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  PROCEDE POUR SEPARER L"UN"DE L' AUTREo'LES' ANTIPODES ,OPUQUES DU D9 l-THREO-l-P.NITROPHENYB-2-AMINO-1)3-PROPANEDIOn. 
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 Pour 1 1 1=penitrophényl=2=audno=lg3=propanediol (1), 
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 un intermédiaire fondamental pour la syrithèse du ch10ramphénicol deux iso- mères spatiaux (ou   diastéréoisomères)   sont possibles., qui diffèrent entre eux par la disposition différente des éléments   dasymétrie   autour des ato- mes de carbone 1 et 2. 



   Si l'on prend comme repère le sucre correspondant à trois 
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 atomes de carbones on peut avoir ainsi le thréo-î-panitrophényl-2-amino-1,3- propanediol (II) 
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 et 19érythro=1=ponitrophényl=2=amino=13=propanediol (III) 

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De façon analogue et comme on le fait pour l'éphédrine, analogie du composé   I,   on peut indiquer le   diastéréoisomère   thréo II commet   -1-p.ni-   
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 trophényl 2mamino193 propanediol. 



   Mais l'isomérie du   p.nitrophényl-amino-propanediol     n'est   pas finie parce que soit le composé (II) soit le composé (III) est formé chacun par le mélange équimoléculaire des antipodes optiques dextrogyre et lévogyre. 
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 Un intérêt particulier est dû au Dm(-)thréo-1 p.nitrophényl 2-amino-lg3- propanediol, parce que le   N-dichloracétate   respectif constitue le chloram- phénicol naturel. 



   Dans les différents procédés de synthèse du chloramphénicol, il se présente donc le problème de la séparation des différents isomères que   l'on   obtient. Cependant, tandis que pour séparer les deux   diastéréoisomères,   il suffit d'une cristallisation d'une solution dans des solvants appropriés; pour séparer les antipodes optiques de chacun des diastéréoisomères, il est nécessaire d'abord de transformer ceux-ci en des composés tels qu'ils devien- nent à leur tour constitués par des mélanges équimoléculaires de deux diasté-   réoisomères..   séparables par conséquent par simple cristallisation d'une so- lution dans des solvants appropriés. 



   Dans le cas de composés ayant une fonction basique tels que les composés (II) et (III), il est possible d'y arriver en salifiant avec un aci- 
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 de optiquement actif, tels que les acides C'.1"tartrique, d-camphosulfonique, d-bromocamphosulfonique, d'mandeléque, etc.., ou avec les antipodes optiques lévogyres respectifs. 



   Parmi ces acides,   1-'acide   d-tartrique est le plus intéressant, étant le meilleur marché, parce qu'il peut être extrait de produits naturels, et en fait il fut déjà utilisé dans ce but, en employant pour la cristallisa- tion fractionnée subséquente du tartrate du produit racémique, des solvants organiques seuls ou mélangés avec de l'eau, par exemple le méthanol. 



   On a trouvé maintenant qu'il est possible   deffectuer   la scis- 
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 sion des antipodes optiques du d,l-thréo-1-p.nitrophényl-2-amino-l,3-propa- nediol en partant, de façon connue, du d-tartrate du produit racémique, même moyennant cristallisation fractionnée d'une solution dans l'eau,   c'est-à-   dire en l'absence totale de tout solvant organique, pourvu que soient res- pectées certaines conditions particulières de température et d'opération. 



   Suivant la présente invention, la solution aqueuse du d-tartra- te du produit racémique est d'abord soumise à une cristallisation extrême- ment lente, par le fait qu'on maintient ladite solution à une température de 30 C au moins et en agitation continue. Cette opération a pour effet de 
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 séparer le d-tartrate du Dm(m)-thréo-Imp,nitriphénylm2-aminoml83mpropanediolp après quoi le filtrat est porté à la température de 25 C. On produit ainsi la cristallisation du d-tartrate du L-(+)-thréo-1-p,nitrophényl-2-amino-1,3-   propanediol,   tandis que   l'eau-mère   est recyclée pour une cristallisation sub- séquente. 



   Pour les buts visés par le procédé suivant l'invention,   l'agita-   tion continue., pendant la première cristallisation à 30 C est essentielle, grâce à laquellecomme on l'a constaté, sont ramenés à nouveau en solution les petits pourcentages de d-tartrate de la base   dèxtrogyre   qui éventuelle- ment précipitent ensemble avec la base lévogyre. 



   On peut séparer ainsi avec des rendements quantitatifs le 

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 i3  tFréo 1 to:it ophênl maaino=19 propa-aediol d-tartrate et le L-(+)- thiéo-!-,n.nitrophé,iyl-2-amina-1.3-propariedîol d-tartrate. 



   L'isclement des bases respectives du sel correspondant est possible en alcalinisant la solution aqueuse à pH 9-10 avec des alcalis caus- tiques ou avec de l'ammoniac. 



  EXEMPIE. 
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  2120 gr. de d91 tlareo l psn't opré:l 2 arasno l propanediol sont suspendu9 en 14p5 litres d9eau distillée et en agitant on ajoute 1500 gr. diacide d=tartriqu6. On réchauffe jusquà dissolution complète et on laisse cristalliser à 30  sous agitation. AprOiltration et séchage on obtient 1100 gr. de tartrate F. 173=175 9 D ::; +2  (0 4, H20 )j> qui récris-   tallisé   de la même façon deux fois dans le but de la   purification,   donne 
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 550 gr. de d-tartrate de la base lévogyre, F. 188-190 , oC, 0 =5gJo (e = 4 H 20). 



   L'eau-mère provenant de la première cristallisation est sou- mise à une cristallisation à 25  et donne ainsi 720 gr. de tartrate   Fo156-158,   
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 (ot ); 0 "" +26  m 4j H 0). dont la recristallisation donne 550 gr. de d-tartrate D de la base dextrogyre F.160-1620, ( D 200 +27,5  (c = 4s  Xyz0). 



   En recyclant l'eau-mère, on obtient des rendements quantitatifs moins les pertes d'opération. 



     On   dissout le tartrate de la base lévogyre ou dextrogyre à chaud en 6 parties d'eau et on ajoute de   l'ammoniac   en solution aqueuse jus- qu à précipitation complète de la base. Après refroidissement, on filtre et on lave avec de l'eau.   L'eau-mère   est extraite avec de l'acétate d'éthyle et le résidu de 1,'évaporation du solvant est cristallisé de l'eau. Au total,   on   obtient un rendement théorique de base lévogyre ou dextrogyre F. 162-163 , 
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 1 ,J ,25  = 23  (s = 1,55 méthanol). 



  REVENDICATIONS. 



  ======================= 1 - Procédé pour séparer Pua de l'autre les antipodes optiques du I thréo =penîtrophêny.  amîno I93  opaedîol moyennant crîstallisa- tion fractionnée du d=tartrate respectif, caracnérisé par le fait qu'une so- lution aqueuse du d-tartrate du produit racémique est d'abord soumise à une cristallisation extrêmement lente sous agitation continue à la température 
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 d2au moins 0'0, ce qui produit le précipitation du d-tartrate d. 1  ( m j  théo 1 poaitrophél  arrino l p opanûdâesl, après quoi le filtrat est porté à la température de 25 0 jusqu9à cristallisation du L-(+)-thréo-1-p.hi-tro- phényl=2=aminc=1?J=propanedio1. 



  2 = Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que 19eau-mère de la 0ristalliastion effectuée à 250C est utilisée pour

Claims

dissoudre des parties nouvelles de produit racémique.