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"Nouveau produit médicamenteux constitué par un dérivé substitué de l'acide phénylanthranilique"
La présente invention concerne un nouveau médicament constitué par un dérivé substitué de l'acide anthranilique, l'acide N-(2,6-dichlorophényl)-anthranilique et par les sels de ces composés.
Un représentant connu de cette catégorie de produits est l'acide N-phéyl-anthranilique. On peut l'obtenir d'une manière simple en faisant réagir l'acide 0-chlorobenzoique sur de l'aniline en présence d'un catalyseur contenant du'cuivre, ceci selon le procédé bien connu de Ullmann (Annalen, 355. 322 (1904)) Selon des publications plus récentes (Org. Synth. Coll.
Vol. II, 15), cette réaction peut être effectuée avec des rende-
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wenta trés evé"4 '' ment très 41 -e.,atteiznant Par contret,loraque àetee réact:L= #,; z>., ¯ pour Par contre,' lorsque cette réaction e'st'utilisée pour préparer les acides t--(halognophnl-aaathrani7..quea déjà ' connus et qui possèdent une activité antiphlogistique, son rendement est- en. 'général très faible par suite de la basicité réduite des halogéno-anilines qui sont nécessaires à la prépa- ration de tels composés. C'est cependant la réaction de Ullmann qui est utilisée-'le plus souvent pour préparer de tels acides
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... ¯ .t.t.-t T-phénylanthxaniJ 3.cues halogénéa (voir brevet belge 605 304, O.A. Up 158o;v'bevst français 1 315 030).
On peut aisément se rendre compte de l'influence de la basicité des diverses amines halogénées 'sur le rendement en reproduisant les divers exemples contenue dans les brevets cités ci-dessus. Pour l'aci-
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'- de N-2,3 diméthy.phénrd.-anthxanilig,ue, qui ne contient pas '&'ha.ogene, ve" ,xendement est de 45%, pour l'acide N-(2,6-dichlo- ro-3-méthylphényl)-anthranilique, il est de 4 et pour l'acide ¯ T ( 2 , 3 , ^triahlorophêrzl -a:nthrani.iqe il n'est plus que de
5%,il en résulte que les rendements baissent en fonction de la diminution de -la basicité des composés de départ.
On connaît également un procédé de préparation de composée
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;-de ce genre, tui;repaae sur une tranjpoxitiofl intramoléculaire thermique dee -.min.others (voir J,,Ch:em;,Soc.e 1,2 , 569; 1937, 1954; brevet belge 605 504.). Dans ce tprocd, l'avantage du . meilleur rendement est cependant largement compensé par la com- plexité des produits de départ, et pour cette raison ce procédé n'est en général pas économique.
Selon la présente invention, on.peut préparer avec -un
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rendement BurpTenant et élevé l'acide N-(2,6-dichlorophényl)-
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anthranilique non encore décrit et ayant la formule :
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en faisant réagir le l-bromo-2,6-dichlorophénol sur l'acide anthranilique, en présence d'un'agent basique de liaison des acides et d'un catalyseur, ceci à des températures,comprises entre 120 et 170 C et avantageusement entre 135 et,,.15090. Dans ce cas, on constate de façon surprenante que, parmi les trois substituants halogénés, l'atome de brome en position 1 est seul à réagir, tandis que les atomes d'halogène fixés sur les posi- 'tions 2 et 6 ne participent pas à la réaction.
On peut utiliser comme catalyseurs de la réaction la poudre de cuivre, les sels de cuivre et surtout.l'oxyde de cuivre; avec ce dernier, on a obtenu des résultats particulière- ment favorables.
On peut également préparer le composé ayant la.formule I en faisant réagir un acide o-halogénobenzoïque ou un de ses sels, en présence d'un agent de condensation basique et d'un catalyseur, sur de la 2,6-dichloraniline, Comme milieu de réca- tion, on peut utiliser des solvants contenant un groupe hydroxy ou exempts d'un tel groupe, par exemple les alcools aliphati- ques ou alicycliques, avantageusementl'alcoolisoamylique et ' ' de préférence le nitrobenzène.
On peut également obtenir les composés médicamenteux con- formes à l'invention et ayant la formule I en transformant les iminoéthers ayant la formule générale :
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*.tt' OR, Ri - N = a - II R3 dans laquelle R1 représente un groupe 2,6-diohlorophényle et R2 un groupe o-carbalkoxyphényle, ou R1 un groupe o-cyanophényle et R2 un groupe 2,6-dichlorophényle, tandis que R3 est un groupe alkyl inférieur ou aryle, par traitement thermique à 240 - 280 C en des composés acylés correspondants ayant la formule générale
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R2 R - N - C - fi . ', III 1, i\ '1
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dans laquelle R1, R2 et R3 cnt la signification ci-dessus, et en hydrolysant ensuite ces composes, de manière connue, pour obtenir l'acide N-(2,6-dichlorophényl)-anthranilique ayant la formule I.
L'autre possibilité d'obtention du composé médicamenteux ayant la formule I par transposition thermique consiste à sou- mettre un iminoéther ayant la formule générale
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dans laquelle le groupe "alkyle" est un groupe alkyle inférieur et R3 a la signification déjà indiquée, à un traitement thermi- que effectué comme ci-dessus, peur obtenir le dérivé acylé ayant la formule générale
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dans laquelle le groupe "alkyle" et R3 ont la signification déjà indiquée, puis à oxyder ce composé, de manière connue, pour obtenir le dérivé carboxylique.correspondant, lequel est ensuite transformé par hydrolyse en acide N-(2,6-dichlorophé- nyl)-anthranilique.
Pour la préparation industrielle par ces réactions de transposition, on chauffe avantageusement les iminoéthers ayant .lea formules générales II ou IV dans un milieu organique, par exemple dans le mélange commercial portant la désignation "Liphyl" constitué par 27 % de diphényle et 73 % de diphényl- oxyde ou dans de la cyclohexanone, puis on élimine le solvant par distillation sous vide et on reprend le résidu dans de l'alcool.
Le produit intermédiaire obtenu de cette manière, qui
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a une pureté élevée, est ensuite hydrolyse au moyen, d'une aube-
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tanoe basique, de préférence d"hydroxyde de sodium ,,.., . .'--' ¯.. ,¯ Le groupe acyle du dériyé acylé ayant la formée générale V peut être oxydé au moyen des agents d'oxydation habituels, comme le permanganate de potassium ou le trioxyde de chrome, en milieu aqueux ou aqueux-organique, faiblement basique ou neutre, afin de former le groupe carboxylique {voix J. Chem.
Soc., 1937, 1954).
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Si on le désire, on peut transformer l'acide'N-(2,6-di- ehloroph6nyl)-.anthranil.que obtenu selon l'invention, d'une manière connue, en des sels se prêtant à l'utilisation médici-
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nale au moyen de bases minérales oruorganiquese par exemple l'hydroxyde de sodium ou la diéthanolamine, en vue,d'obtenir . les sels correspondants.
Les iminoéthers utilisables comme matières de.,départ peu- vent être préparés à partir des iminochlorures correspondants, qui ont la formule générale :
R, - N = C - C1
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- R3 C C1 , z. : Yz
3 dans laquelle R,, et R-, ont la signification déjà indiquée, ceci par réaction sur des phénols ayant la formule
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R2 - OS r . Vil dans laquelle R2 a la signification mentionnée plus haut.
La préparation des iminochlorures ayant la formule généra- le VI se fait à partir des amines correspondantes de formule :
R1 - NH2 par acylation et traitement du dérivé acylé avec des agents de ohloruration, par exemple du chlorure de thionyle ou du pentachlorure de phosphore (voir Ann, 184, 79).
Pour préparer des produits de départ ayant la formule générale II, dans la-
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quelle R1 représente un groupe o-cyanophényle, il est avant+ geux d'utiliser au départ l'amide d'acide correspondant, car
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on obtient ainsi, lors du traitement du dérive acylé parles agents de chloruration précités, directement le nitrile de . l'iminochlorure.
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L'acide N-(2l6..dioh.orohrl-a.thranilique, constituant le médicament conforme à l'invention, présente une action antiphlogistique, qui se révèle dans des essais effectués sur l'animal comme sensiblement plus avantageuse contre les oedèmes ! de dextrane, de kaolin ou de formol, comparativement à l'action
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de la phénylbutazone connue (qui est la 3,5-dioxo-1,2-dîph6nyl- 4-butyl-pyrezoliàine) ou de l'acide g-(2,3-xylylphényl)-anthra- nilique également connu comme agent antiphlogistique. La toxici-' té du nouveau composé est faible; elle se monte chez la souris après administration intrapéritonéale à une valeur DL50 de 305 + 22 mg/kg et pour l'administration orale à 600 + 40 mg/kg.
La préparation des nouveaux médicaments conformes à l'in- vention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limita- tifs ci-après.
EXEMPLE 1.
On fait réagir 20 g ou 0,146mole d'acide anthranilique, 20 g de carbonate de potassium anhydre et 46 g ou 0,204 mole de ,
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296-dichlorobromobenzène dans,-120 cm 3 d'alcool isoamylique, en présence de 2 g d'oxyde de cuivre servant de catalyseur, le mélange étant chauffé dans un bain extérieur se trouvant à 145 - 150 C, ceci avec agitation pendant 7 heures et à un reflux faible.
On ajoute au mélange réactionnel 5 g de charbon actif, puis on élimine par distillation à la vapeur d'eau le solvant
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ainsi que le 2,6-dichloro-bromobenzêne n'ayant pas réagi, on filtre à chaud la solution aqueuse restante, on refroidit le filtrat et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 1. Il se sépare un produit violet gris-clair, qui est
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lavé d'aoord avec un mélange de 2j? cm3 d'acide chlorhydrique et
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de 25 cm3 d'eau, puis aveo de l'eau jusqu'à élimination de l'acide et finalement séché. On'obtient ainsi 33,2'g d'acide N-(2,6-dichlorophényl)-anthranilique, soit 81 % de la théorie; P.F. 211-213 C.
Une recristallisation dans de l'acétone aqueuse donne 29,9 g du produit pur, fondant à 216 - 217 C, EXEMPLE 2.
On fait réagir un mélange de 20 g ou 0,146 mole d'acide anthranilique, 20 g de carbonate de potassium anhydre et 46 g ou 0,204 mole de 2,6-dichlorobrombenzène dans 120 cm3 de nitro- benzène, en présence de 0,3 g de poudre de cuivre, à 150 C pen- dant 5 heures. On élimine par entraînement à la vapeur d'eau le nitrobenzène, on filtre à chaud la solution aqueuse restante ec on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 1. On obtient ainsi 32,0 g d'acide N-(2,6-dichlorcphé- nyl)-anthranilique brut, soit 78% de la théorie; P.F. 211-213 C.
Par une recristallisation dans du méthanol aqueux, on obtient 28,5 g du produit pur, qui fond à 215 - 217 0.
EXEMPLE 3.
On agite pendant 18 heures à 143 - 144 C un-mélange de 24 g ou 0,1 mole de o-bromobenzoyl-potassium, 32,4 g ou 0,. mole de 2,6-dichloraniline, 0,8 g d'oxyde de cuivre et 60 om3 d'alcool isoamylique. On ajoute au mélange 100 om3 de solution d'hydroxyde de sodium à 10M on élimine le solvant organique et l'amine qui n'a pas réagi, par entraînement à la vapeur d'eau, on traite à chaud la solution aqueuse formant le résidu par du charbon actif, on filtre et on acidifie le.filtrat au moyen d'acide chlorhydrique, On sépare par filtration le préoi- pité formé, on le lave tout d'abord avec de l'acide chlorhydri- que chaud à 1%, puis avec de l'eau jusqu'à réaction neutre et on sèche le produit.
On obtient ainsi 23,3 g d'acide N-(2,6- dichlorophényl)-anthranilique, soit 82% de la théorie; P.E.: 211 - 213 C. Après recriatallisation dans de l'éthanol aqueux,
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on obtient 21,0 g du pocuit¯ pur, qu: fond 1 216 - 217,5 C. , EXEMPLE 4. '¯lj/j,1/1,,j%Ùi=/ij On agite à 150-151 0 peïndant 18¯,heures un mélange.de 24,0 g ou 0,1 mole de o--brômobenzoyl-potaaaimn, 32,4 g ou 0,2 mole de 2,6-dichloraniline¯ ,, 0',8 g"nde .oudre de cuivre et 60 cm3 de nitrobenzène. On traite'le'mélange réaotionnel comme indiqué , ' dans l'exemple 3 et on obtient 22,6 g d'acide;$-(2,6-dichloro- j ""..<, ; -; phényl)-anthranilique, soit eo'de la théorie;,.2.#. 211 - 213 C.:.
Après recristallisation dans du méthanol aqueux, on obtient
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20,3 g du produit pur, qui fond 'a 216 - 217,5.0.
EXEMPLE 5..' . '
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On maintient pendant 90 minutes à 240 - 250 C 4,55 g ou 0,0124 mole de N-(o-cyanophériyl)-ben.zimino-2,6-dilorophényl- éther. On verse ensuite le produit fondu, en agitant vigoureuse- ment, dans 40 OM3 d'éthanol absolu, on refroidit la solution obtenue, on isole par filtration le produit cristallin blanc séparé, on le lave avec un peu d'éthanol froid et-on le sèche.
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On obtient ainsi 3,87 g de N-inzoyl-N-(o=cyanophényl)-2,6- dichloroaniline, soit 85% de la théorie.
On fait bouillir 3,00 g ou 0,0082 mole du dérivé acylé ainsi préparé dans un mélange de 5,5 g d'hydroxyde de sodium, 5,5 cm3 d'eau et 35,0 cm3 d'éthanol pendant 2 heures,, On verse le mélange dans 100 cm3 d'eau, on le traite par du charbon actif et on procède à la filtration. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, on sépare par filtration le pré- cipité obtenu, on le lave avec de l'eau chaude jusqu'à réaction neutre et on le sèche. On obtient 2,1 g d'acide N-(2,6-dichloro-
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phényl)-anthranilique, soit 919 de la théorie;iPF. 211-213'0.
Après recristallisation dans de l'éthanol à Ç6%,,on obtient 1,89 g du produit pur, qui fond à 216-217,5 C, L'iminoéther utilisé dans l'exemple ci-dessus comme matière
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de départ est préparé de la manièïe suivante !
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On fait bouillir au reflux pendant 3 heures un mélange de
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4,8 g ou 0,02 nàole de N-(o-cyanophényl)-benzimîno-chlorure, 3,72 g ou 0,02 mole de 2,6-dichlorophénol-sodium et 90 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le mélange, on élimine par fil- tration le chlorure de sodium séparé et on le lave avec un peu d'éthanol. On traite les filtrats combinés par du charbon actif, puis on élimine par distillation une partie du solvant.
On ob- tient comme résidu une pâte cristalline de couleur blanche, ces cristaux étant lavés avec une petite'quantité d'éthanol froid, puis avec de l'éther de pétrole et séchés. On obtient de cette
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manière 6,3 g de N-(o-cyanophényl)-benzimino-2,6-dichlorophényl- éther, soit 86% de la théorie; P.F. 120 - 122 C.
On obtient l'iminochlorure nécessaire pour la synthèse ci-dessus de la manière suivante :
On fait bouillir pendant 6 heures et en agitant 50,0 g ou 0,208 mole de o-benzamido-benamide avec 2,0 cm3 de diméthyl- formamide dans 260 cm3 de chlorure de thionyle. On élimine ensuite par distillation l'excès du chlorure de thionyle.
On extrait à chaud le résidu de la distillation tout d'abord avec un mélange de 180 cm3 de benzène et de 90 cm3 de cycloheptane, puis avec un mélange de 26 cm3 de benzène et de 104 cm3 de cyclohexane et finalement.avec 70 cm3 de cyclohexane.
On évapore les extraits combinés, on dissout le résidu dans 60 cm3 de cyclohexane, on traite la solution à chaud par du charbon actif et on la filtre. On refroidit le filtrat et on lui ajoute 40 cm3 d'éther de pétrole. On isole par filtration les cristaux précipités, on les lave avec une petite quantité d'éther de pétrole froid et on les sèche. On obtient 42,1 g de N-(o-cyanophényl)-benziminochlorure, soit 87 de la théorie; P.F. 89 - 91 C.
EXEMPLE 6.
On chauffe dans un autoclave pendant 2 heures-et à 270 C
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45,5 g ou 0,124 mole de N-(o-cyanophényl)-benzimino-2,6-dichlo- rophényléther dans 90,0 g de oyclohexanone. Après l'achèvement de la réaction, on élimine par distillation sous vide le sol- vant, on triture le résidu avec une petite quantité d'éthanol et on sépare et sèche le produit cristallin formé. On obtient ainsi 39,2 g de N-benzoyl-N-(o-cyanophényl)-2,6-dichloraniline, soit 87 de la théorie; P.F. 178 - 180 C.
Ce produit est transformé de la manière indiquée dans l'exemple 5 par hydrolyse en acide N-(2,6-diohlorophényl)- anthranilique désiré.
EXEMPLE 7.
On chauffe pendant 40 minutes à 266-276 C 6,00 g ou 0,015
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mole de N-(2,6-&ichlorophényl)-benzimino-(2-carbométhoxy)- phényléther. On verse ensuite le produit fondu, en agitant for- tement, dans 60 cm3 d'éthanol absolu. Après refroidissement, on sépare par filtration le produit cristallin blanc précipité, on le lave avec un peu d'éthanol absolu et on le sèche. On obtient ainsi 5,2 g de N-benzoyl-N-2,6-dichlorophényl)-anthranilyl- méthylester ou 87% en la théorie; P.F. 164 - 166 C.
On agite 2 g ou 0,005 mole du composé acylé ainsi préparé à 100 0 dans un mélange de 16 g d'hydroxyde de sodium, 16 cm3 d'eau et 25 cm3 d'éthanol pendant 16 heures, puis on élimine le solvant par distillation sous vide. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'eau, on traite la solution à chaud avec du char- bon actif, on la filtre et on acidifie le filtrat, On sépare par filtration le produit précipité, on le lave avec de l'eau chaude jusqu'à réaction neutre et on le sèche. On obtient 1,3 g d'acide N-(2,6-dichlorophényl)-anthranilique, soit 92% de la théorie ; le produit brut fond à 211-213 C Une recristallisa- tion effectuée avec un rendement de 90% porte le point de fusion jusqu'à 216 - 217 C.
On prépare de la manière suivante le composé de départ :
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On ajoute à de l'alcoolate de sodium, préparé à partir de 0,58 g ou 0,025 atome-g de sodium métallique et de 25 cm3 d'éthanol absolu, à 40-50 C et en agitant, 4,56 g ou 0,03 mole de salicylate de méthyle. On agite le mélange encore pendant 15 minutes, puis on ajoute une solution de 5,70 g ou 0,02 mole de N-(2,6-diohlorophényl)-benziminochlorure dans 10 cm3 d'éther absolu et on agite le mélange encore pendant 2 heures à 66 C (à l'ébullition). On élimine le solvant par distillation et on reprend le résidu dans 50 cm3 de benzène.
On lave la solution benzénique deux fois avec chaque fois 15 cm3 de solution à 5% d'hydroxyde de sodium ou avec de l'eau. On sèche la phase ben- zénique et on chasse le benzène par distillation. On ajoute 5 cm3 d'éther de pétrole au résidu huileux, puis on sépare par filtration les cristaux blancs obtenus, on les lave avec de l'éther de pétrole et on les sèche. On obtient ainsi 6,97 g de
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N-(2,6-dichlorophényl)-benzimino-(2'-carbométhoxyphényl)-étherr soit 87% de la théorie; P.'. 103-.05 C.
L'iminochlorure nécessaire comme produit de départ pour cette synthèse est obtenu de la manière suivante
On fait bouillir au reflux pendant 6 heures 53,2 g ou 0,2 mole de N-benzoyl-2,6-dichloraniline dans 200 cm3 de chlo- rure de thionyle, puis on élimine par distillation le chlorure de thionyle en excès. On distille le résidu sous un vide de 2 mm de mercure à 169-172 C. On obtient comme fraction princi- pale 50 g de N-(2,6-dichlorophényl)-benzimino-chlorure, soit 88% de la théorie; P.F. 55-57 C.
EXEMPT 8.
On chauffe pendant 2 heures à 270 0 60,0 g ou 0,15 mole
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de N-(2,6-dichlorophényl)-benzimino-(21-carbométhoxyphênyl)- éther dans 120 g de "Diphyl", servant d'agent de transmission de la chaleur et constitué par un mélange de 27% de diphényle et de 73% de diphényloxyde. On évapore sous vide le solvant,
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on dilue le résidu cristallin aveo un peu d'éthanol, on sépare le produit par filtration, on le lave avec de l'éthanol froid et on le sèche. On obtient 54 g de N-benzoyl-N-(2,6-dichlorophé- nyl)-anthranilyl-méthylester, soit 90% de la théorie; P. F. 162-164 C.
Ce produit fournit par hydrolyse l'acide N-(2,6-dichloro- phényl)-anthraniliqùe, quand on opère selon l'exemple 7.
EXEMPLE 9.
On chauffe pendant 2 heures dans un autoclave et à 270 C 60 g ou 0,15 mole de N-(2,6-dichlorophényl)-benzimino-(2'- carbométhoxyphényl)-éther dans 120 g de cyclohexanol. On traite le mélange réactionnel comme indiqué dans l'exemple 8 ; on ob- tient ainsi 52,8 g de N-benzoyl-N-(2,6-dichlorophényl)-anthra- nilyl-méthylester, soit 87% de la théorie. '
Ce produit fournit par hydrolyse, selon l'exemple 7, l'acide N-(2,6-dichlorophényl)-anthranilique.
EXEMPLE 10.
On chauffe 5,00 g ou 0,0134 mole de N-(2'-méthylphényl)- benzimino-2,6-dichlorophényléther pendant 30 minutes à 250- 258 C. On verse le produit fondu, en agitant fortement,'dans 20 cm3 d'éthanol absolu. Après refroidissement, le produit cristallin blanc précipité est séparé par filtration, lavé aveo un peu d'éthanol absolu froid, puis séché. On obtient 4,15 g de N-benzoyl-(2'-méthylphényl)-2,6-dichlorophényl)-amine, soit 83% de la théorie.
On dissout 3,55 g ou 0,01 mole de l'amine préparée comme ci-dessus dans 20 cm3 d'acétone; on introduit cette solution goutte à goutte dans une solution de 3,16 g ou 0,02 mole de permanganate de potassium dans 350 cm3 d'eau et on agite vigou- reusement ce mélange pendant 2 heures à 65 - 75 C Après l'achèvement de la réaction, on dissout le bioxyde de manganèse précipité en ajoutant du bisulfite de sodium et de l'acide
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sulfurique dilué et on sépare par filtration l'acide N-benzoyl- : N-(2,6-dichlorophényl)-anthranilique qui a précipité.
On obtient)
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2,6 g de ce produit, soit ?0 de la théorie; '.F. 246 - 248Ce. ;
On hydrolyse (selon l'exemple 7) le produit acylé ci- dessus, ce qui fournit comme produit final 2,34 g d'acide
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N-(2,6-diohlorQphényl)-anthranilique, lequel constitue la prin- ; cipale substance médicamenteuse conforme à l'invention.
On prépare le benzimino-phényléther servant de produit de départ de la manière suivante :
On dissout 4 60 C 0,58 g ou 0,025 atome-g de sodium métal- lique dans 28,0 cm3 d'éthanol et on ajoute à la solution d'al- coolate ainsi obtenue, à 40-50 C et en agitant, une solution
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de 4,50 g ou 0,03 mole de 2,6-dic'alerophênol dans 5,0 cm3 d'éthanol absolu. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute à ce mélange une solution de 4,58 g ou 0,02 mole de N-(2-méthylphé- nyl)-benziminochlorure dans 5,0 cm3 d'éther absolu, puis on chauffe le tout pendant 2 heures au reflux, tout en agitant.
On élimine le solvant par distillation et on reprend le résidu dans 50 cm3 de benzène. On lave la solution benzénique deux fois avec chaque fois 15 cm3 d'hydroxyde de sodium à 5%, puis avec de l'eau jusqu'à réaction neutre. On sèche la phase benzé- nique et on chasse le benzène par distillation. On ajoute au résidu huileux 5 cm3 d'éthanol absolu, on sépare par filtration les cristaux blancs précipités, on les lave avec de l'éther de pétrole et on les sèche. On obtient de cette manière 6,1 g de
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N-(21-méthylphényi)-benzimino-2,6-dichlorophényléthert soit 86% de la théorie; P.F. 70-72 C.
On obtient l'iminochlorure nécessaire à cette synthèse de la manière suivante :
On fait bouillir 42,2 g ou 0,2 mole de N-benzoyl-o-tolui- dine dans 200 cm3 de chlorure de thionyle, pendant 6 heures et au reflux. On élimine par distillation l'excès de chlorure de thionyle et on distille le résidu sous vide. On obtient comme
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fraction principale, a 160-lôµ a sous une pression de 6 mm de mercure, 40,6 g de t-.(2-méth.ylphénrl)-ianziminochlorure, soit 87% de la théorie.