, désigne non seulement des résidus d'acide carboxylique mais également des résidus diacide sulfoniqueo
Un autre objet de la présente invention consiste à fournir de nouveaux produits intermédiaires pour la préparation des amino-diols cités plus haut, les dits produits intermédiaires correspondant à la formule sui- vante.

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dans laquelle R1 désigne un substituant choisi dans le groupe renfermant les radicaux alcoyle, aryle, aralcoyle, alicycliques et hétérocycliques, et R2, R3 et R4 désignent des substituants choisis dans le groupe renfermant l'hydro- gène, et les radicaux alcoyle, aryle, aralcoyle, alicycliques et hétérocycli- ques, .et R3 et R4, conjointement avec l'atome de carbone y lié, étant un rési- du cyclique, tandis que X et Y sont des substituants choisis dans le groupe renfermant l'hydrogène, et les radicaux alcoyle, aralcoyle et acyle, et X et Y. conjointement avec l'atome d'azote y lié, étant un résidu hétérocyclique.

Tous ces radicaux peuvent être substitués, un halogène,le groupe nitro, les radi- caux alcoyle inférieurs et les radicaux alcoxy inférieurs étant les substit.uant.s préférés, bien que cette invention n'y soit pas limitée. R1 peut par exemple désigner également une furane, un thiophène, une pyridine, une pyrimidine, un thiazol et des radicaux analogues.

Ces composés sont des 1,3-dioxanes substitués en position ?. Ces dioxanes 1,3 substitués en position N ont la configuration thréo, comme l'indique leur hydro- lyse acide en des composés stériquement uniformes de la thréo-série.

D'autres objets de l'invention vont apparaître dans la description et les exemples.

Les matières premières de la présente invention sont les 5-halogè- ne-1.3-dioxanes de la formule
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qui peuvent être facilement préparés par le procédé décrit dans notre demande.

Les dits composés 5-halogène-1.3-dioxane sont facilement transformés en composés qui ont en position 5 un radiéal basique de la formule -N X Dans
Y cette formule X et Y désignent des substituants choisis dans le groupe renfer- mant l'hydrogène, et les résidus alcoyle, aralcoyle et acyle, et X et Y, con- jointement avec l'atome d'azote) étant un résidu hétérocyclique.

L'atome d'halogène dans le 5-halogène dans le 5-halogène-1.3-dio- xane correspondant est remplacé par le dit substituant basique, par exemple en' traitant ledit 5-halogène-1.3-dioxans en solution ou en suspension par de l'am- moniaque, des amines primaires et secondaires et d'autres composés organiques basiques. La réaction est de préférence exécutée sous pression. De manière ana- logue, l'atome d'halogène est remplace par le résidu d'une amide d'acide carbe- xylique ou d'une amide d'acide sulfonique.

Dans ce cas on emploie de préfèrent' ce des composés métalliques des dits amides, comme ceux employés généralement dans

de telles réactions d'échange. Dans certains cas il n'est cependant.pas pré- férable d'échanger directement le résidu amide contre l'atome d'halogène.

On procède de manière telle que le composé amino est produit en premier lieu, il est ensuite acylé par un agent d9acylation appropriéo
On peut également introduire après: un résidu alcoyle ou aralcoyle dans le groupe amino primaire ou secondaire formé en premier lieu.
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Pour acyler le groupe amino dans le dit 5-amino-1.3-dioxane prépa- ré en premier lieu, on peut employer des halogénures ou anhydrides d'acyle, ou des esters appropriés,) comme agents d'acylation. conjointement avec des milieux de réaction soit aqueux, soit non aqueux.

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention, sans cepen- dant la limiter.
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Exemple 1 /;'1" ) ========= 9-1'1 { fi, IIfr Pl lii Une solution de 20 gr de 2,6mâiphé le-5bromel,-dioxane dans 22 cm3 d'éthanol est saturée par de l'ammoniaque tout en refroidissant. Le mélange de réaction saturé en ammoniaque est chauffé dans un autoclave à 130-140 C. pendant plusieurs heures jusqu'à ce qu'un échantillon indique que pratiquement tout le brome est sous forme combinée ionogène. Le mélange en réaction est alors évaporé à sec sous vide et le résidu est extrait à l'éther à plusieurs reprises.
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Le résidu cristallin obtenu après évaporation de l'éther en une quantité de/ 2 : e gr est purifié par recristallisation à partir de tétrahydrofurane. Le bromhy- drate basique de thréo-2D6-diphényle5 amino-1,3-dioxane ayant un point de fu- si6n"de"185 - 186 , est ainsi obtenu. )Yg .3.,
Pour transformer le dit composé amino en le composé amino benzoylé correspondant, on procède de la manière suivante. 2,1 moles de chlorure de ben- zoyle fraîchement distillé sont ajoutées en refroidissant, goutte à goutte, µ ' une solution d'1 mole du dit bromhydrate dans 10 fois sa quantité de pyridine.

On laisse reposer le mélange de réaction pendant la nuit et on l'évapore ensui- te à sec sous vide. Le résidu est dissous dans du chloroforme et la solution ¯de chloroforme est successivement agitée avec une solution de bicarbonate de so- dium dilué et avec de l'eau. La solution de chloroforme séchée donne, après éva- poration du chloroforme et trituration du résidu avec de la ligroine, du thréo-
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2,6-diphényle-5-benzamido-l.3-dioxane en rendement presque quantitatif, le dit composé ayant un point de fusion de 170 - 171 C.

Exemple 2 =========
Une solution de 30 gr de 2 2-diméthyle-5-brome-6-phényle-1.3dioxane dans 250 cm3 de méthanol est traitée avec de l'ammoniaque et est traitée ensuite comme décrit dans l'exemple 1. 29,5 gr d'un résida cristallin sont obtenus, qui sont purifiés par recristallisation à partir de tétrahydrofurane.

Le bromhydrate basique obtenu fond à environ 170 - 171 C. La base libre (thréo-
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2,2d.iméthyle5araino-6phényle1,3d.ioxane) est précipitée de la solution aqueu- se du dit bromhydrate par alcanisation sous forme d'huile ayant la clarté de l' eau qui est facilement soluble dans de l'éther et qui a un point de fusion de 112 /1,5 mm. L9hydrochlorure fond à 178 C.

Le composé N-benzoyle est obtenu à partir du dit bromhydrate de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1. Il fond, après recristallisa-
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tion à partir de ligrolne. à 970C.

Exemple 3 =========
18 gr de chlorure diacide sulfanilique p-acétyle sont ajoutés por- tion par portion, tout en agitant et en refroidissant, à 10 C, à une solution
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de 16 gr de thx éo-2D2-diméthylem5amino6-phényle 1,3-dioxaze dans 100 cm3 de

pyridine pendant 1/2 heure. Le mélange de réaction est alors agité à la tempe- rature ambiante pendant plusieurs heures, on le laisse reposer ensuite dans I' armoire frigorifique pendant la nuit et il est versé dans une suspension d'un. excès de bicarbonate de sodium dans 100 cm3 d'eau.

Le mélange est extrait avec du chloroforme, la solution de chloroforme est lavée 3 fois avec de l'eau, sé- chée au sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. 20,6 gr d'un sirop bru- nâtre sont obtenus, qui sont triturés plusieurs fois avec de la ligrolne pour éliminer la pyridine qui pourrait adhérer et sont ensuite dissous dans du ben- zène chaud. Le thréo-2,2-diméthyle-5-(N4-acétyle sulfanilamido)-6-phényle-l,3- dioxane ayant un point de fusion de 205 C, cristallise en refroidissant.

Exemple 4
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Un mélange de 120 gr de 2.2-diméthyle-5-brome-6-phényle-1,3-dioxa- ne, 800 cm3 d'éthanol à 80%, et 400 gr d'ammoniaque est chauffé dans un autocla- ve à environ 130 C pendant 24 heures. Le mélange de réaction est évaporé à sec sous vide et le résidu est agité vigoureusement avec 600 cm3 d'eau et 300 cm3 d'éther, deux couches de liquide étant ainsi formées. La couche aqueuse est sé- parée et est extraite, après addition de 500 cm3 d'une solution concentrée d'hy- droxide de sodium trois fois avec environ 200 cm3 de ligroîne.

Les extraits combinés de ligroine sont séchés au sulfate de sodium et la ligrolne est enlevée par distillationo 58 gr de thréo-2.2-diméthyle-5- amino-6-phényle-l,3-dioxane restent sous forme d'une huile jaune pâle.

La dite base huileuse est dissoute dans 200 cm3 de benzène pour la transformer en composé N-acétyle, la quantité équivalente de pyridine sèche est ajoutée, et la qquantité équivalente d'anhydride acide acétique est ajoutée goutte à goutte au dit mélange entre 0 et 20 G, tout en agitant. Le mélange de réaction est laissé à la température ambiante pendant plusieurs heures, est agité en pre- mier lieu avec une solution de bicarbonate de soude et ensuite avec de l'eau, et est évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans une quantité suffi- sante d'éther. La ligroine est ajoutée à la dite solution d'éther jusqu'à ce qu'elle devienne trouble. La cristallisation commence alors.

Les cristaux pré- cipités sont filtrés par succion et sont lavés par de la ligroine; du thréo-2.2-
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diméthyle-5-acétyle' amino-6-phényle-l.3-dioxane. fondant à 84 - 85 C. est obtenu avec un rendement supérieur à 90%.

Exemple 5
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13,3 parties de thréo-2,2-diméthyl-5-amino-6-phényle-1.3-dioxane obtenues conformément à l'exemple 4 sont mélangées avec 5,1 parties de pyri- dine et diluées avec 50 parties de benzène.

Une solution de 9,5 parties de chlorure dichloro-acétyle fraîchement distillé dans 50 parties de benzène est ajoutée goutte à goutte tout en agitant et en
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refroidissant sur de la glace. L'agitation est continuée température ambian- te pendant une heure et le composé acyle est récupéré du mélange de la réac- tion comme décrit dans l'exemple 4. Le thréo-2,2-diméthyle-5-dichloro acéty-
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le amino-6-phén9le-1,3-dioxate, cristallisé, ayant un point de fusion de 1370- 138 C, reste après évaporation de la solution de benzène.

Rendement : 87% du rendement théorique..

Exemple 6
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120 gr de 2.2-diméthyle-5-brome-6-phényle-l.3-dioxane sont dissout dans 800 cm3 d'éthanol à 80%. 380 gr de méthyle amine y sont ajoutés, et le mélange est chauffé dans un autoclave à environ 130 pendant 24 heures. Le mé- lange de la réaction est ensuite évaporé à sec sous vide et traité comme décrit
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dans l'exemple 4. Du thréo-2,2diméthyle-5éthleamino-6-phényle 1,3-dioxane

est obtenu sous forme d'une huile ayant la clarté de 1?eau point d'ébullition
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1100 c/1 3 mmo Rendement g 60%.

L'hydrogène fond à lg3 Ca Pour tranformer la dite base en composé Ndichloro acétyle, 11 gr sont dissous dans 80 cm3 de benzène, 3 4 gr de pyridine sont ajoutés9 et une solution de 7 4 gr de chlorure dichloro-acétyle dans 30 cm3 de benzène est ajoutée goutte à goutte tout,en refroidissant et en agitanto Le traitement du mélange de réaction comme décrit dans 19exemple 4 donne 13 4 gr de thréo-2 2-diméthyle-5- dichloro acétyle méthyle amino-6-phényle-1 3-dioxane, ayant un point de fusion de 127 = 128 Co
Lorsqu'on l'on emploies à la place de chlorure dichloro acétyle,du
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chlorure d'acétyle comme agent deacylation9 on obtient du thréo-2 2-diméthyle-5- acétyle méthyle amino6phsnyle lfl3dioxaneD ayant un point de fusion de 92"C.

Exemple 7 =========
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A une solution de 60p0 gr de 1-phényle-2-brome propane diol-1,3 dans 300 cm3 de benzène sont ajoutés 26,0 gr de cyclohexane et 0,1 gr d9acide sulfonique p-toluène. Le mélange est chauffé' au reflux conformément à Salmi (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 71 1803/1930). Après deux heu- res la réaction est complète. Le benzène est sépare par distillation et le ré-
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sidu cristallin est purifié par recristallisation à partir dyéthanol. Le 2,2- pentaméthylène-5-brome-6-phényle-le3-dioxane résultant fond à 62 C.

Un mélange de 60D0 gr de 2 2-pentaméthylène-5-brome-6-phényle-1.3- dioxane /00 cm3 d éthanol à 80% et 210 gr d'ammoniaque est chauffé dans un au- toclave pendant environ 30 heures. Le mélange de réaction est alors traité comme décrit dans l'exemple 4. Du thréo-2 2-pentaméthylène-5-ammo-6-phényle- l.3-dioxane est obtenu sous forme d'une huile ayant la clarté de 1?eau, point d9ébullition 1li. %D8 mm. Rendement g 74$o Des produits précieux de cette classe de la3dioxanes substitués en position N qui ont une activité antibiotique élevée sont des composés con- tenant un groupe nitro dans le résidu aryle, aralcoyle ou hétérocyclique du substituant R1 des formules données plus haut.

On a constaté qu'il n'est pas nécessaire d'employer des matières premières contenant des groupes nitro, et, par exemple de remplacer l'atome d9halogène dans les 1
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dits 5-halogène-l,,3-dîoxanes substitués contenant un groupe nitro par un grou- pe basique. Au contraire, il est possible de nitrater les dits composés de di- oxane sans détruire l'anneau de dioxaneo Cela est très étonnant.

La dite nitration en anneau du substituant cyclique R1 dans les composés 1,3 dioxane substitué par une base peut être exécutée à 19aide d'
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agents de nitration habituelad en présence d'agents de déshydratation;) tels que les anhydrides acides.

Les exemples suivants illustrent cette variation du procédé de pré- paration de thréo-2-amino-propane diols-1.3 substitués qui ont un groupe nitro dans le substituant cyclique R1 de la formule donnée plus haut.

Exemple 8 =========
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64 gr de thréo-2 2-diméthyle-5-dicfiloro acétamido-6-phényle-1 3- dioxane sont mis en suspension dans 10 cm3 d'acide acétique anhydre. A cette suspension on ajoute goutte à goutte à une température de -15 C simultanément
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20 cm3 diacide acétique anhydre et un mélange de 3 4 am3 d'acide nitrique (1....52) et 3.4 cm3 de chloroforme tout en agitant et en refroidissant.

L'agitation est alors continuée à 0 C pendant environ 3 heures.

La solution claire est versée sur de la glace à laquelle une quantité un peu plus grande que la quantité calculée de bicarbonaté de sodium avait été ajou- tée. Le mélange est alors extrait à l'éther, la solution d'éther est séchée au-dessus de sulfate de sodium et est évaporée à sec. Le résidu, (7,4 gr) se solidifie sous forme cristalline après trituration avec un mélange d'éther et de ligroìne (1:1). Après recristallisation à partir de méthanol dilué, on ob-' tient du thréo-2,2-dîméthyle-5-dichloro acétamido-6-(p-nitro phényle)-1,3- dioxane, ayant un point de fusion de 155 - 157 C.

Exemple 9
18,4 gr de thréo-2,2-pentaméthylène-5-amino-6-phényle-1,3-dioxa- ne sont dissous dans 80 cm3 de benzène, 5 gr de,pyridine y sont ajoutés, et une solution de la.9 gr de chlorure dichloro acétyle dans 30 cm3 de benzène est ajoutée goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant. Le mélange de la réaction traitê comme décrit dans les exemples 5 et 4, donne 25 gr de 2,2- pentaméthylène-5-dichloro acétyle amino-6-phényle-1,3-dioxane brut, point d' ébullition 109 C. Le produit brut, étant nitraté dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple 8, donne du thréo-2,2-pentaméthylène-5-dichlo- ro acétamido-6-(p-nitro phényle)-1.3-dioxane brut, qui est purifié par recris- tallisation à partir de méthanol dilué, point de fusion : 162 - 163 C.

Il est évidemment également possible d'introduire des groupes alcoyle ou aralcoyle dans le groupe 5-amino des dits composés 1,3-dioxane substitués, ou d'acyler le dit groupe 5-amino, après que la nitration en.an- neau ait été exécutée.

Les composés 5-amino-1,3-dioxane substitués cités plus haut sont facilement transformés par un traitement d'hydrolyse ou l'alcoolyse en thréo- 2-amino propane diols-1,3 substitués, produits précieux, de la formule géné- rale
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Dans cette formule R1 désigne un substituant choisi dans le groupe renfermant des résidus alcoyle, aryle, aralcoyle, alicycliques et hétérocycliques, et R2 est un substituant choisi dans le groupe renfermant 1?hydrogène et les résidu alcoyle. aryle, aralcoyle, alicycliques et hétérocycliques..tandis que X et Y sont des substituants choisis dans le groupe renfermant de l'hydrogène et un ré- sidu alcoyle, aralcoyle et acyle. et X et Y, conjointement avec un atome d'azotè.. étant un résidu hétérocyclique.

A ce groupe de composés appartient un certain nombre de composés ayant une activité antibiotique, en particulier le ([alpha])-4-1- p-nitro phényle-2-dichloro acétamido propane-1.3-diol, connu sous le nom de chloramphénicol.

Conformément aux procédés utilisés jusqu'à présent pour préparer synthétiquement ces composés, on a obtenu généralement des mélanges de dia-stéréo-isomères.

Pour en séparer les composés les plus actifs, il fallait soit des processus de séparation compliqués. soit des méthodes de transformation spéciales.

On a constaté que l'on obtient des thréo-2-amino propane diols-1,3 purs stériquement uniformes de ce type lorsque l'on traite les 5-amino-1,3-di- oxanes substitués correspondants, obtenus comme décrit plus haut, par des agents acides. Les acides aqueux dilués constituent de tels agents acides appre-

priés. Dans certains cas, par exemple lorsque l'on dédouble le 5-amino-1.3- dioxame acylé en position N sans dédoubler en même temps le résidu acyle, il est très avantageux d'utiliser, par exemple, un acide chlorhydrique alcooli- queo Alors a lieu en même temps un déplacement du groupe acyle et on obtient d'abord les chlorhydrates des amino-diols acylés en position 0 correspondants.

Les dits amino-diols acylés en position 0 sont cependant facilement reconvertis en isomères acylés en position N dans un milieu neutre ou alcalin. Le nouveau procédé présente Davantage supplémentaire résidant dans le fait que les ren- dements obtenus sont presque quantitatifs.

Les exemples suivants servent à illustrer ce stade de préparation de 2-amino propane diols-1,3 substitués, sans cependant limiter l'invention à ceux-ci
Exemple 10
Une solution de 4 gr de thréo-2,2-diméthyle-5-benzamido-6-phényle- 1.3-dioxane est chauffée à ébullition dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique à 1% alcool absolu pendant 1/2 heureo Le mélange de la réaction est alors évaporéà sec sous vide et le résidu cristallisé est dissous dans une quantité suffisante d'eau. La solution aqueuse est lavée avec un mélange consistant en parties à peu- près égales de chloroforme et d'éther et est rendu ammoniacal. Du d,l-thréo-1-phé- nyle-2-benzamido propane diol-1,3 précipité sous forme d'huile qui cristallise ai- sément. Les cristaux sont enlevés par filtration, lavés à l'eau et séchés.

Le pro- duit, après recristallisation à partir d'éthyle-ester d'acide acétique, fond à 166 - 167 C. Rendement 3.3 gr.

Exemple 11 ========== 5 gr de thréo-2,6-diphényle-5-benzamido-1.3-dioxane sont dissous dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique à 1% d'alcool absolu et sont traités comme décrit dans l'exemple 10. On obtient le même d,l-thréo-1-phényle-2-benzamide propane diol- 1.3. que celui décrit dans l'exemple 10. à point de fusion 166 - 167 C. Rende- ment : 95% du rendement théorique.

Exemple 12 ==========
1,6 gr de thréo-2,2-diméthyle-5-benzamido-6-phényle-1.3-dioxane sont chauffés au bain de vapeur avec 100 cm3 d9acide acétique normal pendant 1 heure. D'abord le composé se dissout assez rapidement, mais ensuite commence lentement la précipitation de métaux ét les cristaux, après refroidissement, sont dispersés dans tout le liquide. Ils sont séparés par filtration, par suc- cion, et lavés à l'eau. Le produit brut obtenu en quantité de 1,3 gr fond à 165 et est identique au produit obtenu conformément aux exemples 10 et 11.

Exemple 13 ==========
3 gr de thréo-22-diméthyle-5-acétyle amino-6-phényle-l,3- dioxa- ne sont dissous dans 50 cm3 d'alcool. 10 cm3 d'acide chlorhydrique 3 N sont ajoutés et le mélange est abondonné à environ 5 C. pendant la nuit. La solution de la réaction est ensuite neutralisée avec de la soude caustique diluée et est évaporée à sec sous video Le réseau solide est dissous dans du méthanol chaud et le chlorure de sodium non dissous est éliminé par filtration. Après refroidis- sement, on obtient du d,l-thréo-1-phényle-2-acétylaminopropane diol-1,3 ayant un point de fusion de 146 - 147 . sous forme cristallisée.

Rendement 92%.

Exemple 14
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3Q2 gr de thréo=292=diméthle=5=d.ohloro acétylamino-6-phényle- 1.3-dioxane sont mélangés avec 100 cm3 d'acide acétique à 10%. Le mélange est chauffé au bain marie pendant environ 2 heureso La solution claire est évaporée à sec sous vides le résidu est dissous dans 1?éther et la solution d'éther est lavée, dyabord avec une solution de bicarbonate de sodium et en-
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suite avec de Peau. On obtient du dgl=thréo=1=phényle-2=dich1oro acétylami-' no propane diol-1.3 ayant un point de fusion de 98 C. Rendement : 2,6 gr.

Exemple 15
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:z=:!:====== 1,6 gr de thréo=2Q2-diméthyle-5-benzamido-6-phényle-1,3-dioxane sont chauffés au bain-marie avec 75 cm3 diacide chlorhydrique 5 N pendant trois heures. Après refroidissements le mélange de solution est agité deux fois avec de 1?éther et la solution aqueuse est évaporée à sec sous vide. 1,1
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gr d'hydrochlorure de dal-='thréo-l-phényle'=2=amino propane diol-l.3 sont ob- tenus sous forme d'un sirop visqueux ayant la clarté de Peau qui cristallise seulement après avoir été reposé pendant une durée prolongée.

Exemple 16 ==========
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3 gr de thréo-2.2-diméthyle-5-acétyle méthyle amino-6-phényle- l,3-dioxane obtenus conformément à 1?exemple 6 sont dissous dans 50 em3 d5 alcool. 10 cm3 d9acide chlorhydrique 3 N sont ajoutés et le mélange est aban- donné à environ 5 C pendant la nuit. Après un traitement analogue à celui
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décrit dans 1?exemple 13h on obtient du d 1-thréo-1-phényle-2-acétyle méthy- le amino propane diol-1.3. Point de fusion 131 - 132 C.

Lorsque 1?on emploie, au lieu du composé 5-acétyle méthyle ami- no, le composé 5-dichloro acétyle méthyle amino correspondant, on obtient du d.
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l-thréo-l=phényle-2-dichloro=a.cétyle méthyle amino-propane diol-1,3. Point de fusion 140 C.

Exemple 17
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3.5 gr de thréom2p2mdiméthyle-5.ichloro acétamido-6-(p-nitro phé- nyle)-l,3 dioxane,\) obtenus par nitration de 292-diméthyle-5-dichloro acétamido- 6-phényle-l,3-dioxane conformément à l'exemple 8. sont .mélangés avec 100 cm3 d'acide acétique normale Le mélange est chauffé au bain-marie pendant 1/2 heure., La solution claire est évaporée jusqu9à ce que commence la cristallisation.

Après l'avoir abondonnée dans de la glace pendant plusieurs heures, les cris-
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taux sont séparés par filtrations lavés avec de Peau et séchés. Le d,l-thréo-1- (p-nitro phênyle)-2-dichloro acétamido propane diol-13 résultant fond à 151- 152 C.

Exemple 18
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2 gr de thréo-=2a2=diméthyle-5-acétyle méthyle amino-6-phényle-1,3, dioxane, obtenus conformément à l'exemple 6, sont chauffés au bain marie avec' 100 cm3 d9acide chlorhydrique 5 N pendant trois heures. Après traitement du mélange de réaction comme décrit dans 1?exemple 15s on obtient lhydrochlorure
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du d,l=thréo lmphényle=2éthyle amino propane diol-lJl30 Point de fusion : 130 C.

Comme agents d*acylation pouvant être utilisés à la place de ceux mentionnée dans les exemples, on peut citer des agents dacylation dérivant d' acides carboxyliques aliphatiques inférieurs saturés et non saturés, des acides carboxyliques inférieure substitués par un halogène des acides carboxyliques ali-

phatiques inférieures carboxy substitués, des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs cyano substitués, des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs éther substitues, des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs hydroxy subs- titués, des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ester substitués, de l' acide benzoïque, des acides benzoïques substitués.

des acides carboxyliques ara- liphatiques. des acides carboxyliques de furane, des acides carboxyliques de pyri- dine, et des acides carboxyliques analogues. Ces agents d'acylation et d'autres sont de préférence employés dans des conditions en substance anhydres. Ils sont utilisés en parallèle ou conjointement avec des catalyseurs alcalins, tels que les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, les carbonates, les oxy- des, les bases organiques tertiaires et analogueso
Le processus d'acylation peut également être exécuté dans un milieu aqueux.

La saponification des amino-dioxanes acylées peut être exécutée avec des réactifs ou catalyseurs d9hydrolyse soit alcalins, soit acides. L' hydrolyse alcaline ne fait que séparer le résidu N-acyle, sans affecter l'an- neau de dioxane. parmi les nombreux réactifs alcalins qui peuvent être utili- sés pour effectuer l'hydrolyse, on peut citer les hydroxydes, oxydes, carbo- nates, amides alcoxydes et phénolates des métaux alcalins -ou alcalino-terreux; les hydroxydes d9ammonium quaternaires et les bases organiques azotées tertiai- res fortes. Des acides minéraux dilués, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique et sulfurique dilués sont les agents d'hydrolyse préférés, étant donné qu'ils agissent pendant une période plus courte et détruisent moins le produit final.

L'acide alcool chlorhydrique ou des acides organiques dilués, par exemple l'acide acétique dilué, dont les agents préférés pour la saponification sélective de l'anneau de dioxane, qui, est parfois également accomplie par des acides minéraux dilués de faible con- centration.

Les amino-1,3-dioxanes libres peuvent être transformées en leurs sels d'addition. de préférence dans une solution d'éther. en y ajoutant la quantité théorique de l'acide désiré. Certains exemples de tels sels d'addi- tion sontl'hydrochlorure. l'hydrobromure. l'hydroiodure, le sulfate, le sulfa- mate le benzoate, 1'acétate, le propionate, le phosphate., le phtalate, le ci- trate, le succinate, le maléate, le tartrate. le camphorsulfonate, le quinate et analogue.

En utilisant les procédés suivant l'invention la forme racémique des bases correspondantes sont obtenues. Ellés peuvent être dédoublées par cristal- lisation des sels d et 1 d'acide d-camphorsulfonique, d'acide d-tartrate, d'acide d-quinique, d'acide d-glutamique et d'autres acides organiques optiquement actifs. à partir d9alcools inférieurs, de tétrahydrofurane et d'autres solvants appropriés.

Il est bien entendu que les nombreux exemples donnés dans la descrip- tion de cette demande ne sont pas cités dans un sens limitatif de l'invention.

REVENDICATIONS.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1) Les composés amino-diols organiques à configuration thréo et par- ticulièrement les amino-diols organiques substitués de cette série, définis com- me suit: a) Un composé thréo-1,3-dioxane de la formule <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 dans laquelle R1 est un substituant choisi dans le groupe renfermant un rési- du alcoyle,, aryle, aralcoyle, alicfclique et hétérocyclique.

R2, R3 et R4 sont des substituants choisis dans le groupe renfer- mant l'hydrogène, les résidus alcoyle aryle, aralcoyle alicyclique et hétéro- cyclique, et R3 et R4, conjointement avec l'atome de carbone du dit anneau de dioxane y lié, étant un résidu cyclique, et X et Y sont des substituants choisis parmi le groupe renfermant l'hydrogène, les résidus alcoyle, aryle et acyle, et X et Y, conjointement avec l'atome d'azote y lié, étant un résidu hétérocyclique. EMI10.2 b) Le thréo-2,6-diphényle-5-a.no-I,3-d.ioxane et ses sels. c) Les composés du thréo-2.6-diphényie-5-acyiamido-1,3-dioxane. d) Le thréo-2,6-diphényle-5-benzsmido-1,3-dioxane. e) le ±hréo-2.2-diuéthyle-5-ammo-6-phénylé-1.3-dioxane et ses sels. f) Les composée du thréo-2.2-diméthyle-5-acylmido-6-phényle-1.3- dioxane . g) Le thréo-2.2-dioeéthyle-5-aeétamlào-6-phényle-1.3-dioxane.

h) Le thréo-2.2-diméthyle-5-benzamido-6-phényle-1.3-dioxane. i) Le thréo-2,2-diméthyle-5-benzamido-6-phényle-1,3-dioxane. j) Le thréo-2.2-diméthyle-5-méthyle amino-6-phényle-l.3-dioxane et ses sels. k) Le thréo-2,2-dinéthyle-5-méthyle dichloro acétamido-6-phényle- 1! 3- diaxane 1) Le thréo-2,2mdiméthyle-5 méthyle acétamido-6-phényle-1,3-dioxa-' ne. m) Le thréo-2.2-diméthyle-5--méthyle dichloro acétamido-6(p-nitro- phényle)-1,3-dioxane. n) Le thréo-2,2 pentaméthy5-amino-6-phényle-1,3- dioxane et ses sels. c) Le thréo-2,2-pentaméthylène-5-dichloro acétamido-6-(p-nitro phényle)-1.3-dioxane. EMI10.3

2) Dans un procédé de préparation de thréo-2-mino propane diols- 1.3 substitués de la formule EMI10.4 <Desc/Clms Page number 11> dans laquelle R1 est un substituant choisi parmi le groupe renfermant les rési- dus alcoyle,,, aryle,, aralcoyle, alicycliques et hétérocycliques. et R est un substituant choisi dans le groupe renfermant 19hydrogène, les résidus alcoyle, aryle. aralcoyle, alicycliques et hétérocycliques tandis que X et Y sont des substituants choisis dans le groupe renfermant 1?hydrogène les résidus alcoy- le. aryle et acyle et X et Y, conjointement avec l'atome d'azôte y lié.

étant un résidu hétérocyclique, les stades comprenant le remplacement de l'atome d9halogène des composés 5-halogène-1.3-dioxane par un composé amino de la for- mule EMI11.1 dans laquelle X et Y ont la même signification que plus haut, et le dédouble- ment de 1?anneau de dioxane du composé thréo-1,3-dioxane résultant substitué en position 5 par le dit groupe basique, pour donner le composé substitué thréo-2-amino propane diol-1,3 de la formule donnée ci-dessus.

3) Dans un procédé suivant la revendication 2, dans lequel le com- posé amino est de l'ammoniaque.

4) Dans un procédé suivant la revendication 2, dans lequel le com- posé amino est du méthyle amine.

5) Dans un procédé de préparation de composés thréo-1.3- dioxane substitués en position N de la formule EMI11.2 dans laquelle R1 est un substituant choisi dans le groupe renfermant les ré- sidus alcoyle, aryle, aralcoyle, alicycliques et hétérocycliques, et R2. R et R4 sont des substituants choisis dans le groupe renfermant 1$hydrogène. les résidus alcoyle, aryle, aralcoyle, alicycliques et hétérocycliques, et R3 et R4.

conjointement avec l'atome de carbone du dit anneau de dioxane y lié, étant un résidu cycliquetandis que X et Y sont de 1?hydrogène, des résidus alcoyle, aryle et acyle, et X et Y, conjointement avec l'atome d'azote y lié, étant un résidu cyclique les stades comprenant le traitement d'un composé 5-mono-halo- géné 1,3-dioxane renfermant les substituants R1.R2. R3 et R4 comme cités plus haut en position 2. 4 et 6, par de l'ammoniaque. et k'opération du groupe amino dans le composé amino résultant.

6) Dans un procédé suivant la revendication 5, dans lequel l'agent d'acylation est du chlorure dichloro acétyle.

7) Dans un procédé suivant la revendication 5, dans lequel le composé 1,3 dioxane substitué en position N est saponifié par des agents alcalins pour séparer les résidus acyles présents dans le dit groupe amino. <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 8) Dans un procédé de préparation de composés thréo 1,3-dioxane substitués en position N, de la formule EMI12.2 dans laquelle R1 est un substituant choisi dans le groupe renfermant un rési- du aryle, aralcoyle et hétérocyclique contenant un groupe nitro, et R2, R3 et R4 sont des substituants choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les résidus alcoyle , aryle, aralcoyle, alicycliques et hétérocycliques, et R3 et R4 conjointement avec l'atome de carbone du dit anneau de dioxane y lié, étant un résidu cyclique, tandis que X et Y sont de l'hydrogène, des résidus alcoyle,

aryle et acyle, et X et Y, conjointement avec l'atome d'azote y lié, étant un résidu hétérocyclique, le stade comprenant la nitration des composés cor- respondants de 1,3-dioxane substitués en position N, ne comportant pas de groupe nitro dans le substituant R1.

9) Dans un procédé suivant la revendication 8, dans lequel l'agent de nitration est de l'acide nitrique (1,52) en présence d'un agent déshydratant.

10) Dans un procédé suivant la revendication 9, dans lequel l'agent déshydratant est un anhydride d'acide.

11) Dans un procédé suivant la revendication 2, dans lequel l'année de dioxane est dédoublé à l'aide d'un agent acide.

P.PON. C.F. BOEHRINGER & SOEHNE G.m.b.H. EMI12.3

Mandataire :E. LAGUESSE-HAMAL.

N.i. Page 6, lignes 35 et 36 : à la place de "(±)-4-1-p-nitro phényle-2-dichloro- acétamidoppopane-l.3-diol"i1 faut lire : 11(t )- Y -1-p-nitro phényle-2-dichloro acétamido propane-1 3-dioi".

Page 10, ligne 18 à la place de 'De thréo,2-diméthyle-5-bbnzsmi.do-6- phényle-1,3-dioxane" il faut lire: '2e thréo-2,2-diméthyle-5-dichloroaaétamido-6-phényle-1 3-dioxane".