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PROCEDE DE PREPARATION DES ALKAMINESTERS D'ACIDES 4-AMINO-2-OXYBENZOIQUES.
Les alkaminesters de l'acide p-aminobenzoïque, de l'acide salicylique, ainsi que des acides p-aminobenzoïques alkylés sur l'atome d'azote sont connus. Par contre, les alkaminesters des acides 4-amino-2-oxybenzoïques, alkylés sur les atomes d'azote et d'oxygène n'ont pas encore été décrits.
On peut préparer les nouveaux esters en transformant les acides 4-amino-2-oxybenzoïques alkylés sur les atomes d'azote et d'oxygène en esters d'aminoalcools substitués sur l'atome d'azote, en particulier en effectuant l'estérification en présence d'un acide minéral fort ou d'un acide arylsulfonique. Les acides minéraux forts sont par exemple les acides sulfurique ou phosphorique concentrés, l'acide chlorhydrique, et les acides arylsulfoniques sont par exemple l'acide p-toluène sulfonique ou l'acide benzol sulfonique.
Les composés de départ,peuvent consister en acides 4-amino-2-oxyben- zoiques substitués sur les atomes d'azote et d'oxygène par des groupes alkyle, aralkyle, ou alkyl-oxyalkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, tels que les acides 4-butylamino-2-butoxybenzoïque, 4-béta-méthoxyéthylamino-2-propo- xybenzoique ou 4-hexylamino-2-isopropoxybenzoïque.
Les aminoalcools peuvent consister en alcools quelconques représentés par la formule générale HO-R-N(R1R2) dans laquelle R1 et R représentent des radicaux hydrocarbures quelconques, éventuellement aussi substitués et contenant 1 à 10 atomes de carbone, ou H, et N(RlR2) un noyau hétérocyclique hydrogéné azoté. R désigne un radical hydrocarbure aliphatique à chai ne droite ou ramifiée ou substitué contenant jusqu'à 10 atomes de carbone.
Les aminoalcools qui conviennent sont par exemple les diméthyl-aminoéthanol, diéthylaminoéthanol, diisopropylaminoéthanol, méthyléthylaminoéthanol, éthyl-
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isopropylaminoéthanol, méthylaminoéthanol, étbylaminoéthanol, hexylaminoé-
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thanol, diphénylaminoéthanol, benzylaminoéthanol di-(phenyléthyl)-amino- éthanol, 2-nitro-phénylaminoéthanol., di=(p-tolyl)-amino-éthanol, di {paétFayl phényl)-anincéthanol, piperidino-éthanol, pyrrolidinoéthanbl et thiazolidi- noéthanol, ainsi que les aminopropanols, aminobutanols, aminopentanols, amino-hexanols analogues substitués, les dérivés correspondants des aminoalcools supérieurs, ainsi que leurs isomères à chaîne ramifiée ou substituée,
tels
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que le 1-méthfl-2-diéthylaminoéthanol-(1) , représenté par la fodàle :
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le 2mnhnyl 3misopropylamixopropanol (1) représenté par la formule :
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ou le ?--bramo-3-diéthylamino-ProPanol-(1)5 représenté par la formule :
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L'estérification s'effectue de préférence à une température comprise entre 0 et 200 . De plus, on peut éliminer l'eau de la réaction d'une manière connue en soi par addition de liquides appropriés, tels que le benzol, le toluol, le xylol, le tétrachlorure de carbone, l'hexane ou liquides analogues insolubles dans l'eau, qui distillent sous forme azéotropique avec l'eau, de façon à l'éliminer par distillation sous forme de mélange azéotropique, en augmentant ainsi le rendement en ester.
Il a été découvert de plus que pour préparer les nouveaux compo-
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sés, on peut, au lieu d'estérifier directement les acides L,amino2maxy benzoiques alkylés sur les atomes d'azote et d'oxygène, les estérifier d'abord par un alcool halogéné, comme l' éthylènechlorhydrine, le 3-bromopropanol, ou le 3-chloro-2-phénylpropanol, en présence d'un acide minéral ou d'un acide arylsulfonique, puis faire réagir les halogène alkyl esters ainsi obtenus, éventuellement sous pression, avec une amine primaire ou secondaire.
L'amine primaire ou secondaire peut être aliphatique, aromatique ou alipha- . tique-aromatique. Les amines peuvent aussi consister en composés hétérocycliques hydrogénés azotés. Les amines qui conviennent sont par exemple la diéthylamine, la phényléthylamine, la benzylamine, la di-(p-tolyl)-amine,
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la piperidine et la thiazolidine. L'estérification des acides 4-amino-2-oxy- benzoiques alkylés sur les atomes d'azote et d'oxygène par les alcools halogénés s'effectue de préférence à une température comprise entre 0 et 200 .
La réaction suivante de l'halogène alkyl ester avec une amine peut s'effectuer en présence d'un solvant non polaire ou d'un diluant. On peut envisager à ce propos le benzol, le toluol, le nitrobenzol, l'acétate d'éthyle, le dioxane, l'hexane, ainsi que des mélanges d'hydrocarbures aliphatiques saturés. Cette réaction s'effectue aussi en général à une température maxi- mum de 200 , de préférence sous une pression de 1à 50 atm.
Il a encore été découvert que pour préparer les nouveaux composés, on peut remplacer par leurs sels métalliques les acides 4-amino-2-oxybenzoïques alkylés sur les atomes d'azote et d'oxygène, libres, et les ami- noalcools par leurs esters d'hydracides. Les sels qui conviennent particulièrement sont les sels alcalins, éventuellement aussi les sels alcalino-terreux, y compris les sels de magnésium.
Parmi les esters d'hydracides des aminoal-
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cools qui conviennent, on peut citer par exemple le 1 chloromdiéthylamino éthane, le 1 chloro=3mbenzylamino propane, ou le lmbromomphényl 3m(phéizyl étbyl-amino)-propane, représenté par la formule :
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La réaction des sels des acides 4-amino-2-oxybenzoïques substi- tués précités avec les esters d'hydracides s'effectue de préférence en présence d'un solvant anhydre, éventuellement sous une pression de 1 à 50 atm. et à une température comprise entre 0 et 200 C. Parmi les solvants, on peut citer l'acétate d'éthyle, l'isopropanol, le butanol, le benzol et le nitrobenzol. '
Il a encore été découvert que les nouveaux esters' peuvent aussi se préparer par une réaction de transformation d'esters.
Par exemple, la ma-
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tière première peut consister, au lieu des acides 4-amino-2-aXy'benzo!qües substitués libres, en leurs esters de faible poids moléculaire, par exemple leurs méthyl- ou éthyl-esters, avec lesquels on obtient ensuite par réaction avec un aminoalcool les esters désirés. Les esters de faible poids moléculaire sont ceux dont l'élément alcoolique contient de 1 à 5 atomes de carbone. Les estérifications s'effectuent par un chauffage prolongé pendant plusieurs heures des éléments à une température d'environ 80 à 150 .
Pour augmenter le rendement, il convient d'ajouter au mélange de transformation d'esters une faible proportion d'un alcoolat, tel que l'éthylate de sodium, et d'éliminer par distillation.d'une manière continue l'alcool de faible poids moléculaire qui se forme pendant la réaction de transformation des esters.
Exemple 1 - Diméthylaminoéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-
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2-n-butcxy-benzolque. a) On ajoute 26,5 gr (1/10 mol) d'acide 4-n-butylamino-2-n-butâ- xybenzoique à un mélange préparé et refroidi par la glace de 100 cm3 d'acide sulfurique concentré et de 80 gr d'alcool bêta-diméthylaminoéthylique. Après chauffage pendant 12 heures sur un bain de vapeur, on verse le mélange de la réaction sur la glace, et on y ajoute en agitant jusqu'à ce que la réaction soit fortement alcaline du carbonate de potassium, puis on extrait par
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l'éther le diméthylamino-éthyl ester d'acide lnmbutylaminv-2-n-butoxybenzoi- que ainsi formé.
Après séchage de l'extrait éthéré par le sulfate de sodium. anhydre, et évaporation de l'éther on obtient l'ester sous forme cristallisée au sein de la ligroïne, point de fusion = 47 . Chlorhydrate : prismes au sein
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de la métbyléthylcétone, point de fusion = 126 . b) On fait bouillir dans un bain d'huile 15 gr d'acide 4-n-butylamino.=2-n 'butoxybenzoique, 50 gr d'acide p-toluènesulfonique, 50 gr d'alcool dimétbylaminoéthylique et 200 cm3 de toluène, jusqu'à ce que l'eau ne se sépare plus dans un séparateur d'eau attenant. On verse le mélange de la réaction dans l'eau glacée et on l'alcalinise en agitant par le carbonate de potassium. Après avoir séparé la solution aqueuse, on lave avec de l'eau la solution dans le toluène, on sèche et on évapore dans le vide.
On purifie le
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diméthylamino éthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-2-n-butoxy benzoique brut ainsi obtenu par recristallisation au sein de la ligroïne. Point de fusion= 47 .
Exemple 2 - Diéthylaminoéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-2-
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méthoxy-benzoique.
On chauffe sur un bain de vapeur pendant 10 heures 15 gr d'acide 4-n-butylamino-2-méthoxybenzolque avec 50 cm3 d'acide sulfurique concentré et 100 gr d'éthylène chlorhydrine. Après avoir évaporé dans le vide l'excès
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d'éthylènechlorhydrine, on verse le mélange de la réaction dans l'eau glacée, on neutralise la solution par le carbonate de sodium et on isole le chloréthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-2-méthoxybenzoTque par extraction par l'ester acétique. Après séchage de la solution et évaporation du solvant, on obtient l'ester brut sous forme d'huile qu'on fait réagir sans autre purification, et en dissolution dans 50 cm3 de benzol, avec 20 gr de diétbylamine dans un autoclave pendant 8 heures à une température de 120 à 130 .
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On dissout le contenu de l'autoclave dans l'acide chlorhydrique dilué,on sépare la couche de benzol et on neutralise la solution acide par le carbonate de sodium jusqu'à. ce que la réaction soit alcaline. On isole par extraction à l'éther le diéthylaminoéthylester de l'acide 4-n-butylami-
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no-2méthoxybenzoique huileux ainsi séparé. Dichlorhydrate : point de fusion = 143 .
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Exemple 3 - Diméthylamino éthyl éster de l'acide 4-n-butylamino- 2=n=butoxybenzoiques On chauffe sur un bain de vapeur pendant 10 heures 15 gr d'acide 4-n-butylamino-2-n-butoxybenzoîque avec 50 cm3 d'acide sulfurique concentré et 100 gr déthylène chlorhydrine. Après évaporation dans le vide de l'excès d'éthylène chlorhydrine, on verse le mélange de la réaction dans 1*eau glacée, on neutralise la solution par une solution de carbonate de sodium et on iso e par extraction à l'ester acétique le chloréthyl ester ainsi formé de
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l'acide 4n butylaminorbutoben$oique.
Après séchage de la solution et évaporation du solvant, on obtient l'ester brut, qu'on fait réagir sans autre purification;, en dissolution dans 50 cm3 de benzol, avec 20 gr de dimé- thylamine dans un autoclave, pendant 8 heures à une température de 120 à 130 On dissout le contenu de-l'autoclave dans l'acide chlorhydrique dilué, on sépare la couche de benzol et on neutralise la solution acide par le carbonate de sodium jusqu'à ce que la réaction soit alcaline. On isole par extrac-
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tion à l'éther le diméthylsmine éthylester de l'acide À-n+butylauinc-2-nbutoxybenzo:-Lque. Chlorhydrate : point de fusion = 126 (prismes au sein de la méthyléthylcétone).
Exemple 4 - Diméthylaminoéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino- 2+n-butcxy-benzoquea
On dissout 1,15 gr de sodium métallique dans 300 en? d'alcool isopropylique anhydre. Puis on ajoute à la solution chaude d'alcoolat 13,3 gr
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d'acide 4Pr butylami.nomn butoxybenzoique et on y fait couler goutte à gout- te en une heure, à l'ébullition et en agitant, une solution de 9 gr de chlorure de diméthylamino éthyle dans 20 cm3 de benzol. Au bout d'une heure de plus, on refroidit, filtre et évapore la solution dans le vide. On dissout le résidu huileux dans le chlorure d'isopropyle et on lave la solution avec une solution diluée de carbonate de sodium.
Après séchage de la solution dans le chlorure d'isopropyle et évaporation du solvant, on obtient le dimé-
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tbylaminoétbyl ester cristallisé de 1"acide 4-n-butylamino-2-n-butoxybenzol- que. Point de fusion du chlorhydrate = 126 ...
Exemple 5 - Diméthylamino éthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-
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2=d.sopropoxy=-benzoTque On ajoute 25, 1 gr d'acide n=butylamino2 isopropoxy benzoïque à une solution d'isopropylate de sodium préparée à 60-70 à. partir de 50Q cm3 d'alcool isopropylique anhydre et 2,3 gr de sodium. En agitant et portant à l'ébullition, on ajoute goutte à goutte en 3 heures une solution de Il,7 gr
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de chlorure de diméthylaminoéthyle dans 20 cm3 de benzol et on continue à chauffer pendant 2 heures avec reflux.
Après filtrage de la solution, on l'évapore dans le vide. On dissout le résidu huileux dans l'acide chlorhydrique dilué et on agite la solu- tion à plusieurs reprises avec du chlorure d'isopropyleo
Puis on neutralise la solution aqueuse acide avec du carbonate de potassium jusqu'à ce que la réaction soit fortement alcaline, et on isole
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par extraction par le chlorure d'isopropyle le diméthylaminoéthyl ester de l'acide l,n butylamino2 isopropaxy benzoïque ainsi formé,
Après évaporation du solvant, on obtient l'ester sous forme d'hui- le..
Le sel d'acide chlorhydrique du composé cristallise au sein de la méthyléthylcétone en aiguilles fondant à 81 .
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Exemple 6 =- Diméthylaminoéthyl ester de l'acide 4-n-isopropyla-
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mmo-2-n-butoxybenzoTque.
On chauffe dans un bain d'huile à une température de 120-130 " 20 gr de méthylester de l'acide 4-n-isopropylamino-2-n-butoxybenzoique avec 200 gr d'alcool diméthylamino-éthylique et 1 gr de méthylate de sodium, jusqu'à ce que la distillation de l'alcool méthylique ait cessé.-Puis on chauf- fe le mélange de la réaction dans le vide à une température de 50-60 , en éliminant ainsi par distillation l'excès d'alcool diméthylaminoéthylique.
On reprend par le chlorure d'isopropyle le produit restant dans le ballon, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On purifie en passant par son picrate le diméthylaminoéthyl ester brut de l'acide 4-isopropylamino-2-n-butoxy benzoïque. Point de fusion du picrate = 158 (aiguilles au sein de l'alcool isopropylique). Chlorhydrate - point de fusion = 175 .
On peut aussi préparer les nouveaux esters suivant l'invention
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en transformant les acides À-amino-2-alkoxybenzoi ques en esters des aminoalcools substitués sur l'atome d'azote, puis en transformant les alkaminesters ainsi formés des acides 4-smina-2-Jkoxybenzolques en alkaminesters diacides 4-alkamino-2-alkoxy benzoïques, au moyen d'agents d'alkylation.
Cette introduction d'un groupe alkyle peut s'effectuer par exem-
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ple par mise en réaction de l'alkaminester d'acides 4-amino-2-alkoxybenzol- ques avec des alkylhalogénures, de préférence par des bromures contenant 1 à 10 atomes de carbone. La réaction s'effectue de préférence en présence d'un solvant ou d'un diluant, tel que le benzol et les alcools absolus. On peut citer parmi eux : le benzol, le toluol, l'acétate d'éthyle, le dioxane, les alcools absolus primaires et secondaires, tels que l'éthanol, l'isopropanol, le butanol secondaire, etc. La réaction s'accomplit de préférence à une température comprise entre 0 et 200 . On obtient aussi de bons résultats en présence d'une atmosphère de gaz inerte, par exemple d'azote ou d'anhydride carbonique, éventuellement sous une pression de 1 à 50 atmosphères.
Au lieu d'alkyler le groupe amino aromatique au moyen d'un alkylhalogénure, on peut aussi préparer les nouveaux composés en condensant d'a-
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bord les alkaminesters des acides sminoz al.kox3rbenzoiques avec des aldé- hydes ou cétones simples ou substituées, c'est-à-dire avec des alkyloxyaldéhydes ou'des alkyloxyoétones contenant 1 à 10 atomes de carbone, le groupe
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amino aromatique des alkaminesters de l'acide 4-aminc-2-alkoxy benzol que for- mant avec les aldéhydes ou les cétones, d'une manière connue, des bases de Schiff qu'on hydrogène ensuite par des procédés connus à l'état des composés N-monoalkyle correspondants.
La condensation avec les aldéhydes ou les cétones peut aussi s'effectuer dans des conditions d'hydrogénation en présence de catalyseurs d'hydrogénation tels que les oxydes de nickel ou de platine.
Ce dernier procédé a l'avantage de rendre inutile l'isolement des produits de condensation des alkaminesters et des aldéhydes ou cétones.
On peut encore préparer les nouveaux composés en transformant d'abord les acides 4-amino-2-alkoxy benzoïques en leur alkyl ester de faible poids moléculaire et en introduisant dans leur groupe amino un groupe alkyle, par les procédés connus précités. Puis on transforme par un amino-
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alcool les alkylesters des acides 4-alkamino-2-alkoxy benzoïques en les alkaminesters désirés des acides 4-alkammo-2-alkoxybenzoTques.
La préparation des nouveaux composés peut encore s'effectuer en transformant l'halogène alkyl ester des acides 4-amino-2-alkoxy benzoïques par un traitement au moyen d'agents d'alkylation en halogène alkyl ester d'acide 4-alkamino-2-alkoxy benzoïque, puis en y échangeant l'atome d'halogène contre un groupe amino par réaction avec une amine, à une température comprise entre 0 et 200 , éventuellement sous une pression pouvant atteindre 200 atm et/ou en atmosphère de gaz inerte, par exemple d'azote.
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Exemple 7 - Diéthylaminoéthyl ester de 19acide 4=>allylamino-2n-butoxy-benzoYque.
On agite à la température ambiante pendant 24 heures 30,8 gr dé' diéthylamino-éthyl ester de l'acide 4-amino-2-n=-butoxybenzoïque avec 13,3 gr de bromure d'allyle dans 250 cm3 d'alcool isopropylique à 80%. Puis on-éva- pore la solution alcoolique dans le vide à une température de 25-30 , on 'dis- sout le résidu huileux dans l'eau et on neutralise la solution avec du carbonate de potassium jusqu'à ce que la réaction soit fortement alcaline. On isole sous la forme d'une huile la base séparée du diéthylaminoéthyl ester ainsi formé de l'acide 4-allylamino-2-n-butoxy benzoique par extraction par le chlorure d'isopropyle, suivie de l'évaporation du solvant. L'ester forme un picrate fondant à 142 (cristaux au sein de l'alcool isopropylique absolu).
Exemple 8 - Diméthylaminoéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-
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2-n,butozy-benzoquee
On dissout 25 gr de diméthylaminoéthyl ester de l'acide 4-amino- 2-n-butoxybenzoique sous forme du sel d'acide chlorhydrique dans 500 cm3 de méthanol à 80% et on agite la solution avec 5 gr de nickel de Raney en atmosphère d'hydrogène, en ajoutant en 10 heures goutte à goutte 25 gr de n-buty-- raldéhyde dissoute dans 50 cm3 de méthanol. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, on sépare le mélange de la réaction du catalyseur par filtrage eton évapore la solution dans le vide.
On obtient le sel d'acide chlorhydrique
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ainsi formé du diméthylaminoéthyl ester de l'acide 4*on-butylamino-2-n-buto- xybenzoique à l'état de pureté par recristallisation au sein de la méthylétbyl cétone, point de fusion = 126 .
Exemple 9 - Diéthylaminoéthyl ester de l'acide 4-isobutylamino-2-
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n-propoxybenzoïque.
On met en suspension 33 gr de monochlorhydrate de diéthylaminoéthyl ester de l'acide 4-amino-2-n-propoxybenzoique, fondant à 150 , dans 400 cm3 d'alcool isopropylique absolu et on agite la suspension avec 5 gr de nickel de Raney à la température ambiante en atmosphère d'hydrogène, en ajoutant en même temps peu à peu goutte à goutte en 20 heures une solution de 15 gr
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d'isob utyraldéhyde dans 200 cm3 d'isopropanol absolu. L'absorption d'hydro- gène est terminée au bout de ce temps. On sépare le catalyseur par filtrage et on évapore la solution alcoolique dans le vide. On dissout le résidu sirupeux dans l'eau, on filtre la solution et on la neutralise par une solution concentrée de carbonate de sodium jusqu'à ce que la réaction soit fortement alcaline.
On isole par extraction par l'éther le diéthylamino éthyl
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ester de l'acide 4=isobutylamino-2-n-propoxy benzoïque qui se sépare sous la forme d'une huile. Après séchage de la solution éthérée et évaporation du solvant, on obtient l'ester sous forme d'huile. Point de fusion du picrate = 170 .
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Exemple 10 - Diméthylaminoéthyl ester de l'acide l,isopropylamino-
2-n-butoxybenzolque.
On agite dans un autoclave argenté en atmosphère d'hydrogène 32 gr de monochlorhydrate de diméthylaminoéthyl ester de l'acide 4-amino-2-nbutoxy benzoïque dans 300 cm3 de méthanol et en présence de 5 gr de nickel de Raney. On ajoute goutte à goutte en 12 heures sous une pression d'hydro- gène de 30 atmosphères et à une température de 60-70 une solution de 70 gr d'acétone dans 100 cm3 de méthanol. Une fois la réaction terminée, on filtre et on évapore la solution méthylalcoolique. On dissout le contenu du ballon dans l'eau et on neutralise la solution par le carbonate de potassium jusqu'à. ce que la réaction soit fortement alcaline.
Par extraction par le chlorure d'isopropyle et évaporation du solvant, on isole après séchage sous la forme
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d'une huile le diméthylaminoéthyl ester de l'acide 4-isopropylamino-2-n-bu- toxy benzoïque qui s'est formé. Le chlorhydrate cristallise au sein de l'isopropanol absolu. Point de fusion = 175 .
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Exemple 11 - Diméthylaminoéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino- 2-isopropoxy benzoïque.
On agite en atmosphère d'hydrogène, à une température'de 40-50 ,
21 gr de méthylester de l'acide 4-amino-2-isopropoxy benzoïque dans 300 cm3 d'éthanol, en présence d'l gr d'oxyde de platine. Puis on ajoute en 20 heu- res goutte à goutte une solution de 25 gr de n-butyraldéhyde dans 50 cm3 d'é- thanol, on filtre et on évapore l'alcool dans le vide. Le méthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-2-isopropoxy benzoique ainsi formé sert sans autre purification à la réaction suivante de transformation des esters. On chauffe à 120-125 15 gr de cet ester avec 100 gr de diméthylamino éthanol, en y a- joutant 0,5 gr de méthylate de sodium, jusqu'à ce que la formation de' la li- aison méthanolique soit terminée.
Après avoir évaporé dans le vide l'excès de diméthylamino éthanol, on dissout le mélange de la réaction dans le chlo- rure de butyle secondaire, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé. On transforme le diméthylaminoéthyl ester brut de l'acide 4-n-butylamino-2-isopropoxy benzoïque ainsi obtenu en son chlorhydrate, qui cristallise au sein de la méthyléthyl cétone en aiguilles fondant à 810.
Exemple 12- Pipéridinoéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-2- n-butoxy benzoïque.
On dissout 25 gr de chloroéthyl ester de l'acide 4-amino-2-n-bu- toxy benzoïque dans 250 cm3 d'alcool isopropylique. Après avoir ajouté 3 gr 'de nickel de Raney, on agite la solution en atmosphère d'hydrogène, en ajou- tant goutte à goutte en 5 heures sous une pression de 10-15 atmosphères et à une température de 40 une solution de 20 gr de n-butyraldéhyde dans 50 cm3 d'alcool isopropylique. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, on sépare le catalyseur par filtrage et on évapore la solution. Le chloroéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-2-n-butoxy benzoïque ainsi formé à l'état brut cristallise et fond à 56 .
On chauffe dans un bain de vapeur 15 gr de cet ester avec 10 gr de pipéridine pendant 12 heures. Après évaporation dans le vide, on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué et on élimine la partie non diluée par extraction au moyen de l'éther. On neutralise la solution acide par du carbonate de potassium solide jusqu'à ce que la réaction soit fortement alcaline, sur quoi le pipéridinoéthyl ester ainsi formé de l'acide 4-n-butyla- mino-2-n-butoxy benzoïque se sépare sous forme huileuse. Après avoir isolé l'ester par extraction par l'éther, on obtient l'ester sous forme d'huile.
Picrate point de fusion = 145 .
On peut encore préparer les nouveaux esters en partant des alkaminesters des acides 4-amino-2-oxybenzoïques alkylés dans le groupe aromatique amino, et en y ethérifiant le groupe oxy en présence d'alcalis. Cette alkylation ou éthérification du groupe oxy peut s'effectuer par divers agents d'alkylation, tels que les esters des acides aryl- ou alkylaryl sulfoniques, ou par des alkylhalogénures, en particulier les bromures ou iodures, à une température comprise entre 20 et 200 . Cette transformation peut aussi s'effectuer dans un solvant ou diluant anhydre, tel que le benzol, le toluène, l'acétate d'éthyle, le dioxane, les alcools absolus primaires ou secondaires, tels que l'éthanol, l'isopropanol, le butanol secondaire, etc.
On a aussi obtenu de bons résultats en atmosphère de gaz inerte, par exemple d'azote, éventuellement sous une pression pouvant atteindre 200 atmosphères.
De préférence, la matière première choisie consiste en phénolates alcalinsgénéralement facilesà isoler, des alkaminesters des acides 4alkamino-2-oxybenzoïques, par exemple le phénolate de potassium de cet ester qu'on fait réagir ensuite avec l'agent d'alkylation choisi.
Les agents d'alkylation servant à éthérifier le groupe oxy peuvent être par exemple le méthylester de l'acide benzolsulfonique, l'éthylester de l'acide p-toluène sulfonique, l'iodure d'isopropyle, le bromure de n-butyle, le bromure d'allyle, le chlorure de bêta-méthoxyéthylç, etc.
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On peut encore préparer les nouveaux composés en transformant d'abord les acides 4-alkamino-2-oxybenzoïques en leurs alkylesters de poids moléculaire inférieur, et en y éthérifiant le groupe oxy par les procédés connus précités. Puis on transforme l'alkylester de l'acide 4-alkamino-2- alkoxy benzoïque ainsi obtenu en l'alkaminester dudit acide au moyen d'un aminoalcool substitué sur l'atome d'azote.
Enfin, on peut aussi préparer les nouveaux composés en éthéri- fiant le groupe oxy à l'état d'un halogène-alkylester de l'acide 4-alkamino- 2-oxybenzoïque, puis en échangeant dans l'halogène alkylester ainsi obtenu de cet acide l'atome d'halogène contre un groupe amino substitué, par réac-' tion avec une amine primaire ou secondaire, à une température comprise entre 0 et 200 , éventuellement sous une pression atteignant 200 atm et/ou dans une atmosphère de gaz inerte.
Exemple 13 - Diéthylaminoéthyl ester de l'acide 4-allylamino-2- n-propoxy benzoïque.
On dissout 28 gr de diéthylaminoéthyl ester de l'acide 4-allyla- mino-2-oxy-benzoïque dans 100 cm3 d'éthanol absolu. Après addition d'une solution'de 5,6 gr d'hydrate de potassium dans 100 cm3 d'éthanol absolu et 12,3 gr de bromure de n-propyle, on chauffe à l'ébullition pendant 5 heures.
Apres avoir séparé par filtrage le bromure de potassium qui s'est formé, on évapore la solution alcoolique dans le vide, On dissout le résidu huileux ainsi obtenu dans l'acide chlorhydrique dilué et, pour éliminer les sous-pro- duits, on l'épuise à plusieurs reprises par le chlorure d'isopropyle.
Après avoir clarifié la solution chlorhydrique par du charbon activé, on l'alcalinise par l'ammoniaque et on isole par extraction par le chlorure d'isopropyle le diéthylaminoéthyl ester ainsi formé de l'acide 4- allyl-amino-2-n-propoxy benzoïque. Après séchage de la solution et évapora- tion du solvant, on obtient l'ester sous forme d'huile. Le composé forme un picrate qu'on recristallise au sein de l'isopropanol absolu et qui fond à 131 .
Exemple 14 - Diéthylaminoéthyl ester de l'acide 4-isobutylamino-
2-n-propoxybenzoïque.
On chauffe à l'ébullition pendant 4 heures 25 gr du phénolate po- tassique du diéthylaminoéthyl ester de l'acide 4-isobutylamino-2-oxybenzoi- que (préparé à partir de l'ester, dissous dans l'alcool isopropylique, après addition de la quantité calculée de lessive de potassium isopropylalcoolique) dans 200 cm3 d'isopropanol absolu avec 17 gr de n-propylester de l'acide p- toluène sulfonique. Après filtrage du mélange de la réaction, on l'évapore, on dissout le résidu huileux dans l'acide sulfurique dilué et on extrait la solution par l'éther pour éliminer les éléments non basiques. Puis on neutra-- lise la solution acide par le carbonate de potassium jusqu'à ce que la réac- tion soit fortement alcaline.
On isole par extraction par l'éther le diéthyl- aminoéthyl ester de l'acide 4-isobutylamino-2-n-propoxybenzoïque qui se sé- pare sous forme d'huile. Après séchage de la solution éthérée et évaporation du solvant,on obtient l'ester sous forme d'huile. Le picrate cristallisé au sein de l'isopropanol fond à 170 .
Exemple 15 - Diméthylaminoéthylester de l'acide 4-n-butylamino-
2-n-butoxybenzoïque.
On ajoute une solution de 28 gr d'hydrate de potassium dans 500 cm3 d'alcool isopropylique absolu à une solution de 112 gr. de méthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-2-oxybenzoïque dans 500 cm3 d'alcool isopropylique absolu. Le sel de potassium de l'ester cristallise au bout de peu de temps.
Rendement = 97 gr (75 %). En concentrant la lessive mère dans le vide, on obtient un supplément du produit.
Pour mettre ensuite en réaction le sel de potassium avec le bro- mure de n-butyle dans l'alcool isopropylique absolu , il n'est pas nécessai- re d'isoler séparément ce sel de potassium. On peut faire réagir directement
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entre eux tous les éléments de la réaction.
On fait bouillir avec reflux pendant 24 heures 46 gr d'hydrate
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de potassium dissous dans 1 litre d'alcool isopropylique, 182 gr de nùàthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-2-oxybenzoi"que et 140 gr de bromure'dé'h-bu- tyle. Après soutirage, on évapore la solution dans le vide et on dissout le résidu huileux dans 1 litre de chlorure disopropyle. On lave la solution avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore dans le vide.
On sépare par distillation dans le vide poussé le méthyl ester
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de l'acide n butylaminom2-n butoxybenzoique ainsi obtenu, sous la forme d'une fraction huileuse bouillant à 180=190 / 0,1 mm Hg.
On chauffe à 120-130 dans un bain d'huile 20 gr de cet ester avec 200 gr d'alcool diméthylaminoéthylique et 1 gr de méthylate de sodium, jusqu'à ce que la distillation de l'alcool méthylique cesse pratiquement.
Puis on chauffe le mélange de la réaction dans le vide à une température de 70 à 80 , en séparant ainsi par distillation l'excès d'alcool diméthylamino- éthylique, On reprend le produit restant dans le ballon par le chlorure d'isopropyle, on lave la solution avec de l'eau à plusieurs reprises, on la sè- che et on l'évapore. On transforme le diméthylaminoéthyl ester brut ainsi'
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obtenu de l'acide 4-n-butylamino--2=n-butoxybenzoqu3 en chlorhydrate, qu'on obtient à l'état pur par recristallisation au sein de la méthyléthylcétone et qui fond à 126 .
Exemple 16 - Diméthylaminoéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-
2-n-butoxy benzoïque.
On chauffe à 120 pendant 3 heures dans un autoclave en atmosphère d'azote 131 gr du phénolate de potassium du méthyl ester de l'acide 4-
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n butylaminoz n-butoxybenzoique (préparé à partir de l'ester, dissous dans l'alcool isopropylique, et de la quantité équivalente d'hydrate de potassium, dissous dans l'alcool isopropylique) avec 70 gr de bromure de n-butyle et 1 litre d'alcool isopropylique anhydre. Après séparation par filtrage du bromure de potassium formé, on évapore dans le vide la solution dans l'alcool isopropylique et on distille le résidu huileux, en obtenant sous forme d'hui-
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le de couleur jaune clair le méthyl ester de l'acide À-n-butylsmmo-2-n-butoxy-benzoîquee Kpo,1 185-1890.
On chauffe à 120 dans un bain d'huile 50 gr de cet ester, après avoir ajouté 1 gr de méthylate de sodium et 20 gr de diméthylaminoéthanol, jusqu'à ce que la distillation de l'alcool métbylique cesse. Puis on évapore le,mélange de la réaction dans le vide et on dissout le résidu huileux dans l'acide chlorhydrique dilué. On extrait la solution acide à plusieurs reprises par le chlorure d'isopropyle, pour éliminer les éléments à. réaction non basique. Après addition de carbonate de potassium jusqu'à ce que la réaction soit fortement alcaline, on isole par extraction par le chlorure d'isopropy-
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le le diméthylaminoéthyl ester de 1"acide 4-n-butylamino-2-n-butoXybenzolque qui s'est formé. On sèche l'extrait et on l'évapore, L'ester huileux brut cristallise au bout d'un certain temps.
On l'obtient à l'état pur par recristallisation au sein de la ligroine. Point de fusion = 47 .
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Exemple 17 - Pipéridinoéthyl ester de l'acide nbutylam.no-2m n-butoDr-benzoîquec On dissout 27 gr de chloroéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino- 2-oxy-benzoTque, fondant à 68 , dans 100 cm3 d'alcool isopropylique absolu et on ajoute 5,6 gr d'hydrate de potassium, dissous dans 200 cm3 d'alcool isopropylique, et 20 gr d'iodure de n-butyle. On chauffe le mélange pendant 3 heures dans un bain de vapeur. Après filtrage, on évapore dans le vide.
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Le chloroéthyl ester brut de l'acide À-n-butylamino-2-n-butaxybenzolque ain- si obtenu sert sans autre purification à la réaction suivante avec la pipé- ridine.
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On chauffe dans un autoclave à 120 pendant 4 heures 15 gr de cet ester avec 30 cm3 de benzol et 10 gr de pipéridine. On dissout le produit de la réaction dans l'acide chlorhydrique dilué et on sépare le benzol. Apres'' alcalinisation de la solution aqueuse par une solution de carbonate de sodium, on isole par extraction par le chlorure d'isopropyle le piperidinoéthyl ester de l'acide 4-n-butylamino-2-n-butoxybenzoïque qui s'est formé. Après séchage , de la solution et évaporation du solvant, on obtient l'ester sous forme d'huile. Son picrate cristallise dans l'éthanol. Point de fusion = 145 .
Les nouveaux esters basiques des acides 4-alkamino-2-alkoxyben- zoiques ainsi préparés se caractérisent en partie par l'action d'anesthésie locale remarquable qu'ils exercent et qui est de beaucoup supérieure à celle des composée connus d'anesthésie locale, tandis que la toxicité des nouveaux composés est en partie remarquablement faible.