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Perfectionnements à la préparation de dérivés de sulfonamide.
Cette invention concerne des perfectionnements à la préparation de dérivée de sulfonamide de quinoxalines.
Un composé Nl-(2-quinoxalyl)sulfanilamide (ou 2-sulfanila- mide-quinoxaline) est déjà connu, renseigné comme possédant une activité antibactérielle et comme étant éliminé plus lentement du système sanguin que certaines autres sulfonamides plus communément connues, telles que la sulfanilamide.
La présente invention a pour but de produire certains composés nouveaux qui, bien que chimiquement apparentés à la Nl-(2'-quinoxalyl) sulfanilamide, ont été trouvés par des recherchas et des expériences, être plus puissants que ce composé connu dans la lutte contre des bactéries causant certaines maladies.
Les composés à la préparation desquels se rapporte la présente invention, sont des sulfanilamides substituées par un radi-
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cal quinoxalyl, dans lesquelles un groupe alkyle inférieur.. (expression désignant un groupe alkyle renfermant jusque 5
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atomes de carbone) est fixé au noyau de quinoxaline (de préfé- rence en position 3) ou dans lesquelesle restant de la molécule'
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de quinoxalyl-sulfanilamide est modifié d'autre façon par rapport à celle de Nl-(2e-quînoxalyl)sulfanilamide par fixation du groupe sulfanilamide au groupe quinoxaline dans le noyau ben- .
zénique de ce dernier (au lieu de l'être en position 2), ou à la fois par fixation du radical (sulfanilamido) au groupe quino- xaline dans le noyau benzénique de ce dernier et introduction d'un groupe alkyle inférieur dans une autre position du noyau de quinoxaline où cette substitution est possible.
Dans la mesure où les recherches effectuées jusqu'à pré- sent l'ont montré,, le composé préféré est la Nl-(3'-méthyl-2'- quinoxalyl) sulfanilamide (qui peut aussi être dénommée la
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2-sulfanilamid o-3-méthyl-quinoxaline).
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Ce composé préféré possède la propriété unique, jusqu'à présent, d'avoir -une activité supérieure à ce qui a été publié antérieurement pour toute autre sulfonamide pour la prévention de la mort de souris ayant subi une infection intracérébrale par une série de doses léthales de Haemophilus pertussis (orga- nisme provoquant la coqueluche).
Ainsi, dans une série d'expériences contrôlées effectuées sur des souris Infectées par des doses égales de Haemophilus pertussis, on a constaté que le composé connu 2-sulfanilamido quinoxaline est 6 fois plus toxique que le nouveau composé @
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Nl-(3éméthyl-2'-qvinoxalyl) sulfanilamide; que pour toutes les doses, le nouveau composé atteint des concentrations plus élevées
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dans le sang que le composé connu; et qu'il est beaucoup plus efficace pour protéger les souris contre l'organisme infectieux, comme le montrent les chiffres qui suivent:
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<tb>
<tb> Dose <SEP> m.g. <SEP> Jours <SEP> de <SEP> Nombre <SEP> Nombre
<tb> par <SEP> traitement <SEP> de <SEP> moyen <SEP> de
<tb> jour. <SEP> par <SEP> le <SEP> souris <SEP> jours <SEP> de
<tb> @ <SEP> remède. <SEP> ¯¯¯¯¯¯ <SEP> survie.
<tb>
Composé <SEP> connu <SEP> 1.25 <SEP> 12 <SEP> 17 <SEP> 9.7
<tb> 0.3 <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 3.0
<tb> Nouveau <SEP> composé <SEP> 1.25 <SEP> 6 <SEP> 17 <SEP> 15.0
<tb> 0.3 <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 9.0
<tb>
Ainsi donc, une durée de traitement plus courte auve le nouveau composé et une dose plus faible suffissent pour assurer une protection équivalente contre l'organisme infectieux.
L'invention comprend la production des sulfanilamido-qui- noxalines définies plus haut par couplage l'un à l'autre des dérivés halogénés ou aminés de quinoxaline et de sulfanflamide ou d'un halogénure d'acyl sulfanilyle par les méthodes habituelles de formation des dérivés hétérocycliques de sulfanilamide, par exemple par traitement l'un par l'autre de 2-cbloro-3-méthylquinoxaline et sulfanilamide, ou de 2-amino-3-méthyl-quinoxaline et chlorure d'acétylsulfanilyle suivi d'hydrolyse pour éliminer le groupe acétyle.
D'autres objets de l'invention ressortent de considérations se rapportant aux exemples représentatifs suivants.
EXEMPLE 1.-
42 grs de sulfate de glyoxal sont ajoutés par petites quantités à une solution chaude de 25 grs de dichlorhydrate de 1:2:3-triaminobenzène dans 800 cm3 de solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. Le mélange est porté à l'ébullition à reflux pendant l1/2 heure, refroidi et extrait par l'éther dans un appareil d'extraction continu.
En éliminant l'éther, le monohydrate de 5-aminoquinoxaline reste comme résidu sous forme d'une huile qui se solidifie, et après cristallisation à partir
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de pétrole léger, bouillant à 40-60 C, forme des tablettes jaune: pâle fondant à 87-88 Ce La base anhydre fond à 96-95 Ce
33 grammes de monohydrate de 5-aminoquinoxaline dans 600 cm3 de pyridine sont traités par 58 grs de chlorure d'acétylsulfanilyl et chauffés pendant 11/2heure sur un bain d'eau. La solution est alors refroidie et versée dans de l'eau glacée, et le précipité brun-rouge de N4-acétyl-N1-(5'-quinoxaly1) sulfanilamide est filtré et recristallisé à partir d'alcool aqueux.
Il forme des cristaux jaune pâle, fondant à 228-260 ce
34 grammes de ce dérivé acétyle sont chauffés à reflux pendant 11/2 heure avec 160 cc de solution à 5% d'hydroxyde de sodium et pendant ce temps, un corps solide de dépose. 240 cm3 d'eau sont ajoutés et le chauffage est continué pendant 2 nouvelles heures. La solution est refroidie et acidifiée par de l'acide chlorhydrique à 10% et le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'alcool pour produire de la N1-(5'-quinoxalyl)sulfanilamide sous forme de cristaux jaune pâle,, fondant à 163-165 C.
EXEMPLE 2.-
15,3 grammes de chlorure d'acétylsulfanilyle sont ajoutés à une solution de 9,5 grammes de 6-aminoquinoxaline, préparée d'après les données de HINSBERG, Berichte, 1886, volume 19, page 1253) dans 85 em3 de pyridine, et chauffés à reflux pendant 11/2 heure. La solution rouge foncé, après refroi- dissement, est versée en remuant dans de l'eau glacée; le précipité sableux est cristallisé à partir d'alcool aqueux et donne de la N4-acéty1-N1-(6'-quinoxalyl) sulfanilamide sous forme de tablettes incolofes, fondant à 277 C, en se décomposant.
Le groupe acétyle est hydrolysé en chauffant 10 grammes du composé acétyle sous reflux'pendant 6 heures avec 50 cm3 de solution à 5% d'hydroxyde de sodium. La solution refroidie est diluée par de l'eau glacée et est graduellement acidifiée par une solution à 5% d'acide acétique. La N1-(6'-quinoxalyl)-
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sulfanilamide se sépare sous forme d'un corps solide jaune pâle qui, après cristallisation dans l'acétone aqueuse forme des cristaux jaune pâle, fondant à 227-229 C.
EXEMPLE 3.-
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60 grammes de 2-lydroxy-3-mêthylquinoxal3ne, préparés comme il est décrit par HINSBERG Annalen der Chemie, 1896, volume 292 page 249, sont chauffés à reflux pendant 3/4 d'heure avec 600 cm3 d'oxychlorure de phosphore, la solution obtenue est ajoutée avec précautions à 6 litres d'eau glacée en remuant, et la solution est oasifiée par une solution d'hydroxyde de sodium
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à 25%. Le précipité de 2-ch7.oro-3-méthy7,quinoxaline est filtré et purifié par,cristallisation à partir de pétrole léger, bouil- 'lant à 40-60 C, ou par sublimation dans le vide. Il forme des aiguilles incolores, fondant à 87 C.
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23 grammes de 2-culoro-3-méthylquinoxaline, 23 grammes de sulfanilamide, 23 grammes de carbonate de potassium et 1 gramme de poudre de cuivre sont chauffés dans un autoclave pendant 12 heures à 160-180 C. La masse résultante est broyée avec une solution à 1% d'hydroxyde de potassium, filtrée pour enlever les matières insolubles et acidifiée par l'acide acétique. Le précipité obtenu, après cristallisation en partant d'acétone,
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donne la N1-{3'méthyl-2'quinoxaly -sulfanilamide sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 207 C. EXEMPLE 4.-
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13,4 grammes de 2-chloro-3-méthylquinoxaline, obtenus comme il est décrit dans l'exemple 3, sont chauffés pendant 7 heures dans un autoclave avec 300 ce d'une solution d'alcool absolu saturée à 0 C d'ammoniaque anhydre.
Après élimination de l'alcool et de l'excès d'ammoniaque, le solide résiduel est lavé à l'eau froide, puis est extrait à l'eau bouillante. Cette dernière solution laisse déposer, par refroidissement, de la 2-amino-3-méthyl-quinoxaline sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 163-165 C.
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1 gramme de 2-amino-3-méthylquinoxaline dans 6 cc de pyridine anhydre, est mélangé à 1,6 gramme de chlorure d'acétylsulfanilyle et chauffé au bain-marie pendant 11/2heure. En versant dans de l'eau, l'acétylsulfonamide brute est précipitée et est hydrolysée sans autre purification par chauffage à reflux pendant ) heure avec 2 cm2 d'acide chlorhydrique concentré dans 8 cm3 d'alcool.
Après refroidissement, la solution est séparée par filtration d'une petite quantité de composé acétylé inchangée le filtrat est dilué avec de l'eau et est rendu alcalin par du carbonate de sodium, qui précipite la N1-(3'-méthy1-2'- quinoxalyl) sulfanilamide, fondant à 207 C, après recristallisation, qui est identique au composé obtenu suivant l'exemple 3 EXEMPLE 5. -
180 grammes de tournures de fer sont ajoutés par portions successives à une suspension de 100 grammes de 3-nitro-2-aminotoluène dans 600 cm3 d'acide chlorhydrique concentré;
le mélange s'échauffe et la réaction est rendue complète par chauffage au bain-marie pendant 1?- heure. 600 cm3 d'eau sont ajoutés, la solution est filtrée de l'excès de fer, et on ajoute au filtrat une solution de 100 grammes de monohydrate de mésoxalate diéthylique dans 800 cm3 d'eau. Un précipité se forme; après chauffage pendant une heure au bain-marie, le précipité est filtré, lavé à l'eau et cristallisé à partir de tétrachlorure de carbone.
La 2-hydroxy-3-carbéthoxy-5-méthylquinoxaline est ainsi obtenue sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 225 C. 105,5 grammes de cet ester sont hydrolyses par chauffage pendant une heure sur un bain-marie avec 800 cc d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium. Par acidification, on précipite l'acide 2-hydroxy-5-méthyl-quinoxaline-3-carboxylique, fondant à 230 C, avec dégagement d'anhydride carbonique. Par chauffage de 5 grammes de cet acide à 230-2450C pendant ) heure, de l'anhydride carbonique se dégage, et on obtient comme résidu la 2-hydroxy-5-méthylquinoxaline
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qui forme des cristaux incolores par recristallisation dans le benzène, qui fondent à 286 C.
5 grammes de 2-hydroxy-5-méthylquinoxaline sont chauffés sous reflux pendant 3/4 heure avec 50 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Le produit, qui est une solution rouge foncé est versé avec précautions sur de la glace, la solution est basifiée par de l'hydroxyde de sodium, et la 2-chloro-5-méthylqui- noxaline précipitée est filtrée et recristallisée à partir de pétrole léger, bouillant à 40-60 C. Il se forme des aiguilles incolores,fondant à 95 C. 3 grammes du composé chloré sus-dit soit chauffés dans uh autoclave à 145-160 C pendant 15 heures avec 50 cm3 d'une solution d'alcool anhydre saturé à 0 C d'ammoniaque anhydre.
La solution, après évaporation à siccité, laisse un résidu solide qui est extrait par du pétrole léger, chaud pour éliminer un peu de 2-chloro-5-méthylquinoxaline n'ayant pas réagi, et le résidu est recristallisé à partir de benzène pour donner de la 2-amino-5-méthylquinoxaline, en aiguilles jaune pâle, fondant à 201-202 C.
1 gramme de 2-amino-5-métbylquinoxaline dans 10 cm3 de pyridine anhydre, sont chauffés sur un bain-marie pendant une heure avec 1,7 gramme de chlorure d'acétylsulfanilyle. La solution est versée dans de l'eau et la N-acétyl-Nl-(5'-méthyl- 2'-quinoxalyl) sulfanilamide brute précipitée est hydrolysée par chauffage à reflux pendant 15 minutes avec 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans 8 cm3 d'alcool. L'addition d'eau précipité. un corps solide qui, par recristallisation dans du benzène, donne la Nl-(5'-méthyl-2'-quinoxalyl)sulfanilamide sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 204-206 C.
EXEMPLE 6. -
Il est concevable que tous les composés décrits plus haut dans l'exemple 5 pourraient avoir le groupe méthyle en position 8 au lieu de la position 5.
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Le fait que les composés ont bien la structure'qui leur est assignée est prouvé par une synthèse non-ambiguë de 2-hydroxy-
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5-méthylquinoxaline par condensation de 3-nThtro-2-aminotoluène avec l'acide bromo-acétique en présence de chlorure de zinc pour obtenir la N-(2-méthyl-6-nltrophényl) glycine, qui est ensuite convertie directement par action d'étain et acide chlorhydrique en 2-bydroxy-5-méthylquinoxalin'e Identique au composé obtenu par le procédé à l'ester mésoxalique décrit plus haut dans l'exemple 5. La substance ainsi obtenue, par traitement ultérieur conformément à la description donnée dans l'exemple 5, produit à nou-
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veau la Nl- a'-métb.y,-'-quinoxalyl) su.fan.2am.do.
EXEMPLE 7.- 14 grammes de 2-chloro-5-méthylguinoxaline, préparés comme il est décrit dans l'exemple 5, 14 grammes de sulfanilamide, 14 grammes d'iodure de potassium, 14 grammes de carbonate de potassium et 0,5 gramme- de poudre de cuivre sont mélangés et chauffés pendant 21/2 heures à 160-190 C Après refroidissement, la masse solide est pulvérisée et extraite par l'éther pour enlever
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la 2-chloPo-5-méthylquinoùcaline inchangée, le résidu est repris dans de l'hydroxyde de potassium dilué à 1% et la solution est acidifiée à l'acide chlorhydrique pour produire la Nl-(5'-méthyl-
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2'-quinoxa1yl)sulfanilamide, identique au composé décrit dans l'exemple 5.
EXEMPLE¯8.-
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30 grammes de 5,5-dlnitro-4-aminotoluène et 90 grammes de tournures de fer sont mis en suspension dans 500 cm3 d'al- cool chaud. 90 cm3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés graduellement à une vitesse permettant de contrôler la réac- tion vigoureuse qui se produit, et lorsque celle-ci est terminée, le mélange est chauffé à reflux pendant une heure; l'alcool est alors enlevé par distillation et le résidu est rendu alcalin par du carbonate de sodium. Le mélange est séparé des composés
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de fer par filtration et le filtrat alcalin limpide contenant du 3,4, 5-triaminotoluène est traitépar 40 grammes de bisulfite de glyoxal et chauffé pendant une heure au bain-marie.
Après refroidissement, la base brute est filtrée et extraite par du benzène à chaud. Par refroidissement, le benzène laisse déposer du monohydrate de 5-amino-7-méthyl quinoxaline sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 1220C. La base anhydre fond à 103 C.
9 grammes de 5-amino-7-méthylquinoxaline sont dissous dans 40 cc de pyridine, on ajoute 31,6 grammes de chlorure d'acétylsulfanilyle et, après chauffage pendant une heure sur un bain-marie,la solution est refroidie et versée dans de l'eau
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glacée. Le précipité de N-acétyi-Nl-(7'-méthyl-5'-quinoxalyl) sulfanilamide est recueilli et cristallisé à partir de chloroforme dont il se sépare sous forme de petites aiguilles jaune pâle, fondant à 209 C
Le dérivé d'acétyle est hydrolysé par chauffage sous reflux pendant 30 minutes avec 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 150 cm3 d'alcool. L'addition d'eau précipité la
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yl-(7'-méthyi-5'-quinoxaly% sulfanilamide qui, après recris- tallisation à partir d'alcool, forme des cristaux jaune très pâle, fondant à 214-216 C.
EXEMPLE 9. -
18,4 grammes d'une solution de méthylglyoxal dans 70 cm3 d'eau sont ajoutés à une solution de 50 grammes de dicblorhydrate de 1,2,4-triaminobenzène dans 500 cm3 de carbonate de sodium aqueux à 10%, et le mélange est chauffé pendant ) heure au bain-marie. La base se sépare sous forme d'une matière solide jaune-verdâtre qui est filtrée après refroidissement dans un réfrigérant, et cristallisée à partir de tétrachlorure de carbone; la 2- (ou 3) méthyl-6-aminoquinoxaline est ainsi obtenue sous forme de cristaux jaunes, fondant à 172 C. Le procédé de
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préparation ne permet pas de décider si le groupe méthyle est fixé en position 2- ou 3- du noyau de quinoxaline.
16,5 grammes de 2- (ou 3-) méthyl-6-aminoquinoxaline sont dissous dans 100 cm3 de pyridine, traités par 25,3 grammes de chlorure d'acétyl-sulfanilyle et chauffés sur un bain-marie pendant 11/2 heure. En versant le produit de réaction refroidi dans de l'eau glacée, on précipite 32 grammes de N4-acétyl-Nl- (2'-, ou 3'-méthyl-6'-quinoxalyl)sulfanilamide, fondant à 283-285 C.
Ils sont dissous dans 320 cm3 d'alcool contenant 128 cm3 d'acide chlorhydrique concentrée et chauffés à reflux pendant 3/4 d'heure. La solution est versée dans de l'eau, neutralisée par du carbonate de sodium, et la N1-(2'- ou 3'-méthyl-6'-quinoxalyl) sulfanilamide est filtrée. Après cristallisation à partir d'alcool, on l'obtient sous forme de cristaux jaune.. pâle, fondant à 258 C.
EXEMPLE 10.-
Une suspension de 34,2 grs de 5-nitro-2,4-diaminotoluène dans 960 ce d'alcool à 50% chaud est réduite par addition de 100 grammes d'hydrosulfite de sodium. Après 1 2 heure, on ajoute une solution de 46,5 grammes de bisulfite de glyoxal dans 700 em3 d'eau, et le mélange est chauffé au bain-marie pendant 2 heures.
L'addition d'alcali à la solution refroidie précipite de la 7-amino-6-méthylquinoxaline qui, après cristallisation à partir de benzène, forme des cristaux de couleur orangé pâle fondant à 194-1950C.
10 grammes de cette base, dissous dans 100 cm3 d'eau, sont chauffés au bain-marie pendant une heure avec 18 grammes de chlorure d'acétylsulfanilyle, La solution est refroidie et versée dans de l'eau, et le dérivé N4-acétylé de la N1-(6'-méthyl- 7'-quinoxalyl)sulfanilamide fondant à 262-2650C est précipité.
Ce dérivé acétylé est chauffé à reflux sans autre purifi
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cation pendant une heure avec 136 cm3 d'alcool et 54 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Après dilution par de l'eau et neutralisation par du carbonate de sodium, on obtient un précipité de
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N-(6'-métbyl-7'-quinoxalyl)sulfanilamide. Après recristallisa- tion dans l'alcool,il forme des cristaux incolore fondant à 219-220 C.
EXEMPLE 11.-
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5 grammes de 3,5-dinitro-2 -aminotp.éne en suspension dans 60 cm3 d'eau sont réduits en ajoutant avec précaution 38 grammes d'bydrosulfite de sodium. Lorsque la réaction vigoureuse est terminée,le mélange est chauffé au bain-marie pendant 2 heure.
La solution est alors refroidie et rendue juste alcaline au papier de tournesol par addition d'hydroxyde de sodium. On ajoute alors 6,7 grammes de bisulfite de glyoxal dans 50 cm3 d'eau et chauffé le mélange pendant une heure au bain-marie. Après refroidissement, la solution est basifiée par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et la base précipitée est filtrée, séchée, et purifiée par dissolution dans le benzène et passage de la solution benzénique à travers une colonne d'alumine. Après concentration, il se sépare de la 7-amino-5-méthylquinoxaline en cristaux jaunes, fondant à 158-160 C
3,9 grammes de 7-amino-5-méthylquinoxaline dans 39 cm3 de pyridine sont chauffés sur un bain-marie pendant une heure avec 7 grammes de chlorure d'acétylsulfanilyle.
La solution est alors versée dans une solution chaude à 1% d'acide chlorhydrique; il
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se sépare de la N4-acétyl-Nl-(5'-méthyl-7'-quinoxalyl)sulfani- lamide qui, après recristallisation dans l'alcool à 50% donne des cristaux jaune-canari fondant à 262 C.
12,6 grammes de ce dérivé acétylé sont chauffés pendant 11/4 heure au bain-marie avec 126 cm3 d'alcool et 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. La solution est alors versée dans de l'eau et neutralisée par du carbonate de sodium, en précipitant
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de la Nl-(5'-méthyl-7'-quinoxalyl)sulfanilamide sous forme de
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précipité couleur chamois. Apres recristallisation à partir d'alcool isopropylique, il forme des cristaux de couleur chamois fondant à 225-227 C.
REVENDICATIONS
1) Procédé de préparation de sulfanilamides substituées par un radical quinoxalyle, dont le noyau de quinoxaline porte un groupe alkyle inférieur ou dans lequel le restant de la mo- lécule de quinoxalyl sulfanilamide est en outre modifié par rapport à celui de N1- (2'-quinoxalyl) sulfanilamide par la fixa- t,ion du groupe sulfanilamido au groupe de quinoxaline dans le noyau benzénique de cette dernière (au lieu de la position 2), ou à la fois par la fixation du groupe sulfanilamide au groupe quinoxaline sur le noyau benzénique de celui-ci et l'introduction d'un groupe alkyle inférieur en une autre position quelconque du noyau de quinoxaline où une telle substitution est possible,
caractérisé en ce qu'il comprend le traitement des dérivés halo- gènes ou animés correspondants de quinoxaline et de sulfanilamide ou d'un halogénure d'acyle-sulfanilyle l'un par l'autre par les procédés habituels de formation de dérivés hétérocycliques de sulfanilamide.