BE519050A - - Google Patents

Description

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   NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE   CINNAMIQUE,   LEURS SELS ET PROCEDE POUR LEUR 
PREPARATION. 



   On a trouvé que de nouveaux dérivés de l'acide cinnamique, ré- pondant à la   formule   générale : 
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 constituent des médicaments de valeur dans les affections tuberculeuses. 



  Dans cette formule, Y représente un groupement nitro ou amino, X est un groupement hydroxy-, alkoxy ou alkyle ou un atome d'halogène, R1 ou R2 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs. 



   On ne pouvait pas s'attendre à ce que les dérivés d'acide cinna- mique de cette formule présenteraient une telle activité, et des recherches approfondies de H.W. Bersch et W. Dopp[Arch. Pharm.   284,   p. 30 - 35 (1951)] montrent que les acides p-amino- et   p-nitro-cinnamiques   présentent une ac- tivité 4 fois et respectivement 40 fois plus faible que l'acide p-aminosali- cylique. 



   Les dérivés d'acide cinnamique actuellement examinés,   répon-   dant à la formule mentionnée ci-dessus, montrent dans les essais in vitro et in vivo des résultats égaux et en partie supérieurs à ceux obtenus avec 1-'acide   p-aminosalicylique.   



   On peut arriver de différentes manières aux acides cinnamiques signalés au début. Par exemple, on peut obtenir ceux-ci ou respectivement leurs esters ou nitriles par les procédés'suivants : a) par réaction d'un acide présentant une double liaison Ó,ss ou respectivement d'un dérivé fonctionnel de celui-ci, par exemple d'un ester, amide, nitrile, avec un halogénure d'aryldiazonium de formule : 

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 en présence d'un halogénure cuivrique, avec séparation subséquente   d'hydra-   cide halogéné dans l'acide   hydrocinnamique   formé, de formule : 
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 en présence de substances à réaction basique. 



   On peut par exemple exécuter ce procédé de la manière suivante : 
On fait réagir un acide acrylique, un ester, un amide ou un ni- trile d'un acide acrylique, avec un chlorure d'aryldiazonium en présence de chlorure cuivrique dans de l'eau, de l'éthanol aqueux ou dans de l'acétone On obtient ainsi l'acide Ó   -chloro-/3   -arylhydrocinnamique ou respectivement un de ses dérivés fonctionnels, donc par exemple un ester, un amide ou le nitrile. Subséquemment on chauffe alors l'acide Ó-chloro- ss -aryl-hydro- cinnamique obtenu avec une solution à réaction alcaline, par exemple avec une lessive potassique alcoolique, avec de la potasse alcoolique, une solu- tion aqueuse d'acétate de sodium, etc., et ainsi on obtient l'acide cinna- mique désiré par séparation d'acide chlorhydrique.

   A cette occasion on peut simultanément convertir le groupement carboxylique fonctionnellement transformé en groupement carboxylique proprement dit, ou bien on peut, après séparation de l'acide chlorhydrique, effectuer ensuite l'hydrolyse d' un ester, amide ou nitrile en acide carboxylique libre dans des conditions particulières. b) On arrive également aux mêmes acides cinnamiques cités au début lorsqu'on fait réagir un composé permettant d'aboutir au radical de formule : 
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 avec un acide carboxylique aliphatique ou respectivement acide dicarboxy- lique de formule :   R - CH - Z   V    @    dans laquelle V est de l'hydrogène, COOH ou CH,   et Z   a la signification déjà définie, dans les conditions connues pour la réaction de Perkins ou respectivement de Doebner. 



   Par exemple on peut faire réagir une benzaldéhyde correspon- dant à la formule   IV   (R1 = H) avec un acide (V = H) correspondant à la formule V dans les conditions connues, cas où on peut également employer un ester correspondant à la place de l'acide. Au lieu de l'aldéhyde IV on peut évidemment employer aussi le   benzalhalogénure   correspondant. Suivant la modification de   Doebner,   on utilise au lieu de l'acide V l'acide malo- nique correspondant, cas où on utilise avantageusement comme agent de con- densation un mélange de pyridine et de pipéridine. 

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   A la place de l'acide (V), on peut encore utiliser l'ester d'a- cide gras Ó-halogéné correspondant (V = Hal), cas   où   il est connu d'utili- ser comme agent de condensation de la poudre de zinc; l'ester   d'acide   -oxy- hydrocinnamique obtenu est alors converti par chauffage et saponification en acide cinnamique correspondant. 



   La réaction de   Doebner   peut également être modifiée conformément à son esprit en faisant réagir, au lieu de l'halogénure de benzal, un ha- logénure de benzyle avec un acide malonique, en bromant l'acide   hydrocinna-   mique obtenu en Ó et en le transformant en acide cinnamique correspondant par chauffage avec un alcali. c) Une autre possibilité   d"obtention   des nouveaux acides cinna - miques consiste à préparer des composés de formule : 
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 dans laquelle R représente un radical alkyle, de préférence un radical mé- thyle, et à les convertir ensuite en acide cinnamique correspondant par exemple par la dégradation connue à   l'hypochlorite   ou de   Krôhnke.   



   On arrive aux composés de formule VI de deux façons : 
1.) réaction d'un halogénure   d'aryldiazonium   de formule II avec une alkyl(méthyl)-vinylcétone et poursuite de la réaction conformément au procédé décrit en a). 



   2. ) réaction d'une benzaldéhyde de formule (IV) avec une dial-   kyloétone,   de préférence une méthyl-alkyl-cétone suivant Perkins ou res- pectivement en présence d'acide chlorhydrique avec formation de la chalcone correspondante. d) Pour la préparation de certains acides cinnamiques ss-alkylsubstitués déterminés, le procédé suivant est également avantageux: on condense un 1-alkylbenzène   4-nitro-2-X-substitué   de formule 
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 en présence d'alcoolates alcalins avec des esters   glyoxyliques   ou respecti- vement des esters alkylglyoxyliques. Dans ce procédé on peut, pour facili- ter la condensation, tout d'abord acidifier la position Ó du radical 1-al- kyle par condensation avec des esters carboniques (introduction d'une fonc- tion COOH).

   Après hydrolyse des groupements esters, le groupement COOH se trouvant en position/3 peut de nouveau sortir de la molécule à l'état de CO2. Dans les procédés désignés par a), b) et c) , on peut utiliser comme composants aromatiques de réaction ceux qui contiennent en position 4 un groupement nitro ou un groupement amino protégé, par exemple un groupement acétamido. Ce dernier peut, après la fin de la réaction, être converti en groupement amino par hydrolyse alcaline ou acide. En général, il est toute- fois recommandé de faire réagir un   4-nitrocomposé   avec réduction subséquen- te du groupement nitro, lorsque ceci est désiré. La réaction du groupe- ment nitro se fait avantageusement par catalyse, par exemple avec du nickel de Raney.

   Les acides ainsi préparés se laissent également isoler facilement sous forme de leurs sels avec des bases organiques ou minérales non nuisi- bles. Sous cette forme ils peuvent également être appliqués avantageusement   parentéralement. 



  Exemple 10    
Une solution de sel de diazonium, obtenue à partir de 25,2 gr de   4-nitro-2-méthoxyaniline,   350   cm3   d'eau,   42   cm3 d'acide chlorhydrioue 

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 concentré et   10@ g   de nitrite de sodium, est refroidie à -5 C et est ajoutée goutte à goutte sous forte agitation dans une solution de 10,8 g d'acide acrylique, 7,5 g de chlorure cuivrique et 70 g d'acétate de sodium dans 300 cm3 d'eau. On agite le tout pendant une nuit à 20 C et on le met sur le cô-   té pendant quelques jours. Le précipité brun formé est filtré sous vide, lavé à l'eau et extrait à 3 reprises chaque fois avec 200 cm3 d'une solution   de bicarbonate de sodium.

   Les extraits réunis sont filtrés avec du charbm et acidifiés avec de l'acide chlorhydrique, Les cristaux précipités sont mis à cristalliser à partir d'éthanol absolu. On obtient 11 à   14   g d'acide 
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 4-nitro-2-méthoxyoinnamique? fondant vers 257-58 C. On traite 11 g du com- posé nitré ainsi obtenu dans 200 cm3 d'éthanol absolu avec environ   4   g de ni- ckel de Raney et de 1?hydrogène dans un réservoir secoué, vers 20 C. Après 6 heures on élimine le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide. On 
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 obtient après la précipitation du résidu 8,5 g d'acide /i-amino-2-méthoy- cinnamique. Celui-ci se présente sous forme d'une poudre incolore, soluble dans les acides, fondant vers 160 C avec décomposition. 



     Exemple  2. 



   Une solution de sel de diazonium obtenue à partir de   53,9   g de 
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 4-nitro-2-méthylaniline? 98 g d'acide chlorhydrique concentré, 800 #;3 d'eau et 25 g de nitrite de sodium est versée goutte à goutte tout en agitant ccn-   stamment   dans une solution préalablement refroidie à 0 C de   17,5   g de chlo- rure   cuivrique?   25,2 g d'acide acrylique et 98 g d'acétate de sodium anhydre dans 700 d'eau. On poursuit pendant un certain temps l'agitation à 20 C et on laisse reposer pendant quelques jours. Le précipité brun est filtré sous vide et extrait à 3 reprises chaque fois avec 500 cm3 d'une solution aqueuse chaude de bicarbonate de sodium. On filtre les extraits réunis et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont mis à cristalliser à partir d'éthanol.

   On obtient ainsi en gros 33 à   34   
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 g d'acide 4-nitro-2-méthyl-é.nnamique fondant avec décomposition vers"   253 C.   



   On traite 20 g du nitrocomposé ainsi obtenu dans de l'éthanol avec environ 4 g de nickel de Raney et de l'hydrogène, vers 20 C, dans un réservoir secoué. Dès que la quantité d'hydrogène absorbée est proche de la quantité calculée, la vitesse d'absorption baisse rapidement. On in- terrompt, filtre sous vide le catalyseur, évapore le filtrat à sec et pré- cipite le résidu à partir diacide chlorhydrique dilué avec une solution d' 
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 acétate de sodium. On obtient ainsi 16 g d'acide l am..n.o-2-mêthyl-cinna- mique fondant avec décomposition vers 144 C, qui se présente sous forme d' une poudre incolore soluble dans les acides. Le chlorhydrate du composé fond vers 230 C avec décomposition. 



   Exemple 3. 
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  . Par réaction du 1t-nitro--chloro-1-éthylbenzène avec l'ester éthylique d'acide glyoxylique en présence d'étbylate de sodium en solution alcoolique, on obtient facilement l'ester éthylique d'acide   4-nitro-2-   
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 ch.oro-%3 méthylcinnamique, lequel par saponification acide douce est con- verti en acide 4-nitro-2-ohloro-/ -méthyleinnamique, Par réduction avec du sulfate ferreux, du sulfure d'ammonium ou encore du nickel de Raney dans de l'alcool sous pression, on obtient l'acide 4-anino-2-chloro-J'méthyl- cinnamique. 



    Exemple 1;,.    



   Lorsqu'on chauffe.l mole de chlorure de   4-nitro-2-éthoxy-benzal   avec environ 5 à 6 moles d'acétate de sodium anhydre dans la diméthylforma- mide pendant 10 heures sous pression à 160 C traite le produit de réaction après refroidissement avec de l'eau et évapore plusieurs fois avec de   l'eau,   
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 on obtient comme résidu du f..-nïtro-2-éthoxycinnamate de sodium et de l'acé- tate de sodium. Par dissolution dans l'eau, filtration et acidification avee de l'acide chlorhydrique on obtient l'acide cinnamique libre qui au besoin peut être purifié en passant par le sel de sodium, lequel est cris- tallisable à partir d'alcool. 

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  On aboutit également aux mêmes acides cinnamiques, lorsqu'on fait réagir de la ;.,,-n.tro-2-êthoxybenzaldéhyde avec de l'anhydride acétique et 
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 de l'acétate de sodium, ou bien lorsqu'on laisse reposer pendant quelques 
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 semaines vers 20 C de la 4-nitro-2-éthoxy-benzaldéhyde avec de l'acide malo- 
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 nique dans de la pyridine avec addition de pipéridine et que l'on verse alors le produit réactionnel sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. 



  De la manière décrite on obtient de même 
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 l'acide 4-nitro-2-ahloro-C/,/3-diméthyl-einnanique l'acide 1,.-nitro-2-ehloro-,-diéthy.-dinnamique l'acide L.-nitro-2rchloro-o(,-dipropy cinnamïque l'acide 4-nitro-2-ohloro-c(- méthyl-/3-éthyl-einnamique 
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 l'acide 4-nitro-2-bromo-cinnamique 
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 l'acide 4-nitro-2-bromo-cp-méthyl-cinnamique L'acide l-nitro-2-bromo méthyl-cinnamique l'acide l..-nitro-2-bromo- , -diméthyl-cinnamique l'acide 4.-nitro-2-bromo-e(,-diéthyl-cinnamique l'acide 4-nitro-2-méthoxy-o(-méthyl-cinnamique l'acide 4-nitro-2-méthoxy-y3-méthyl-ainnamique l'acide !-ni.tro-2 méthoxy- ,-dinéthyl-cinnamique l'acide l-nitro-2 méthoxy-0(,-déthy.-cinnamique l'acide l nitro-2-éthoxy-Qi-méthyl--cinnam..c,ue l'acide 4-nitro-2-éthoxyy3-méthyl-einnamique l'acide 4-nitro-2-êthoxy- , dimêthyl-c3nnamique l'acide f-nitro-2-éthoxy-o:

   A-diéthyl-éinnamique l'acide .-nïtro-2-méthyl- mé thy.-cinnamique l'acide 4-nitro-2-méthy- A -méthyl-cinnamique l'acide 4-nitro-2-methyl- o/-diméthyl-oinnanlique 1 ' acide /a.-nitro-2-méthyl- i diêthy-cinnamique l'acide l.,.-nitro-2-éthyl-,-dïméthyl-einnamique l'acide l n.tro-2-éthyl- méthyl-einnamique l'acide 4-nitro-2-éthyl-/à-méthyl-cinnanique l'acide 4-nitro-2-propyl-O(-méthyl-cinnamique l'acide !-nitro-2-propy. méthyl-cinnamique l'acide !-nïtro-2-propyl-,%-dirnéthyl-cinnamique 
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 de même que les composés 4-amino correspondants. 
 EMI5.9 
 



  R E V E Td I C A T z 0 2d S 
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 1.- Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide cin- namique de formule générale 
 EMI5.11 
 
 EMI5.12 
 dans laquelle Y est un groupement nitro ou amino, X est un groupement oxy, alkoxy ou alkyle ou un atome d'halogène, R, et R2 sont des atomes d'hydro- 

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 gène ou des radicaux alkyle inférieurs de même que les sels de tels acides caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure   d'aryldiazonium   de for- mule 
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 en présence d'un halogénure cuivrique avec un acide carboxylique présen- tant une double liaisonÓ,ss ou respectivement un dérivé fonctionnel de   celui-ci,   en ce qu'ensuite on sépare de l'hydracide halogéné dans le dé- rivé d'acide Ó -halogénohydro-cinnamique obtenu par action d'un agent à réaction alcaline,

   en ce qu'éventuellement on convertit le groupement oar- boxylique fonctionnellement transformé en groupement carboxylique libre et au. besoin le groupement Y en groupement amino. 



   2.- Variante du procédé suivant la revendication 1,   caracté-   risée en ce qu'on fait réagir un composé, lequel peut donner le radical de formule 
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 avec un acide carboxylique aliphatique ou respectivement un acide dicar- boxylique de formule 
R2 - CH - COOH 
V ou respectivement un dérivé fonctionnel de celui-ci, V représentant un atome d'hydrogène ou le groupement carboxylique. 



   3.- Variante du procédé suivant la revendication 1, caracté- risée en ce qu'on soumet un composé de formule 
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 dans laquelle R est un radical alkyle, de préférence un radical méthyle, à la dégradation oxydante pour obtenir   l' acide   cinnamique   correspondait.   



     4'-   Variante du procédé suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'on condense un composé de formule 
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 en présence d'alcoolates avec des esters diacide glyoxylique ou respective- ment alkylglyoxylique, éventuellement avec acidification préalable du   radi-     cal R-CE- par condensation avec des esters carboniques et hydrolyse subséquente du ou des groupements ester, et en ce qu'au besoin on convertit   le groupement nitro en groupement amino.