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Publication number: BE502470A
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Description


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  PROCEDE DE PREPARATION.DE   SUCCINIMIDES,SUBSTITUEES.   



   L'invention est relative à la préparation de deux nouvelles suc- cinimides substituées qui possèdent à un degré remarquablement élevé un gen- re particulièrement utile d'activité anticonvulsive. Plus particulièrement, l'invention est relative aux   N-méthyl   et N-allyl-   [alpha] -ph[nylsuccinimides.   Ces nouveaux produits peuvent être représentés par la formule.- 
 EMI1.1 
 dans laquelle R est un radical méthyle ou allyle, 
Suivant la présente invention,, on prépare ces succinimides par la réaction de l'acide ou de l'anhydride phénylsuccinique avec la méthyl- ou al- lylamineo Quand on emploie l'acide,\! le produit de réaction intermédiaire est le di-sel de l'acide et de 1-'amine.

   Ce sel se déshydrate par chauffage, de préférence à environ 200-250 C, pour produire la N-substituée succinimide dé-   siréeo   Quand on utilise l'anhydride phényl succinique comme matière de départe le produit de réaction intermédiaire est la semi-amide, c'est-à-dire l'acide bêta-N-méthyl ou allyle ph[nyls-succinamique. Par chauffage,de préférence en présence d'un agent de déshydratation,\! cette   semi-amide   subit la   déshydrata- ,   tion pour donner la N-substituée succinimide correspondanteo On peut utiliser   comme agents'déshydratants du chlorure d'acétyle, de l'anhydride acétique,, et l'équivalent. Ces transformations peuvent être représentées comme suit:   

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 EMI2.1 
 où R est un radical méthyle ou allyle. 



   Les produits préparés suivant l'invention sont particulièrement utiles au traitement des crises épileptiques du genre petit mal. Ils sont uni- ques en ce sens qu'ils sont hautement efficaces contre ce type de convulsions sans produire d'effets hypnotiques indésirables associés d'ordinaire à d'au- tres anticonvulsifs. Les produits sont également intéressants pour le traite- ment des crises épileptiques du genre haut mal. 



   Essayés par les procédés standards d'électro chocs de Putnam et consors (Science, 85, 525   (1947)) appliqués   à des chats et de Tolman et con- sors (J, Neurophysiol., 9 231 (1946) ) appliqués à des souris, les produits de l'invention ont un degré élevé d'activité   anticonvulsive,   comme le montre le Tableau 1. Comme on le constate également d'après le tableau, les produits préparés suivant l'invention possèdent un haut degré d'activité dans l'essai dit   "Anti-métrazol"   pour les convulsions du genre petit mal.

   On exécute cet essai en donnant à cinq rats pesant 150-200 grs, une quantité déterminée du remède à essayer et faisant suivre une demi-heure après une injection sou- cutanée de 93 mgr/ Kgr (95-100% de la dose convulsive) de métrazol (penta- méthylène   tétrazol).   L'évaluation dû remède est basée sur le nombre des cinq rats qui sont protégés contre les convulsions au cours de la demi-heure qui suit l'injection de métrazol, uneévaluation 4+ indiquant que les cinq rats ont été protégés. 



   TABLEAU I 
 EMI2.2 
 
<tb> Essai <SEP> d'électrochoc <SEP> Essais <SEP> d'électrochoc <SEP> Essai <SEP> anti-métrazol
<tb> 
<tb> R <SEP> sur <SEP> chats <SEP> sur <SEP> souris
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Evalua- <SEP> Niveau <SEP> de <SEP> Dose <SEP> de <SEP> remède <SEP> Evalua- <SEP> Niveau, <SEP> de
<tb> 
<tb> 
<tb> tion <SEP> dose <SEP> Mg/Kgr <SEP> (mgr/Kgr) <SEP> qui <SEP> pro- <SEP> tion <SEP> dose <SEP> de <SEP> re-
<tb> 
<tb> 
<tb> tège <SEP> 50 <SEP> % <SEP> des <SEP> sou- <SEP> mède:

  
<tb> 
<tb> 
<tb> ris <SEP> d'essais <SEP> con- <SEP> mgr/Kgro
<tb> 
<tb> 
<tb> tre <SEP> les <SEP> convulsions
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Méthyle <SEP> 4+ <SEP> 200 <SEP> 255+ <SEP> 8 <SEP> 4+ <SEP> 250
<tb> 
<tb> 
<tb> 1+ <SEP> 100 <SEP> 4+ <SEP> 125
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Allyle <SEP> 4+ <SEP> 100 <SEP> 246+ <SEP> 12 <SEP> 4+ <SEP> 125
<tb> 
<tb> 
<tb> 1+ <SEP> 50 <SEP> 1+ <SEP> 65
<tb> 
 

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Ces composés sont tout-à-fait inoffensifs.

   Par exemple, la N- allylph[nylsuccinimide a une M.T.D.(dose minimum tolérée) .par voie buccale chez les souris d'environ 0,5   gr/Kgr   et une LD50 (dose l[thale sur 50 % 'des animaux) de 1,6   gr/Kgr.  Pour la N-m[thylph[nylsuccinimide,la M.T.D.chez, les sourisest d'environ   1,0   gr/Kgr et la LD50 de 2,07 gr/Kgr.En g[n[ral, ces composes ne sont pas toxiques, ne produisent aucun effet toxique cumul- latif et n'ont pas d'action toxique sur le système   hématopoiétique.'   
L'invention est illustrée par les exemples   suivants.*   EXEMPLE 1.- a) On   dissout'10   gr d'anhydride phénylsuccinique dans 250 ml d'éther absolu,et on traite la solution par de la méthylamine sèche jusqu'à ce qu'il cesse de se former un précipité.

   Après repos pendant une demi-heure on décante l'éther et on lave le résidu avec 40 ml d'eau par décantation. On filtre le mélange et on lave le précipité avec 10 ml d'eau. Par acidification du filtrat, on obtient un précipité   blanc. Après   séchage, il pèse 8 gr et fond à 136-40 C. On combine les deux précipités et on fait recr,istalliser à partir d'alcool aqueux pour obtenir l'acide   bêta-N-méthylphényl'succinamique   qui fond à 158-60 C. ' 
On chauffe ensemble au bain marie 9 gr d'acide bêta-N-méthylphényl- succinique et 200 ml de chlorure d'acétyle pendant une demi-heure.

   On sépare l'excès de chlorure d'acétyle par distillation et on ajoute 50 ml d'eau au résidu   épais.   Après avoir effectué l'hydrolyse du chlorure d'acétyle en excès, on décante l'eau et on dissout le résidu jaune dans 75   ml   d'éther. On traite la solution résultante deux fois par du charbon de bois et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydrePar évaporation partielle de l'éther, il se pré- cipite un corps solide blanc. On obtient 4 gr de N-méthyl-   [alpha]-ph[nylsuccini-   mide qui fond à 65:68 C et qui a la formule suivante: 
 EMI3.1 
 b) On dissout   194   grs d'acide phénylsuccinique dans un léger ex- ces d'une solution aqueuse de méthylamine contenant 40 % de méthyl amine.

   On sépare l'eau et l'excès d'amine par distillation et on décompose le résidu, qui consiste en sel neutre de méthylamine d'acide phénylsuccinique, par chauf- fage à   200-250 C   sous pression réduite d'une pompe à eau. Quand le dégage- ment de méthylamine et d'eau cesse, on refroidit quelque peu le résidu et on le dissout dans 300 ml d'acide acétique glacial, on le traite par du charbon de bois, puis on le filtre. Par addition de 150 ml d'eau chaude, la-solution jaune claire donne de fins cristaux de N-m[thylph[nylsuccinimide préparée en (a) ci-dessus. 



    EXEMPLE   2.- 
On dissout 9 gr d'anhydride phénylsuccinique dans 200 ml d'éther absolu et on traite la solution goutte-à-goutte par de l'allylamine jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. Cette opération s'accompagne du dé- gagement d'une grande quantité de chaleur. On laisse reposer le mélange ré- sultant pendant une demi-heure, puis   on... décante   l'éther et on dissout le ré- sidu huileux dans 50 ml d'eau. On filtre la solution résultante'puis on aci- difie par de l'acide chlorhydrique 6 N, sur quoi la solidification se pro- duit après une nuit de repos. On filtre le composé solide formé et on le sèche. Après recristallisation à partir d'éthanol aqueux, l'acide bêta-N- allylphénylsuccinamique fond à 94-96 C. 

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   On chauffe 8 gr de l'acide   bêta-N-allylphénylsuccinique   et 75 ml de chlorure d'acétyle au bain marie pendant une demi-heure. On sépare l'ex- cès de chlorure d'acétyle par distillation sous pression réduite. On remue le résidu huileux et on l'agite avec 20 ml d'eau et on refroidit, ce qui pro- duit la solidification. On décante l'eau et on dissout le résidu dans 60 ml d'éther. Par refroidissement,on obtient des cristaux blancs qui fondent à 58-60 C. La   N-allyl-     [alpha]   -phénylsuccinimide a la-formule suivante. 
 EMI4.1 
 



    REVENDICATIONS.   



   --------------------------- 1. - Procédé de préparation d'une succinimide ayant la formule: 
 EMI4.2 
 où R est un-radical méthyle ou allyle, caractérisé en ce qu'on chauffe de l'acide phénylsuccinique ou son anhydride avec de la méthyl amine ou de l'allylamine.

Claims

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise l'anhydride de l'acide phényl succinique et on chauffe le produit de réaction intermédiaire en présence d'un agent de déshydratation.

3. Les succinimides ayant la formule: EMI4.3 où R est un radical méthyle ou allyle, préparées ou produites par le procédé suivant les revendications précédentes ou un de leurs équivalents chimiques évidents.

4. La N-méthyl- OC ph[nylsuccinimide préparée ou produite par le procédé suivant les revendications précédentes ou un de leurs équivalents chimiques évidents.

5. La N-allyl- [alpha] -ph[nylsuccinimide préparée ou produite par le procédé suivant les revendications précédentes ou un de leurs équivalents chimiques évidents. <Desc/Clms Page number 5>

N. R.

Page 1, la formule doit se lire.- EMI5.1 Page 3, ligne 2: lire "maximum" au lieu de "minimum".